Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 01/12/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque gélule contient 250 mg de mycophénolate mofétil.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

Gélule de calibre 1, de couleur bleu clair/pêche, portant l'inscription « MMF » sur la coiffe et « 250 » sur le corps, contenant une poudre de couleur blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d'organe chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La mise en œuvre et le suivi du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.

Posologie

Utilisation en transplantation rénale :

Adultes

Par voie orale, le mycophénolate mofétil doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Population pédiatrique âgée de 2 à 18 ans

La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m² administrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour).

Le mycophénolate mofétil doit être prescrit uniquement aux patients dont la surface corporelle est d'au moins 1,25 m². Lorsque la surface corporelle est comprise entre 1,25 et 1,5 m², la posologie de mycophénolate mofétil est de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1,5 g). Lorsque la surface corporelle est supérieure à 1,5 m², la posologie de mycophénolate mofétil est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus élevée que chez l’adulte (voir rubrique 4.8). Une réduction temporaire de la posologie ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques, notamment de la sévérité de la réaction.

Population pédiatrique < 2 ans

Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et en conséquence l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque :

Adultes

Par voie orale, le traitement par le mycophénolate mofétil doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique :

Adultes

Le mycophénolate mofétil par voie intraveineuse doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais par mycophénolate mofétil par voie orale dès qu'il peut être toléré. La dose recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour par voie orale (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation chez les populations particulières :

Patients âgés

Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Insuffisance rénale

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 mL/min/1,73 m²), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet :

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose ou une interruption du traitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de mycophénolate mofétil en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible pour le traitement d’un premier rejet ou d’un rejet réfractaire chez les patients pédiatriques transplantés.

Mode d’administration

Administration par voie orale

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Le mycophénolate mofétil ayant montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin, il ne faut pas ouvrir ni écraser les gélules de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ afin d’éviter l’inhalation ou le contact direct de la poudre contenue dans les gélules de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ avec la peau et les muqueuses. Si un tel contact a lieu, laver abondamment avec de l'eau et du savon ; rincer les yeux à l'eau courante.

4.3. Contre-indications  

· le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux patients hypersensibles au mycophénolate mofétil, à l’acide mycophénolique ou à l’un des excipients mentionnés en rubrique 6.1. Des réactions d’hypersensibilité au mycophénolate mofétil ont été observées (voir rubrique 4.8),

· le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir rubrique 4.6),

· le traitement par mycophénolate mofétil ne doit pas être initié chez les femmes en âge de procréer, en l’absence de test de grossesse négatif à l’initiation du traitement afin d’éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6),

· le mycophénolate mofétil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6),

· le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Néoplasies

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.

Infections

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). Ces infections incluent des réactivations virales comme l’hépatite B ou l’hépatite C et des infections causées par les polyomavirus (la néphropathie associée au virus BK, la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC). Des cas d’hépatites dus à une réactivation d’une hépatite B ou d’une hépatite C ont été rapportés chez les patients porteurs et traités par des immunosuppresseurs.

Ces infections sont souvent liées à un degré d’immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d’hypogammaglobulinémie associés à des infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à une normalisation des taux sériques d'IgG. Chez les patients, traités par mycophénolate mofétil, présentant des infections récurrentes, un dosage des immunoglobulines sériques doit être effectué. En cas d’hypogammaglobulinémie cliniquement significative et prolongée, une prise en charge appropriée doit être considérée, en tenant compte des effets cytostatiques puissants de l'acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des cas de bronchectasie ont été rapportés chez les adultes et les enfants traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être associé à une hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dont certains d’évolution fatale, ont également été rapportés (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires persistants, tels que toux et dyspnée, des investigations complémentaires doivent être rapidement menées.

Hématologie et système immunitaire

Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie qui peut être liée au mycophénolate mofétil lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à une quelconque association de ces trois facteurs. Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, la numération globulaire doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours du deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux de neutrophiles < 1,3 x 10³/µl), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement par mycophénolate mofétil.

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n'est pas connu.

L'érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Toute modification du traitement par mycophénolate mofétil doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par le mycophénolate mofétil doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme d’insuffisance médullaire.

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par mycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il faut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux lignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.

Appareil digestif

Le traitement par mycophénolate mofétil ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation, le mycophénolate mofétil doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares de l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley-Seegmiller.

Interactions

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémas thérapeutiques lors de l’association à des immunosuppresseurs qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si l’on passe de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, tels que le tacrolimus, le sirolimus ou le belatacept, et inversement, cela peut modifier l’exposition au MPA. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA, (tels que la cholestyramine, les antibiotiques) doivent être utilisés avec prudence en raison d’une possible diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5). Un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peut être approprié en cas de changement du traitement associé (par exemple remplacement de la ciclosporine par le tacrolimus ou vice versa) ou pour assurer une immunosuppression adéquate chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple : risque de rejet, traitement par antibiotiques, ajout ou suppression d’un médicament entraînant une interaction).

Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avec du sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique 4.5)

Populations particulières

Par rapport à des individus plus jeunes, les patients âgés peuvent avoir un risque augmenté de survenue d’événements indésirables tels que certaines infections (incluant la maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et de possibles hémorragies gastro-intestinales et œdèmes pulmonaires (voir rubrique 4.8).

