Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/06/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MIGRALGINE, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Paracétamol...................................................................................................................... 400,0 mg

Caféine............................................................................................................................... 62,5 mg

Phosphate de codéine hémihydrate...................................................................................... 20,0 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement symptomatique des affections douloureuses d'intensité modérée à intense et/ou ne répondant pas à l'utilisation d'antalgiques périphériques seuls.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Mode d’administration

RESERVE A L’ADULTE.

Voie orale.

Les gélules sont à avaler telles quelles avec une boisson (par exemple eau, lait, jus de fruit).

Posologie

La dose quotidienne de paracétamol recommandée est d'environ 60 mg/kg/jour, à répartir en 4 ou 6 prises, soit environ 15 mg/kg toutes les 6 heures ou 10 mg/kg toutes les 4 heures.

1 gélule, à renouveler si nécessaire au bout de 4 heures, ou éventuellement 2 gélules par prise en cas de douleur sévère, sans dépasser 6 gélules par jour.

MIGRALGINE, gélule doit être administré à la dose minimale efficace durant une période la plus courte possible.

Doses maximales recommandées : voir rubrique 4.4.

Fréquence d'administration

· En raison de la présence de caféine, éviter toute prise en fin de journée,

· Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations de douleur ou de fièvre,

· Les prises doivent être espacées de 4 heures au minimum.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'intervalle entre deux prises sera au minimum de 8 heures. La dose de paracétamol ne devra pas dépasser 3 g par jour.

4.3. Contre-indications  

· Enfant de moins de 15 ans.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

LIEES AU PARACETAMOL

· Insuffisance hépatocellulaire.

LIEES A LA CODEINE

· Insuffisants respiratoires quel que soit le degré de l'insuffisance respiratoire, en raison de l'effet dépresseur de la codéine sur les centres respiratoires.

· Métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 qui transforment la codéine en son métabolite actif plus rapidement et plus complètement que d’autres personnes. Ces personnes peuvent éprouver des signes de surdosage / toxicité, y compris des symptômes tels que somnolence extrême, confusion ou respiration superficielle, qui peut être mortelle (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2 – Métabolisme).

· Au cours de l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Attention, ce médicament n'est pas un traitement de la migraine, ni des céphalées.

Ce médicament contient du paracétamol. Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autres médicaments. Chez l'adulte de plus de 50 kg, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PAS EXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).

L'usage prolongé et/ou l’utilisation de fortes doses de codéine peut conduire à un état de dépendance psychologique et physique ou à des problèmes de tolérance.

Les douleurs neurogènes par désafférentation ne répondent pas à l'association paracétamol-codéine.

La posologie quotidienne maximale recommandée est de 120 mg de codéine.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires graves).

Compte-tenu de la variabilité génétique du CYP2D6, la capacité de chaque individu à métaboliser la codéine peut varier.

Même des doses thérapeutiques peuvent entraîner une augmentation de la formation du métabolite actif de la codéine (morphine) induisant un tableau clinique d'intoxication morphinique : dépression respiratoire menaçant le pronostic vital voire fatale ou signes de surdosage (tels que somnolence extrême, confusion ou respiration superficielle) (voir rubrique 4.9).

Précautions d’emploi

L'excrétion du paracétamol et de ses métabolites s'effectue essentiellement dans les urines. En cas d'insuffisance rénale sévère, les prises devront être espacées d'au moins 8 heures.

Sujet âgé et insuffisant hépatique

La posologie initiale sera diminuée de moitié par rapport à la posologie conseillée chez l'adulte, et pourra éventuellement être augmentée en fonction de la tolérance et des besoins.

Les patients souffrant d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique doivent consulter un médecin avant de prendre ce médicament.

La codéine doit être utilisée avec prudence chez les patients à risque d’effets additifs des médicaments sur le SNC (voir rubrique 4.5), et chez les patients souffrant de troubles convulsifs, de blessures à la tête et en cas d'hypertension intracrânienne, car la codéine peut majorer l'importance de cette hypertension.

La codéine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une diminution de la réserve respiratoire, un asthme bronchique, un œdème pulmonaire, une maladie obstructive des voies respiratoires, une dépression respiratoire aiguë ou des troubles obstructifs de l'intestin et chez les patients à risque d'iléus paralytique.

Le traitement doit être interrompu et une intervention médicale rapide doit être pratiquée dès les premiers signes de toxicité de la codéine, dont des symptômes tels que somnolence extrême, confusion ou respiration superficielle, qui peuvent être mortels.

Prévention d’un surdosage de paracétamol : dépasser la dose recommandée (surdosage) peut causer des lésions hépatiques. En cas de surdosage, une intervention médicale rapide est essentielle chez les adultes comme chez les enfants, même en l’absence de signes ou symptômes apparents.

Le traitement doit être interrompu dès les premiers signes d’une éruption cutanée ou tout autre signe d’hypersensibilité.

Ce médicament ne doit pas être pris en fin de journée en raison du risque d'insomnie lié à la présence de caféine.

Ce médicament est déconseillé avec les agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine), la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool, l’oxybate de sodium, les morphiniques antagonistes partiels (nalméfène, naltrexone) ou l'énoxacine (voir rubrique 4.5).

Limiter l'utilisation d'autres médicaments, aliments et boissons contenant de la caféine.

Les personnes dépendantes à l’alcool doivent demander l’avis de leur médecin avant de prendre du paracétamol ou tout autre analgésique ou antipyrétique.

Ce produit est uniquement destiné à un usage à court terme. Ne pas le prendre de manière prolongée sans avis médical.

