Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 17/03/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 mL de solution injectable/pour perfusion contient 1 mg de milrinone.

Une ampoule de 10 mL contient 10 mg de milrinone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable/pour perfusion

Solution transparente, incolore à jaune pâle.

La solution a un pH compris entre 3,2 et 4,0 et une osmolarité comprise entre 250 et 310 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adultes

Milrinone Carinopharm est indiqué pour le traitement à court terme (48 heures) de l’insuffisance cardiaque congestive sévère réfractaire au traitement d’entretien conventionnel (glycosides, diurétiques, vasodilatateurs ou inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IEC]).

Enfants

Dans la population pédiatrique, Milrinone Carinopharm est indiqué pour le traitement à court terme (jusqu’à 35 heures) de l’insuffisance cardiaque congestive sévère réfractaire au traitement d’entretien conventionnel (glycosides, diurétiques, vasodilatateurs ou inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IEC]), ainsi que pour le traitement à court terme (jusqu’à 35 heures) de patients pédiatriques présentant une insuffisance cardiaque aiguë, y compris les états de faible débit cardiaque après une chirurgie cardiaque.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Une surveillance attentive doit être mise en œuvre durant le traitement par la milrinone, comprenant un contrôle de la tension artérielle, du rythme cardiaque, de l’état clinique, de l’électrocardiogramme, de l’équilibre hydroélectrolytique et de la fonction rénale (créatinine sérique) (voir rubrique 4.4).

L’équipement permettant de traiter immédiatement les effets indésirables cardiaques éventuels (par exemple, arythmies ventriculaires engageant le pronostic vital) doit être disponible.

Le débit de perfusion sera ajusté en fonction de la réponse hémodynamique du patient.

Adultes : l’administration de Milrinone Carinopharm 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion débutera par une dose de charge de 50 µg/kg pendant 10 minutes, qui sera généralement suivie d’une perfusion continue de 0,375 µg/kg/min à 0,75 µg/kg/min (valeur standard : 0,5 µg/kg/min) en fonction de la réponse hémodynamique et clinique et de la survenue éventuelle d’effets indésirables tels qu’hypotension et arythmie.

La dose totale n’excédera pas 1,13 mg/kg/jour, ce qui correspond à un débit de perfusion de 45,0 µg/kg/heure.

Le tableau ci-dessous donne une indication du débit de la perfusion continue calculé sur la base d’une solution contenant 200 µg/ml de milrinone préparée avec 40 ml de diluant par ampoule de 10 ml. Une solution saline à 0,9 % ou du sérum glucosé à 5 % peuvent être utilisés comme diluants.

Dose de Milrinone Carinopharm (µg/kg/min)

Perfusion continue (µg/kg/heure)

Débit de perfusion (ml/kg/heure)

0,375

22,5

0,11

0,400

24,0

0,12

0,500

30,0

0,15

0,600

36,0

0,18

0,700

42,0

0,21

0,750

45,0

0,22

Des solutions à différentes concentrations peuvent être utilisées en fonction des besoins électrolytiques des patients. La durée de traitement dépendra de la réponse du patient.

Sujets âgés : l’expérience montre qu’à ce jour aucune recommandation posologique particulière n’est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale normale. Chez les sujets âgés dont la clairance rénale est diminuée, il peut être nécessaire de réduire les doses de Milrinone Carinopharm.

Insuffisance rénale : un ajustement de la posologie est nécessaire. L’ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale repose sur les données obtenues auprès de patients présentant une insuffisance rénale simple, sans insuffisance cardiaque congestive, qui montrent une augmentation significative de la demi-vie d’élimination terminale de la milrinone. La dose de charge n’est pas affectée, mais une réduction des débits de la perfusion continue peut être nécessaire en fonction de la sévérité de l’insuffisance rénale (fonction de la clairance de la créatinine) (voir tableau ci-dessous) :

Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²)

Dose de Milrinone Carinopharm (µg/kg/min)

Débit de perfusion continue (pour une solution contenant 200 µg de milrinone par ml) (ml/kg/heure)

5

0,20

0,06

10

0,23

0,07

20

0,28

0,08

30

0,33

0,10

40

0,38

0,11

50

0,43

0,13

Population pédiatrique :

Dans les études publiées, les doses sélectionnées pour les nourrissons et les enfants étaient les suivantes :

· dose de charge intraveineuse : 50 à 75 μg/kg administrés pendant 30 à 60 minutes,

· perfusion intraveineuse continue : à initier en fonction de la réponse hémodynamique et de la survenue éventuelle d’effets indésirables entre 0,25 et 0,75 μg/kg/min pendant une durée maximale de 35 heures.

Dans les études cliniques du syndrome de bas débit cardiaque chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans après une chirurgie correctrice d’une maladie cardiaque congénitale, une dose de charge de 75 µg/kg sur 60 minutes suivie par une perfusion de 0,75 µg/kg/min pendant 35 heures réduisent significativement le risque de développement de syndrome de bas débit cardiaque.

Les résultats des études pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2) doivent être pris en considération.

Insuffisance rénale : Du fait du manque de données, l’utilisation de la milrinone n’est pas recommandée dans la population pédiatrique souffrant d’insuffisance rénale (pour plus d’informations, voir la rubrique 4.4).

Persistance du canal artériel : Chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, il est nécessaire d’évaluer le besoin thérapeutique en fonction des risques potentiels si l’utilisation de la milrinone est envisagée (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.2 et 5.3).

Mode d’administration

Administration intraveineuse lente. Afin d’éviter l’irritation locale, il faut piquer dans la veine la plus large possible. L’injection extravasculaire est à éviter.

Milrinone Carinopharm ne peut être mélangé à d’autres diluants que ceux indiqués ci-dessus. Des solutions à différentes concentrations seront utilisées en fonction des besoins hydroélectrolytique du patient. Le soluté obtenu après dilution est un liquide transparent, incolore à jaune pâle.

