Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 23/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Mitoxantrone............................................................................................................................ 2 mg

Sous forme de chlorhydrate de mitoxantrone.

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

1 flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg mitoxantrone (sous forme de chlorhydrate).

1 flacon de 10 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de mitoxantrone (sous forme de chlorhydrate).

1 flacon de 15 ml de solution à diluer pour perfusion contient 30 mg mitoxantrone (sous forme de chlorhydrate).

Excipient :

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 0,148 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution bleu foncé, pH compris entre 3,0 et 4,5 et osmolalité comprise entre 250 et 300 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

MITOXANTRONE ACCORD est indiqué pour le traitement du cancer du sein métastatique.

MITOXANTRONE ACCORD est indiqué pour le traitement du lymphome non hodgkinien.

MITOXANTRONE ACCORD est indiqué pour le traitement de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM) chez l’adulte.

En association à d’autres agents anticancéreux, MITOXANTRONE ACCORD est indiqué dans le traitement d'induction de la rémission dans la leucémie myéloïde chronique chez les patients en crise blastique.

En association aux corticoïdes, MITOXANTRONE ACCORD est indiqué pour le traitement palliatif (par ex. soulagement des douleurs) dans le cancer de la prostate avancé résistant à la castration.

MITOXANTRONE ACCORD est indiqué pour le traitement des patients présentant une sclérose en plaques récurrente très active associée à une invalidité d’évolution rapide lorsqu’il n'existe aucune autre option thérapeutique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

MITOXANTRONE ACCORD doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience de l’utilisation des agents de chimiothérapie cytotoxiques.

Adultes et patients âgés

Cancer du sein métastatique, lymphome non hodgkinien:

Monothérapie:

La dose initiale recommandée de mitoxantrone en monothérapie est de 14 mg/m² de surface corporelle, administrée en une seule dose intraveineuse, pouvant être réadministrée à intervalles de 21 jours. Chez les patients ayant une dépression médullaire, par exemple à la suite d'une chimiothérapie antérieure ou en cas de mauvais état de santé général, une dose de départ plus faible (12 mg/m² ou moins) est recommandée.

Les ajustements de doses et le calendrier des administrations suivantes doivent être déterminés sur la base de l'évaluation clinique, en fonction de la gravité et de la durée de la myelosuppression. Pour les cycles suivants, la dose précédente peut généralement être réadministrée si les nombres de leucocytes et de thrombocytes sont retournés à des valeurs normales après 21 jours.

Le tableau ci-dessous est un guide pour l'ajustement de la dose dans le traitement du cancer du sein avancé et du lymphome non-hodgkinien, sur la base du nadir hématologique (habituellement 10 jours après l'administration).

Nadir de leucocytes et de plaquettes

Délai de récupération

Administration suivante après récupération hématologique

Si le nadir de leucocytes > 1500 µl et le nadir de plaquettes > 50000 µl

Récupération ≤ 21 jours

Répéter la dose précédente.

Si le nadir de leucocytes > 1500 µl et le nadir de plaquettes > 50000 µl

Récupération

> 21 jours

Attendre la récupération puis administrer la même dose que la précédente.

Si le nadir de leucocytes < 1500 µl ou le nadir de plaquettes > 50000 µl

Indéterminé

Réduire la dose précédente de 2 mg/m² après récupération

Si le nadir de leucocytes < 1000 µl ou le nadir de plaquettes > 25000 µl

Indéterminé

Réduire la dose précédente de 4 mg/m² après récupération

Traitement en combinaison :

La mitoxantrone a été administrée en tant que composant d’un traitement combiné. Dans les cas de cancer du sein métastatique, l’association de la mitoxantrone avec d'autres agents cytotoxiques, y compris le cyclophosphamide et le 5-fluoro-uracile ou le méthotrexate et la mitomycine C, s’est avérée efficace.

La mitoxantrone a également été utilisée dans diverses associations de médicaments pour le lymphome non hodgkinien ; les données actuelles étant limitées, il n'est pas possible de recommander des schémas thérapeutiques spécifiques.

La mitoxantrone s’est avérée efficace en association à d’autres médicaments, à des doses initiales allant de 7-8 à 10-12 mg/m², selon l’association et la fréquence utilisées.

A titre indicatif, en chimiothérapie lorsque la mitoxantrone est utilisée en association avec un autre agent myelosuppresseur, la dose initiale de mitoxantrone doit être réduite de 2 à 4 mg/m² par rapport à la dose recommandée en monothérapie; les administrations suivantes, telles que présentées dans le tableau ci-dessus, dépendent du degré et de la durée de la myélosuppression.

La leucémie aiguë myéloblastique:

Traitement en monothérapie des cas de récidive :

La dose recommandée pour une induction de la rémission est de 12 mg/m² administrée en une dose intraveineuse unique par jour pendant 5 jours consécutifs (un total de 60 mg/m²). Dans les études cliniques avec une dose de 12 mg/m² par jour pendant 5 jours, les patients ayant obtenu une rémission complète l’ont l’eu à la suite du premier traitement d'induction.

Traitement en combinaison:

Pour l’induction, la posologie recommandée est de 12 mg/m² de mitoxantrone par jour pendant les 3 premiers jours, administrés par perfusion intraveineuse, et 100 mg/m² de cytarabine pendant 7 jours, administrés par perfusion continue sur 24 heures, pendant les 7 premiers jours.

La plupart des rémissions complètes surviennent après le traitement d'induction initial. En cas de réponse anti-leucémique incomplète, il est possible d’administrer un deuxième traitement d'induction par la mitoxantrone, administrée pendant 2 jours, et par la cytarabine, administrée pendant 5 jours, en utilisant les mêmes posologies quotidiennes que précédemment. Si une toxicité non hématologique sévère ou potentiellement mortelle est observée pendant le premier traitement d'induction, le deuxième traitement d'induction devra être suspendu jusqu’à la résolution de cette toxicité.

Un traitement de consolidation, qui a été utilisé lors de deux grandes études randomisées multicentriques, consiste en l’administration de mitoxantrone 12 mg/m² jour en perfusion intraveineuse aux jours J1 et J2, et de cytarabine, 100 mg/m² pendant 5 jours, en perfusion continue sur 24 heures aux jours J1 à J5. Le premier traitement a été administré 6 semaines environ après le dernier traitement d'induction ; le deuxième a été généralement administré 4 semaines après le premier.

Un traitement unique constitué de mitoxantrone 6 mg/m² administrée en bolus intraveineux (IV), d’étoposide 80 mg/m² administré par voie intraveineuse pendant une période d’1 heure et de cytarabine (Ara-C) 1 g/m² administrée par voie intraveineuse pendant une période de 6 heures par jour pendant 6 jours (MEC) a présenté une activité anti-leucémique en tant que traitement de sauvetage pour une LAM réfractaire.

Traitement de la crise blastique dans la leucémie myéloïde (chronique)

Administration d’une dose unique en cas de récidive

La posologie recommandée en cas de récidive est de 10 à 12 mg/m² de surface corporelle, administrés sous la forme d’une dose intraveineuse journalière unique pendant 5 jours consécutifs (total de 50 à 60 mg/m²).

Cancer avancé de la prostate résistant à la castration

D’après les données tirées de deux études comparant la mitoxantrone plus corticoïdes aux corticoïdes en monothérapie, la posologie de mitoxantrone recommandée est de 12 à 14 mg/m² administrés en perfusion intraveineuse courte à intervalles de 21 jours, en association à une administration orale de faibles doses de corticoïdes.

Les patients cancéreux qui ont reçu des doses cumulées de 140 mg/m², soit en monothérapie soit en association à d’autres agents de chimiothérapie, avaient une probabilité cumulée de 2,6 % de présenter une insuffisance cardiaque congestive clinique. Il est donc impératif de surveiller attentivement ces patients afin de déceler tout signe de toxicité cardiaque et de les interroger concernant tout symptôme éventuel d’insuffisance cardiaque avant l’instauration du traitement et pendant celui-ci.

Sclérose en plaques

Le traitement par la mitoxantrone doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience de l’utilisation des agents de chimiothérapie cytotoxiques pour le traitement de la sclérose en plaques.

Ce traitement ne doit être utilisé qu’après évaluation du rapport bénéfices / risques, en ce qui concerne particulièrement les risques hématologiques et cardiaques (voir rubrique 4.4).

Le traitement ne doit pas être instauré chez des patients qui ont reçu un traitement antérieur par la mitoxantrone.

La posologie recommandée de mitoxantrone est généralement de 12 mg/m² de surface corporelle administrés en perfusion intraveineuse de courte durée (5 à 15 minutes environ), qui peut être répétée tous les 1-3 mois. La dose cumulée maximale sur la vie entière ne doit pas dépasser 72 mg/m² (voir rubrique 5.1).

Si la mitoxantrone est administrée de façon répétée, les ajustements posologiques doivent être déterminés en fonction de la sévérité et de la durée de l’aplasie médullaire.

