Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 02/08/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Mitomycine........................................................................................................................... 20 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale.

Poudre ou poudre agglomérée de couleur bleu-violet.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

La mitomycine est utilisée dans le traitement palliatif des tumeurs.

La mitomycine est administrée par voie intraveineuse dans le cadre d'une monochimiothérapie ou d'une polychimiothérapie cytostatique dans les cas suivants :

· carcinome gastrique métastatique avancé

· carcinome du sein avancé et/ou métastatique

Par ailleurs, la mitomycine est administrée par voie intraveineuse dans le cadre d'une polychimiothérapie, dans les cas suivants :

· carcinome bronchique non à petites cellules

· carcinome pancréatique avancé

Administration intravésicale pour la prévention des récidives dans le cancer superficiel de la vessie après une résection transurétrale.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La mitomycine doit uniquement être administrée par des médecins ayant l'expérience de ce traitement dans le cas d'une indication stricte et sous surveillance continue des paramètres hématologiques. L’injection doit être strictement administrée par voie intraveineuse. L'injection paravasculaire du médicament entraîne une nécrose importante au niveau de la zone concernée.

Sauf prescription contraire, la mitomycine est administrée de la manière suivante :

Administration intraveineuse

Dans la monochimiothérapie cytostatique, la mitomycine est généralement administrée sous forme d'une injection intraveineuse en bolus. La posologie recommandée est de 10 à 20 mg/m² de surface corporelle toutes les 6 à 8 semaines, 8 à 12 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 à 4 semaines ou 5 à 10 mg/m² de surface corporelle toutes les 1 à 6 semaines, selon le schéma thérapeutique utilisé.

Une dose supérieure à 20 mg/m² produit davantage de manifestations toxiques sans offrir de bénéfices thérapeutiques. La dose cumulée maximale de mitomycine est de 60 mg/m².

En cas de polychimiothérapie, la posologie est considérablement réduite. En raison du risque de myélotoxicité cumulée, les protocoles thérapeutiques éprouvés ne peuvent pas être modifiés sans raison particulière.

Administration intravésicale

En traitement intravésical, instillation de 20 à 40 mg de mitomycine dans 20 à 40 ml d’un tampon phosphate de pH 7,4 ou d'une solution de chlorure de sodium (0,9 %), une fois par semaine, dans la vessie. La période de traitement est de 8 à 12 semaines. En cas d'administration intravésicale, le pH de l'urine doit être supérieur à pH 6.

Une autre recommandation posologique dans la prévention des cancers superficiels récidivants de la vessie est de 4 à 10 mg (0,06 à 0,15 mg/kg de poids corporel) instillés dans la vessie au moyen d'une sonde urétrale 1 ou 3 fois par semaine. La solution doit rester dans la vessie pendant 1 à 2 heures.

Populations particulières

La posologie doit être réduite chez les patients qui ont subi auparavant un traitement cytostatique intensif, en cas de myélosuppression ou chez les patients âgés.

Patients âgés

Les données disponibles tirées des études cliniques sont insuffisantes en ce qui concerne l'utilisation de la mitomycine chez les patients âgés de 65 ans ou plus.

Ce produit est contre-indiqué chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.3).

Ce produit est déconseillé chez les patients insuffisants hépatiques en raison du manque de données sur son efficacité et sa sécurité d'emploi dans ce groupe de patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la mitomycine chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies.

Mode d’administration

La mitomycine est destinée après dissolution à une injection ou une perfusion intraveineuse ou à une instillation intravésicale. L'utilisation partielle est possible.

Pour la préparation de la solution reconstituée, voir rubrique 6.6.

MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable/perfusion ou voie intravésicale ne peut pas être reconstituée dans de l’eau, quel que soit le mode d’administration (c.-à-d. intraveineux ou intravésical).

Remarques

· MITOMYCINE ACCORD ne doit pas être mélangée à d'autres solutions injectables.

· Les autres solutions injectables ou de perfusion doivent être administrées séparément.

· L’injection doit être strictement administrée par voie intraveineuse.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6)

Traitement systémique

Une pancytopénie ou une leucopénie/thrombopénie isolée, une diathèse hémorragique et des infections aiguës constituent des contre-indications absolues.

Des troubles ventilatoires pulmonaires restrictifs ou obstructifs de la ventilation pulmonaire, une atteinte de la fonction rénale, de la fonction hépatique, et/ou un mauvais état général de santé constituent des contre-indications relatives. Un lien temporel avec une radiothérapie ou un traitement par un autre cytostatique peut constituer une autre contre-indication.