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène puissant. Des avortements spontanés (taux de 45 % à 49 %) et des malformations congénitales (taux estimés de 23 % à 27 %) ont été rapportés après une exposition au mycophénolate mofétil pendant la grossesse. Par conséquent le mycophénolate mofétil est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir le rejet de greffe. Les patientes en âge de procréer doivent être averties des risques et suivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple, les méthodes de contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement par le mycophénolate mofétil. Les médecins doivent s’assurer que les patientes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformations pour l’enfant à naître, la nécessité d’une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.

Contraception (voir rubrique 4.6)

Compte-tenu des données cliniques robustes montrant qu’il y a un risque élevé d’avortements spontanés et de malformations congénitales lorsque le mycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit être mis en œuvre afin d’éviter une grossesse pendant le traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant de commencer le traitement par le mycophénolate mofétil, durant le traitement et 6 semaines après l’arrêt du traitement, à moins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est privilégiée afin de réduire le risque d’échec de la contraception et de grossesse accidentelle.

Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir la rubrique 4.6.

Matériel éducationnel

Afin d’aider les patients à éviter une exposition foetale au mycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires de sécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité du mycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque de tératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doivent être données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux hommes.

Précautions additionnelles

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et sur une période d’au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate.

Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que sur une période d’au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate.

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium »

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

· Aciclovir

Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration de l'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique du MPA) ont été minimales (MPAG augmenté de 8 %) et n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et d'aciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, soient en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire et que cela entraîne une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

· Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Une diminution de l’exposition à l'acide mycophénolique (MPA) a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le mycophénolate mofétil. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités par mycophénolate mofétil prenant des IPP par rapport aux patients traités par mycophénolate mofétil ne prenant pas d’IPP, aucune différence significative n'a été observée. Ces données permettent d’extrapoler cette conclusion à tous les antiacides car la réduction de l'exposition au mycophénolate mofétil lorsqu’il est co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement plus faible que lorsqu’il est co-administré avec les IPP.

· Médicaments interférant avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique (tels que la cholestyramine, la ciclosporine A, les antibiotiques).

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique, car l’efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

· Cholestyramine

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante, car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

· Ciclosporine A (CsA)

Aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A par le mycophénolate mofétil n'a été observée.

Par contre, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la ciclosporine, une augmentation d'environ 30 % de l'ASC du MPA doit être attendue.

La CsA interfère avec le cycle entéro-hépatique du MPA.

Cela entraîne une diminution de 30 à 50 % de l’exposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités par mycophénolate mofétil et CsA, par rapport à ceux recevant des doses similaires de mycophénolate mofétil et sirolimus ou belatacept (voir également rubrique 4.4). Inversement, des modifications de l’exposition au MPA sont attendues lorsque les patients sont traités par un immunosupresseur qui n’interfère pas avec le cycle entéro-hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine.

Les antibiotiques qui éliminent les bactéries productrices de β-glucuronidase dans l’intestin (tels que les aminoglycosides, les céphalosporines, les fluoroquinolones, et les antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent interférer avec le cycle entéro-hépatique du MPA/MPAG entraînant ainsi une diminution de l’exposition systémique du MPA. Les informations concernant les antibiotiques suivants sont disponibles :

· Ciprofloxacine ou association amoxicilline - acide clavulanique

Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivants l’arrêt de l’antibiotique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.

· Norfloxacine et métronidazole

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque le mycophénolate mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate mofétil.

· Triméthoprime/sulfaméthoxazole

Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n'a été constatée.

Médicaments qui affectent la glucuronidation (tels que l’isavuconazole, le telmisartan)

L’administration concomitante de médicaments affectant la glucuronidation du MPA peut modifier l’exposition au MPA. La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de ces médicaments avec le mycophénolate mofétil.

· Isavuconazole

Une augmentation de l’ASC_0-∞ de 35 % a été observée lors de l’administration concomitante de l’isavuconazole.

· Telmisartan

L’administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétil entraîne une diminution des concentrations de MPA d’environ 30 %. Le telmisartan modifie l’élimination du MPA en augmentant l’expression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes), ce qui résulte en une augmentation de l’expression et de l’activité de l’UGT1A9. La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon ou des profils d’évènements indésirables entre les patients traités par mycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan n’a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.

· Ganciclovir

Du fait d'une part, des résultats d'une étude par administration d’une dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie I.V., et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

· Contraceptifs oraux

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pas été modifiées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 5.2).

· Rifampicine

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC0-12h) de 18 % à 70 %. Il est recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique, lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

· Sévélamer

Une diminution de la C_max et de l'ASC_0-12h du MPA de 30 % et 25 % respectivement a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c’est à dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le mycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du mycophénolate mofétil avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

· Tacrolimus

Chez les transplantés hépatiques recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la C_max du MPA, le métabolite actif du mycophénolate mofétil, n'ont pas été significativement affectés par l'administration concomitante de tacrolimus. Par contre, une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses réitérées de mycophénolate mofétil (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez ces patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé affectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).

· Vaccins vivants

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4).

· Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

· Interactions potentielles

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe entraîne une augmentation d’un facteur 3 de l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG d’où une possible augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées par mycophénolate. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les six semaines après l’arrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ, à moins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est préférable.