Formule sanguine dans les 21 jours après la perfusion de mitoxantrone :

Signes et symptômes d’infection et formule sanguine de grade 3 (OMS) : dose suivante à 10 mg/m²

Signes et symptômes d’infection et formule sanguine de grade 4 (OMS) : dose suivante à 8 mg/m²

Formule sanguine 7 jours avant la perfusion de mitoxantrone

Signes et symptômes d’infection et formule sanguine de grade 1 (OMS) : dose suivante à 9 mg/m²

Signes et symptômes d’infection et formule sanguine de grade 2 (OMS) : dose suivante à 6 mg/m²

Signes et symptômes d'infection et formule sanguine de grade 3 ou 4 (OMS) : arrêt du traitement

En cas de toxicités non hématologiques de grade 2 ou 3 (OMS), la dose suivante doit être ajustée à 10 mg/m² ; en cas de toxicité non hématologique de grade 4, le traitement doit être arrêté.

Populations particulières

Patient âgé

Généralement, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être instaurée à l’extrémité inférieure de la plage posologique, de manière à refléter la plus grande fréquence de cas présentant une diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou de traitement par d’autres médicaments.

Insuffisance rénale:

La sécurité d’emploi de la mitoxantrone chez les patients insuffisants rénaux n’a pas été établie. La mitoxantrone doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.

Insuffisance hépatique:

La sécurité d’emploi de la mitoxantrone chez les patients insuffisants hépatiques n’a pas été établie. Un ajustement de la posologie peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car la clairance de la mitoxantrone est réduite en cas d’insuffisance hépatique. Les données sont insuffisantes pour permettre d'apporter des recommandations en matière d’ajustement posologique. Les analyses de laboratoire de permettent pas de prédire la clairance de la substance active ni les ajustements posologiques (voir rubrique 5.2).

Enfants et adolescents

La sécurité d’emploi et l’efficacité de la mitoxantrone n’ont pas été déterminées chez les patients pédiatriques. Il n’y a pas d’utilisation justifiée de la mitoxantrone dans la population pédiatrique.

Mode d'administration

Administration intraveineuse uniquement.

MITOXANTRONE ACCORD doit être lentement injecté dans une perfusion intraveineuse continue de solution saline isotonique ou de solution de glucose à 5 % sur une période d’au moins 3 à 5 minutes. La tubulure doit être de préférence introduite dans une veine de gros calibre. Il convient si possible d’éviter d’administrer la perfusion au niveau des articulations ou au niveau des extrémités qui présentent des problèmes de drainage lymphatique ou veineux.

MITOXANTRONE ACCORD peut aussi être administré en perfusion courte (15 à 30 minutes), dilué dans 50 à 100 ml de solution saline isotonique ou de solution de glucose à 5 %.

MITOXANTRONE ACCORD ne doit pas être administré par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle. Des lésions tissulaires localisées sévères peuvent se produire en cas d’extravasation pendant l’administration. Ce médicament ne doit pas non plus être administré par voie intrathécale.

L'administration doit être immédiatement interrompue en cas de signes d’extravasation tels que sensation de brûlure, douleur, prurit, érythème, gonflement, coloration bleutée de la peau ou ulcération (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, y compris les sulfites qui peuvent être produits au cours de la fabrication de la mitoxantrone.

La mitoxantrone est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent leur enfant (voir rubriques 4.4 et 4.6).

La mitoxantrone ne doit pas être utilisée dans le traitement de la sclérose en plaques chez les femmes enceintes (voir rubriques 4.4 et 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament

La mitoxantrone doit être administrée lentement dans une perfusion intraveineuse continue. Elle ne doit pas être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle. Quelques cas de neuropathie locale/régionale, dont certains irréversibles, ont été rapportés après l’injection intra-artérielle. Des lésions tissulaires localisées sévères peuvent se produire en cas d’extravasation pendant l’administration. À ce jour, seuls des cas isolés de réactions localisées sévères (nécroses) ont été décrits en raison d’une extravasation. La mitoxantrone ne doit pas être administrée par injection intrathécale. L'administration intrathécale peut provoquer des lésions sévères avec séquelles permanentes. Plusieurs cas de neuropathies et de neurotoxicités, centrales et périphériques, ont été rapportés après une injection intrathécale. Il s’agissait notamment de cas dans lesquels cette administration avait entraîné des convulsions évoluant vers un coma et des conséquences neurologiques sévères, et une paralysie avec dysfonctionnement intestinal et de la vessie.

Fonction cardiaque

Une toxicité myocardique, se manifestant dans sa forme la plus sévère par une insuffisance cardiaque congestive (ICC) potentiellement irréversible et fatale, peut se produire soit pendant le traitement par la mitoxantrone ou plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Ce risque augmente avec le cumul des doses. Des patients cancéreux qui avaient reçu des doses cumulées de 140 mg/m² soit en monothérapie, soit en association à d’autres produits de chimiothérapie, avaient un taux de probabilité cumulé de 2,6 % de présenter une insuffisance cardiaque congestive clinique. Lors d’études oncologiques comparatives, le taux de probabilité cumulée totale de diminutions légères ou modérées de la FEVG à cette dose était de 13 %.

Une pathologie cardiovasculaire active ou dormante, une radiothérapie antérieure ou concomitante dans la région médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d’autres anthracyclines ou anthracènediones, ou l’utilisation concomitante d’autres médicaments cardiotoxiques, peut augmenter le risque de toxicité cardiaque. Il est recommandé d’évaluer la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiogramme ou angiographie isotopique MUGA (ventriculographie scintigraphie par la méthode « multigated ») avant l’administration de la dose initiale de mitoxantrone aux patients cancéreux. Chez les patients cancéreux, il convient de surveiller attentivement la fonction cardiaque pendant le traitement. Il est recommandé d’évaluer la FEVG à intervalles réguliers et/ou en cas d’apparition de signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque congestive. Une cardiotoxicité peut survenir à n’importe quel moment au cours du traitement par la mitoxantrone, et ce risque augmente avec les doses cumulées. Une toxicité cardiaque peut se produire à des doses cumulées plus faibles de mitoxantrone, indépendamment de la présence éventuelle de facteurs de risque cardiaque.

Compte tenu du risque potentiel d’effets cardiaques chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par daunorubicine ou doxorubicine, il convient de déterminer le rapport risques/bénéfices du traitement par la mitoxantrone chez ces patients avant de commencer le traitement.

Une insuffisance cardiaque congestive aiguë peut occasionnellement se produire chez les patients traités par la mitoxantrone pour une leucémie aiguë myéloblastique.

Ce problème a également été rapporté chez des patients atteints de sclérose en plaques traités par la mitoxantrone. Des modifications cardiaques fonctionnelles peuvent se produire chez les patients atteints de la sclérose en plaques traités par la mitoxantrone. L’évaluation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiogramme ou par MUGA est recommandée avant l’administration de la dose initiale de mitoxantrone et avant chaque dose chez les patients atteints de la sclérose en plaques, et une fois par an pendant une période pouvant aller jusqu’à 5 ans après la fin du traitement. Une cardiotoxicité peut survenir à n’importe quel moment au cours du traitement par la mitoxantrone, et ce risque augmente avec les doses cumulées. Une toxicité cardiaque peut se produire à des doses cumulées plus faibles de mitoxantrone, indépendamment de la présence éventuelle de facteurs de risque cardiaque. Normalement, les patients souffrant de sclérose en plaques ne doivent pas recevoir de dose cumulée sur la vie entière qui soit supérieure à 72 mg/m². La mitoxantrone ne doit normalement pas être administrée aux patients atteints de sclérose en plaques, qui présentent soit une FEVG de < 50 % soit une diminution cliniquement significative de la FEVG.

Suppression médullaire

Le traitement par la mitoxantrone doit s’accompagner d’une surveillance attentive et fréquente des paramètres hématologiques et biochimiques, ainsi que d’une observation fréquente du patient. Une numération sanguine complète, incluant les plaquettes, doit être obtenue avant l’administration de la dose initiale de mitoxantrone, 10 jours après l’administration et avant chaque perfusion consécutive, et en cas d’apparition de signes et symptômes d’une infection.

Les patients doivent être informés à propos des risques, symptômes et signes d’une leucémie aiguë et doivent être encouragés à consulter un médecin en cas d’apparition de ces symptômes, même après que la période de cinq ans se soit écoulée.

La myélosuppression peut être plus sévère et prolongée chez les patients en mauvais état général, ou ayant reçu précédemment une chimiothérapie et/ou une radiothérapie.

À l’exception du traitement de la leucémie aiguë myéloblastique, la mitoxantrone ne doit généralement pas être administrée aux patients ayant initialement un nombre de neutrophiles inférieur à 1500 cellules/mm3. Il est recommandé d’effectuer fréquemment des numérations globulaires du sang périphérique chez tous les patients recevant la mitoxantrone, de manière à déceler la survenue éventuelle d’une dépression médullaire, essentiellement une neutropénie, qui pourrait être sévère et entraîner une infection.

Lorsque la mitoxantrone est utilisée à doses élevées (> 14 mg/m²/jour pendant 3 jours) tel qu’indiqué pour le traitement de la leucémie, une myélosuppression sévère se produit.

Il conviendra de veiller en particulier à la récupération complète des paramètres hématologiques avant d’instaurer le traitement de consolidation (si celui-ci est utilisé) et de surveiller attentivement les patients pendant cette phase du traitement. La mitoxantrone peut provoquer une myélosuppression, quelle que soit la dose administrée.

Leucémie aiguë myéloblastique secondaire et syndrome myélodysplasique

Les inhibiteurs de la topoisomérase II, dont la mitoxantrone, utilisés en monothérapie ou en particulier de façon concomitante à d’autres agents anticancéreux et/ou à une radiothérapie, ont été associés à l’apparition d'une leucémie aiguë myéloblastique ou d’un syndrome myélodysplasique. Compte tenu du risque d’apparition de malignités secondaires, il convient de déterminer le rapport bénéfices/risque du traitement par la mitoxantrone avant d'instaurer le traitement.

