Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 11/08/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Busulfan ........................................................................................................................................... 2 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, gravé « GXEF3 » sur une face et « M » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

MYLERAN est indiqué dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique en cas de résistance ou de contre-indication aux autres traitements et pour la préparation à la transplantation des cellules souches hématopoïétiques.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Leucémie myéloïde chronique

Chez l'adulte

Traitement d'induction

La posologie est de 0,06 mg/kg/jour avec une dose initiale maximale de 4 mg/jour, qui peut être administrée en une seule prise.

La réponse au traitement par MYLERAN varie d'un sujet à l'autre. Dans certains cas, l'effet myélotoxique peut être sévère.

La numération-formule sanguine doit être étroitement surveillée : au moins une fois par semaine pendant la phase d'induction.

Une augmentation de la posologie peut être envisagée, seulement si la réponse obtenue après 3 semaines de traitement reste insuffisante.

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que le taux de leucocytes totaux soit compris entre 15 et 25.109/l (généralement après 12 à 20 semaines de traitement).

Le traitement peut alors être interrompu, le taux de leucocytes totaux pouvant continuer à chuter encore pendant les 2 semaines suivantes.

Si le traitement est poursuivi après la chute du taux de leucocytes totaux ou si l'on continue à traiter des patients dont le taux de plaquettes est inférieur à 100.109/l, il existe un risque réel d'aplasie médullaire prolongée voire irréversible.

Traitement d'entretien

La rémission de la leucémie peut se maintenir pendant de longues périodes sans que la reprise du traitement soit nécessaire. Des cures de MYLERAN sont réinstaurées lorsque le nombre de leucocytes atteint 50.109/l ou lorsque les symptômes réapparaissent.

Un traitement d'entretien peut être donné en continu, surtout quand la durée des périodes de rémission, en l'absence de traitement, est courte. La posologie usuelle pendant la phase d'entretien est de 0,5 à 2 mg par jour mais dans certains cas, cette posologie peut encore être réduite.

L'objectif est de maintenir le taux de leucocytes entre 10 et 15.109/l. Le contrôle de la numération formule sanguine est à effectuer au moins toutes les 4 semaines.

La posologie d'entretien peut aussi être administrée de façon séquentielle (quelques jours par semaine).

De plus faibles doses de MYLERAN doivent être utilisées en cas d'associations à d'autres agents cytotoxiques.

Population pédiatrique

La leucémie myéloïde chronique est rare à cet âge.

MYLERAN peut être utilisé pour traiter les formes avec chromosome Philadelphie positif. Les formes avec chromosome Philadelphie négatif répondent peu au traitement.

Préparation à la transplantation des cellules souches hématopoïétiques

Chez l'adulte

La posologie usuelle est de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours (soit une dose totale de 16 mg/kg).

Population pédiatrique

La posologie usuelle est de 480 mg/m² en 16 prises de 30 mg/m².

Il est possible d'augmenter la posologie jusqu'à 600 mg/m² (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué :

· en cas de résistance antérieure de la maladie au busulfan,

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· en association avec:

o le vaccin contre la fièvre jaune,

o la phénytoïne à visée prophylactique (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec l'itraconazole et les vaccins vivants atténués.

A fortes doses, il est déconseillé en association avec le métronidazole (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

MYLERAN est un cytotoxique particulièrement actif, qui nécessite une stricte surveillance médicale.

Le traitement par MYLERAN doit être interrompu en cas d'apparition d'une toxicité pulmonaire.

La prise de MYLERAN ne doit pas être associée à une radiothérapie, ni lui succéder de façon trop rapprochée.

Si une anesthésie est nécessaire chez des patients présentant un risque de toxicité pulmonaire, la concentration en oxygène inspiré doit être aussi faible que possible et une attention particulière aux soins respiratoires doit être portée en postopératoire.