Grossesse

Le mycophénolate mofétil est contre-indiqué pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l’absence de test de grossesse négatif afin d’éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les patientes en âge de procréer doivent être averties de l’augmentation des risques de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Avant de débuter le traitement par mycophénolate mofétil, il est recommandé que les femmes en âge de procréer disposent de deux tests de grossesse sanguin ou urinaire négatifs avec une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL afin d’éviter une exposition involontaire de l’embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à 10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneurs décédés, s’il n’est pas possible de réaliser les deux tests séparés de 8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai de disponibilité de l’organe pour la greffe), seul le premier test de grossesse devra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et un deuxième test devra être réalisé 8 à 10 jours plus tard. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme, qui augmente le risque d’avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé au taux rapporté de 12 et 33 % chez les patientes transplantées traitées par un immunosuppresseur autre que le mycophénolate mofétil.

· Sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 à 27 % des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3 % des naissances vivantes dans la population générale et environ 4 à 5 % des naissances vivantes chez les patientes transplantées traitées par un immunosuppresseur autre que le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant des malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs durant la grossesse.

Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

· anomalies de l'oreille (par exemple oreille externe anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne),

· malformations faciales telles que fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme des orbites,

· anomalies de l'œil (par exemple colobomes),

· cardiopathies congénitales telle que communications inter auriculaire et interventriculaire,

· malformations des doigts (par exemple, polydactylie, syndactylie),

· malformations trachéo-œsophagiennes (par exemple atrésie de l'oesophage),

· malformations du système nerveux telles que spina bifida,

· anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées:

· microphtalmie,

· kyste congénital du plexus choroïde,

· agénésie du septum pellucidum,

· agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Il a été montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si c’est également le cas chez l’être humain. MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ est contre-indiqué chez la femme allaitante du fait d'éventuelles réactions indésirables sévères chez l‘enfant allaité, (voir rubrique 4.3).

Hommes

Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru de malformations congénitales ou d’avortements spontanés dans les grossesses issues d’un père traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. Il n’est pas établi si le MPA est présent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chez l’animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d’être transmise à la femme est si faible qu’il est peu probable qu’elle produise un quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l’animal que le mycophénolate est génotoxique à des concentrations dépassant les taux d’exposition thérapeutique chez l’Homme mais avec une faible marge, de telle sorte que l’existence d’un risque d’effet génotoxique sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé d’appliquer les mesures de précaution suivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doivent être informés et discuter avec un professionnel de santé qualifié des risques éventuels relatifs à la conception d’un enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le mycophénolate mofétil a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le mycophénolate mofétil peut provoquer de la somnolence, de la confusion, des étourdissements, des tremblements ou de l’hypotension ; il est donc recommandé aux patients d’être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Un nombre total estimé de 1557 patients a reçu du mycophénolate mofétil au cours de cinq essais cliniques dans la prévention du rejet aigu d’organe. 991 de ces patients ont été inclus dans les trois études de transplantation rénale, 277 dans une étude de transplantation hépatique et 289 dans une étude de transplantation cardiaque. L’azathioprine a été le comparateur utilisé dans les études de transplantation hépatique et cardiaque ainsi que dans deux études de transplantation rénale ; l’autre étude de transplantation rénale était versus placebo. Les patients de tous les groupes d’étude ont également reçu de la ciclosporine et des corticostéroïdes. Les types d’effets indésirables rapportés après la commercialisation du mycophénolate mofétil étaient similaires à ceux observés lors des études contrôlées de transplantation rénale, cardiaque et hépatique.

Les effets indésirables parmi les plus fréquents et/ou graves associés à l'administration de mycophénolate mofétil en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes ont été : diarrhée, leucopénie, infections généralisées et vomissements. En outre, il apparaît également que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables (EI) observés pendant les essais cliniques et après commercialisation sont présentés dans le tableau 1, par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Du fait des différences importantes observées pour la fréquence de certains effets indésirables à travers les différentes indications de transplantation, la fréquence est présentée séparément pour les patients transplantés rénaux, hépatiques et cardiaques.

Tableau 1 Résumé des effets indésirables affectant les patients traités par le mycophénolate mofétil rapportés dans les essais cliniques et après commercialisation

Effet indésirable

Classe de systèmes d’organes (MedDRA)

Transplantés rénaux n=991

Transplantés hépatiques n=277

Transplantés cardiaques n=289

Fréquence

Fréquence

Fréquence

Infections et infestations

Infections bactériennes

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Infections fongiques

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Infections protozoaires

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Infections virales

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Tumeur bénigne de la peau

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Lymphome

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Trouble lymphoprolifératif

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Tumeur

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Cancer de la peau

Fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Erythroblastopénie

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Insuffisance médullaire

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Ecchymoses

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Leucocytose

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Leucopénie

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Pancytopénie

Fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Pseudo lymphome

Peu fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Thrombocytopénie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Acidose

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Hypercholestérolémie

Très fréquent

Fréquent

Très fréquent

Hyperglycémie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hyperkaliémie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hyperlipidémie

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Hypocalcémie

Fréquent

Très fréquent

Fréquent

Hypokaliémie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hypomagnésémie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hypophosphatémie

Très fréquent

Très fréquent

Fréquent

Hyperuricémie

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Goutte

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Perte de poids

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Affections psychiatriques

Etat de confusion

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Dépression

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Insomnie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Agitation

Peu fréquent

Fréquent

Très fréquent

Anxiété

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Trouble de la pensée

Peu fréquent

Fréquent

Fréquent

Affections du système nerveux

Vertiges

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Céphalées

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hypertonie

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Paresthésie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Somnolence