Utilisation après d’autres traitements spécifiques de la SEP

La sécurité d’emploi et l’efficacité de la mitoxantrone n’ont pas été étudiées après un traitement par natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, diméthyl fumarate ou tériflunomide.

Cancer du sein non métastatique

En l’absence de données de sécurité suffisantes dans le traitement adjuvant du cancer du sein, et compte tenu du risque accru de leucémie, la mitoxantrone doit uniquement être utilisée pour le cancer du sein métastatique.

Infections

Les patients qui reçoivent des agents immunosuppresseurs tels que la mitoxantrone présentent une diminution de la réponse immunitaire aux infections. Les infections systémiques doivent être traitées de façon concomitante au traitement par la mitoxantrone, ou juste avant d'instaurer celui-ci.

Vaccination

L’immunisation avec des vaccins vivants (par ex. vaccination contre la fièvre jaune) augmente le risque d’infection et d’autres effets indésirables tels que vaccine progressive, chez les patients présentant une immunocompétence réduite, par exemple, pendant le traitement par la mitoxantrone. L’administration de vaccins à virus vivants est par conséquent contre-indiquée pendant le traitement. Il est conseillé d’utiliser les virus vivants avec prudence après l’arrêt de la chimiothérapie, et de respecter une période d’au moins 3 mois après l’administration de la dernière dose de chimiothérapie avant de procéder à la vaccination (voir rubrique 4.5).

Contraception chez les hommes et chez les femmes

La mitoxantrone est génotoxique et est considérée comme un tératogène potentiel pour l’être humain. Il convient donc d’avertir les hommes sous traitement de ne pas concevoir un enfant et d’utiliser un moyen de contraception pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse négatif avant de recevoir chaque dose, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après l’arrêt du traitement.

Allaitement

La mitoxantrone a été détectée dans le lait maternel jusqu’à un mois après l’administration de la dernière dose. Étant donné le risque d’effets indésirables graves dus à la mitoxantrone chez le nourrisson, l’allaitement est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) et doit être interrompu avant de commencer le traitement.

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent être averties à propos du risque accru d’aménorrhée passagère ou persistante (voir rubrique 4.6).

Mutagénicité et carcinogénicité

La mitoxantrone s'est révélée mutagène dans des systèmes de test in vitro bactériens et mammifères, ainsi qu’in vivo chez le rat. La substance active était carcinogène chez des animaux de laboratoire à des doses inférieures à la dose clinique proposée. Par conséquent, la mitoxantrone présente un potentiel carcinogène pour l’être humain.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés avec l’utilisation de la mitoxantrone. Il convient de surveiller les taux d’acide urique, d’électrolytes et d’urée.

Coloration de l’urine et des autres tissus

La mitoxantrone peut conférer une coloration bleu-vert à l’urine 24 heures après l’administration, et les patients doivent être informés que ceci peut se produire pendant le traitement. Une coloration bleutée de la sclérotique, de la peau et des ongles peut aussi survenir.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L’association de la mitoxantrone à des agents potentiellement cardiotoxiques (par ex., des anthracyclines) augmente le risque de toxicité cardiaque.

Les inhibiteurs de la topoisomérase II, dont la mitoxantrone, en association à d’autres agents antinéoplasiques et/ou à une radiothérapie, ont été associés à l’apparition d’une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ou à un syndrome myélodysplasique (SMD) (voir rubrique 4.8).

La mitoxantrone entraîne une myélosuppression par extension de son effet pharmacologique. La myélosuppression peut être accrue lorsqu’elle est utilisée dans une polychimiothérapie, en association à un autre agent myélosuppresseur, par exemple, pour le traitement d’un cancer du sein.

L'association de la mitoxantrone à d’autres agents immunosuppresseurs peut augmenter le risque d'immunodépression excessive et de syndrome lymphoprolifératif.

L’immunisation avec des vaccins vivants (par ex. vaccination contre la fièvre jaune) augmente le risque d’infection et d’autres effets indésirables tels que vaccine progressive, chez les patients présentant une immunocompétence réduite, par exemple, pendant le traitement par la mitoxantrone. L’administration de vaccins à virus vivants est par conséquent contre-indiquée pendant le traitement. Il est conseillé d’utiliser les virus vivants avec prudence après l’arrêt de la chimiothérapie, et de respecter une période d’au moins 3 mois après l’administration de la dernière dose de chimiothérapie avant de procéder à la vaccination (voir rubrique 4.4).

L’association d’antagonistes de la vitamine K et d’agents cytotoxiques peut entraîner une augmentation du risque d’hémorragie. Chez les patients recevant un traitement anticoagulant par voie orale, le temps de prothrombine ou l’INR doit être surveillé étroitement lors de l’ajout ou de l’arrêt du traitement par la mitoxantrone et doit être réévalué plus fréquemment pendant le traitement concomitant par ces produits. Il peut être nécessaire d’ajuster la posologie de l’anticoagulant afin de maintenir le degré d’anticoagulation souhaité.

Il a été démontré que la mitoxantrone est un substrat de la protéine de transport BCRP in vitro. Les inhibiteurs du transporteur BCRP (par ex., l’eltrombopag, le géfitinib) pourraient entraîner une augmentation de la biodisponibilité. Lors d’une étude pharmacocinétique menée chez des enfants atteints d’une leucémie aiguë myéloblastique de novo, l'administration concomitante de ciclosporine a entraîné une diminution de 42 % de la clairance de la mitoxantrone. Les inducteurs du transporteur BCRP pourraient réduire l'exposition à la mitoxantrone.

La mitoxantrone et ses métabolites sont excrétés dans la bile et dans les urines, mais on ne sait pas si les voies métabolites ou d’excrétion sont saturables, si elles peuvent être inhibées ou induites, ou si la mitoxantrone et ses métabolites subissent une recirculation entérohépatique (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Contraception chez les hommes et chez les femmes

La mitoxantrone est génotoxique et est considérée comme un tératogène potentiel pour l’être humain. Il convient donc d’avertir les hommes sous traitement de ne pas concevoir un enfant et d’utiliser un moyen de contraception pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent éviter de tomber enceintes, produire un test de grossesse négatif avant de recevoir chaque dose et utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Les données relatives à l’utilisation de la mitoxantrone chez la femme enceinte sont très limitées. La mitoxantrone ne s’est pas révélée tératogène dans les études menées chez l’animal à des doses inférieures à l’exposition humaine, mais elle a eu des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La mitoxantrone est considérée comme un tératogène potentiel pour l’homme en raison de son mécanisme d’action et des effets sur le développement présentés par les produits appartenant à la même famille de médicaments. L’utilisation de la mitoxantrone pour le traitement de la SEP est donc contre-indiquée chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3). Lorsqu’elle est utilisée comme traitement dans d’autres indications, la mitoxantrone ne doit pas être administrée pendant la grossesse, particulièrement pendant le premier trimestre. Dans chaque cas particulier, les bénéfices du traitement devront être mis en balance avec les risques potentiels pour le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par la mitoxantrone, il convient d'avertir celle-ci du risque potentiel pour le fœtus et de lui proposer le recours à un service de conseil génétique.

Allaitement

La mitoxantrone est excrétée dans le lait maternel et a été décelée dans celui-ci jusqu’à un mois après l’administration de la dernière dose. Étant donné le risque d’effets indésirables graves dus à la mitoxantrone chez le nourrisson, l’allaitement est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) et doit être interrompu avant de commencer le traitement.

Fertilité

Les femmes traitées par la mitoxantrone sont exposées à un risque accru d’aménorrhée passagère ou persistante et l’on devra donc envisager la préservation de gamètes avant de recevoir le traitement. Aucune donnée n’est disponible chez l’homme, mais une atrophie tubulaire des testicules et une diminution du nombre de spermatozoïdes ont été observées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La mitoxantrone a une influence mineure sur l’aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines. L’administration de mitoxantrone peut entraîner une confusion mentale et une sensation de fatigue (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus graves avec la mitoxantrone sont la toxicité myocardique et la myélosuppression. Les effets indésirables les plus fréquents avec la mitoxantrone (observés chez plus d’1 patient sur 10) sont l’anémie, la leucopénie, la neutropénie, les infections, l’aménorrhée, l’alopécie, les nausées et les vomissements.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Le tableau ci-dessous est basé sur les données de tolérance tirées des études cliniques et sur les rapports spontanés dans les indications oncologiques et tirées des études cliniques, des études de tolérance menées après la commercialisation et des rapports spontanés pour les patients traités pour la sclérose en plaques. Les fréquences sont définies conformément à la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Fréquence

Oncologie

Sclérose en plaques

Infections et infestations

Très fréquent

Infection (y compris d’issue fatale)

Infection (y compris d’issue fatale)