La durée du traitement dépendra de la réponse du patient, mais elle ne peut excéder 48 heures en raison de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité de la milrinone dans le traitement à long terme de l’insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

La milrinone est contre-indiquée :

· Chez les sujets présentant une hypersensibilité à la milrinone ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1).

· Hypovolémie sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Une surveillance attentive doit être maintenue pendant le traitement par la milrinone incluant le contrôle de la pression artérielle, du rythme cardiaque, de l’état clinique, de l’électrocardiogramme, de l’équilibre hydroélectrolytique et de la fonction rénale (c’est-à-dire créatinine sérique).

L’équipement permettant de traiter immédiatement les effets indésirables cardiaques éventuels (par exemple, arythmies ventriculaires engageant le pronostic vital) doit être disponible.

Chez les patients avec une maladie aortique obstructive grave ou une maladie des valves pulmonaires, ou une sténose hypertrophique subaortique (KMP), la milrinone ne doit pas être utilisée à la place d’une chirurgie de secours d’une obstruction. Comme avec d’autres médicaments inotropes, vasodilatateurs, la milrinone peut aggraver l’obstruction de sortie dans ces conditions.

L’administration de milrinone immédiatement après un infarctus du myocarde en phase aiguë n’est pas recommandée tant que l’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette situation. L’utilisation d’inotrope positif tel que la milrinone en phase aiguë suivant un infarctus du myocarde peut mener à une augmentation non voulue de la consommation d’oxygène myocardiale (MVO2). Une prudence accrue est nécessaire chez les patients en phase aiguë de l’infarctus du myocarde bien que la milrinone n’augmente pas la MVO2 chez des patients avec une insuffisance cardiaque chronique.

Il y a une possibilité d’augmentation du taux de réponse ventriculaire chez les patients avec un flutter ou une fibrillation. Chez ces patients, une digitalisation antérieure ou un traitement avec d’autres agents prolongeant la conduction auriculo-ventriculaire doit être considérée puisque la milrinone produit une légère augmentation de la conduction du nœud A-V.

Des arythmies supraventriculaires et ventriculaires ont été observées chez des patients à risque élevé de troubles du rythme. Chez quelques patients, une augmentation de l’ectopie ventriculaire incluant une tachycardie ventriculaire temporaire a été rapportée. Les patients, et en particulier ceux souffrant d’arythmies ventriculaires complexes, doivent par conséquent être surveillés en permanence par ECG et au moyen d’examens cliniques durant le traitement par la milrinone, et le dosage doit être soigneusement ajusté.

Si un traitement diurétique intensif antérieur est suspecté d’avoir diminué significativement la pression de remplissage cardiaque, la milrinone doit être administrée avec prudence et sous contrôle continu de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et des symptômes cliniques. L'équilibre hydroélectrolytique et la créatininémie devront être soigneusement surveillés durant le traitement.

Par suite de l'augmentation de la diurèse due à une amélioration du débit cardiaque, il pourra être nécessaire de diminuer la posologie de diurétique. La perte de potassium due à une diurèse excessive peut favoriser la survenue d'arythmie chez les patients digitalisés ; il faudra donc, avant ou pendant le traitement par la milrinone injectable, corriger l'hypokaliémie par un supplément en potassium.

L’activité vasodilatatrice de la milrinone peut provoquer une hypotension, il faut donc être prudent lorsque la milrinone est administrée à des patients souffrant d’hypotension avant le traitement. Chez les patients présentant une diminution importante de la pression artérielle pendant le traitement par la milrinone, la perfusion devra être arrêtée jusqu’au retour à la normale, puis reprise à un débit plus faible si nécessaire.

Une diminution du taux d’hémoglobine, incluant une anémie, se produit souvent en cas d’insuffisance cardiaque. Du fait du risque de thrombocytopénie ou d’anémie sous milrinone, une surveillance attentive des paramètres de laboratoire correspondants est nécessaire chez les patients présentant une diminution du taux de plaquettes ou de l’hémoglobine.

Il n’y a pas d’expérience d’essais contrôlés avec des perfusions de milrinone de plus de 48 heures.

Des cas de réactions au point d’injection ont été rapportés au cours des traitements par la milrinone IV (voir rubrique 4.8). Par conséquent, une surveillance attentive du point d’injection devra être assurée pour éviter tout risque d’extravasation.

Ce médicament contient du glucose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Population pédiatrique :

Les recommandations suivantes sont à prendre en considération en plus des mises en garde et précautions décrites pour les adultes :

Chez les nouveau-nés, la surveillance inclura le rythme et la fréquence cardiaques, la pression artérielle systémique par l’intermédiaire d’un cathéter artériel ombilical ou d’un cathéter périphérique, la pression veineuse centrale, l’index cardiaque, le débit cardiaque, la résistance vasculaire systémique, la pression artérielle pulmonaire et la pression auriculaire. Les valeurs de laboratoire qui doivent être contrôlées sont le taux de plaquettes, le taux de potassium sérique, la fonction hépatique et la fonction rénale.

La fréquence de la surveillance est déterminée en fonction des valeurs de départ et il est nécessaire d’évaluer la réponse du nouveau-né aux changements de traitement.

Les données de la littérature ont montré que dans la population pédiatrique souffrant d’insuffisance rénale, il existe des troubles marqués de la clairance de la milrinone, et des effets indésirables cliniquement significatifs. Cependant, le niveau de clairance de la créatinine dans la population pédiatrique à partir duquel les doses doivent être ajustées n’est pas établi. Par conséquent l’utilisation de la milrinone n’est pas recommandée dans cette population (voir rubrique 4.2).

Dans la population pédiatrique, la milrinone doit être initiée seulement si le patient est hémodynamiquement stable.

Une attention particulière doit être portée chez les nouveau-nés présentant des facteurs de risque d’hémorragie intraventriculaire (c’est-à-dire chez les prématurés et les faibles poids de naissance) puisque la milrinone peut induire une thrombocytopénie. Dans les études cliniques réalisées dans la population pédiatrique, le risque de thrombocytopénie augmente significativement avec la durée de perfusion. Les données cliniques suggèrent que les thrombocytopénies induites par la milrinone sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique 4.8).