Traitement intravésical

Une perforation de la paroi vésicale constitue une contre-indication absolue.

Une cystite est une contre-indication relative.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

En raison des effets toxiques de la mitomycine sur la moelle osseuse, les autres modalités de traitement myélotoxiques (en particulier, les autres cytostatiques, la radiothérapie) doivent être administrées avec une prudence toute particulière de manière à minimiser le risque de myélosuppression additive.

L’injection par voie intraveineuse doit être strictement respectée. L'injection paravasculaire du médicament entraîne une nécrose étendue au niveau de la zone concernée. Pour éviter une nécrose, il convient de respecter les recommandations ci-après :

· Le produit doit toujours être injecté dans l'une des grosses veines du bras.

· Le produit ne doit pas être injecté directement dans la veine, mais plutôt dans la tubulure d’un système de perfusion au débit bien contrôlé.

· Avant de retirer la canule après administration veineuse centrale, rincer celle-ci pendant quelques minutes à l'aide de la solution de perfusion afin d’éliminer la mitomycine résiduelle.

En cas d'extravasation, il est recommandé d’infiltrer immédiatement dans la zone concernée une solution à 8,4 % de bicarbonate de sodium, suivie d'une injection de 4 mg de dexaméthasone. Une injection systémique de 200 mg de vitamine B6 peut être utile pour promouvoir la régénération des tissus endommagés.

Le traitement au long cours peut conduire à une toxicité cumulée au niveau de la moelle osseuse. La myélosuppression peut ne se manifester que tardivement, et atteindre son intensité maximum après 4 à 6 semaines de traitement, avec un effet cumulé après une utilisation prolongée, nécessitant fréquemment un ajustement au cas par cas de la posologie.

La mitomycine doit être administrée avec prudence et sous étroite surveillance de l'état du patient chez les personnes âgées, car celles-ci présentent souvent une diminution des fonctions physiologiques et une myélosuppression potentiellement persistante.

Il convient d'être particulièrement attentif à la possibilité d'apparition ou d'aggravation de maladies infectieuses et d'hémorragies.

La mitomycine est une substance mutagène et potentiellement cancérigène chez l'homme tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité.

En cas de symptômes pulmonaires, qui ne peuvent pas être attribués à la pathologie sous-jacente, le traitement doit être immédiatement arrêté. La toxicité pulmonaire peut être bien traitée avec des stéroïdes.

Le traitement doit être également immédiatement interrompu en cas de symptômes d'hémolyse ou de signes évocateurs d'un dysfonctionnement rénal (néphrotoxicité).

Aux doses de mitomycine supérieures à 30 mg/m² de surface corporelle, une anémie hémolytique microangiopathique a été observée. Une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée.

Des données tirées d'études récentes suggèrent qu'un essai thérapeutique utilisant la protéine A du staphylocoque, visant à éliminer les complexes immuns qui semblent jouer un rôle dans l'apparition des symptômes, pourrait être approprié.

La survenue d'une leucémie aiguë (dans certains cas, consécutive à une phase préleucémique) et d'un syndrome myélodysplasique a été rapportée chez les patients traités de façon concomitante par d'autres agents anticancéreux.

L’immunisation avec des vaccins à virus vivants (par ex., le vaccin contre la fièvre jaune) augmente le risque d’infection et d’autres effets indésirables tels que la vaccine nécrotique et la vaccine généralisée, chez les patients qui présentent une immunocompétence réduite, notamment pendant le traitement par la mitomycine. L’administration de vaccins à virus vivants est par conséquent contre-indiquée pendant le traitement. Il est conseillé d’utiliser les vaccins à virus vivants avec prudence après l’arrêt de la chimiothérapie, et d’attendre au moins 3 mois après la dernière dose de chimiothérapie pour administrer le vaccin (voir rubrique 4.5).

Examens de contrôle et mesures de sécurité recommandés en cas d'administration intraveineuse :

Avant le début du traitement

· Hémogramme complet.

· Évaluation de la fonction pulmonaire si l'on soupçonne un dysfonctionnement pulmonaire préexistant.

· Évaluation de la fonction rénale visant à écarter la possibilité d'une insuffisance rénale.

· Évaluation de la fonction hépatique visant à écarter la possibilité d'une insuffisance hépatique.

Pendant le traitement

· Contrôles réguliers des paramètres hématologiques.

· Surveillance attentive de la fonction rénale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Des interactions avec d'autres modalités de traitement toxiques pour la moelle osseuse (en particulier les autres médicaments cytotoxiques, la radiothérapie) sont possibles.