Infection urinaire

Infection des voies respiratoires supérieures

Peu fréquent

Infection urinaire

Infection des voies respiratoires supérieures Septicémie

Infections opportunistes

Pneumonie

Septicémie

Infections opportunistes

Rare

Pneumonie

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Peu fréquent

Leucémie aiguë myéloblastique,

Syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë

Leucémie aiguë myéloblastique,

Syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémie

Neutropénie

Leucopénie

Fréquent

Thrombocytopénie Granulocytopénie

Anémie Leucopénie Granulocytopénie

Nombre anormal de leucocytes

Peu fréquent

Myélosuppression

Insuffisance médullaire

Nombre anormal de leucocytes

Insuffisance médullaire

Myélosuppression

Thrombocytopénie

Neutropénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes (y compris choc)

Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes (y compris choc)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie

Peu fréquent

Variations pondérales

Syndrome de lyse tumorale*

Anorexie

Variations pondérales

* La leucémie aiguë lymphoblastique T ou B et les lymphomes non hodgkiniens (LNH) sont plus fréquemment associés à un SLT

Affections du système nerveux

Fréquent

Léthargie

Céphalées

Peu fréquent

Anxiété

Confusion

Céphalées

Paresthésie

Anxiété

Confusion

Paresthésie

Léthargie

Affections oculaires

Peu fréquent

Décoloration sclérale

Décoloration sclérale

Affections cardiaques

Fréquent

Insuffisance cardiaque congestive

Infarctus du myocarde (y compris d’issue fatale)

Arythmies

Anomalies de l’électrocardiogramme

Diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche

Peu fréquent

Arythmies

Bradycardie sinusale

Anomalies de l’électrocardiogramme

Diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche

Insuffisance cardiaque congestive

Cardiomyopathie

Bradycardie sinusale

Infarctus du myocarde (y compris d’issue fatale)

Rare

Cardiomyopathie

Affections vasculaires

Peu fréquent

Contusion

Hémorragie

Hypotension

Contusion

Hémorragie

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Dyspnée

Peu fréquent

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées

Vomissements

Nausées

Fréquent

Constipation

Diarrhée

Stomatite

Constipation

Diarrhée

Stomatite

Vomissements

Peu fréquent

Douleur abdominale

Hémorragie gastro-intestinale

Inflammation des muqueuses

Pancréatite

Douleur abdominale

Hémorragie gastro-intestinale

Inflammation des muqueuses

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Élévation des taux d’aspartate aminotransférases

Peu fréquent

Hépatotoxicité

Élévation des taux d’aspartate aminotransférases

Hépatotoxicité

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie

Alopécie

Peu fréquent

Érythème

Troubles unguéaux Rash

Décoloration cutanée

Nécrose tissulaire (après extravasation)

Troubles unguéaux

Rash

Décoloration cutanée

Nécrose tissulaire (après extravasation)

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Hypercréatininémie

Élévation des taux sanguins d’azote uréique

Néphropathie toxique Décoloration de l’urine

Hypercréatininémie

Élévation des taux sanguins d’azote uréique

Néphropathie toxique Décoloration de l’urine

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent

Aménorrhée*

Peu fréquent

Aménorrhée

* L'aménorrhée peut être prolongée et peut correspondre à une ménopause prématurée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Asthénie

Fatigue

Pyrexie

Peu fréquent

Œdème

Extravasation*

Dysgueusie

Asthénie

Fatigue

Œdème

Pyrexie

Extravasation*

Mort subite**

* Des cas d’extravasation au point de perfusion pouvant provoquer un érythème, un œdème, une douleur, une sensation de brûlure et/ou une coloration bleutée de la peau, ont été rapportés. L'extravasation peut entraîner une nécrose tissulaire ayant pour conséquence de nécessiter un débridage et des greffes de peau. Une phlébite a également été rapportée au point de perfusion.

** Le rapport de causalité avec l’administration de la mitoxantrone n'est pas été déterminé avec certitude.

Description de certains effets indésirables

Une toxicité myocardique, se manifestant dans sa forme la plus sévère par une insuffisance cardiaque congestive (ICC) potentiellement irréversible et fatale, peut se produire soit pendant le traitement par la mitoxantrone soit plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Ce risque augmente avec le cumul des doses. Lors des études cliniques, les patients cancéreux qui ont reçu des doses cumulées de 140 mg/m², soit en monothérapie, soit en association à d’autres produits de chimiothérapie, avaient une probabilité cumulée de 2,6 % de souffrir d’insuffisance cardiaque congestive clinique.

La myélosuppression est un effet indésirable limitant la dose de mitoxantrone. La myélosuppression peut être plus prononcée et de plus longue durée chez les patients qui ont reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure. Lors d’une étude clinique menée chez des patients atteints d’une leucémie aiguë, une myélosuppression importante s'est produite chez tous les patients traités par la mitoxantrone.

Chez les 80 patients inclus dans l’étude, les valeurs médianes pour la numération leucocytaire et la numération plaquettaire les plus basses étaient respectivement de 400/µl (grade 4 de l’OMS), et de 9500/µl (grade 4 de l’OMS). La toxicité hématologique est difficile à évaluer dans la leucémie aiguë parce que les paramètres classiques d’aplasie médullaire tels que les numérations de leucocytes et de plaquettes peuvent être confondus avec le remplacement de la moelle osseuse par des cellules leucémiques.

Population atteinte de sclérose en plaques

Toxicité hématologique

Une neutropénie peut se produire après chaque administration. Il s'agit généralement d’une neutropénie transitoire, la numération la plus basse de leucocytes étant atteinte au 10^e jour après la perfusion, avec retour à des valeurs normales vers le 20^e jour. Une thrombocytopénie réversible peut également être observée. Les paramètres hématologiques doivent faire l’objet de contrôles réguliers (voir rubrique 4.4).

Des cas mortels de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Toxicité cardiaque

Des cas d’anomalies de l’ECG ont été rapportés. Des cas d’insuffisance cardiaque congestive avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ont également été rapportés (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Le traitement par la mitoxantrone est déconseillé dans la population pédiatrique. La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été déterminées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’existe pas d’antidote connu pour la mitoxantrone. Des cas de surdosage accidentel ont été rapportés. Quatre patients ayant reçu 140 à 180 mg/m² sous forme d’une injection unique en bolus sont décédés par suite d’une leucopénie sévère accompagnée d’une infection. Un soutien hématologique et une antibiothérapie peuvent être nécessaires pendant des périodes prolongées de myélosuppression sévère.

Bien qu’il n’ait pas été mené d’étude chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère, la mitoxantrone est fortement liée aux tissus et il est improbable que l’effet thérapeutique ou la toxicité soit atténué(e) par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.

Des effets toxiques hématopoïétiques, gastro-intestinaux, hépatiques ou rénaux peuvent être observés, en fonction de la posologie administrée et de l’état physique du patient.

En cas de surdosage, il convient de surveiller attentivement les patients, et d’administrer un traitement symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, ANTHRACYCLINES ET APPARENTES, Code ATC: L01DB07

Mécanisme d’action

La mitoxantrone est une substance qui interagit avec l’acide désoxyribonucléique (ADN) en s’intercalant au sein de celui-ci par le biais de liaisons hydrogène, entraînant ainsi des liaisons croisées et des cassures au niveau des brins d’ADN. La mitoxantrone interfère également avec l’acide ribonucléique (ARN) et est un inhibiteur puissant de la topoisomérase II, une enzyme responsable du déroulement et de la réparation de l’ADN endommagé.

Elle a un effet cytocide sur les cellules humaines en culture, qu’elles soient ou non en phase de prolifération, ce qui suggère un manque de spécificité pour une phase particulière du cycle cellulaire, et exerce son activité aussi bien sur les tumeurs à prolifération rapide, que sur celles à croissance lente. La mitoxantrone bloque le cycle cellulaire en phase G2, ce qui entraîne une augmentation du taux d’ARN cellulaire et une polyploïdie.

In vitro, la mitoxantrone s'est avérée inhiber la prolifération des lymphocytes B, des lymphocytes T et des macrophages, et réduire la présentation d’antigène, ainsi que la sécrétion de l’interféron gamma, du facteur de nécrose tumorale alpha et de l'interleukine-2.

Effets pharmacodynamiques

La mitoxantrone, un dérivé synthétique de l’anthracènedione, est un agent antinéoplasique cytotoxique établi. Son efficacité thérapeutique a été rapportée dans de nombreux cancers. Son mécanisme d’action supposé dans la SEP est une immunosuppression.

Efficacité et sécurité cliniques

La mitoxantrone 12 à 14 mg/m² est efficace dans le traitement de différents cancers. Dans la LAM, cette posologie est administrée par cycles de 21 jours, pendant trois jours consécutifs pour le traitement d’induction et pendant deux jours pour le traitement de consolidation. La mitoxantrone est active lorsqu’elle est administrée en monothérapie ou en association à d’autres agents anticancéreux ou à des corticoïdes.

En association à d’autres substances actives cytostatiques, la mitoxantrone est efficace dans le traitement du cancer du sein métastatique, également chez les patientes pour lesquels un traitement adjuvant par un schéma à base d’anthracycline a échoué.

En association aux corticoïdes, la mitoxantrone permet de soulager les douleurs et d’améliorer la qualité de vie des patients atteints d’un cancer de la prostate avancé résistant à la castration, sans améliorer la survie globale. En association à la cytarabine comme traitement d'induction initial, la mitoxantrone est au moins aussi efficace que les associations à base de daunorubicine pour induire la rémission chez des patients adultes atteints d’une LAM et naïfs de traitement. La mitoxantrone, en monothérapie ou en association à d’autres médicaments cytostatiques, démontre une réponse objective chez des patients atteints de plusieurs types de LNH. L’utilité au long cours de la mitoxantrone est limitée par l’émergence d’une résistance cancéreuse pouvant être d’issue fatale, lorsqu’elle est utilisée en traitement de dernier recours.