Dans les études cliniques, la milrinone semble ralentir la fermeture du canal artériel dans la population pédiatrique. Par conséquent, chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, il est nécessaire d’évaluer le besoin thérapeutique en fonction des risques potentiels si l’utilisation de milrinone est envisagée (voir rubriques 4.2, 4.8, 5.2 et 5.3).

Utilisation chez les personnes âgées :

Aucune recommandation particulière n’est requise pour les personnes âgées. Il n’a pas été observé de lien entre l’incidence des réactions indésirables et l’âge. D’après les études contrôlées de pharmacocinétique, aucun changement dans le profil pharmacocinétique de la milrinone chez les personnes âgées n’a été observé.

Utilisation chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale :

Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère, une adaptation posologique est requise (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Une attention particulière doit être portée sur les changements hydroélectrolytiques et les variations de la créatininémie lors du traitement par milrinone. Il existe un risque de potentialisation de l’effet de la milrinone et de l’effet des diurétiques. Des effets additifs, diurétiques et hypokaliémiants ont été observés. Une amélioration du débit cardiaque et, par conséquent, de la diurèse peut nécessiter une réduction de la posologie d’un diurétique. La perte de potassium résultant d’une diurèse excessive peut prédisposer les patients digitalisés à des arythmies. L’hypokaliémie doit, par conséquent, être corrigée par une supplémentation en potassium avant ou durant l’administration de la milrinone.

Si des agents inotropes (par exemple, la dobutamine) sont coadministrés, les effets inotropes positifs peuvent être potentialisés.

Pour les incompatibilités, voir la rubrique 6.2.

4.6. Grossesse et allaitement  

Grossesse

Bien que les données obtenues après administration orale n'aient pas révélé d'effets tératogènes ou embryotoxiques chez l'animal, la milrinone ne sera utilisée au cours de la grossesse ou en période d'allaitement que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

L’information concernant l’excrétion de la milrinone par le lait maternel est insuffisante. La décision d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter le traitement par Milrinone Carinopharm doit être prise en tenant compte des bienfaits de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fécondité

Voir rubrique 5.3.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude de l’effet de la milrinone sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été effectuée.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables ont été classés par système - organe et par fréquence selon les conventions suivantes: Très fréquemment (≥1/10); fréquemment (≥1/100, <1/10); peu fréquemment (≥1/1000, <1/100); rarement (≥1/10.000, <1/1000); très rarement (<1/10.000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Affections des systèmes sanguin et lymphatique

Peu fréquent

thrombocytopénie

Inconnu

diminution du nombre de globules rouges ou du taux d’hémoglobine

Affections du système immunitaire

Très rare

choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent

hypokaliémie

Affections du système nerveux

Fréquent

céphalées, généralement d’intensité légère à modérée

Peu fréquent

tremblements

Affections cardiovasculaires

Fréquent

extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire soutenue ou non soutenue, arythmie supraventriculaire¹, hypotension

Peu fréquent

fibrillation ventriculaire, angine de poitrine, douleur dans la poitrine

Très rare

torsades de pointes

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare

bronchospasme

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

anomalies des tests de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare

réactions cutanées telles que rash

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Inconnu

réaction au point d'injection

Population pédiatrique :

Troubles neurologiques

Inconnu

hémorragie intraventriculaire (voir rubrique 4.4).

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques

Inconnu

persistance du canal artériel (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.2 et 5.3)

Les conséquences critiques de la persistance du canal artériel sont associées à la surcharge pulmonaire, qui entraîne un œdème pulmonaire et une hémorragie, et la diminution de la perfusion des organes, qui entraîne une hémorragie intraventriculaire et une entérocolite nécrosante potentiellement fatale, selon les données de la littérature.

¹ L'incidence des arythmies supraventriculaires et ventriculaires n'a pas été reliée à la posologie ou à la concentration plasmatique de milrinone. Les arythmies menaçant le pronostic vital sont souvent associées à des facteurs de risque tels qu'une arythmie pré-existante, des anomalies métaboliques (ex: hypokaliémie), des concentrations plasmatiques anormales de digoxine ou la mise en place d'un cathéter.

Les données cliniques suggèrent que les arythmies induites par la milrinone sont moins fréquentes chez les enfants que chez les adultes.

Les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas encore disponibles.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

L’administration par voie intraveineuse de posologies trop élevées de Milrinone Carinopharm peut entrainer une hypotension (du fait de son effet vasodilatateur) et une arythmie cardiaque. En cas de surdosage, il est recommandé de réduire la posologie ou de cesser temporairement l’administration de Milrinone Carinopharm jusqu’à ce stabilisation de l’état du patient. Il n'existe pas d'antidote connu de la milrinone. Des mesures générales d'assistance circulatoire devront être mises en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase, code ATC : C01CE02.

La milrinone est une molécule associant des propriétés inotropes positives et un vasodilatateur dont l’action chronotrope, bathmotrope et dromotrope est peu importante.

Sa structure et son mode d’action diffèrent de ceux des glucosides digitaliques et des catécholamines.

À des concentrations exerçant les effets inotrope et vasodilatateur, la milrinone est un inhibiteur sélectif de l’isoenzyme AMPc phosphodiestérase de pointe III du myocarde et du muscle lisse vasculaire. Cette action inhibitrice concorde avec les augmentations des ions calcium intracellulaires et de la force contractile du myocarde où l’AMPc sert d’intermédiaire, ainsi qu’avec la relaxation du muscle lisse vasculaire et la phosphorylation des protéines contractiles qui dépendent de l’AMPc. D’autres résultats expérimentaux indiquent également que la milrinone n’est pas un agoniste bêta-adrénergique et qu’elle n’inhibe pas l’activité de l’adénosine triphosphatase sodium-potassium, contrairement aux glycosides digitaliques.