L'association avec les vinca-alcaloïdes ou la bléomycine peut augmenter la toxicité pulmonaire.

Un risque accru de syndrome hémolytique-urémique a été rapporté chez les patients recevant une administration concomitante de mitomycine et de fluorouracile ou de tamoxifène.

Dans les expériences réalisées chez l'animal, le chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B₆) a entraîné une diminution de l'effet de la mitomycine.

L’administration de vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement par la mitomycine (voir rubrique 4.4).

La cardiotoxicité de l'adriamycine (doxorubicine) peut être majorée par la mitomycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'y a aucune donnée sur l'utilisation de la mitomycine chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal ont révélé une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). La mitomycine a un effet mutagène, tératogène et cancérigène et peut par conséquent nuire au développement de l'embryon. La mitomycine ne doit pas être administrée pendant la grossesse. En cas d'indication vitale pour le traitement d'une patiente enceinte, une consultation médicale doit être effectuée au regard des risques d’effets nocifs du traitement sur l'enfant à naître.

Allaitement

Les données suggèrent que la mitomycine est excrétée dans le lait maternel. En raison des effets mutagènes, tératogènes et cancérigènes, la mitomycine ne doit pas être administrée pendant l'allaitement. Les femmes qui allaitent leur enfant doivent interrompre l’allaitement avant de débuter le traitement par la mitomycine.

Fertilité/ contraception chez les hommes et les femmes

Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception ou bien s'abstenir de tout rapport sexuel, pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin de la chimiothérapie.

La mitomycine a des effets mutagènes. Par conséquent, il est conseillé aux hommes qui sont traités par la mitomycine de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci et doivent se voir conseiller de se renseigner sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement, en raison de la possibilité de stérilité irréversible engendrée par le traitement par la mitomycine

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Même s'il est administré en respectant les indications d'utilisation, ce médicament peut occasionner des nausées et des vomissements et par conséquent réduire les temps de réaction dans une mesure telle que cela peut avoir des effets sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Ces effets peuvent être accentués par la prise concomitante d'alcool.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences ci-dessous sont définies de la manière suivante :

Très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Effets indésirables éventuels sous traitement systémique

Les effets indésirables les plus fréquents de la mitomycine administrée par voie systémique sont des symptômes gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements ainsi qu'une myélosuppression accompagnée d'une leucopénie et d'une thrombopénie (prédominante). Cette myélosuppression survient chez jusqu'à 65 % des patients.

Jusqu'à 10 % des patients peuvent s'attendre à une toxicité organique sévère sous forme de pneumopathie interstitielle ou de néphrotoxicité.

La mitomycine est potentiellement hépatotoxique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Myélosuppression, leucopénie, thrombopénie

Rare

Infection potentiellement mortelle, septicémie, anémie hémolytique

Affections du système immunitaire

Très rare

Réaction allergique sévère

Affections cardiaques

Rare

Insuffisance cardiaque après un traitement antérieur par anthracyclines

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Pneumonie interstitielle, dyspnée, toux, essoufflement

Rare

Hypertension pulmonaire, maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées, vomissements

Peu fréquent

Mucosite, stomatite, diarrhées, anorexie

Affections hépatobiliaires

Rare

Dysfonctionnement hépatique, augmentation des transaminases, ictère, maladie veino-occlusive (MVO) du foie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Exanthème, éruption cutanée allergique, dermatite de contact, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)

Peu fréquent

Alopécie

Rare

Exanthème généralisé

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Dysfonctionnement rénal, augmentation du taux de créatinine sérique, glomérulopathie, néphrotoxicité

Rare

Syndrome hémolytique et urémique (SHU) (fréquemment d’issue fatale), anémie hémolytique micro-angiopathique (syndrome AHMA)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Après extravasation : cellulite, nécrose tissulaire

Peu fréquent

Fièvre

Effets indésirables éventuels sous traitement intravésical

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Prurit, éruption cutanée allergique, dermatite de contact, érythème palmo-plantaire

Rare

Exanthème généralisé

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Cystite (potentiellement hémorragique), dysurie, nocturie, pollakiurie, hématurie, irritation localisée de la paroi de la vessie

Très rare

Cystite nécrosante, cystite allergique (éosinophile) sténose des voies urinaires efférentes, réduction de la capacité de la vessie, calcification de la paroi de la vessie et fibrose de la paroi de la vessie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

En cas de surdosage, on doit s'attendre à une myélotoxicité sévère ou même à une myélophtisie, dont l'effet clinique complet ne se manifeste généralement qu'après 2 semaines.