Lors d’une étude clinique menée chez des patients présentant une SEP inflammatoire extrêmement active, une dose de 12 mg/m² de mitoxantrone, administrée tous les trois mois, a été plus efficace qu’une dose de 5 mg/m² et qu’un placebo. Une réduction de l’aggravation de l’invalidité neurologique et de la fréquence des récidives cliniques a été observée. Dans plusieurs études portant sur la sclérose en plaques, la dose cumulée efficace était comprise entre 36 mg/m² et 120 mg/m². Les doses uniques allaient de 5 à 12 mg/m², les fréquences d’administration étaient comprises entre une fois par mois et une fois tous les 3 mois. Par ailleurs, la période au cours de laquelle la dose cumulée avait été administrée était comprise entre 3 et 24 mois. En revanche, la cardiotoxicité augmente avec le cumul des doses. Une dose cumulée de 72 mg/m² est toujours efficace, tout en étant associée à une cardiotoxicité moindre que les doses cumulées plus élevées. Les patients atteints de sclérose en plaques ne doivent donc pas recevoir de dose cumulée sur la vie entière supérieure à 72 mg/m².

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de la mitoxantrone n’ont pas été déterminées chez les patients pédiatriques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La pharmacocinétique de la mitoxantrone chez les patients après administration d’une dose unique peut être décrite par un modèle à trois compartiments. Chez les patients ayant reçu 15-90 mg/m², il existe une relation linéaire entre la dose et l'aire sous la courbe (ASC) de concentration en fonction du temps. L'accumulation plasmatique de substance active n’était pas apparente lorsque la mitoxantrone était administrée soit de façon journalière pendant cinq jours soit sous forme d’une dose unique toutes les trois semaines.

Distribution

La distribution tissulaire est importante : le volume de distribution à l’état d’équilibre est supérieur à 1000 L/m². Les concentrations plasmatiques diminuent rapidement pendant les deux premières heures et plus lentement par la suite. La mitoxantrone est à 78 % liée aux protéines plasmatiques. La fraction liée est indépendante de la concentration et n’est pas affectée par la présence de phénytoïne, de doxorubicine, de méthotrexate, de prednisone, de prednisolone, d’héparine ou d’aspirine. La mitoxantrone ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. La distribution dans les testicules est relativement faible.

Biotransformation et élimination

Les voies conduisant au métabolisme de la mitoxantrone n’ont pas été élucidées. La mitoxantrone est excrétée lentement dans les urines et les fèces sous forme soit de substance active inchangée, soit de métabolites inactifs. Lors des études menées chez l’homme, seuls 10 % et 18 % de la dose ont été récupérés respectivement dans les urines et dans les fèces, sous forme de substance active ou de métabolite, au cours de la période de 5 jours suivant l’administration du médicament. De tous les produits récupérés dans les urines, 65 % étaient constitués de substance active inchangée. Les 35 % restants étaient composés de dérivés d’acide monocarboxylique et d’acide dicarboxylique et de leurs dérivés glucuroconjugués.

Un grand nombre des valeurs de demi-vie rapportées pour la phase d’élimination sont comprises entre 10 et 40 heures, mais plusieurs autres auteurs ont rapporté des valeurs bien plus longues, allant de 7 à 12 jours. Ces différences entre les valeurs estimées pourraient être dues à la disponibilité de données recueillies plus tardivement après l’administration, à la pondération des données et à la sensibilité du dosage.

Populations particulières

L’insuffisance hépatique peut entraîner une diminution de la clairance de la mitoxantrone.

Il ne semble pas y avoir de différences pertinentes au niveau de la pharmacocinétique de la mitoxantrone entre les patients âgés et les jeunes adultes. L’effet du sexe, du groupe ethnique et de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la mitoxantrone n’est pas connu.

Les paramètres pharmacocinétiques dans la population pédiatrique n’ont pas été déterminés.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études de toxicité en administration unique et répétée ont été effectuées chez la souris, le rat, le chien, le lapin et le singe. Le système hématopoïétique était le premier organe ciblé par la toxicité et présentait une myélosuppression. Le cœur, les reins, le tractus gastro-intestinal et les testicules étaient également atteints. Une atrophie tubulaire des testicules et une diminution du nombre de spermatozoïdes ont également été constatées.

La mitoxantrone s'est révélée mutagène et clastogène dans tous les systèmes de test in vitro et chez le rat in vivo. Des effets carcinogènes ont été observés chez le rat et chez des souris mâles. L’administration du médicament à des rates gestantes pendant la période de l’organogenèse a été associée à un retard de la croissance fœtale à des doses > 0,01 fois la dose humaine recommandée sur une base de mg/m². L'administration de mitoxantrone à des lapines gestantes pendant l’organogenèse a entraîné une incidence accrue de mise-bas prématurée à des doses > 0,01 fois la dose humaine recommandée sur une base de mg/m². Aucun effet tératogène n’a été observé dans ces études, mais les doses maximales testées étaient bien en dessous de la dose humaine recommandée (0,02 et 0,05 fois respectivement chez le rat et le lapin, sur une base de mg/m²). Aucun effet n’a été observé sur le développement de la progéniture ni sur sa fertilité lors de l’étude menée sur deux générations de rats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, acétate de sodium (E 262), acide acétique (E 260), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments et ne doit être dilué que dans les diluants mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 18 mois.

La stabilité physico-chimique du produit dilué a été démontrée durant une période de 7 jours à 15-25°C et 14 jours à 2-8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement sauf en cas d’ouverture/dilution réalisée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Flacon non ouvert et solution diluée :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 5 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle) contenant 10 mg/5 ml de MITOXANTRONE ACCORD.

Flacon de 15 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle) contenant 20 mg/10 ml de MITOXANTRONE ACCORD.

Flacon de 20 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle) contenant 30 mg/15 ml de MITOXANTRONE ACCORD.

Boîtes de 1, 5 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être diluée dans au moins 50 ml de l'une des perfusions intraveineuses à écoulement libre suivantes : chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%.

La mitoxantrone ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments dans la même perfusion.

Après dilution, la solution pour perfusion doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seules les solutions limpides pratiquement exemptes de particules visibles peuvent être utilisées.

Des précautions doivent être prises pour éviter tout contact de MITOXANTRONE ACCORD avec la peau, les muqueuses ou les yeux. Le port de lunettes, gants et vêtements de protection est recommandé lors de la préparation et de l'administration. MITOXANTRONE ACCORD peut tacher. Si la peau entre accidentellement en contact avec MITOXANTRONE ACCORD, elle doit être rincée abondamment à l'eau tiède. Les techniques d'irrigation standard s’appliquent pour les yeux.

La procédure de nettoyage suivante est recommandée si la mitoxantrone est renversée sur l'équipement ou les surfaces environnantes. Préparer une solution à 50% d'eau de Javel concentrée (environ 10 à 13% de chlore actif) (toute marque reconnue contenant soit de l’hypochlorite de sodium soit du calcium est appropriée) dans l'eau. Tremper du tissu absorbant dans la solution d'eau de Javel et l’appliquer sur la zone exposée à la mitoxantrone. La zone est correctement nettoyée lorsque la couleur bleue a complètement disparu. Laver ensuite la zone avec de l'eau et essuyer/éponger la avec du tissu sec. Des vêtements de protection appropriés doivent être portés lors de la procédure de nettoyage. Tous les éléments contaminés par la mitoxantrone (par exemple seringues, aiguilles, tissus, etc.) doivent être traités comme les déchets toxiques et les lignes directrices appropriées doivent être respectées. L'incinération est recommandée. L'équipement de sécurité doit être respecté.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 259 3 2 : Flacon de 5 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle). Boîte de 1 flacon.

· 34009 300 259 4 9 : Flacon de 15 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle). Boîte de 1 flacon.

· 34009 300 259 5 6 : Flacon de 20 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle). Boîte de 1 flacon.

· 34009 550 089 9 6 : Flacon de 5 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle). Boîte de 5 flacons.

· 34009 550 090 0 9 : Flacon de 15 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle). Boîte de 5 flacons.

· 34009 550 090 1 6 : Flacon de 20 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle). Boîte de 5 flacons.

· 34009 550 090 3 0 : Flacon de 5 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle). Boîte de 10 flacons.

· 34009 550 090 4 7 : Flacon de 15 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle). Boîte de 10 flacons.

· 34009 550 090 5 4 : Flacon de 20 ml (verre de type I) fermé par un bouchon (butyle). Boîte de 10 flacons.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Prescription réservée aux spécialistes en neurologie, oncologie ou hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie ou en maladies du sang.

Médicament nécessitant une surveillance particulière du traitement.

Dans le traitement de la sclérose en plaques : prescription nécessitant préalablement le recueil de l’accord de soins du patient.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 23/11/2021

Dénomination du médicament

MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Mitoxantrone

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, ANTHRACYCLINES ET APPARENTES, Code ATC: L01DB07

ANTHRACYCLINES ET APPARENTES

MITOXANTRONE ACCORD appartient au groupe de médicaments anticancéreux ou antinéoplasiques.