Chez les patients atteints d'une leucémie myéloïde chronique, il existe souvent une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie. Ces troubles doivent être corrigés avant de débuter le traitement par MYLERAN. Au cours du traitement par le MYLERAN, l'hyperuricémie et le risque de néphropathie uratique doivent être prévenus par une prophylaxie adéquate comprenant une hydratation suffisante et un traitement par l'allopurinol.

Les patients qui sont simultanément traités avec la dose conventionnelle de busulfan et de l’itraconazole ou du métronidazole doivent faire l’objet d’un suivi rigoureux qui s’attachera à déceler des signes de toxicité due au busulfan. En cas d’usage concomitant de ces agents avec du busulfan, il est recommandé de procéder une fois par semaine à une numération des cellules sanguines (voir rubrique 4.5)

Il est impératif de surveiller attentivement la formule sanguine lors du traitement afin d'éviter la survenue d'une myélosuppression trop importante et le risque d'aplasie médullaire irréversible.

Chez les patients traités par de fortes doses de Myleran, la prévention des convulsions par benzodiazépines doit être systématique.

En cas de traitement concomitant par l'itraconazole par voie systémique, il est conseillé d'interrompre l'itraconazole pendant 4 jours (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante de fortes doses de busulfan et de métronidazole est déconseillée. Si elle ne peut être évitée, il conviendra de surveiller les signes de toxicité, notamment muqueux ou hépatique, liés au busulfan (voir rubrique 4.5).

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux).

Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide.

Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

+ Vaccin contre la fièvre jaune :

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).

Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide.

Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'anticancéreux.

De plus pour le busulfan (proconvulsivant), associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

Des augmentations de l’exposition au busulfan ont été observées lors de l’administration concomitante de busulfan et de déférasirox. Le mécanisme à l’origine de l’interaction n’est pas entièrement élucidé. Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations plasmatiques de busulfan et, si nécessaire, d’ajuster la dose de busulfan chez les patients recevant ou ayant récemment reçu un traitement par déférasirox.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Interactions spécifiques au busulfan

Associations déconseillées

+ Itraconazole

Réduction de la clairance du busulfan de 20 %.

Interrompre le traitement par itraconazole pendant 4 jours.

+ Métronidazole

En combinaison avec le métronidazole (1200 mg, administré trois fois par jour à raison de 400 mg), les taux de busulfan ont augmenté d’environ 80% (voir rubrique 4.4).

Par conséquent, la co-administration du busulfan à fortes doses avec l'itraconazole ou le métronidazole est associée à un risque accru de toxicité du busulfan (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Comme lors de tout traitement par un cytotoxique, des précautions adéquates de contraception devront être prises si l'un des partenaires est traité par MYLERAN.

L'utilisation de MYLERAN est déconseillée pendant la grossesse, particulièrement pendant le premier trimestre. A chaque fois, il faudra évaluer les bénéfices attendus du traitement pour la mère par rapport aux risques encourus par le fœtus.

MYLERAN est tératogène chez l'animal (voir rubrique 5.3) et potentiellement tératogène chez l'homme. Quelques rares cas d'anomalies congénitales non nécessairement attribuables au MYLERAN ont été observés. Une exposition pendant le 3^ème trimestre peut être associée à un retard de croissance intra-utérin.

Allaitement

Le passage éventuel de MYLERAN ou de ses métabolites dans le lait maternel est inconnu. L'allaitement est déconseillé chez les mères traitées par MYLERAN.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies en: très fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000) et inconnue (fréquence impossible à estimer à partir des données disponibles).

· Tumeurs bégnines, malignes et non précisées

Fréquent :

Leucémie aiguë secondaire (voir rubrique 5.3).

· Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Le principal effet indésirable lors du traitement par MYLERAN est l'insuffisance médullaire dose dépendante qui se manifeste notamment par une thrombopénie, leucopénie, anémie, et aux plus fortes doses par une agranulocytose.