Des études cliniques menées auprès de sujets atteints d’une insuffisance cardiaque congestive montrent que la milrinone produit une augmentation du taux maximal de la pression du ventricule gauche liée à la dose et à la concentration plasmatique. Des études chez des sujets sains révèlent une augmentation de la pente de la courbe pression/volume ventriculaire gauche lors du traitement par la milrinone, indiquant un effet inotrope direct de la substance. Chez des patients souffrant d’une insuffisance cardiaque, la milrinone a également conduit à une élévation du débit sanguin de l’avant-bras en fonction de la dose et de la concentration plasmatique, ce qui est révélateur d’un effet vasodilatateur direct sur les artères.

En plus de l’augmentation de la contractilité myocardique, la milrinone améliore la fonction diastolique, comme le montre l’amélioration de la relaxation du ventricule gauche durant la diastole.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, l’injection de milrinone dans l’intervalle usuel de doses augmente le débit cardiaque et réduit la pression capillaire pulmonaire et les résistances vasculaires. Le débit cardiaque a augmenté de 3 à 10 % en fonction de la dose. En fonction de la dose, la pression sanguine artérielle moyenne a chuté de 5 à 17 %. Les améliorations hémodynamiques sont liées à la dose et à la concentration plasmatique de la milrinone et s’accompagnent d’une amélioration des symptômes cliniques. Après administration intraveineuse de milrinone, l'effet thérapeutique apparaît en 5 à 15 min et l'amélioration des paramètres hémodynamiques se maintient tout au long de la perfusion intraveineuse continue.

La milrinone a également montré un effet inotrope positif chez les patients digitalisés. Rien n’indique que la milrinone augmente la toxicité des glycosides. Des effets quasi maxima de la milrinone sur le débit cardiaque et la pression capillaire pulmonaire sont observés à des concentrations plasmatiques de milrinone se situant entre 150 ng/ml et 250 ng/ml.

Population pédiatrique

Une revue de la littérature a identifié des études cliniques incluant des patients traités pour un syndrome de bas débit cardiaque après une chirurgie cardiaque, un choc septique ou une hypertension pulmonaire. Les doses recommandées étaient une dose de charge de 50 à 75 μg/kg administrée sur 30 à 60 minutes suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 0,25 à 0,75 μg/kg/min sur une période de temps allant jusqu’à 35 heures. Dans ces études, la milrinone a provoqué une augmentation du débit cardiaque, une diminution dans la pression de remplissage cardiaque, et une diminution dans la résistance vasculaire systémique et pulmonaire, avec des modifications minimes au niveau de la fréquence cardiaque et la consommation d’oxygène myocardique.

Les études concernant l’utilisation à long terme de milrinone ne sont pas suffisantes pour recommander une administration de la milrinone sur une période de temps de plus de 35 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Il a été démontré, lors d’essais in vitro, que la liaison de la milrinone aux protéines plasmatiques chez l’homme est de l’ordre, en fonction de la méthode d’essai utilisée, de 70 à 91 % à des concentrations pertinentes plasmatiques d’intérêt thérapeutique. Après une perfusion continue de 0,50 µg/kg/min qui a duré environ six à douze heures, les taux plasmatiques de la milrinone à l’état d’équilibre sont de 200 ng/ml approximativement.

Après administration d'un bolus intraveineux de 12,5 à 125 µg/kg chez le patient en insuffisance cardiaque congestive, le volume de distribution de la milrinone est 0,38 l/kg, la demi-vie moyenne d’élimination terminale 2,3 h et la clairance 0,13 l/kg/h.

Après administration d'une perfusion de 0,20 à 0,70 µg/kg/min, le volume de distribution de la milrinone est d'environ 0,45 l/kg, la demi-vie d'élimination 2,4 h et la clairance 0,14 l/kg/h.

Ces paramètres pharmacocinétiques ne sont pas proportionnels à la dose administrée alors que la surface sous la courbe « concentration plasmatique-temps » après injection d’un bolus était proportionnelle à la dose de façon significative. Par ultracentrifugation, il a été montré que la liaison de la milrinone aux protéines plasmatiques chez l’homme est de l’ordre de plus de 70 % pour des taux plasmatiques compris entre 70 et 400 ng/ml.

La clairance et la demi-vie sont prolongées chez les patients en insuffisance cardiaque en fonction de leur insuffisance rénale par comparaison aux sujets sains. Les données provenant de patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ont montré que la demi-vie d’élimination terminale est prolongée en cas d’insuffisance rénale.

Métabolisme, excrétion

La voie principale d'élimination chez l'homme est la voie urinaire sous forme de milrinone inchangée (83 % des produits d'excrétion urinaire) et de son métabolite O-glucuronide (12 %). L'excrétion urinaire chez le sujet normal est rapide, 60 % de la dose sont retrouvés dans les urines dans les deux heures suivant l'administration et 90 % dans les urines dans les huit heures suivant l'administration. La clairance rénale de la milrinone administrée par voie IV est d'environ 0,3 l/min indiquant une sécrétion active.

Population pédiatrique

La milrinone est éliminée plus rapidement chez l’enfant que chez l’adulte, mais les nourrissons ont une clairance significativement plus basse que les enfants, et les prématurés encore plus. Du fait de cette clairance plus rapide par rapport à l’adulte, les concentrations plasmatiques à l’équilibre de la milrinone sont plus basses chez l’enfant que chez l’adulte. Dans la population pédiatrique ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques de la milrinone à l’équilibre après 6 à 12 heures de perfusion continue de 0,5 à 0,75 μg/kg/min sont autour de 100 à 300 ng/ml.