MITOXANTRONE ACCORD appartient ainsi au sous-groupe de médicaments anticancéreux appelé anthracyclines, il empêche la croissance de certaines cellules, ce qui entraine la mort de ces cellules. Ce médicament supprime également le système immunitaire et est utilisé en raison de cet effet pour traiter une forme particulière de sclérose en plaques lorsqu’il n’existe pas d’autre option de traitement.

MITOXANTRONE ACCORD est utilisé pour traiter :

· le cancer du sein avancé (forme métastatique) ;

· une certaine forme de cancer des ganglions lymphatiques (lymphome non hodgkinien) ;

· un cancer du sang dans lequel la moelle osseuse (le tissu spongieux présent à l’intérieur des os de grande taille) fabrique un trop grand nombre de globules blancs (leucémie aiguë lymphoblastique) ;

· un cancer des globules blancs (leucémie myéloïde chronique) à un stade où il est difficile de contrôler le nombre de globules blancs (crise blastique). MITOXANTRONE ACCORD est utilisé en association à d’autres médicaments dans cette indication ;

· les douleurs occasionnées par le cancer de la prostate à un stade avancé, en association aux corticoïdes ;

· la sclérose en plaques récurrente très active associée à une invalidité d’évolution rapide lorsqu’il n'existe aucune autre option thérapeutique (voir rubriques 2 et 3).

N’utilisez jamais MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion si vous :

· si vous êtes hypersensible (allergique) à la mitoxantrone ou l'un des autres composants de ce médicament (voir rubrique 6 « Informations supplémentaires ») ;

· si vous êtes allergique aux sulfites ;

· si vous présentez une forme d’asthme (asthme bronchique) associée à une allergie aux sulfites ;

· si vous allaitez (voir la rubrique « grossesse et allaitement »).

Dans le traitement de la sclérose en plaques :

· si vous êtes enceinte.

Avertissement et précautions d’emploi

MITOXANTRONE ACCORD doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience de l’utilisation des médicaments anticancéreux qui sont toxiques pour les cellules (produits de chimiothérapie cytotoxiques).

MITOXANTRONE ACCORD doit être administré par perfusion continue lente dans une veine.

MITOXANTRONE ACCORD ne doit pas être administré sous la peau (administration sous-cutanée), dans un muscle (administration intramusculaire) ou dans une artère (administration intra-artérielle). Des lésions tissulaires graves peuvent se produire si MITOXANTRONE ACCORD se répand dans les tissus environnants (extravasation) au cours de l’administration.

En outre, MITOXANTRONE ACCORD ne doit pas non plus être administré dans l’espace entourant le cerveau ou la moelle épinière (injection intrathécale) car cela peut entraîner des lésions graves et un handicap permanent.

Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser MITOXANTRONE ACCORD :

· si vous avez des problèmes hépatiques ;

· si vous avez des problèmes rénaux ;

· si vous avez utilisé MITOXANTRONE ACCORD auparavant ;

· si votre cœur ne fonctionne pas bien ;

· si vous avez préalablement subi une radiothérapie du thorax ;

· si vous utilisez déjà d’autres médicaments qui ont un effet sur le cœur ;

· si vous avez préalablement reçu des traitements à base d’anthracyclines ou d’anthracènediones, telles que la daunorubicine ou la doxorubicine ;

· si votre moelle osseuse ne fonctionne pas bien (myélosuppression) ou si votre état de santé général est mauvais ;

· si vous souffrez d’une infection. Celle-ci doit être traitée avant de commencer votre traitement par MITOXANTRONE ACCORD ;

· si vous prévoyez de recevoir des vaccinations ou des immunisations pendant le traitement, car celles-ci peuvent ne pas être efficaces pendant le traitement par MITOXANTRONE ACCORD et pendant 3 mois après la fin du traitement ;

· si vous êtes enceinte ou si votre partenaire et vous essayez de concevoir un enfant ;

· si vous allaitez. Vous devez interrompre l’allaitement avant de commencer le traitement par MITOXANTRONE ACCORD.

Informez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l’un des signes ou symptômes suivants pendant votre traitement par MITOXANTRONE ACCORD :

· fièvre, infections, saignements ou ecchymoses inexpliqués, faiblesse et fatigabilité fréquente ;

· essoufflement (y compris pendant la nuit), toux, rétention de liquide (gonflement) dans les chevilles ou les jambes, palpitations cardiaques (battements cardiaques irréguliers). Ces symptômes peuvent se manifester pendant le traitement ou même pendant plusieurs mois ou plusieurs années après la fin du traitement par MITOXANTRONE ACCORD.

Votre médecin pourra avoir besoin d’ajuster la posologie de votre traitement par MITOXANTRONE ACCORD ou d’interrompre celui-ci de façon temporaire ou permanente.

Examens sanguins pratiqués avant et pendant le traitement par MITOXANTRONE ACCORD

MITOXANTRONE ACCORD peut altérer les nombres des cellules sanguines. Avant de commencer votre traitement par MITOXANTRONE ACCORD et pendant celui-ci, votre médecin vous prescrira un examen sanguin visant à comptabiliser les nombres des cellules sanguines. Certains examens sanguins seront pratiqués plus fréquemment, afin de surveiller en particulier le nombre de certains globules blancs (leucocytes neutrophiles) dans le sang :

· si vous avez un faible nombre d'un type particulier de globules blancs (neutrophiles) (moins de 1500 cellules/mm³) ;

· si vous recevez des doses élevées de MITOXANTRONE ACCORD (>14 mg/m² par jour pendant 3 jours).

Tests de la fonction cardiaque effectués avant et pendant le traitement par MITOXANTRONE ACCORD

MITOXANTRONE ACCORD peut endommager votre cœur et entraîner une détérioration de votre fonction cardiaque ou dans les cas les plus sévères, une insuffisance cardiaque. Vous êtes plus susceptible de présenter ces effets si vous recevez des doses plus élevées de MITOXANTRONE ACCORD ou :

· si votre cœur ne fonctionne pas bien ;

· si vous avez préalablement subi une radiothérapie du thorax ;

· si vous utilisez déjà d’autres médicaments qui ont un effet sur le cœur ;

· si vous avez préalablement reçu des traitements à base d’anthracyclines ou d’anthracènediones, telles que la daunorubicine ou la doxorubicine.

Votre médecin pratiquera des examens de votre fonction cardiaque avant le commencement de votre traitement par MITOXANTRONE ACCORD, et à intervalles réguliers pendant celui-ci. Si vous recevez MITOXANTRONE ACCORD pour traiter une sclérose en plaques, votre médecin pratiquera des examens de votre fonction cardiaque avant le commencement du traitement, avant l’administration de chaque dose, puis une fois par an pendant une période pouvant aller jusqu’à 5 ans après la fin du traitement.

Leucémie aiguë lymphoblastique (LAM) et syndrome myélodysplasique

Une famille de médicaments anticancéreux (les inhibiteurs de la topoisomérase II), à laquelle MITOXANTRONE ACCORD appartient, peut provoquer les maladies suivantes lorsque ces médicaments sont utilisés seuls, mais plus particulièrement lorsqu’ils sont utilisés en association à d’autres produits de chimiothérapie et/ou à la radiothérapie :

· cancer des globules blancs (leucémie aiguë lymphoblastique, LAM)

· une maladie de la moelle osseuse qui entraîne la formation de cellules sanguines de forme anormale et qui induit une leucémie (syndrome myélodysplasique)

Coloration de l’urine et des autres tissus

MITOXANTRONE ACCORD peut entraîner une coloration bleu-vert de l’urine jusqu’à 24 heures après l’administration. Une coloration bleutée des blancs des yeux, de la peau et des ongles peut aussi survenir.

Contraception chez l’homme et chez la femme

Les hommes ne doivent pas concevoir un enfant et doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse négatif avant de recevoir chaque dose, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après l’arrêt du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si vous tombez enceinte au cours du traitement, informez-en votre médecin car il pourrait y avoir des risques pour le fœtus.

Fertilité

Ce médicament peut augmenter le risque d’absence passagère ou persistante de règles (aménorrhée) chez les femmes en âge de procréer.

Enfants et adolescents

L'expérience chez les enfants et les adolescents est très limitée.

Ce médicament est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents, de la naissance jusqu’à l’âge de 18 ans, car sa sécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas été déterminées dans cette population de patients.

Autres médicaments et MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament. Il est particulièrement important de lui indiquer si vous prenez l’un quelconque des médicaments suivants.

· Médicaments pouvant augmenter le risque d’effets indésirables avec MITOXANTRONE ACCORD :

· Médicaments pouvant être toxiques pour le cœur (par ex. les anthracyclines).

· Médicaments supprimant la production des globules rouges et blancs et des plaquettes par la moelle osseuse moelle osseuse (myélosuppresseurs).

· Médicaments qui suppriment le système immunitaire (immunosuppresseurs).

· Antivitaminiques K, en particulier si vous recevez MITOXANTRONE ACCORD parce que vous avez un cancer.

· les inhibiteurs de la topoisomérase II (médicaments anticancéreux, y compris la mitoxantrone) en association à d’autres produits de chimiothérapie et/ou à la radiothérapie.Ces médicaments peuvent provoquer :

o un cancer des globules blancs sanguins (leucémie myéloïde aiguë, LAM) ;

o une maladie de la moelle osseuse la formation de cellules sanguines de forme anormale et qui induit une leucémie (syndrome myélodysplasique).