Rare :

Des aplasies médullaires (parfois irréversibles) ont été rarement rapportées, elles surviennent souvent après un traitement à long terme aux doses conventionnelles mais aussi après des doses élevées.

· Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Effets gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée et ulcérations buccales à fortes doses.

Rare :

Des effets gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées ont été rarement signalés lors de l'administration de doses conventionnelles. Ces troubles peuvent être atténués en répartissant le traitement en plusieurs prises.

Inconnue

Hypoplasie dentaire

· Affections des organes de reproduction et du sein (voir rubrique 5.3)

Très fréquent :

· Chez la femme adulte, pour des doses élevées, une insuffisance ovarienne avec aménorrhée et symptômes ménopausiques peut survenir.

· Chez les jeunes filles et les pré-adolescentes : pour des doses élevées, une insuffisance ovarienne sévère et persistante peut se produire pouvant empêcher l'apparition de la puberté.

· Chez l'homme, des observations de stérilité, d'azoospermie et d'atrophie testiculaire ont été signalées.

Peu fréquent :

Chez la femme adulte, à doses conventionnelles, une insuffisance ovarienne avec aménorrhée et symptômes ménopausiques peut survenir. Dans de rares cas, la fonction ovarienne est redevenue normale malgré la poursuite du traitement.

Très rare :

Gynécomastie.

Des expériences chez l'animal ont montré que le busulfan a une toxicité sur la reproduction.

· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

La toxicité pulmonaire lors de traitement à hautes doses ou à doses conventionnelles se manifeste par une toux non productive et non spécifique, une dyspnée et une hypoxie avec anomalies physiologiques pulmonaires. La toxicité pulmonaire du MYLERAN peut être aggravée par une radiothérapie ultérieure et/ou par d'autres agents cytotoxiques. La toxicité pulmonaire est de mauvais pronostic en dépit de l'arrêt de MYLERAN.

Fréquent :

Un syndrome de pneumonie idiopathique peut s'observer après utilisation à hautes doses. Il s'agit d'un tableau de pneumonie diffuse non infectieuse qui survient généralement dans les 3 mois après utilisation du busulfan à hautes doses dans la préparation à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogénique ou autologue.

Une hémorragie alvéolaire diffuse peut être découverte dans certains cas après lavage bronchoalvéolaire.

La radiographie ou le scanner thoracique montre des infiltrats diffus ou focaux non spécifiques. La biopsie montre une pneumonie interstitielle, une atteinte alvéolaire diffuse et parfois une fibrose.

Une pneumopathie interstitielle peur survenir à doses conventionnelles et après un traitement prolongé de plusieurs années, et se compliquer d'une fibrose pulmonaire. La survenue de cette toxicité pulmonaire est en général insidieuse mais elle peut être parfois aiguë.

Les caractéristiques histologiques comportent des modifications atypiques de l'épithélium alvéolaire et bronchiolaire, et la présence de cellules géantes avec des noyaux de grande taille, riches en chromatine. L'atteinte pulmonaire peut se compliquer de surinfections.

Des cas d'ossification et de calcification dystrophique du tissu pulmonaire ont également été rapportés.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent:

Alopécie à fortes doses. Hyperpigmentation.

Rare :

Urticaire, érythème polymorphe, érythème noueux, alopécie, porphyrie cutanée tardive, éruption cutanée, sécheresse et fragilité excessive de la peau, sécheresse buccale et chéilite. Un syndrome de Sjogren's a été signalé.

La prise d'une forte dose de MYLERAN juste avant une radiothérapie peut augmenter l'intensité de la radiodermite.

L'hyperpigmentation est l'effet cutané le plus fréquent : elle survient chez 5 à 10 % des patients, en particulier chez les sujets ayant la peau brune. Elle est souvent plus marquée au niveau du cou, du thorax, des mamelons, des plis abdominaux et palmaires. Cette hyperpigmentation peut faire partie d'un tableau clinique pouvant évoquer une insuffisance surrénalienne (cf. Troubles généraux et anomalies au site d'administration).