Cela peut prendre 4 semaines pour que le nadir des leucocytes ne soit atteint. Une surveillance hématologique attentive et prolongée doit être mise en place en cas de suspicion de surdosage.

Étant donné qu'il n'existe aucun antidote efficace pour un surdosage de la mitomycine, une prudence particulière s'impose lors de chaque administration de ce médicament.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, autres antibiotiques cytotoxiques, code ATC : L01DC03.

La mitomycine est un antibiotique à effet cytostatique appartenant à la famille des agents alkylants.

La mitomycine est un antibiotique isolé à partir d'une souche de Streptomyces caespitosus, qui est doté d'un effet antinéoplasique. Elle est disponible sous forme inactive. L'activation en agent alkylant trifonctionnel est rapide, soit à pH physiologique en présence de NADPH dans le sérum, soit en intracellulaire dans pratiquement toutes les cellules de l'organisme, à l'exception du cerveau, la mitomycine ne franchissant pas la barrière hémato-encéphalique. Les 3 radicaux alkylants dérivent tous d'un groupe quinone, aziridine et uréthane. Le mécanisme d'action repose principalement sur l'alkylation de l'ADN (et de l'ARN dans une moindre mesure) ayant pour conséquence l'inhibition de la synthèse de l'ADN. Le degré d'endommagement de l'ADN est corrélé à l'effet clinique et est plus faible dans les cellules résistantes que dans les cellules sensibles. Comme avec les autres agents alkylants, les cellules en cours de prolifération sont endommagées dans une plus grande mesure que celles qui se trouvent en phase de repos (GO) du cycle cellulaire. En outre, des radicaux libres de peroxyde sont libérés, en particulier en cas d'administration de fortes doses, ce qui entraîne des cassures au niveau des brins d'ADN. La libération de radicaux libres de peroxyde est liée aux effets indésirables spécifiques aux différents organes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration intraveineuse de 10 à 20 mg/m² de mitomycine, des concentrations plasmatiques maximales de 0,4 à 3,2 µg/ml ont été mesurées. La demi-vie biologique est courte et est comprise entre 40 et 50 minutes. La diminution de la concentration plasmatique est bi-exponentielle, avec une phase initiale rapide de 45 minutes, suivie d'une phase plus lente.

Après environ 3 heures, les concentrations plasmatiques sont généralement inférieures au seuil de détection. La mitomycine étant essentiellement métabolisée et éliminée par le foie, des concentrations élevées ont été retrouvées dans la vésicule biliaire. L'excrétion rénale ne joue qu'un rôle mineur dans l'élimination de la mitomycine.

Durant le traitement intravésical, le taux d'absorption de la mitomycine n'est pas significatif. Néanmoins, un effet systémique ne peut pas être totalement exclu.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Chez l'animal, la mitomycine a un effet toxique sur tous les tissus en prolifération, en particulier les cellules de la moelle osseuse et de la muqueuse intestinale, et entraîne l'inhibition de la spermatogenèse.

La mitomycine exerce des effets mutagènes, carcinogènes et tératogènes, qui peuvent être démontrés dans les systèmes expérimentaux correspondants.

Tolérance locale

Une injection paraveineuse ou le passage extravasculaire de la mitomycine provoque des nécroses sévères dans les tissus avoisinants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol E421.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Flacon avant ouverture : 2 ans.

Après reconstitution le produit doit être utilisé immédiatement.

Le contenu des flacons est exclusivement destiné à un usage unique. Les solutions non utilisées doivent être éliminées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

MITOMYCINE ACCORD est contenu dans un flacon en verre de type I de couleur ambrée, muni d'un bouchon en caoutchouc bromobutyle et d'une capsule en aluminium.

Le flacon de 20 mg est emballé dans des boîtes contenant 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Voie intraveineuse :

MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable/perfusion ou voie intravésicale ne peut pas être reconstitué dans de l’eau.

Le contenu du flacon doit être reconstitué avec une solution saline ou une solution de glucose à 20 %, dans les rapports suivants :

20 ml pour les 20 mg de mitomycine.

Liquide de reconstitution / dilution

Concentration

Plage de pH

Osmolalité

Solution saline

1,0 mg/ml (reconstitution)

0,1 mg/ml (dilution)

4,5 – 7,5

Environ 290 mOsm/kg

Solution de glucose à 20 %

1,0 mg/ml (reconstitution)

0,1 mg/ml (dilution)

3,5 – 7,0

Environ 1100 mOsm/kg

Voie intravésicale :

MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable/perfusion ou voie intravésicale ne peut pas être reconstitué dans de l’eau.