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Tremblements

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Convulsion

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Dysgueusie

Peu fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Affections cardiaques

Tachycardie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Affections vasculaires

Hypertension

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hypotension

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Lymphocèle

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Thrombose veineuse

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Vasodilatation

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchectasie

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Toux

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Dyspnée

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Maladie pulmonaire interstitielle

Peu fréquent

Très rare

Très rare

Epanchement pleural

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Fibrose pulmonaire

Très rare

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Distension abdominale

Fréquent

Très fréquent

Fréquent

Douleur abdominale

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Colite

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Constipation

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Diminution de l’appétit

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Diarrhées

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Dyspepsie

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Œsophagite

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Eructation

Peu fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Flatulence

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Gastrite

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Hémorragie digestive

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Ulcère gastro-intestinal

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Hyperplasie gingivale

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Iléus

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Ulcération de la bouche

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Nausées

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Pancréatite

Peu fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Stomatite

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Vomissements

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Peu fréquent

Fréquent

Fréquent

Hypogammaglobulinémie

Peu fréquent

Très rare

Très rare

Affections hépatobiliaires

Augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine

Fréquent

Peu fréquent

Très fréquent

Augmentation des enzymes hépatiques

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hépatite

Fréquent

Très fréquent

Peu fréquent

Hyperbilirubinémie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Ictère

Peu fréquent

Fréquent

Fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Acné

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Alopécie

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Rash

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hypertrophie cutanée

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Faiblesse musculaire

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Affection du rein et des voies urinaires

Créatinine sanguine augmentée

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Urée sanguine augmentée

Peu fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hématurie

Très fréquent

Fréquent

Fréquent

Altération de la fonction rénale

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Frissons

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Œdème

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hernie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Malaise

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Douleur

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Fièvre

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Note: lors des études de phase III, 991 patients ont été traités pour la prévention des rejets en transplantation rénale par 2 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale avec un relais par 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale ; en ce qui concerne la transplantation cardiaque 289 patients ont reçu 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale et en transplantation hépatique 277 patients ont été traités par 2 g par jour de mycophénolate mofétil en perfusion avec un relais de 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale.

Description de certains effets indésirables

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Comparée aux résultats à un an, l’incidence de tumeur maligne n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de trois ans.

Infections

Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risque important de développer des infections bactériennes, virales et fongiques (certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris celles dues à des agents opportunistes et à la réactivation d’une infection virale latente. Ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique 4.4). Les infections les plus graves ont été les suivantes : septicémie, péritonite, méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs, dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5 %.

Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Les cytopénies, incluant leucopénie, anémie, thrombopénie et pancytopénie, sont des risques connus associés au mycophénolate mofétil et elles peuvent mener à des infections et à des hémorragies, ou contribuer à leur survenue (voir rubrique 4.4). Des cas d’agranulocytose et de neutropénie ont été rapportés ; une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est donc recommandée (voir rubrique 4.4).

Des cas d'anémie aplasique et d’insuffisance médullaire ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil ; certains cas ont été mortels.

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par mycophénolate mofétil.

Affections gastro-intestinales

Les troubles gastro-intestinaux les plus graves ont été des ulcérations et des hémorragies, qui sont des risques connus liés au mycophénolate mofétil. Des ulcères buccaux, œsophagiens, gastriques, duodénaux et intestinaux, souvent compliqués par une hémorragie, ainsi que des cas d'hématémèse, de méléna et de formes hémorragiques de gastrite et de colite, ont été rapportés fréquemment pendant les études cliniques pivotales. Les affections gastro-intestinales les plus fréquentes étaient toutefois des diarrhées, des nausées et des vomissements. L'examen par endoscopie de patients présentant des diarrhées liées au mycophénolate mofétil a révélé des cas isolés d'atrophie villositaire intestinale (voir rubrique 4.4).

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, incluant angiœdème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre, voir rubrique 4.6.

Affections congénitales

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchectasie ont également été rapportés chez des enfants et des adultes.

Affections du système immunitaire

Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Des œdèmes, incluant œdème périphérique, œdème du visage et œdème scrotal, ont été rapportés très fréquemment pendant les études pivotales. Des douleurs musculo-squelettiques, telles que myalgie, et des douleurs du cou et du dos, ont aussi été rapportées très fréquemment.

Un syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines a été décrit après commercialisation comme une réaction pro-inflammatoire paradoxale associée au mycophénolate mofétil et à l’acide mycophénolique, caractérisée par de la fièvre, de l’arthralgie, de l’arthrite, des douleurs musculaires et des marqueurs inflammatoires élevés. Des rapports de cas issus de la littérature ont montré une amélioration rapide après arrêt du médicament.

Populations particulières

Population pédiatrique

Dans une étude clinique conduite chez 92 patients âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des réactions indésirables ont été en général équivalents à ceux rapportés chez les adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Cependant, les effets indésirables suivants, considérés comme étant liés au traitement, ont été plus fréquents dans la population pédiatrique comparée à la population adulte, et ce plus particulièrement chez les enfants âgés de moins de 6 ans : diarrhées, sepsis, leucopénie, anémie et infection.