· Affections hépatobiliaires

Très fréquent :

Après administration de fortes doses de MYLERAN, en particulier lors de greffe de cellules souches hématopoïétiques, ont été observés hyperbilirubinémie, ictère, syndrome veino-occlusif hépatique et fibrose sinusoïdale centrolobulaire avec atrophie et nécrose hépatocellulaires (voir rubrique 4.4 et 4.5).

Rare:

Aux doses conventionnelles, MYLERAN paraît dénué de toxicité hépatique significative ; quelques cas d'ictère cholestatique et d'anomalies du bilan hépatique ont été toutefois signalés. Une analyse rétrospective de rapports d'autopsie de patients traités par de faibles doses de MYLERAN pendant au moins 2 ans pour une leucémie myéloïde chronique, a mis en évidence une fibrose sinusoïdale centrolobulaire.

· Affections oculaires

Rare :

Des altérations du cristallin et des cataractes parfois bilatérales ont été observées. Un amincissement de la cornée a été observé chez un patient qui avait reçu une forte dose de MYLERAN avant une transplantation de moëlle osseuse.

· Affections du système nerveux

Rare :

Convulsions chez des patients traités par de fortes doses de MYLERAN, (voir rubrique 4.4).

· Affections cardiaques

Des cas de tamponnade cardiaque ont été observés chez des patients thalassémiques ayant reçu du busulfan et du cyclophosphamide dans le cadre d'une préparation à la transplantation médullaire.

· Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent:

Cystite hémorragique à fortes doses, en association au cyclophosphamide.

· Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Dysplasie épithéliale étendue.

Diverses altérations histologiques et cytologiques dont des dysplasies du col utérin, des dysplasies bronchiques et de divers épithéliums. La plupart de ces anomalies sont survenues après un traitement prolongé; toutefois des altérations transitoires ont été signalées après un traitement court mais à forte dose.

Très rare:

Après traitement prolongé, tableau clinique pouvant évoquer une insuffisance surrénalienne (maladie d'Addison). Le patient présente une asthénie, une anorexie, une perte de poids, des nausées et vomissements et une hyperpigmentation de la peau, mais il ne présente pas de signes biologiques d'insuffisance surrénalienne, ni d'hyperpigmentation des muqueuses, ni perte des cheveux. Ces symptômes disparaissent parfois à l'arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes:

La toxicité aiguë de MYLERAN chez l'homme se manifeste par sa toxicité médullaire dose-limitante (voir rubrique 4.8).

L'effet principal d'un surdosage chronique est l'insuffisance médullaire et la pancytopénie.

Si de fortes doses de MYLERAN sont utilisées lors d'une greffe de moelle osseuse, la toxicité gastro-intestinale devient alors dose-limitante avec stomatite, nausées, vomissements, diarrhées et anorexie.

L'effet principal d'un surdosage chronique est l'insuffisance médullaire et la pancytopénie.

Traitement :

Il n'y a pas d'antidote connu. Un cas de surdosage ayant été traité avec succès par dialyse, il convient d'envisager son utilisation en cas de surdosage. Le traitement sera symptomatique avec transfusion sanguine si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Agents alkylants – alkylsulfonates,

code ATC : L01AB01.

Le busulfan est un agent alkylant. Il semble que sa fixation à l'ADN joue un rôle dans son mode d'action. Des dérivés di-guanyl ont été isolés. Mais la formation de pontages entre les brins n'a pas été clairement démontrée.

La raison de l'effet sélectif du busulfan sur la granulocytopoïèse n'est pas complètement connue.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La biodisponibilité orale du busulfan est soumise à une forte variabilité intra-individuelle comprise entre 47 et 103 % (68 % en moyenne) chez l'adulte.