Le contenu du flacon doit être reconstitué avec une solution saline ou un tampon phosphate de pH 7,4, dans les rapports suivants :

20 ml pour les 20 mg de mitomycine.

Liquide de reconstitution

Concentration

Plage de pH

Osmolalité

Solution saline

1,0 mg/ml

4,5 – 7,5

Environ 290 mOsm/kg

Tampon phosphate à pH 7,4

1,0 mg/ml

6,0 – 8,5

Environ 185 mOsm/kg

Le personnel de santé du sexe féminin ne doit pas manipuler et/ou administrer le médicament pendant la grossesse. MITOMYCINE ACCORD ne doit pas entrer en contact avec la peau. En cas de contact avec la peau, laver celle-ci à plusieurs reprises avec une solution de bicarbonate de sodium à 8,4 %, puis avec de l'eau et du savon. Ne pas utiliser de crèmes et émollients pour les mains car ces produits peuvent faciliter la pénétration du médicament dans l'épiderme.

En cas de contact avec les yeux, rincer à plusieurs reprises ces derniers avec une solution saline. Observer ensuite l'œil atteint pendant plusieurs jours afin de déceler tout signe éventuel de lésion cornéenne. Si nécessaire, un traitement approprié doit être instauré.

La solution reconstituée est de couleur bleu-violette transparente et ne comporte aucune particule.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Tout matériel utilisé pour la dilution et l'administration du produit doit être détruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 403 6 1 : 20 mg de poudre en flacon verre : boite de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière semestrielle.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 02/08/2019

Dénomination du médicament

MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale

Mitomycine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale ?

3. Comment utiliser MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : agent antinéoplasique, autres antibiotiques cytotoxiques, code ATC : L01DC03.

La mitomycine est un médicament pour le traitement du cancer, c'est-à-dire un médicament qui empêche ou qui retarde considérablement la division des cellules actives en influençant de diverses manières leur métabolisme. Le mode d’action des médicaments pour le traitement du cancer repose sur l'une des différences entre les cellules cancéreuses et les autres cellules de l'organisme, à savoir l'accélération du rythme de division des cellules cancéreuses due à la dérégulation de leur croissance.

La mitomycine est utilisée dans le traitement anticancéreux pour le soulagement des symptômes (traitement palliatif du cancer).

Administration intraveineuse

Lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse, elle est utilisée dans le cadre d'une monochimiothérapie, c'est-à-dire un traitement comportant une seule substance active, ou d'une polychimiothérapie, c'est-à-dire un traitement comportant plusieurs substances actives. La mitomycine est active dans le traitement des cancers suivants :

· carcinome de l'estomac métastatique avancé (cancer gastrique)

· carcinome du sein avancé et/ou métastatique (cancer du sein)

· carcinome des voies respiratoires (cancer bronchique non à petites cellules)

· carcinome avancé du pancréas (cancer du pancréas)

Administration intravésicale

Utilisation dans la vessie (administration intravésicale) pour la prévention d'une rechute en cas de cancer superficiel de la vessie après l'ablation de tissu par voie urétrale (résection transurétrale).

N’utilisez jamais MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale si vous:

· si vous êtes allergique (hypersensible) à la mitomycine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés à la rubrique 6.

· pendant l'allaitement.

· en cas d'administration systémique, si vous souffrez d'une réduction majeure des nombres de tous les types de cellules sanguines (y compris les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes [pancytopénie]), ou d'une diminution isolée du nombre de globules blancs (leucopénie) ou de plaquettes sanguines (thrombopénie), si vous avez tendance à avoir des saignements (diathèse hémorragique) ou si vous souffrez d'infections aiguës (maladies provoquées par des pathogènes).

· en cas d'administration intravésicale (dans la vessie) si vous présentez une perforation de la paroi de la vessie.

Avertissement et précautions d’emploi

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant d'utiliser MITOMYCINE ACCORD :

· si vous souffrez d'une déficience de la fonction pulmonaire, rénale ou hépatique ;

· si votre état de santé général n'est pas bon ;

· si vous recevez une radiothérapie ;

· si vous recevez un traitement par d'autres cytostatiques (substances qui inhibent la croissance cellulaire / division cellulaire) ;

· si vous souffrez d'une inflammation de la vessie (en cas d'administration intravésicale) ;

· si on vous a dit que vous présentez une myélosuppression (votre moelle osseuse n'est pas en mesure de produire les cellules sanguines dont vous avez besoin), celle-ci peut s'aggraver (en particulier chez les personnes âgées et en cas de traitement prolongé par la mitomycine) ; une infection peut être aggravée en cas de myélosuppression, et avoir potentiellement une issue fatale ;

· si vous êtes en âge d'avoir un enfant, car la mitomycine peut affecter votre capacité à avoir des enfants à l'avenir.