Patients âgés

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter un risque accru par rapport aux patients plus jeunes d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'œdème pulmonaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit. Il est attendu qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, le traitement par le mycophénolate mofétil doit être interrompu ou la posologie diminuée (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS ; Code ATC : L04AA06

Mécanisme d’action

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques "de suppléance", le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation pré-systémique complète. L'activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil, mise en évidence par la diminution du risque de rejet aigu de greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie I.V. L'alimentation n'a eu aucun effet sur l'importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Toutefois, la C_max du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma.

Distribution

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6-12 heures après l'administration des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique.

Aux concentrations cliniquement efficaces, l'acide mycophénolique est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Biotransformation

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase (isoforme UGT1A9) en glucoronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, MPAG est reconverti en MPA libre via le cycle entéro-hépatique. Un acyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé. L’AcMPAG est pharmacologiquement actif et pourrait être responsable de certains des effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).

Elimination

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % dans l’urine et 6 % dans les fèces. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG élevées (> 100 µg/ml), de petites quantités de MPAG sont éliminées. En interférant avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l’AUC du MPA (voir rubrique 4.9).

L’élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l’élimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance des cancers du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l’excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 de mutirésistance médicamenteuse (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d’absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.

Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de C_max du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Population particulières

Insuffisance rénale

Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. L'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle enregistrée chez des patients souffrant d’un léger trouble de la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC_(0-12h) moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé. En revanche, l'ASC_(0-12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la posologie de mycophénolate mofétil.

Insuffisance hépatique

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux (âgés de 2 à 18 ans) ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.

Patients âgés

La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil et de ses métabolites n’a pas été altérée chez les patients âgés (≥ 65 ans) comparativement aux patients transplantés plus jeunes.

Patientes sous contraceptifs oraux

Une étude avec du mycophénolate mofétil administré à la posologie de 1g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0, 15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement modifiés. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'a fait preuve d'aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée dans les études d'oncogénèse chez l'animal a conduit à une exposition systémique (ASC ou C_max) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des transplantés rénaux traités par mycophénolate mofétil à la dose de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle relevée chez les transplantés cardiaques traités par mycophénolate mofétil à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles.

D'autres tests in vitro, mettant en évidence la mutation génique, n'ont pas démontré d'activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n'a eu aucune influence sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique observée à cette dose représente 2 - 3 fois celle obtenue chez l'homme à la dose de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle enregistrée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération, sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle relevée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.

Au cours d'études de tératogenèse chez le rat et le lapin, des résorptions et des malformations fœtales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (comprenant malformations cardiovasculaires et rénales telles que cordon ombilical ectopique ou rein ectopique, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère.

L'exposition systémique observée à ces doses est environ inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour, et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour.

Se reporter à la rubrique 4.6.

Dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe, l’hématopoïèse et les organes lymphoïdes ont été principalement atteints. Ces effets sont apparus pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez les transplantés rénaux après administration de 2 g/jour. Des effets sur le tube digestif ont été observés chez le chien pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez l'homme à la dose recommandée. Des effets rénaux et digestifs correspondant à une déshydratation ont aussi été observés chez le singe à la dose la plus forte (taux sanguins équivalents ou supérieurs à ceux obtenus chez l'homme). Ce profil de toxicité du mycophénolate mofétil chez l'animal correspond aux effets secondaires observés au cours des essais cliniques. Les données de tolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Contenu de la gélule : cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, povidone K90, croscarmellose sodique, talc, stéarate de magnésium.

Coiffe de la gélule : gélatine, laurylsulfate de sodium, laque aluminique d'indigotine (E132), dioxyde de titane (E171).

Corps de la gélule : gélatine, laurylsulfate de sodium, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171).Encre d'impression noire : gomme laque, oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Les gélules sont conditionnées dans des plaquettes en PVC/PVDC/Aluminium et insérées dans une boîte.

Taille des boîtes :

Plaquette : 20, 50, 60, 90, 100, 150, 250 et 300 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Etant donné que le mycophénolate mofétil a un effet tératogène chez le rat et le lapin, il ne faut pas ouvrir ou écraser les gélules de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ. La poudre contenue dans les gélules de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ ne doit pas être inhalée, ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau ; rincer les yeux à l'eau courante.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 492 117 4 6 : 20 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 492 118 0 7 : 50 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 492 119 7 5 : 60 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 492 120 5 7 : 90 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 492 121 1 8 : 100 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 492 122 8 6 : 150 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 492 123 4 7 : 250 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 492 124 0 8 : 300 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptibles de procréer, la prescription hospitalière annuelle nécessite le recueil d’un accord de soins ; la délivrance ne peut se faire qu’après avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 01/12/2021

Dénomination du médicament

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule

Mycophénolate mofétil

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule?

3. Comment prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule contient du mycophénolate mofétil.

Il appartient à un groupe de médicaments appelés « immunosuppresseurs ».

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule est utilisé pour prévenir le rejet, par votre organisme d’un rein, d’un cœur ou d’un foie qui vous a été greffé.

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule est prescrit en même temps que d'autres médicaments :

· la ciclosporine et les corticoïdes.

MISE EN GARDE

Le mycophénolate provoque des malformations du fœtus et des fausses couches. Si vous êtes une femme pouvant tomber enceinte, vous devez fournir un test de grossesse négatif avant de débuter le traitement et devez suivre les consignes relatives à la contraception que vous a donné votre médecin.

Votre médecin va vous présenter, en particulier, les risques d’effets du mycophénolate sur les bébés à naitre et vous donner une information écrite. Lisez attentivement ces informations et suivez les instructions.