Après une perfusion intraveineuse de 0,5 à 0,75 μg/kg/min chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants ayant subi une chirurgie à cœur ouvert, le volume de distribution de la milrinone est de 0,35 à 0,9 litre/kg sans différence significative entre les différents groupes d’âge. Après une perfusion intraveineuse de 0,5 μg/kg/min chez des prématurés pour prévenir un faible écoulement systémique après la naissance, le volume de distribution de la milrinone est d’environ 0,5 litres/kg.

Plusieurs études pharmacocinétiques ont montré que, dans la population pédiatrique, la clairance augmente avec l’âge. Les nourrissons ont une clairance significativement plus basse que les enfants (3,4 à 3,8 ml/kg/min versus 5,9 à 6,7 ml/kg/min). La clairance de la milrinone est d’environ 1,64 ml/kg/min chez les nouveau-nés, et est même plus basse chez les prématurés (0,64 ml/kg/min).

La milrinone a une demi-vie terminale moyenne de 2 à 4 heures chez les nourrissons et les enfants et une demi-vie d’élimination terminale moyenne de 10 heures chez les prématurés.

On peut en conclure que la dose optimale de milrinone dans la population pédiatrique nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques au-dessus du seuil d’efficacité pharmacodynamique semble plus élevée que chez les adultes, mais qu’elle semble plus basse chez les prématurés que chez les enfants.

Persistance du canal artériel

La milrinone a une élimination rénale et un volume de distribution restreint à l’espace extracellulaire, ce qui signifie que la surcharge en fluides et les changements hémodynamiques associés à la persistance du canal artériel peuvent avoir un effet sur la distribution et l’élimination de la milrinone (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.3).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité aiguë

Après administration orale, la DL₅₀ chez les souris mâles est de 137 mg/kg et chez les souris femelles de 170 mg/kg contre 91 mg/kg pour les rats mâles et 153 mg/kg pour les rats femelles. Après administration intraveineuse de milrinone, des hémorragies focales de l’épicarde et de l’endocarde et des fibroses focales du myocarde (en particulier dans le muscle papillaire et dans les zones endocardiques) se produisent chez le lapin.

Toxicité subaiguë

La toxicité subaiguë a été examinée chez le rat et le chien. Chez ce dernier, des hémorragies endocardiques et des fibroses myocardiques ont été observées dans tous les groupes traités après administration cumulée et fractionnée de milrinone à des doses légèrement supérieures à la dose thérapeutique.

Toxicité subchronique et chronique

L’administration par voie orale et intraveineuse de milrinone à des rats, des chiens et des singes à des doses thérapeutiques ou à des doses légèrement supérieures à la dose thérapeutique conduit à des dégénérescences myocardiques, à des fibroses et, en particulier dans la région des muscles papillaires du ventricule gauche, à des hémorragies sous-endocardiques.

Les lésions des vaisseaux coronariens, caractérisées par un œdème et une inflammation périartériels, n’ont été observées que chez le chien.

Carcinogénicité

Des études à long terme n’ont mis en évidence aucun potentiel carcinogène chez le rat et la souris. Des hémorragies endocardiques et des nécroses et fibroses myocardiques se sont produites chez le rat. Au dosage le plus élevé, des dégénérescences et des fibroses myocardiques ont été détectées chez la souris. Dans l’estomac de la souris, des nécroses et des ulcères ont été constatés.

Mutagénicité

Une étude in vitro et in vivo détaillée de la mutagénicité a produit des résultats négatifs.

Fécondité/toxicologie sur la reproduction

La milrinone, prise par voie orale à des doses pouvant atteindre 40 fois la dose thérapeutique recommandée, n’a pas d’effet sur la fécondité des rats mâles et femelles.

Des études de la toxicité pour l’appareil reproducteur du rat et du lapin n’ont pas montré d’action tératogène à des doses égales à 10 (orale) et 2,5 (IV) fois la dose thérapeutique recommandée.

Dans une étude couvrant trois générations (génération P, F1, F2) de rats auxquels de la milrinone a été donnée par voie orale n’a révélé un effet sur le développement des animaux et leur capacité de reproduction ni sur la mère ni sur ses descendants, y compris à la dose la plus élevée (40 fois la dose thérapeutique recommandée).

Dose embryonnaire/fœtale en rapport avec la concentration sérique de la mère :

Une transmission transplacentaire de la milrinone au fœtus a été établie dans une étude menée sur des femelles singes gravides auxquelles des doses thérapeutiques ont été administrées par voie intraveineuse. Le rapport taux sériques maternels/taux sériques fœtaux était de 4 à 1.

Jeunes animaux

Une étude préclinique a été réalisée pour comparer les effets vasodilatateurs des inhibiteurs de la phosphodiestérase 3 sur le canal artériel de bébés rats nés proches du terme, de fœtus de rats proches du terme et de prématurés. La dilatation post-natale du canal artériel par la milrinone a été étudiée avec 3 doses (10, 1 et 0,1 mg/kg). Les effets vasodilatateurs de la milrinone sur le canal artériel fœtal en vasoconstriction induite par l’indométacine ont été étudiés par administration simultanée de milrinone (10, 1 et 0,1 mg/kg) et d’indométacine (10 mg/kg) à la rate au jour 21 (proche du terme) et au jour 19 (pré terme). Cette étude in vivo a montré que la milrinone induit une dilatation dose-dépendante du canal artériel fœtal et post-natal en vasoconstriction. Les effets vasodilatateurs ont été plus importants lorsque l’injection a été faite immédiatement après la naissance plutôt qu’une heure après la naissance. De plus, l’étude a montré que le canal artériel des prématurés est plus sensible à la milrinone que le canal artériel des bébés rats à terme (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.2).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide lactique, glucose anhydre, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

MILRINONE CARINOPHARM n’est pas compatible avec le furosémide et le bumétanide, et ne doit pas être dilué avec des solutions de bicarbonate de sodium.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après ouverture ou dilution : La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5% a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Ampoule de 10 mL en verre transparent de type I, munie d’un O.P.C.

Boîte de 5 ou de 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La milrinone est compatible avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5 %.