· si vous avez tendance à avoir des saignements et si vous présentez une maladie infectieuse ;

· si vous recevez une vaccination par un vaccin à virus vivant car cela augmente le risque d’infection.

Vous recevrez le traitement sous la surveillance d'un professionnel de santé qui a de l'expérience dans cette branche particulière de la médecine, afin de minimiser tout effet indésirable au niveau du site d'injection.

Enfants et adolescents

L'utilisation de la mitomycine est déconseillée chez les enfants et les adolescents.

Autres médicaments et MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Il est possible que les effets indésirables de la mitomycine soient majorés par l'utilisation concomitante d'autres types de traitement (en particulier les agents anticancéreux et la radiothérapie) qui ont également des effets nocifs.

Les expériences réalisées chez l'animal indiquent que la mitomycine perd son efficacité si elle est administrée simultanément avec de la vitamine B_6.

Vous ne devez pas vous faire vacciner, en particulier avec des vaccins vivants, pendant votre traitement par la mitomycine.

Veuillez noter que ce qui précède s'applique aussi aux médicaments utilisés dans un passé récent.

MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou utilisation intravésicale avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

La mitomycine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. Si le traitement par la mitomycine est nécessaire pendant la grossesse, votre médecin devra évaluer les bénéfices du traitement par rapport au risque d'effets nocifs pour votre enfant.

Les femmes en âge de procréer doivent éviter de tomber enceintes. Les patients, hommes et femmes, doivent utiliser une méthode de contraception pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Si toutefois vous tombez enceinte pendant cette période, vous devrez en informer immédiatement votre médecin.

L'allaitement doit être interrompu avant que vous ne commenciez votre traitement par la mitomycine

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Même s'il est utilisé conformément aux indications d'utilisation, ce médicament peut occasionner des nausées et des vomissements et par conséquent réduire les temps de réaction dans une mesure telle que cela peut avoir des effets sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Ceci est particulièrement vrai en cas de prise concomitante d'alcool.

MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale avec des aliments et boissons contient

Sans objet.

MITOMYCINE ACCORD doit uniquement être administré par des professionnels de santé ayant l'expérience de ce type de traitement. MITOMYCINE ACCORD est destiné à être utilisé sous forme d'une injection ou d'une perfusion dans un vaisseau sanguin (voie intraveineuse) ou à être introduit à l'intérieur de la vessie (instillation intravésicale) après avoir été mis en solution.

Votre médecin vous prescrira une dose et un schéma thérapeutique adaptés à votre cas particulier.

Avant que vous ne receviez la mitomycine par injection ou perfusion dans une veine, il est recommandé de pratiquer une analyse de sang, un examen des fonctions pulmonaire, rénale et hépatique, de manière à écarter la possibilité de maladies qui pourraient s'aggraver pendant le traitement par la mitomycine.

L'aiguille doit demeurer dans la veine pendant que la mitomycine est administrée. Si l'aiguille sort de la veine ou se détache, ou si le médicament est administré dans les tissus à l'extérieur de la veine (ce qui peut vous occasionner une gêne ou une douleur), prévenez immédiatement le médecin ou l'infirmier/ère.

Si vous avez reçu plus de MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale que vous n’auriez dû :

Si l'on vous a accidentellement administré une dose plus élevée, vous pourrez présenter des symptômes tels que fièvre, nausées, vomissements et perturbations des paramètres sanguins. Votre médecin pourra vous administrer un traitement de soutien pour soulager ces symptômes.

Si vous oubliez d’utiliser MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale :

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables éventuels après administration dans une veine

Réaction allergique sévère (les symptômes peuvent inclure étourdissement, éruption cutanée ou urticaire, démangeaisons, gonflement des lèvres, du visage et des voies respiratoires occasionnant des difficultés pour respirer, perte de conscience – très rare (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000).

Une maladie pulmonaire sévère, caractérisée par un essoufflement, une toux sèche et un crépitement à l'inspiration (pneumopathie interstitielle) ainsi qu'un dysfonctionnement rénal sévère peuvent se produire. Si vous remarquez l'un des effets ci-dessus, informez-en immédiatement votre médecin car le traitement par la mitomycine devra être interrompu.