Si vous ne comprenez pas complètement ces instructions, demandez à votre médecin de vous les expliquer à nouveau avant de prendre le mycophénolate. Reportez-vous également aux informations supplémentaires dans les rubriques « Avertissements et précautions » et « Grossesse et allaitement ».

Ne prenez jamais MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule :

· si vous êtes allergique (hypersensible) au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l'un des autres composants de ce médicament (listés à la rubrique 6),

· si vous êtes une femme pouvant être enceinte et que vous n’avez pas fourni de test de grossesse négatif avant votre première prescription, car le mycophénolate entraîne des malformations pour le fœtus ainsi que des fausses couches,

· si vous êtes enceinte ou désirez être enceinte ou pensez pouvoir être enceinte,

· si vous n’utilisez pas de contraception efficace (voir « Grossesse, contraception et allaitement »),

· si vous allaitez,

· ne prenez pas ce médicament si vous êtes concerné par l’une des situations mentionnées ci-dessus. Si vous n’êtes pas sûr, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ.

Avertissements et précautions

Prévenez immédiatement votre médecin avant de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule :

· si vous avez des signes d’infection tels que de la fièvre ou un mal de gorge,

· si vous avez des ecchymoses (« bleus ») ou des saignements inexpliqués,

· si vous avez déjà eu un problème digestif tel qu’un ulcère à l'estomac,

· si vous désirez être enceinte ou si vous êtes enceinte pendant votre traitement ou le traitement de votre partenaire par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ.

Si vous êtes concerné par l’une des situations mentionnées ci-dessus (ou si vous n’êtes pas sûr), parlez-en immédiatement à votre médecin avant de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ.

Les effets du soleil

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ réduit vos défenses immunitaires. Par conséquent, le risque de cancer de la peau est augmenté. Vous devez limiter les expositions au soleil et aux rayonnements UV. Pour cela, vous devez :

· porter des vêtements qui vous protègent et couvrent votre tête, votre cou, vos bras et vos jambes,

· utiliser une crème solaire à indice de protection élevé.

Autres médicaments et MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou un médicament à base de plantes, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

En effet, MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ peut modifier les effets des autres médicaments et certains autres médicaments peuvent modifier les effets de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ.

En particulier, prévenez votre médecin ou votre pharmacien avant de commencer votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ si vous prenez l’un des médicaments mentionnés ci-dessous :

· azathioprine ou d’autres médicaments qui diminuent fortement votre immunité - médicaments donnés après une greffe d’organe,

· cholestyramine - utilisé pour traiter des taux élevés de cholestérol,

· rifampicine - antibiotique utilisé pour prévenir et traiter des infections telles que la tuberculose,

· anti-acides ou inhibiteurs de pompes à protons - utilisés pour des problèmes d’acidité dans l’estomac tels que des brûlures d’estomac,

· chélateurs du phosphate - utilisés chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique afin de diminuer l’absorption du phosphate dans leur sang,

· antibiotiques - utilisés pour traiter les infections bactériennes,

· isavuconazole - utilisé pour traiter les infections fongiques,

· telmisartan - utilisé pour traiter l’hypertension artérielle.

Vaccins

Si vous avez besoin d’être vacciné (par un vaccin vivant) au cours de votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ, parlez-en d’abord à votre médecin ou à votre pharmacien. Votre médecin devra vous indiquer, quel vaccin vous pouvez recevoir.

Vous ne devez pas faire de don du sang pendant le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ et pendant au moins 6 semaines après avoir arrêté le traitement.

Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ et pendant au moins 90 jours après avoir arrêté le traitement.

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule avec des aliments et des boissons

Prendre des aliments et des boissons n'a aucun effet sur votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule.

Grossesse, contraception et allaitement

Contraception chez les femmes prenant MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ

Si vous êtes une femme susceptible d’être enceinte vous devez utiliser une méthode de contraception efficace avec MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ :

· avant de commencer votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ,

· pendant toute la durée de votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ,

· durant les 6 semaines qui suivent l’arrêt de votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ.

Discutez avec votre médecin de la méthode de contraception la plus adaptée. Cela dépendra de votre cas. Il est préférable d’utiliser deux méthodes de contraception car cela réduira le risque de grossesse accidentelle. Contactez votre médecin dès que possible si vous pensez que votre contraception pourrait ne pas être efficace ou si vous avez oublié de prendre votre pilule contraceptive.

Vous êtes une femme qui ne peut pas être enceinte si vous êtes dans l’un des cas suivants :

· vous êtes ménopausée, ce qui signifie que vous avez au moins 50 ans et que vos dernières règles remontent à plus de 12 mois (si vos règles se sont arrêtées parce que vous receviez un traitement contre un cancer, il est encore possible que vous deveniez enceinte),

· vos trompes de Fallope et vos deux ovaires ont été enlevés par chirurgie (salpingo-ovariectomie bilatérale),

· votre utérus a été enlevé par chirurgie (hystérectomie),

· vos ovaires ne fonctionnent plus (insuffisance ovarienne prématurée qui a été confirmée par un gynécologue spécialisé),

· vous êtes née avec l’une des rares anomalies suivantes qui rendent une grossesse impossible : génotype XY, syndrome de Turner ou agénésie utérine,

· vous êtes une jeune fille ou une adolescente qui n'a pas encore ses règles.