Consultez votre médecin ou votre pharmacien si vous n’êtes pas sûr(e) que votre médicament appartient à l’une des catégories citées ci-dessus.

Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence, et il est même possible qu’il soit nécessaire d’éviter de les utiliser pendant votre traitement par MITOXANTRONE ACCORD. Si vous prenez l’un quelconque de ces médicaments, il se peut que votre médecin doive vous prescrire à la place un autre médicament.

Prévenez également votre médecin si vous recevez déjà un traitement par MITOXANTRONE ACCORD et si l’on vous prescrit un nouveau médicament que vous n’aviez pas encore pris en même temps que MITOXANTRONE ACCORD.

Les vaccinations et l’immunisation (protection contre les substances contenues dans le vaccin) peuvent ne pas être efficaces pendant le traitement par MITOXANTRONE ACCORD et pendant trois mois après la fin de celui-ci.

MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Grossesse

MITOXANTRONE ACCORD peut nuire à la santé de l’enfant à naître, c’est pourquoi vous devez éviter de tomber enceinte.

MITOXANTRONE ACCORD ne doit pas être utilisé pendant la grossesse pour le traitement de la sclérose en plaques (plus particulièrement pendant les trois premiers mois de la grossesse).

Si vous tombez enceinte pendant le traitement par MITOXANTRONE ACCORD, vous devez en informer immédiatement votre médecin et arrêter votre traitement par MITOXANTRONE ACCORD.

Vous devez éviter une grossesse. Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse négatif avant de recevoir chaque dose, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant au moins 4 mois après l’arrêt du traitement par MITOXANTRONE ACCORD.

Allaitement

MITOXANTRONE ACCORD est sécrété dans le lait maternel et peut provoquer des effets indésirables graves chez votre bébé. Vous ne devez pas allaiter votre enfant pendant votre traitement par la mitoxantrone et jusqu’à un mois après l’administration de la dernière dose.

Fertilité

MITOXANTRONE ACCORD peut accroître le risque d’absence passagère ou persistante de règles (aménorrhée) chez les femmes en âge de procréer. Vous devez par conséquent consulter votre médecin si vous planifiez une grossesse à l’avenir, afin de lui parler de la possibilité de congélation de vos ovocytes. Aucune donnée n’est disponible chez les hommes. Toutefois, chez les animaux mâles, des dommages testiculaires et une diminution du nombre de spermatozoïdes ont été observés.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

MITOXANTRONE ACCORD peut avoir un effet mineur ou modéré sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Ceci est dû aux possibles effets indésirables (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).

Si vous souffrez de ces effets indésirables, vous ne devez pas conduire ou utiliser des machines.

MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sodium.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.

MITOXANTRONE ACCORD vous sera administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience de l’utilisation des produits de chimiothérapie cytotoxiques. MITOXANTRONE ACCORD sera toujours dilué avant utilisation, l’administration se fera systématiquement par perfusion intraveineuse (dans une veine). Le liquide de perfusion peut s’échapper de la veine dans le tissu (extravasation). Si cela se produit, la perfusion doit être arrêtée et reprise dans une autre veine. Vous devez éviter tout contact avec la mitoxantrone, en particulier avec la peau, les muqueuses (surfaces corporelles humides, par exemple, tapissant l’intérieur de la bouche) et les yeux. La dose individuelle de MITOXANTRONE ACCORD est calculée par votre médecin. La dose recommandée est basée sur votre surface corporelle, calculée en mètres carrés (m²) à l’aide de votre taille et de votre poids. De plus, votre sang sera analysé régulièrement pendant le traitement. La posologie du médicament sera ajustée selon les résultats de ces tests.

Posologie

Cancer du sein métastatique, lymphome non hodgkinien

Si MITOXANTRONE ACCORD est utilisé seul :

La dose initiale recommandée de MITOXANTRONE ACCORD est de 14 mg/m² de surface corporelle, administrée en une seule injection intraveineuse pouvant être répétée à intervalles de 21 jours si les valeurs de vos tests sanguins sont revenues à des niveaux acceptables.

Chez les patients dont la réserve médullaire est insuffisante, par exemple, en conséquence d’une chimiothérapie antérieure ou d’un mauvais état général, il est recommandé d’administrer une dose initiale plus faible (12 mg/m² ou moins).

Votre médecin définira la posologie dont vous avez précisément besoin. Cela dépend de l’activité de l’activité de votre moelle osseuse. Pour les cycles suivants, la dose précédente peut généralement être réadministrée si les nombres de globules blancs et de plaquettes sont revenus à des valeurs normales après 21 jours.

Traitement combiné (si le médicament est utilisé avec d’autres produits) :

MITOXANTRONE ACCORD a été administré en tant que composant d’un traitement combiné. Dans le cancer du sein métastatique, les associations de MITOXANTRONE ACCORD à d’autres produits cytotoxiques, dont le cyclophosphamide et le 5-fluorouracile ou le méthotrexate et la mitomycine C, se sont avérées efficaces.

MITOXANTRONE ACCORD a également été utilisé dans diverses associations de médicaments pour le lymphome non hodgkinien ; les données actuelles étant limitées, il n'est pas possible de recommander des schémas thérapeutiques spécifiques.

À titre indicatif, lorsque MITOXANTRONE ACCORD est utilisé dans le cadre d’une chimiothérapie associant plusieurs produits, la dose initiale de MITOXANTRONE ACCORD doit être réduite de 2-4 mg/m² en dessous des doses recommandées lorsque MITOXANTRONE ACCORD est utilisé seul.

Leucémie aiguë lymphoblastique

Utilisation en monothérapie pour le traitement d’une récidive (retour du cancer) :

La dose recommandée est de 12 mg/m² de surface corporelle, dose administrée une fois par jour par voie intraveineuse pendant 5 jours consécutifs (total de 60 mg/m² pour 5 jours).

Utilisation en association avec d'autres agents anticancéreux : votre médecin définira la posologie dont vous avez précisément besoin. Cette dose sera ajustée si:

· l’association de médicaments réduit la production de globules blancs et de globules rouges ainsi que de plaquettes dans votre moelle osseuse de manière plus intense que lorsque la mitoxantrone utilisée seule.

· vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux graves.

Traitement de la crise blastique dans la leucémie myéloïde (chronique)

Utilisation en monothérapie (seul) ou en association à d’autres médicaments en cas de récidive

La posologie recommandée en cas de récidive est de 10 à 12 mg/m² de surface corporelle, administrés sous la forme d’une dose intraveineuse journalière unique pendant 5 jours consécutifs (total de 50 à 60 mg/m²).

Cancer avancé de la prostate résistant à la castration

La posologie recommandée de MITOXANTRONE ACCORD est de 12 à 14 mg/m² administrés par perfusion intraveineuse de courte durée, en association à une dose orale faible de corticoïdes (médicaments hormonaux qui suppriment le système immunitaire).

Sclérose en plaques

MITOXANTRONE ACCORD vous sera administré sous la surveillance d'un médecin ayant l’expérience de l’utilisation des produits de chimiothérapie cytotoxiques pour le traitement de la sclérose en plaques.

La posologie recommandée de mitoxantrone est généralement de 12 mg/m² de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse de courte durée (5 à 15 minutes environ), qui peut être répétée tous les 1 à 3 mois. La dose cumulée maximale sur la vie entière ne doit pas dépasser 72 mg/m².

Si la mitoxantrone est administrée de façon répétée, les ajustements de la posologie doivent être déterminés en fonction de la sévérité et de la durée de la diminution des nombres de globules blancs et de globules rouges, ainsi que du nombre de plaquettes dans le sang.

Patients âgés

Les patients âgés doivent recevoir des doses se situant à l’extrémité inférieure de la plage posologique, en raison de la possibilité de diminution des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie éventuelle ou de traitement par d’autres médicaments.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Si vous avez reçu plus de MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous n’auriez dû :

Sans objet.

Si vous oubliez d’utiliser MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables les plus graves sont des dommages cardiaques (toxicité myocardique) et la myélosuppression (diminution de l’activité de la moelle osseuse).

Certains effets indésirables pourraient être graves

Prévenez immédiatement votre médecin dans les cas suivants :

· Si votre peau devient pâle et que vous ressentez une faiblesse ou un essoufflement soudain, cela peut être le signe d'une diminution du nombre des globules rouges.

· Des ecchymoses ou des saignements inexpliqués, tels que des crachats de sang, la présence de sang dans les vomissures ou dans les urines, ou des selles noires (signes potentiels d’une diminution du nombre des plaquettes sanguines).

· Difficultés respiratoires d’apparition récente ou qui s'aggravent.

· Douleur dans la poitrine, essoufflement, modifications des battements du cœur (plus rapides ou plus lents), rétention de liquide (gonflement) dans les chevilles ou les jambes (signes ou symptômes potentiels de problèmes cardiaques).

· Éruption cutanée sévère accompagnée de démangeaisons (urticaire), gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (qui peut occasionner des difficultés à déglutir ou à respirer), ou si vous avez l’impression que vous allez vous évanouir, il peut s’agir des signes d'une réaction allergique sévère.

· Fièvre ou infections.

Pour les patients traités pour un cancer :

Effets très fréquents (peuvent concerner plus d’1 personne sur 10) :

· Infections.

· Diminution du nombre de globules rouges, pouvant entraîner une sensation de fatigue et un essoufflement (anémie). Vous pourriez avoir besoin d’une transfusion sanguine.