Très fréquent (peut toucher plus d'1 personne sur 10)

· Affections hématologiques : inhibition de la production des cellules sanguines dans la moelle osseuse ; diminution du nombre de globules blancs (leucopénie), ce qui augmente le risque d'infections ; diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie) ce qui provoque la formation d'ecchymoses (bleus) et des saignements

· Nausées, vomissements

Fréquent (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10)

· Affections pulmonaires caractérisées par un essoufflement, une toux sèche et un crépitement à l'inspiration (pneumopathie interstitielle)

· Dyspnée, toux, essoufflement

· Éruptions cutanées et irritation de la peau

· Engourdissement, gonflement et rougeur douloureuse au niveau des paumes des mains et de la plante des pieds (érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) / syndrome main-pied )

· Affections du rein (dysfonctionnement rénal, néphrotoxicité, glomérulopathie, augmentation des taux de créatinine dans le sang) - les reins peuvent ne plus fonctionner normalement

· Inflammation du tissu conjonctif (cellulite) et mort tissulaire (nécrose tissulaire) après injection accidentelle dans les tissus avoisinants (extravasation)

Peu fréquent (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 100)

· Inflammation d'une muqueuse (mucosite)

· Inflammation de la muqueuse à l'intérieur de la bouche (stomatite)

· Diarrhée

· Chute des cheveux (alopécie)

· Fièvre

· Perte de l'appétit (anorexie)

Rare (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000)

· Infection potentiellement mortelle

· Empoisonnement du sang (septicémie)

· Diminution du nombre de globules rouges, parfois accompagnée d'un dysfonctionnement rénal aigu (anémie hémolytique, anémie hémolytique micro-angiopathique (syndrome AHMA), syndrome hémolytique et urémique (SHU))

· Déficience de la fonction cardiaque (insuffisance cardiaque) après un traitement antérieur par d'autres médicaments anticancéreux (anthracyclines)

· Augmentation de la pression artérielle dans les vaisseaux sanguins des poumons, entraînant par exemple un essoufflement, un étourdissement et un évanouissement (hypertension pulmonaire)

· Maladie occlusive des veines pulmonaires (maladie veino-occlusive pulmonaire [MVOP])

· Maladie du foie (dysfonctionnement hépatique)

· Augmentation des taux d'enzymes hépatiques (transaminases)

· Coloration jaune de la peau et du blanc des yeux (ictère)

· Blocage des petites veines dans le foie (maladie veino-occlusive [MVO] du foie) entraînant une rétention hydrique, une augmentation du volume du foie et une augmentation des taux de bilirubine dans le sang

· Éruption cutanée généralisée

Très rare (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000)

· Réaction allergique sévère (les symptômes peuvent inclure : malaise, éruption cutanée ou urticaire, gonflement des lèvres, du visage et des voies respiratoires accompagné de difficultés pour respirer, perte de conscience)

Effets indésirables éventuels après instillation dans la vessie

Fréquent (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10)

· Éruptions cutanées (exanthème, éruption cutanée allergique, dermatite de contact)

· Engourdissement, gonflement et rougeur douloureuse au niveau des paumes des mains et de la plante des pieds (érythème palmo-plantaire)

· Inflammation de la vessie (cystite) - pouvant être accompagnée de sang dans la vessie/ l'urine

· Miction douloureuse, miction de fréquence excessive parfois pendant la nuit (dysurie, pollakiurie, nocturie)

· Présence de sang dans l'urine (hématurie)

· Irritation localisée de la paroi de la vessie

Rare (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000)

· Éruption cutanée généralisée

Très rare (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000)

· Inflammation sévère de la vessie dans laquelle des portions de la paroi vésicale peuvent présenter une mort tissulaire (cystite allergique, cystite nécrosante)

· Sténose des voies urinaires efférentes

· Réduction de la capacité de la vessie

· Durcissement de la paroi de la vessie (calcification de la paroi vésicale, fibrose de la paroi vésicale)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après la mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Le produit reconstitué doit être immédiatement utilisé.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale  

· La substance active est la mitomycine

· L’autre composant est le mannitol

Qu’est-ce que MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale et contenu de l’emballage extérieur  

MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable est une poudre qui doit être mélangée à une solution avant injection. Elle est conditionnée dans des flacons en verre munis d'un bouchon en caoutchouc et d'une capsule en aluminium.

Les flacons de 20 mg sont présentés dans des boîtes contenant 1 ou 5 flacons.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Fabricant  

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD

NORTH HARROW MIDDLESEX

HA1 4HF

ROYAUME UNI

Ou

ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP.Z O.O.

UL. LUTOMIERSKA 50

95-200 PABIANICE

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Informations générales

Il est essentiel que l'injection soit administrée par voie intraveineuse. L'injection paraveineuse accidentelle du médicament peut provoquer une nécrose importante au niveau de la zone concernée. Afin d'éviter une nécrose, veuillez respecter les recommandations ci-après :

· L'injection doit toujours être pratiquée dans l'une des grosses veines du bras.