MILRINONE CARINOPHARM, avant et après dilution, est un liquide transparent, incolore à jaune pâle.

Ce médicament doit être examiné visuellement avant son administration. Ne pas utiliser la solution si elle présente des particules ou une décoloration (voir également rubrique 4.2).

Elimination des déchets :

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CARINOPHARM GMBH

BAHNHOFSTRASSE 18

D-31008 ELZE

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 587 175 1 2 : 10 mL en ampoule (verre) ; boîte de 5.

· 34009 587 176 8 0 : 10 mL en ampoule (verre) ; boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 17/03/2015

Dénomination du médicament

MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

Milrinone

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Que contient cette notice :

1. Qu'est-ce que MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion ?

3. Comment utiliser MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion ?

6. Informations supplémentaires.

Classe pharmacothérapeutique

Classe pharmacothérapeutique : STIMULANTS CARDIAQUES

Indications thérapeutiques

MILRINONE CARINOPHARM est un médicament qui sert à augmenter le débit cardiaque (performance du cœur). Il contient une substance active appelée milrinone. Il s’agit d’une substance dont les propriétés augmentent la force de contraction du cœur et dilatent les vaisseaux sanguins.

MILRINONE CARINOPHARM peut être utilisé chez les adultes pour :

· le traitement de courte durée de l’insuffisance cardiaque congestive sévère (quand le cœur a des difficultés pour pomper le sang du corps) si d’autres médicaments n’ont pas été efficaces.

MILRINONE CARINOPHARM peut être utilisé chez les enfants pour :

· le traitement de courte durée (jusqu’à 35 heures) de l’insuffisance cardiaque congestive sévère (quand le cœur a des difficultés pour pomper le sang du corps) si d’autres médicaments n’ont pas été efficaces ;

· le traitement de courte durée (jusqu’à 35 heures) de l’insuffisance cardiaque aiguë après une opération du cœur, c’est-à-dire quand le cœur a des difficultés pour pomper le sang du corps.

L’utilisation de MILRINONE CARINOPHARM doit s’effectuer sous contrôle constant de la fonction cardiaque et de la pression artérielle.

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

N’utilisez jamais MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à la milrinone (principe actif) ou à l’un des autres composants contenus dans MILRINONE CARINOPHARM,

· si votre insuffisance cardiaque est due à une dilatation anormale des cellules du muscle cardiaque (cardiomyopathie obstructive hypertrophique),

· si un anévrisme ventriculaire (expansion localisée de la paroi du ventricule du cœur) a été diagnostiqué chez vous,

· si vous souffrez de déshydratation sévère non encore traitée (hypovolémie),

· si vous avez été victime d’une crise cardiaque aiguë (infarctus du myocarde).

Ne prenez pas non plus MILRINONE CARINOPHARM :

· si votre insuffisance cardiaque est due à :

o une thyroïde hyperactive (hyperthyroïdie),

o une inflammation aiguë du muscle cardiaque (myocardite) ou

o un certain type de maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie amyloïde)

compte tenu d’une expérience thérapeutique insuffisante en la matière.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Mises en garde et précautions d’emploi

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion :

· si vous souffrez d’un rétrécissement sévère des valves cardiaques (valvulopathie obstructive aortique ou pulmonaire),

· si certaines formes de trouble du rythme cardiaque (par exemple, palpitations auriculaires, fibrillation auriculaire ou d’autres formes de trouble du rythme cardiaque trouvant leur origine dans les cavités inférieures [ventricules] du cœur) ont été diagnostiquées ou suspectées chez vous, étant donné que MILRINONE CARINOPHARM peut favoriser certains troubles du rythme cardiaque. Votre médecin déterminera s’il est nécessaire d’instaurer un traitement antiarythmique supplémentaire, d’ajuster la posologie ou d’effectuer un électrocardiogramme de contrôle,

· s’il existe une suspicion que les pressions de remplissage de votre cœur sont trop faibles (par exemple en raison d’un précédent traitement par des comprimés diurétiques) ; préalablement à l’utilisation, votre médecin vérifiera votre pression de remplissage et la corrigera si nécessaire,

· si vous souffrez d’un trouble affectant les reins ou si votre tension est basse,

Avant le traitement et pendant celui-ci, votre médecin effectuera des contrôles appropriés et en tiendra compte durant le traitement, ainsi que lors de la détermination de la posologie de MILRINONE CARINOPHARM et des autres médicaments,

· si vous avez un nombre réduit de plaquettes sanguines (thrombocytes) ou de globules rouges (érythrocytes) ou un faible niveau d’hémoglobine ; l’utilisation de MILRINONE CARINOPHARM requiert dans ce cas un contrôle attentif des plaquettes sanguines, car elle pourrait entraîner une diminution supplémentaire de ces composants sanguins.

Des réactions au point d’injection ont été signalées. Lorsque vous utilisez MILRINONE CARINOPHARM, un contrôle attentif du point d’injection est par conséquent requis afin d’éviter l’administration extravasculaire de la solution injectable (c’est-à-dire une administration accidentelle à l’extérieur de la veine).

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Enfants et adolescents

Les mesures suivantes devraient être envisagées en plus des mises en garde et des précautions décrites pour les adultes :

Avant d’injecter du MILRINONE CARINOPHARM, votre médecin vérifiera plusieurs paramètres tels que le rythme cardiaque et la tension artérielle. Il demandera également une analyse de sang.

La perfusion ne commencera que si le rythme cardiaque et la pression sanguine de votre enfant sont stables.

Veuillez informer votre médecin si :

· votre enfant souffre de troubles rénaux,

· votre enfant est né prématuré ou s’il avait un poids faible à la naissance,

· votre enfant présente une anomalie cardiaque appelée « persistance du canal artériel», c’est-à-dire une communication entre 2 vaisseaux sanguins majeurs (l’aorte et l’artère pulmonaire) qui persiste alors qu’elle devrait être fermée.