L'aire sous la courbe (AUC) et la concentration plasmatique maximale (C_max) du busulfan sont linéairement dose-dépendantes. Après administration d'une dose unique de 2 mg de busulfan par voie orale, l'AUC et la C_max du busulfan étaient respectivement de 125±17 ng.h/ml et 28±5 ng/ml.

Un Tlag jusqu'à 2 heures entre l'administration du busulfan et sa détection dans le plasma a été rapporté.

Traitement à fortes doses

Le busulfan était dosé soit par couplage chromatographie gazeuse/chromatographie liquide avec détection par capture d'électrons, soit par chromatographie liquide à haute performance (CLHP).

Après administration orale d'une forte dose de busulfan (1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours), les AUC et C_max sont très variables chez les adultes. Elles étaient respectivement de 8 260 ng.h/ml (intervalle de 2 484 à 21 090) et 1 047 ng/ml (intervalle de 295 à 2 558) par HPLC et de 6 135 ng.h/ml (intervalle de 3 978 à 12 304) et 1 980 ng/ml (intervalle de 894 à 3 800) par chromatographie gazeuse.

Distribution

Le busulfan a un volume de distribution de 0,64±0,12 l/kg chez l'adulte.

Administré à fortes doses, le busulfan passe dans le liquide céphalorachidien, le rapport moyen liquide céphalorachidien/plasma, étant de 1,3. Le rapport salive/plasma est de 1,1.

La quantité de busulfan liée de façon réversible aux protéines plasmatiques a tantôt été trouvée non significative, tantôt de l'ordre de 55 %. Les pourcentages de liaison irréversible aux cellules sanguines et aux protéines plasmatiques sont respectivement de 47 % et 32 %.

Biotransformation

Le métabolisme du busulfan implique une réaction avec le glutathion, médiée par la glutathion-S-transférase au niveau du foie.

Chez les patients traités avec de fortes doses de busulfan, les métabolites urinaires retrouvés sont les suivants : 3-hydroxysulpholane, tétrahydrothiophène 1-oxyde et sulpholane.

Elimination

Le busulfan a une demi-vie d'élimination moyenne comprise entre 2,3 et 2,8 heures. Le busulfan présente une clairance comprise entre 2,4 à 2,6 ml/min/kg chez des sujets adultes. Il a été rapporté que la demi-vie d'élimination du busulfan diminue en doses répétées, suggérant que le busulfan induit potentiellement son propre métabolisme.

Une très faible quantité de busulfan (1 à 2 %) est éliminée sous forme inchangée dans les urines.

Populations spéciales de patients

La biodisponibilité orale du busulfan est soumise à une forte variabilité intra-individuelle comprise entre 22 et 120 % (80 % en moyenne) chez l'enfant.

A la posologie de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, la clairance plasmatique est 2 à 4 fois plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte. L'administration en fonction de la surface corporelle chez l'enfant a été évaluée et donne des valeurs d'AUC et C_max semblables à celles observées chez l'adulte. L'aire sous la courbe chez les enfants de moins de 15 ans et chez les enfants de moins de 3 ans représente respectivement la moitié et le quart de celle des adultes.

Le volume de distribution du busulfan a été évalué à 1,15±0,52 l/kg chez les enfants.

Lorsque le busulfan est administré à la dose de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, le rapport liquide céphalorachidien/plasma est de 1,02. Cependant, lorsqu'une dose de 37,5 mg/m² toutes les 6 heures pendant 4 jours a été administrée, ce rapport était de 1,39.

Patients obèses

Il a été démontré que la clairance du busulfan est augmentée en cas d'’obésité. L'’administration basée sur la surface corporelle ou ajustée au poids corporel idéal devrait être prise en considération chez les patients obèses.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Potentiel mutagène

In vitro, MYLERAN est mutagène sur différents tests: bactéries (test Ames), champignons, drosophiles et cultures cellulaires extraites de lymphomes de souris.