· Le produit ne doit pas être injecté directement dans la veine, mais plutôt dans la tubulure d'un système de perfusion fiable au débit bien contrôlé.

· Avant de retirer la canule après administration par voie veineuse centrale, rincer celle-ci pendant quelques minutes à l'aide de la solution de perfusion afin de s'assurer de chasser toute mitomycine résiduelle.

En cas d'extravasation, il est recommandé de pratiquer immédiatement dans la zone concernée une infiltration avec une solution à 8,4 % de bicarbonate de sodium, suivie d'une injection de 4 mg de dexaméthasone. Une injection systémique de 200 mg de vitamine B6 peut être utile pour promouvoir la régénération des tissus qui ont été endommagés.

Éviter tout contact avec la peau et les muqueuses.

Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée pour l'administration intraveineuse est de 10 à 20 mg/m² de surface corporelle toutes les 6 à 8 semaines, 8 à 12 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 à 4 semaines ou 5 à 10 mg/m² de surface corporelle toutes les 1 à 6 semaines. Une dose supérieure à 20 mg/m² donne lieu à davantage de manifestations toxiques sans apporter de bénéfice thérapeutique. La dose cumulée maximale de mitomycine est de 60 mg/m².

La dose recommandée pour l'administration intravésicale est de 20 à 40 mg de mitomycine instillée une fois par semaine dans la vessie, pendant 8 à 12 semaines. Une autre recommandation posologique dans la prévention des cancers superficiels récidivants de la vessie est de 4 à 10 mg (0,06 à 0,15 mg/kg de poids corporel) instillés dans la vessie au moyen d'une sonde urétrale 1 ou 3 fois par semaine. La solution doit persister dans la vessie pendant 1 à 2 heures.

La mitomycine est destinée à une administration par injection ou perfusion intraveineuse ou par instillation intravésicale après dissolution.

Administration intraveineuse :

MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable/perfusion ou voie intravésicale ne peut pas être reconstitué dans de l’eau.

Le contenu du flacon doit être reconstitué avec une solution saline ou une solution à 20 % de glucose, à raison de :

20 ml pour les 20 mg de mitomycine.

Liquide de reconstitution / dilution

Concentration

Plage de pH

Osmolalité

Solution saline

1,0 mg/ml (reconstitution)

0,1 mg/ml (dilution)

4,5 – 7,5

Environ 290 mOsm/kg

Solution de glucose à 20 %

1,0 mg/ml (reconstitution)

0,1 mg/ml (dilution)

3,5 – 7,0

Environ 1100 mOsm/kg

Voie intravésicale :

MITOMYCINE ACCORD 20 mg, Poudre pour solution injectable/perfusion ou voie intravésicale ne peut pas être reconstitué dans de l’eau.

Le contenu du flacon doit être reconstitué avec une solution saline ou un tampon phosphate de pH 7,4, dans le rapport suivant :

20 ml pour les 20 mg de mitomycine.

Liquide de reconstitution

Concentration

Plage de pH

Osmolalité

Solution saline

1,0 mg/ml

4,5 – 7,5

Environ 290 mOsm/kg

Tampon phosphate à pH 7,4

1,0 mg/ml

6,0 – 8,5

Environ 185 mOsm/kg

Le personnel de santé du sexe féminin ne doit pas manipuler et/ou administrer le médicament pendant la grossesse. MITOMYCINE ACCORD ne doit pas entrer en contact avec la peau. En cas de contact avec la peau, laver celle-ci à plusieurs reprises avec une solution de bicarbonate de sodium à 8,4 %, puis avec de l'eau et du savon. Ne pas utiliser de crèmes et émollients pour les mains car ces produits peuvent faciliter la pénétration du médicament dans l'épiderme.

En cas de contact avec les yeux, rincer à plusieurs reprises ces derniers avec une solution saline. Observer ensuite l'œil atteint pendant plusieurs jours afin de déceler tout signe éventuel de lésion cornéenne. Si nécessaire, un traitement approprié doit être instauré.

La solution reconstituée est de couleur bleu-violette transparente et ne comporte aucune particule.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Le produit reconstitué doit être immédiatement utilisé.

Remarque :

· MITOMYCINE ACCORD ne doit pas être mélangée à d'autres solutions injectables.

· Les autres solutions injectables ou de perfusion doivent être administrées séparément.

· L'injection doit être strictement administrée par voie intraveineuse.