Patients âgés

Il existe des recommandations posologiques particulières pour les patients âgés. Les études pharmacocinétiques contrôlées effectuées à ce jour n’ont révélé aucun effet lié à l’âge sur la distribution ou l’excrétion de la milrinone, le principe actif de MILRINONE CARINOPHARM.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous prenez des médicaments contre la rétention d’eau (diurétiques) en même temps que MILRINONE CARINOPHARM, il y a un risque de renforcement de leurs effets, se traduisant par une augmentation de la production d’urine et une chute du taux de potassium. La perte de potassium en résultant risque de précipiter le déclenchement des troubles du rythme cardiaque, en particulier si vous prenez également de la digoxine (utilisée pour les problèmes cardiaques). L’effet de MILRINONE CARINOPHARM risque également d’être intensifié.

MILRINONE CARINOPHARM, administré en même temps que des cardiotoniques (c’est-à-dire les médicaments qui augmentent l’intensité des contractions du cœur, par exemple de la dobutamine), peut renforcer les effets cardiotoniques (inotropes positifs) de ces médicaments et vice versa.

Veuillez noter que toutes ces informations peuvent également s’appliquer aux médicaments d’utilisation récente.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant l’utilisation de la milrinone chez la femme enceinte. Les études animales ne signalent aucun effet négatif direct ou indirect sur la grossesse, le développement prénatal (c’est-à-dire avant la naissance), l’accouchement ou le développement post-natal (à savoir après la naissance).

Il convient d’être prudent en cas d’utilisation pendant la grossesse.

Compte tenu de l’absence d’information sur l’excrétion de la milrinone par le lait maternel, l’allaitement doit être interrompu en cas de traitement.

Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune donnée relative aux effets de la milrinone sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’est disponible.

On ne dispose d’aucune expérience concernant les effets négatifs sur la capacité de conduire un véhicule et d’utiliser des machines.

Liste des excipients à effet notoire

MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion contient du glucose.

Instructions pour un bon usage

Votre médecin déterminera la posologie et le mode d’administration de MILRINONE CARINOPHARM. En général, il s’appuiera sur les recommandations posologiques suivantes.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

Dose de charge :

MILRINONE CARINOPHARM doit être administré à une dose de charge de 50 microgrammes de milrinone par kilo de poids corporel (PC) sur une période de 10 minutes. Cette dose sera normalement suivie d’une perfusion continue.

Posologie de la perfusion continue :

En général, la posologie de la perfusion continue s’établit à 0,5 microgramme de milrinone par kilo de poids corporel par minute. Elle peut toutefois être comprise entre 0,375 et 0,75 µg milrinone/kg PC/mn en fonction des effets sur le système cardiovasculaire.

La dose totale ne devrait pas dépasser 1,13 mg milrinone/kg PC/jour.

Pour l’administration de la perfusion continue, une solution pour perfusion est préparée à une concentration de 200 µg milrinone/ml. À cette fin, 40 ml d’un soluté pour perfusion sont ajoutés à 10 ml de la solution pour injection/perfusion non diluée. Le soluté pour perfusion peut être une solution saline à 0,9 % ou une solution de glucose à 5 %.

En fonction de la posologie de la perfusion continue (en microgrammes par kilo de poids corporel par minute), les débits de perfusion suivants (en millilitres par kilo de poids corporel et par heure) pour le soluté pour perfusion d’une concentration de 200 µg/ml (voir tableau 1).

Tableau 1 : conversion de la dose de perfusion continue en taux de perfusion équivalente

Dose de perfusion continue (microgrammes/kg par minute)

Dose de perfusion continue (microgrammes/kg par heure)

débit de perfusion* (millilitres/kg par heure)

0,375

22,5

0,11

0,400

24,0

0,12

0,500

30,0

0,15

0,600

36,0

0,18

0,700

42,0

0,21

0,750

45,0

0,22

* calculé pour une solution de perfusion à 200 microgrammes de milrinone par millilitre

Enfants et adolescents

Votre médecin doit donner à votre enfant une première dose comprise entre 50 et 75 microgrammes par kilo de poids sur une période de 30 à 60 minutes.

Celle-ci est ensuite suivie par une dose de 0,25 à 0,75 microgramme par kilo de poids par minute en fonction de la réaction de votre enfant au traitement et de l’apparition d’effets indésirables.

MILRINONE CARINOPHARM peut être donné pendant 35 heures.

Durant la perfusion, votre enfant sera étroitement suivi : votre médecin vérifiera de nombreux paramètres tels que le rythme cardiaque et la tension artérielle et des analyses de sang permettront d’évaluer la réponse au traitement et l’apparition d’effets indésirables.

Patients âgés

Sur la base de l’état actuel des connaissances, on estime qu’aucune recommandation posologique particulière n’est nécessaire pour ce groupe de patients si la fonction rénale est normale.

Patients souffrant d’une insuffisance de la fonction rénale

Si votre fonction rénale est fortement diminuée, l’excrétion de la milrinone sera réduite. La dose de perfusion continue devra par conséquent être diminuée en fonction du degré de dysfonction rénale (voir tableau 2).

Tableau 2: conversion de la dose de perfusion continue réduite au débit de perfusion équivalent chez les patients souffrant d’insuffisance rénale

Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²)

Dose de perfusion continue (microgrammes/kg par minute)

Dose de perfusion continue (microgrammes/kg par heure)

Débit de perfusion* (millilitres/kg par heure)

5

0,20

12,0

0,06

10

0,23

13,8

0,07

20

0,28

16,8

0,08

30

0,33

19,8

0,10

40

0,38

22,8

0,11

50

0,43

25,8

0,13

* calculé pour une solution de perfusion à 200 microgrammes de milrinone par millilitre

Mode d’administration

MILRINONE CARINOPHARM est administrée par injection intraveineuse ou par perfusion.

MILRINONE CARINOPHARM ne peut être mélangé à des solutés pour perfusion autres que ceux qui sont mentionnés ci-dessus (solution de glucose à 5 % ou solution saline à 0,9 %).