In vivo, des études cytogénétiques chez les rongeurs ont mis en évidence une augmentation de l'incidence des aberrations chromosomiques après traitement par MYLERAN, à la fois sur les cellules germinales et les cellules somatiques.

Diverses aberrations chromosomiques ont été observées chez des sujets traités par MYLERAN.

Potentiel cancérogène

Sur la base d'études à court terme, MYLERAN a été classé comme potentiellement cancérogène. L'Organisation Mondiale de la Santé a montré qu'il existe un lien entre l'exposition au busulfan et le cancer.

Des dysplasies épithéliales accompagnées d'altérations ressemblant à des lésions précancéreuses ont été observées chez des patients traités au long cours par MYLERAN. Un certain nombre de tumeurs malignes a été observé chez des patients traités par MYLERAN.

On pense que MYLERAN, comme d'autres agents alkylants, provoque des leucémies. Lors d'une étude contrôlée prospective, MYLERAN a été administré pendant 2 ans en tant qu'adjuvant de la chirurgie du cancer pulmonaire. Un suivi à long terme a montré une augmentation de l'incidence des leucémies aiguës par rapport au groupe traité par le placebo. L'incidence des tumeurs solides n'a pas été augmentée.

Tératogénicité

MYLERAN est tératogène chez le rongeur.

Fertilité

Des expériences chez l'animal ont montré que MYLERAN interfère avec la spermatogenèse chez le mâle et avec la fertilité chez les femelles, via une diminution prononcée et irreversible du nombre d'ovocytes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose anhydre, amidon de maïs, stéarate de magnésium, Opadry blanc OY-S-7322 (hypromellose, dioxyde de titane, triacétine).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

25 comprimés en flacon (verre brun) fermé par un bouchon en polyéthylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Ne pas broyer les comprimés.

Toutes les mesures doivent être prises pour éviter l'effritement des comprimés.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

369 231-7 : 25 comprimés en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 11/08/2020

Dénomination du médicament

MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé

Busulfan

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien votre.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L01AB01

Agents alkylants – alkylsulfonates.

Indications thérapeutiques

MYLERAN est préconisé dans le traitement de certaines maladies du sang et dans la préparation à la greffe de moelle.

Ne prenez jamais MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique à la substance active ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune et la phénytoïne dans certaines conditions d'utilisation,

· en cas d'antécédents de résistance au busulfan,

· en cas d’allergie au busulfan

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé, sauf avis contraire de votre médecin, en association avec l'itraconazole et le métronidazole (médicaments traitant les infections dues à des champignons microscopiques) et avec les vaccins vivants atténués : rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé.

Mises en garde spéciales

Vous devrez subir régulièrement des analyses de sang, indispensables à la surveillance de votre traitement.

Le traitement par MYLERAN peut entraîner une augmentation du taux d'acide urique dans le sang. Votre médecin pourra donc vous administrer d'autres médicaments destinés à traiter cet excès d'acide urique et vous conseiller de boire abondamment.

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase (maladies métaboliques rares).

Précautions d'emploi

Si vous ressentez une gêne respiratoire, prévenez votre médecin car un arrêt du traitement pourrait être nécessaire.

Les comprimés doivent être manipulés avec précaution en évitant autant que possible un contact prolongé avec la main. Ne pas broyer les comprimés.

Contraception: Une méthode efficace de contraception doit être utilisée pendant le traitement par MYLERAN, parlez-en à votre médecin.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, notamment vaccins vivants atténués, phénytoïne dans certaines conditions d'utilisation itraconazole et métronidazole (médicaments traitant les infections dues à des champignons microscopiques), le déférasirox (médicament utilisé pour éliminer l’excès de fer de votre corps).

EN REGLE GENERALE, AFIN D'EVITER D'EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS, IL FAUT SIGNALER SYSTEMATIQUEMENT TOUT AUTRE TRAITEMENT EN COURS A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN MEME S'IL S'AGIT D'UN MEDICAMENT OBTENU SANS ORDONNANCE.

MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Les études chez l'animal ont montré un risque d'anomalie chez le fœtus ; en conséquence, la prise de MYLERAN doit être évitée autant que possible si vous êtes enceinte.

Si vous n'êtes pas enceinte, des mesures contraceptives efficaces doivent être prises.

En cas de survenue de grossesse malgré ces mesures, informez votre médecin immédiatement.

L'allaitement est déconseillé en cours de traitement par MYLERAN.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé contient du Lactose.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

Elle dépend des indications, MYLERAN doit être utilisé en suivant rigoureusement les indications du médecin traitant.

Si vous avez l'impression que l'effet de MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode d'administration

Voie orale.

Fréquence d'administration

MYLERAN peut être pris en une seule ou plusieurs prises par jour.

Si vous avez pris plus de MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez oublié de prendre une dose de votre médicament, prenez la dose dès que possible, puis poursuivez votre traitement normalement. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables les plus fréquents sont liés à l'action du médicament sur les cellules sanguines : baisse du nombre de globules rouges, de globules blancs et des plaquettes parfois irréversible, saignements anormaux et ecchymoses, infections parfois accompagnées par de la fièvre et des frissons.

D'autres effets peuvent survenir :

· Des troubles digestifs comme nausées et vomissements, diarrhées et ulcérations au niveau de la bouche.

· Des zones de coloration plus foncée de la peau peuvent s'observer en particulier chez les sujets à peau brune, au niveau du cou, du tronc, du ventre et des paumes des mains.

· Des réactions cutanées : urticaire, éruptions cutanées diverses, sécheresse et fragilité de la peau parfois accompagnées d'une sécheresse de la bouche.

· Une chute des cheveux.

· Des leucémies aiguës.

· Des pneumonies ont été décrites après traitement par MYLERAN. Elles peuvent se manifester par les symptômes suivants : toux, essoufflement. Si vous ressentez des difficultés respiratoires, une toux ou des douleurs de la poitrine, veuillez en parler immédiatement à votre médecin.

· Des cas de tamponnade cardiaque (compression aiguë du cœur) ont été observés chez des patients ayant reçu du busulfan dans le cadre d'une préparation à la transplantation médullaire en particulier chez des patients thalassémiques.

Effets rencontrés plus rarement :

· MYLERAN peut parfois provoquer des troubles de la fonction hépatique (jaunisse), des troubles oculaires, des convulsions à fortes doses, une augmentation du volume des seins, une myasthénie (faiblesse musculaire potentiellement grave), une émission d'urines sanglantes, des dysplasies épithéliales (anomalies d'un tissu pouvant constituer un état pré-tumoral).

· Des troubles du cycle menstruel peuvent se produire chez les femmes en préménopause et l'apparition de la puberté peut être empêchée chez les jeunes filles et les pré-adolescentes lors de traitement à doses élevées.

· Des troubles de la reproduction ont été signalés chez l'homme et la femme.

· En cas de traitement prolongé, une insuffisance surrénalienne (glande située au-dessus des reins) peut apparaître et être accompagnée de fatigue, anorexie et perte de poids.

· Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Inconnue (fréquence impossible à estimer à partir des données disponibles)

· Développement incomplet des dents

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette après EXP.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé  

· La(les) substance(s) active(s) est (sont) :

Busulfan ..................................................................................................................................... 2 mg

Pour un comprimé pelliculé.

· Les autres composants sont :

Lactose anhydre, amidon de maïs, stéarate de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane, triacétine.

Qu’est-ce que MYLERAN 2 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

MYLERAN se présente sous forme de comprimé pelliculé. Boîte de 25.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

H.A.C.Pharma

PÉRICENTRE II

43/45, AVENUE DE LA CÔTE DE NACRE

14000 CAEN

France

Fabricant  

EXCELLA GmbH & CO. KG

NÜRNBERGER STRASSE 12

90537 FEUCHT

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).