· Diminution du nombre de certains globules blancs (neutrophiles et leucocytes)

· Nausées (envie de vomir).

· Vomissements.

· Chute des cheveux.

Effets fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10) :

· Diminution du nombre de plaquettes sanguines, pouvant occasionner des saignements ou des ecchymoses.

· Diminution du nombre de certains globules blancs (granulocytes).

· Perte de l’appétit.

· Fatigue, faiblesse et manque d’énergie.

· Insuffisance cardiaque congestive (maladie grave dans laquelle le cœur ne peut plus pomper suffisamment de sang).

· Crise cardiaque

· Essoufflement.

· Constipation.

· Diarrhée.

· Inflammation de la bouche et des lèvres.

· Fièvre.

Effets peu fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100)

· Diminution de l’activité de la moelle osseuse. Votre moelle osseuse peut être déprimée dans une plus grande mesure ou pendant une période plus longue si vous avez reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure.

· Production insuffisante de cellules sanguines dans la moelle osseuse (insuffisance médullaire).

· Nombre anormal de globules blancs.

· Réaction allergique sévère (réaction anaphylactique, y compris choc anaphylactique) – vous pouvez présenter une éruption cutanée soudaine accompagnée de démangeaisons (urticaire), un gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge, pouvant occasionner des difficultés à déglutir ou à respirer, et vous pouvez avoir l’impression que vous allez vous évanouir).

· Infections des voies respiratoires hautes.

· Infection urinaire.

· Empoisonnement du sang (septicémie).

· Infections causées par des microorganismes qui ne provoquent normalement pas de maladies lorsque le système immunitaire est en bonne santé (infections opportunistes).

· Cancer des globules blancs (leucémie aiguë lymphoblastique (LAM)).

· Anomalie de la moelle osseuse qui conduit à la formation de cellules sanguines anormales, et donne lieu à une leucémie (syndrome myélodysplasique (SMD)).

· Variations du poids.

· Troubles métaboliques (syndrome de lyse tumorale).

· Anxiété.

· Confusion.

· Maux de tête.

· Sensation de picotements.

· Battements cardiaques irréguliers ou ralentis.

· Électrocardiogramme anormal.

· Réduction du volume de sang qui peut être pompé par le ventricule gauche, non accompagnée de symptômes.

· Ecchymoses.

· Saignements abondants.

· Diminution de la pression artérielle.

· Douleur abdominale.

· Saignement dans l’estomac ou l’intestin, pouvant se manifester par la présence de sang dans les vomissures, dans les selles ou par des selles noires d’apparence goudronneuse.

· Inflammation des muqueuses.

· Inflammation du pancréas.

· Anomalies hépatiques.

· Inflammations cutanées (érythème).

· Anomalies au niveau des ongles (par ex. séparation de l’ongle du lit unguéal, modifications de la texture et de la structure des ongles).

· Éruption cutanée.

· Modifications de la couleur du blanc des yeux.

· Décoloration cutanée.

· Fuite de liquide dans les tissus environnants (extravasation).

o Rougeur (érythème).

o Gonflement

o Douleur.

o Sensation de brûlure et/ou décoloration de la peau.

o Mort des cellules des tissus environnants pouvant nécessiter d’éliminer ces cellules mortes et de pratiquer une greffe de peau.

· Résultats anormaux aux examens de sang effectués pour contrôler les fonctions hépatique et rénale (augmentation des concentrations sanguines d’aspartate aminotransférase, de créatinine et d’azote uréique).

· Lésions rénales, provoquant un gonflement et une sensation de faiblesse (néphropathie).

· Coloration de l’urine.

· Absence anormale de règles (aménorrhée).

· Gonflement (œdème).

· Troubles du goût.

Effets rares (peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 1000)

· Inflammation des poumons (pneumonie).

· Dommages au niveau du muscle cardiaque empêchant celui-ci de pomper efficacement le sang (cardiomyopathie).

Pour les patients traités pour la sclérose en plaques :

Effets très fréquents (peuvent concerner plus d’1 personne sur 10)

· Infections, y compris des infections des voies respiratoires hautes et des infections urinaires.

· Nausées (envie de vomir).

· Chute des cheveux.

· Absence anormale de règles (aménorrhée).

Effets fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10)

· Diminution du nombre de globules rouges, pouvant entraîner une sensation de fatigue et un essoufflement (anémie). Vous pourriez avoir besoin d’une transfusion sanguine.

· Diminution des nombres de certains globules blancs (granulocytes et leucocytes).

· Constipation.

· Vomissements.

· Diarrhée.

· Inflammation de la bouche et des lèvres.

· Nombre anormal de globules blancs.

· Maux de tête.

· Battements cardiaques irréguliers.

· Électrocardiogramme anormal.

· Réduction du volume de sang qui peut être pompé par le ventricule gauche, sans symptômes.

· Résultats anormaux aux examens de sang effectués pour contrôler la fonction hépatique (augmentation des taux d’aspartate aminotransférase).

Effets peu fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100).

· Inflammation des poumons (pneumonie).

· Empoisonnement du sang (septicémie).

· Infections causées par des microorganismes qui ne provoquent normalement pas de maladies lorsque le système immunitaire est en bonne santé (infections opportunistes).

· Cancer des globules blancs (leucémie aiguë lymphoblastique (LAM)).

· Une anomalie de la moelle osseuse qui conduit à la formation de cellules sanguines anormales, et donne lieu à une leucémie (syndrome myélodysplasique (SMD)).

· Production insuffisante de cellules sanguines dans la moelle osseuse (insuffisance médullaire).

· Diminution de l’activité de la moelle osseuse. Votre moelle osseuse peut être déprimée dans une plus grande mesure ou pendant une période plus longue si vous avez reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure.

· Diminution du nombre de plaquettes sanguines, pouvant occasionner des saignements ou des ecchymoses.

· Diminution du nombre de certains globules blancs (neutrophiles).

· Réaction allergique sévère (réaction anaphylactique, y compris choc anaphylactique) – vous pouvez présenter une éruption cutanée soudaine accompagnée de démangeaisons (urticaire), un gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge, pouvant occasionner des difficultés à déglutir ou à respirer, et vous pouvez avoir l’impression que vous allez vous évanouir).

· Perte de l’appétit.

· Variations du poids.

· Anxiété.

· Contusion.

· Sensation de picotements.

· Fatigue, sensation de faiblesse et manque d’énergie.

· Maladie grave dans laquelle le cœur ne peut plus pomper suffisamment de sang (insuffisance cardiaque congestive).

· Dommages au niveau du muscle cardiaque empêchant celui-ci de pomper efficacement le sang (cardiomyopathie).

· Ralentissement des battements du cœur.

· Crise cardiaque.

· Ecchymoses inexpliquées.

· Saignements abondants.

· Diminution de la pression artérielle.

· Essoufflement.

· Douleur abdominale.

· Saignement dans l’estomac ou l’intestin, pouvant se manifester par la présence de sang dans les vomissures, dans les selles ou par des selles noires d’apparence goudronneuse.

· Inflammation des muqueuses.

· Inflammation du pancréas.

· Anomalies hépatiques.

· Anomalies au niveau des ongles (par ex. séparation de l’ongle du lit unguéal, modifications de la texture et de la structure des ongles).

· Éruption cutanée.

· Modifications de la couleur du blanc des yeux.

· Décoloration cutanée.

· Fuite de liquide dans les tissus environnants (extravasation).

o Rougeur (érythème).

o Gonflement

o Douleur.

o Sensation de brûlure et/ou décoloration de la peau.

o Mort des cellules des tissus pouvant nécessiter d’éliminer ces cellules mortes et de pratiquer une greffe de peau.

· Résultats anormaux aux examens de sang effectués pour contrôler les fonctions hépatique et rénale (augmentation des concentrations sanguines d’aspartate aminotransférase, de créatinine et d’azote uréique).

· Lésions rénales, provoquant un gonflement et une sensation de faiblesse (néphropathie).

· Coloration de l’urine.

· Gonflement (œdème).

· Fièvre.

· Mort subite.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Flacon non ouvert et solution reconstituée : conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant une période de 7 jours à 15-25°C et 14 jours à 2-8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, sauf si l’ouverture/reconstitution a été effectuée dans des conditions aseptiques, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  

· La substance active est :

Mitoxantrone...................................................................................................................... 2 mg

Sous forme de chlorhydrate de mitoxantrone

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

· Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, acétate de sodium anhydre, acide acétique glacial, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

Solution à diluer pour perfusion en flacon (verre) muni d'un bouchon en caoutchouc.

1 flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de mitoxantrone (sous forme de chlorhydrate).

1 flacon de 10 ml solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de mitoxantrone (sous forme de chlorhydrate).

1 flacon de 15 ml solution à diluer pour perfusion contient 30 mg mitoxantrone (sous forme de chlorhydrate).

Apparence : solution bleu foncé.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Fabricant  

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD

HA1 4HF HARROW MIDDLESEX

ROYAUME-UNI

Ou

ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP.Z O.O.

UL. LUTOMIERSKA 50

95-200 PABIANICE

POLOGNE

Ou

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

PAYS-bAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :   

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

A l'attention du personnel soignant :

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

· mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau ;

· porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes ;

· mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains ;

· préparer la solution sur un champ de travail ;

· arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine ;

· éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet ;

· détruire les déchets toxiques ;

· manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.