Il existe une incompatibilité chimique entre le furosémide et une série de substances, dont la milrinone. Si MILRINONE CARINOPHARM est administrée en même temps que du furosémide ou du bumétanide, il convient d’envisager diverses voies d’abord veineux ou d’administrer le furosémide sous forme de comprimé, par exemple.

MILRINONE CARINOPHARM ne peut être mélangée à des solutions pour perfusion à base de bicarbonate de sodium.

En fonction des besoins liquidiens, des solutions pour perfusion à diverses concentrations peuvent être utilisées.

Pour l’injection, il y a lieu de sélectionner la veine la plus large possible afin d’éviter l’irritation locale.

Les injections extravasculaires sont à éviter.

Durée du traitement

La durée du traitement ne devra pas excéder 48 heures compte tenu de l’absence d’étude contrôlée portant sur une période de traitement de plus de 48 heures.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus de MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion que vous n’auriez dû :

Une baisse de la pression sanguine et des troubles rapides du rythme cardiaque peuvent se produire.

En cas de surdosage, votre médecin interrompra la perfusion ou en réduira le débit et pourra initier d’autres procédures adéquates. Il n’existe aucun antidote spécifique connu.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez d’utiliser MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion :

Votre médecin ou le personnel soignant recevra des instructions sur le moment au cours duquel ce médicament doit vous être administré. Il est peu probable que vous ne receviez pas le médicament puisque celui-ci vous a été prescrit. Toutefois, si vous pensez qu’une dose ne vous a pas été administrée, parlez-en à votre médecin ou au personnel soignant.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez d’utiliser MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les catégories suivantes sont utilisées pour préciser la fréquence des effets indésirables :

Très fréquents :

survenant chez plus d’un patient sur 10

Fréquents :

survenant chez 1 à 10 patients traités sur 100

Peu fréquents :

survenant chez 1 à 10 patients traités sur 1 000

Rares :

survenant chez 1 à 10 patients traités sur 10 000

Très rares :

survenant chez moins d’un patient traité sur 10 000

Inconnu :

ne peut être estimé à partir des données disponibles

Fréquents (survenant chez 1 à 10 patients traités sur 100) :

· maux de tête légers à modérément sévères,

· rythme cardiaque irrégulier provoqué par des battements supplémentaires du cœur,

· emballement du cœur,

· troubles du rythme cardiaque,

· baisse de la pression sanguine (hypotension),

Peu fréquents (survenant chez 1 à 10 patients traités sur 1 000) :

· baisse du taux de plaquettes sanguines,

· faible taux de potassium,

· tremblements,

· fibrillation ventriculaire,

· douleurs sévères dans la poitrine, souvent accompagnées d’une sensation d’oppression et d’un essoufflement,

· anomalies biologiques relatives au foie résultant d’une insuffisance de la fonction hépatique.

Rares (survenant chez 1 à 10 patients traités sur 10 000) :

· diminution du nombre de globules rouges,

· concentration en hémoglobine réduite (pigment sanguin).

Très rares (survenant chez moins d’un patient traité sur 10 000) :

· choc allergique (anaphylactique),

· troubles du rythme cardiaque graves (torsades de pointes),

· difficulté à respirer (bronchospasme),

· réactions cutanées, par exemple éruption cutanée.

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles) :

· irritation au point d’injection,

· diminution du nombre total de globules rouges et/ou de la concentration de l’hémoglobine.

Des troubles très graves du rythme cardiaque ont été observés, en particulier chez des patients souffrant d’irrégularités préexistantes du rythme cardiaque ou d’anomalies métaboliques (par exemple, faible taux de potassium) ou de concentrations élevées de digitaliques.

Autres effets indésirables touchant les enfants

Outre les effets indésirables observés chez l’adulte, les effets suivants ont également été signalés chez l’enfant :

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles) :

· saignement dans le cerveau (hémorragie intraventriculaire),

· problème cardiaque appelé persistance du canal artériel : communication entre 2 vaisseaux sanguins majeurs (l’aorte et l’artère pulmonaire) qui persiste alors qu’elle devrait être fermée. Ceci peut causer des excès de fluides dans les poumons, des saignements, une destruction des intestins ou d’une partie des intestins et être potentiellement fatal.

De plus, par comparaison avec les adultes, il semble que la diminution du nombre de plaquettes dans le sang soit plus fréquente chez les enfants et que le risque de cet effet indésirable augmente avec la durée de la perfusion de MILRINONE CARINOPHARM. Les troubles du rythme cardiaque semblent se produire moins souvent chez les enfants que chez les adultes.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’ampoule et la boîte après « EXP ». La date d’expiration fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière de conservation.

Après ouverture ou dilution : La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Après utilisation, jeter tout produit restant.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des changements au niveau de l’aspect visuel comme des particules ou une décoloration.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

Liste complète des substances actives et des excipients

Ce que contient MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

La substance active est la milrinone.

1 mL de solution injectable/pour perfusion contient 1 mg de milrinone.

Une ampoule de 10 mL contient 10 mg de milrinone.

Les autres composants sont le glucose anhydre, l’acide lactique, l’hydroxyde de sodium et l’eau pour préparations injectables. Voir rubrique 2 « Ce médicament contient du glucose ».

Forme pharmaceutique et contenu

Aspect de MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable/pour perfusion transparente, incolore à jaune pâle.

Elle est présentée dans une ampoule de 10 mL en verre transparent de type I, munie d’un O.P.C.

Boîte de 5 ou de 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant

Titulaire

CARINOPHARM GMBH

BAHNHOFSTRASSE 18

D-31008 ELZE

ALLEMAGNE

Exploitant

INRESA PHARMA

1 RUE JEAN MONNET

6887 BARTENHEIM

FRANCE

Fabricant

HAUPT PHARMA WÜLFING GMBH

BETHELNER LANDSTRASSE 18

31028 GRONAU

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est < {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.