Contraception chez les hommes prenant MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ

Les preuves disponibles n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations ou de fausse couche si le père a pris du mycophénolate. Cependant, l’existence d’un risque ne peut pas être totalement exclue. Par mesure de précaution, il est conseillé que vous ou votre partenaire féminine utilisiez une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant 90 jours après l’arrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ.

Si vous désirez avoir un enfant, discutez avec votre médecin des risques potentiels et des traitements alternatifs.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, pensez être enceinte ou planifiez d’avoir un bébé, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Votre médecin vous informera des risques en cas de grossesse et des alternatives que vous pouvez prendre pour éviter le rejet de votre organe transplanté si :

· vous planifiez une grossesse,

· vous manquez ou pensez avoir manqué vos règles, ou avez des saignements menstruels inhabituels ou suspectez d’être enceinte,

· vous avez eu des rapports sexuels sans une méthode de contraception efficace.

Si vous tombez enceinte pendant le traitement par le mycophénolate, vous devez informer immédiatement votre médecin. Cependant, continuez à prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ jusqu’à ce que vous l’ayez vu.

Grossesse

Le mycophénolate provoque de très nombreuses fausses couches (50 %) et des malformations congénitales sévères chez le nouveau-né (23 à 27 %). Les malformations congénitales qui ont été rapportées incluent des anomalies des oreilles, des yeux, du visage (fente labiale/palatine), de développement des doigts, du cœur, de l’œsophage (tube qui relie la gorge à l’estomac), les reins et le système nerveux (par exemple spina bifida : les os de la colonne vertébrale ne sont pas correctement développés). Votre enfant peut être affecté par une ou plusieurs de ces malformations.

Si vous êtes une femme susceptible d’être enceinte, vous devez fournir un test de grossesse négatif avant de commencer le traitement et devez suivre les conseils contraceptifs donnés par votre médecin. Votre médecin peut vous demander plus d’un test de grossesse pour s’assurer que vous n’êtes pas enceinte avant de commencer le traitement.

Allaitement

Ne prenez pas MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ si vous allaitez. De petites quantités du médicament peuvent passer dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le mycophénolate mofétil a une influence modérée sur votre capacité à conduire ou à utiliser certains outils ou machines. Si vous vous sentez somnolent(e), engourdi(e) ou confus(e), parlez-en à votre médecin ou infirmier(e) ; ne conduisez pas de véhicule et n’utilisez pas d’outils ni de machines tant que vous ne vous sentez pas mieux.

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Combien de gélule de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ doit-on prendre ?

La posologie dépend du type de greffe dont vous avez bénéficié. La posologie standard est présentée ci-dessous. Le traitement se poursuivra aussi longtemps qu’il sera nécessaire de vous prévenir du rejet de l’organe greffé.

Greffe de rein

Adultes

· la première dose est administrée au cours des 3 jours suivant la greffe,

· la dose journalière est de 8 gélules, réparties en 2 prises distinctes (cela équivaut à 2 g de substance active),

· prenez 4 gélules le matin, et 4 gélules le soir.

Enfants (âgés de 2 à 18 ans)

· la dose administrée dépendra de la taille de l'enfant,

· votre médecin décidera de la dose la plus appropriée en se basant sur la taille et le poids de votre enfant (surface corporelle mesurée en mètres carrés ou m²). La dose recommandée est de 600 mg/m² prise deux fois par jour.

Greffe de cœur

Adultes

· la première dose est administrée dans les 5 jours suivant la greffe,

· la dose journalière est de 12 gélules réparties en 2 prises distinctes (cela équivaut à 3 g de substance active),

· prenez 6 gélules le matin et 6 gélules le soir.

Enfants

· il n’y a pas d’informations disponibles sur l'utilisation du mycophénolate mofétil chez les enfants qui ont bénéficié d’une greffe de cœur.

Greffe de foie

Adultes

· la première dose orale de mycophénolate mofétil vous sera donnée au moins 4 jours après la transplantation et lorsque vous serez capable d'avaler les médicaments,

· la posologie journalière est de 12 gélules réparties en deux prises distinctes (ce qui équivaut à 3 g de principe actif),

· prenez 6 gélules le matin et 6 gélules le soir.

Enfants

· il n’y a pas d’informations disponibles sur l'utilisation du mycophénolate mofétil chez les enfants qui ont bénéficié d’une greffe de foie.

Comment prendre les gélules de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ ?

Avalez les gélules entières avec un verre d'eau

· ne les cassez pas, ne les écrasez pas,

· ne prenez pas une gélule ouverte ou fendue.

Evitez tout contact de la poudre provenant d’une gélule cassée avec vos yeux ou avec votre bouche.

· si cela arrive, rincez abondamment à l'eau courante.

Evitez tout contact de la poudre provenant d’une gélule cassée avec votre peau.

Si cela arrive, nettoyez soigneusement avec du savon et de l’eau.

Si vous avez pris plus de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule que vous n’auriez dû :

Si vous avez pris plus de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ que vous n'auriez dû, consultez immédiatement votre médecin ou allez directement à l’hôpital. Si une autre personne a pris accidentellement votre médicament, elle devra également consulter immédiatement un médecin ou aller directement à l’hôpital. Prenez la boîte du médicament avec vous.

Si vous oubliez de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule :

Si vous oubliez de prendre votre médicament à n’importe quel moment, prenez-le dès que vous vous en rappelez. Ensuite, continuez à le prendre comme d’habitude. Ne prenez pas une dose double pour compenser la dose oubliée.

Si vous arrêtez de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule :

N’interrompez pas votre traitement par ce médicament à moins que le médecin ne vous l’ait demandé. Si vous arrêtez votre traitement, vous pouvez augmenter le risque de rejet de votre organe greffé.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables graves suivants - vous pourriez avoir besoin d’un traitement médical urgent :

· vous avez des signes d’infection tels que de la fièvre ou un mal de gorge,

· vous avez des ecchymoses (bleus) ou saignements inexpliqués,

· vous avez une éruption cutanée, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, avec des difficultés respiratoires - vous avez peut-être une réaction allergique grave au médicament (telle qu’une anaphylaxie, un angioedème).

Effets indésirables courants

Parmi les inconvénients les plus courants on note les diarrhées, la diminution du nombre de globules blancs ou de globules rouges dans le sang, l’infection et les vomissements.

Votre médecin contrôlera régulièrement vos analyses sanguines afin de vérifier les modifications :

· du nombre de vos cellules sanguines ou des signes d’infections.

Les enfants peuvent être plus susceptibles de développer des effets indésirables que les adultes. Cela inclut des diarrhées, des infections, une diminution du nombre de globules blancs et de globules rouges dans le sang.

Défenses contre les infections

Le mycophénolate mofétil réduit les défenses de votre organisme afin d’empêcher le rejet de votre organe greffé. De ce fait, votre organisme ne sera plus en mesure de lutter tout aussi efficacement que d'habitude contre les infections. Cela signifie que vous pouvez présenter plus d'infections que d'habitude. Cela inclut des infections au niveau du cerveau, de la peau, de la bouche, de l’estomac, de l’intestin, des poumons et du système urinaire.

Lymphome et cancer de la peau

Comme d'autres patients prenant le même type de médicament (immunosuppresseurs), un très petit nombre de malades traités par le mycophénolate mofétil ont développé des lymphomes (cancer des cellules du sang et des ganglions lymphoïdes) et des cancers de la peau.

Effets indésirables généraux

Des effets indésirables généraux affectant l’ensemble de l’organisme peuvent survenir. Cela inclut des réactions allergiques graves (telles qu’une anaphylaxie, un angioedème), fièvre, sensation de grande fatigue, troubles du sommeil, douleurs (de l’estomac, de la poitrine, des muscles ou des articulations), maux de tête, syndrome grippal et œdème.

Les autres effets indésirables peuvent inclure :

Problèmes de peau tels que :

· acné, herpès labial, zona, augmentation de la croissance des cellules de la peau, chute des cheveux, rash, prurit (démangeaisons).

Troubles urinaires tels que :

· sang dans les urines.

Troubles du système digestif et de la bouche tels que :

· gonflement des gencives et aphtes,

· inflammation du pancréas, du colon ou de l’estomac,

· troubles gastro-intestinaux incluant des saignements,

· des troubles du foie,

· diarrhées, constipation, sensation de nausées, indigestion, perte d’appétit, flatulence.

Troubles du système nerveux tels que :

· étourdissements, somnolence ou engourdissement,

· tremblements, spasmes musculaires, convulsions,

· anxiété ou dépression, troubles de la pensée ou de l’humeur.

Troubles cardiaques et veineux tels que :

· modification de la pression artérielle, rythme cardiaque accéléré, dilatation des vaisseaux sanguins.

Troubles pulmonaires tels que :

· pneumonie, bronchite,

· essoufflement, toux qui peuvent être dus à une bronchectasie (dilatation anormale des bronches) ou fibrose pulmonaire (lésion cicatricielle du poumon). Si vous présentez une toux persistante ou un essoufflement, parlez-en à votre médecin,

· présence de liquide au niveau des poumons ou dans la poitrine,

· sinusite.

Autres effets indésirables tels que :

· perte de poids, goutte, taux de sucre élevé, saignements, ecchymoses (bleus).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte et la plaquette après « EXP ». La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule  

· La substance active est :

Chaque gélule contient 250 mg de mycophénolate mofétil.

· Les autres composants sont :

Cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, povidone K 90, croscarmellose sodique, talc et stéarate de magnésium dans l’enveloppe de la gélule ; gélatine, laurylsulfate de sodium, dioxyde de titane (E171), laque aluminique d'indigotine (E132) dans la coiffe de la gélule ; gélatine, laurylsulfate de sodium, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171) dans le corps de la gélule ; gomme laque, oxyde de fer noir (E172) dans l’encre d’impression noire.

Qu’est-ce que MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule et contenu de l’emballage extérieur  

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 250 mg, gélule se présente sous forme de gélule de couleur bleue claire/pêche, de taille 1, imprimée « MMF » sur la coiffe et « 250 » sur le corps de la gélule et contenant une poudre blanche à blanc cassé.

Les gélules sont conditionnées dans des plaquettes en PVC/PVDC/Aluminium et insérées dans une boîte.

Taille des boîtes :

Plaquette : 20, 50, 60, 90, 100, 150, 250 ou 300 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Fabricant  

LEK Pharmaceuticals d.d.

Verovskova ulica 57.

1526 Ljubljana

Slovenie

Ou

SALUTAS PHARMA GMBH

OTTO-VON-GUERICKE-ALLEE 1,

39179 BARLEBEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).