Si la douleur persiste ou s’aggrave, ou si de nouveaux symptômes apparaissent, arrêter de prendre ce médicament et consulter un médecin.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

LIEES AU PARACETAMOL

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K (acénocoumarol, fluindione, warfarine)

Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j) pendant au moins 4 jours.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt.

L’avis du médecin ou du pharmacien est nécessaire avant d'utiliser ce médicament si le patient est déjà traité par un anticoagulant, la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Interactions avec les examens paracliniques

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalement élevées.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique.

LIEES A LA CODEINE

Associations déconseillées

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine)

Diminution de l'effet antalgique ou antitussif du morphinique, par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Morphiniques antagonistes partiels (nalméfène, naltrexone)

Risque de diminution de l'effet antalgique.

Associations à prendre en compte

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, dextromoramide, dihydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, morphine, oxycodone, péthidine, phénopéridine, rémifentanil, sufentanil, tapentadol, tramadol), antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphines vrais (éthylmorphine), benzodiazépines et apparentés, barbituriques, méthadone

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Autres médicaments sédatifs : dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines (méprobamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène et thalidomide

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

LIEES A LA CAFEINE

Associations déconseillées

+ Enoxacine

Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, pouvant entraîner excitations et hallucinations, par diminution de son métabolisme hépatique.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Dipyridamole (voie injectable)

Réduction de l’effet vasodilatateur du dipyridamole par la caféine.

Interrompre un traitement à base de caféine au moins 5 jours avant une imagerie myocardique avec le dipyridamole et éviter la consommation de café, thé, chocolat ou cola dans les 24 heures qui précèdent le test.

+ Stiripentol

Augmentation possible des concentrations plasmatiques de la caféine, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de caféine.

Associations à prendre en compte

+ Ciprofloxacine

Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, par diminution de son métabolisme hépatique.

+ Lithium

En cas d’arrêt brutal de la consommation de café ou de médicaments contenant de la caféine, risque d’augmentation de la lithémie.

+ Méxilétine

Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, par inhibition de son métabolisme hépatique par la méxilétine.

+ Norfloxacine

Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, par diminution du métabolisme hépatique de la caféine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L’association de caféine, de codéine et de paracétamol ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel du traitement pour la mère l'emporte sur les risques possibles pour le développement du fœtus.

En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétés morphinomimétiques de ce médicament (risque théorique de dépression respiratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l'accouchement, risque de syndrome de sevrage en cas d'administration chronique en fin de grossesse).

Données concernant le paracétamol

En clinique, les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou fœtotoxique lié à l'utilisation aux posologies usuelles du paracétamol.

Données concernant la codéine

En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence une augmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart des études épidémiologiques écartent un risque malformatif.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.

Données concernant la caféine

Les études épidémiologiques ne montrent pas d'augmentation du risque malformatif dû à la caféine. En fin de grossesse à fortes doses, la caféine est susceptible de provoquer une arythmie cardiaque fœtale ou néonatale.

En conséquence, l'utilisation de la caféine ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

Le paracétamol, la codéine et la caféine passent dans le lait maternel.

Quelques cas d'hypotonie et de pauses respiratoires ont été décrits chez des nourrissons, après ingestion par les mères de codéine à doses supra-thérapeutiques.

La codéine et son métabolite actif, la morphine, sont excrétés dans le lait maternel. Chez la plupart des femmes, la quantité de codéine sécrétée dans le lait est faible, mais certaines femmes métabolisent fortement la codéine, ce qui conduit à un taux plus élevé de morphine dans le sang maternel et également dans le lait. Dans ce cas, les femmes peuvent présenter des symptômes de surdosage, même à doses thérapeutiques usuelles (voir rubrique 4.9) : une somnolence prononcée, une confusion ou une dépression respiratoire. De même, les enfants allaités peuvent également présenter des symptômes évocateurs d'une toxicité néonatale potentiellement grave : somnolence, difficulté de succion, pauses (voire dépression) respiratoires et hypotonie. Une observation de décès chez un nourrisson a été rapportée.

L’association de caféine, de codéine et de paracétamol est contre-indiquée chez les femmes allaitantes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'attention des utilisateurs de machines et des conducteurs de véhicules est attirée sur les risques de somnolence liés à l'emploi de ce médicament.

La prudence est de mise lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Il n’existe pas d’études contrôlées contre placebo disponibles avec des données suffisantes sur les effets indésirables pour l’association caféine, codéine et paracétamol.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés chez ≥ 1% des sujets, lors d’essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo avec l’association de la codéine et du paracétamol : constipation, bouche sèche, nausées, vomissements, étourdissements, somnolence, hyperhidrose.

Données post-commercialisation

D'autres effets indésirables identifiés lors de l'utilisation post-commercialisation avec la codéine, le paracétamol, ou leur association ou avec l’association caféine - paracétamol sont présentés dans le tableau ci-dessous. Il n’existe pas de données post-commercialisation disponibles sur les effets indésirables liés à la caféine et à l’association caféine-codéine-paracétamol. Les fréquences sont définies selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10000, < 1/1000)

Très rare (< 1/10000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Système organe

Fréquence

Effets indésirables

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Tachycardie

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Palpitations

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Douleurs abdominales

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Dyspepsie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Réaction anaphylactique

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Hypersensibilité

Investigations

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Augmentation des transaminases^†

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Mal de tête

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Insomnie

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Sédation

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Agitation

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Dépendance

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Syndrome de sevrage

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Humeur euphorique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Bronchospasme

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Dyspnée

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Dépression respiratoire

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Flush

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Angiœdème

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Prurit

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Eruption cutanée

Fréquence indéterminée^a

Très rare^b

Urticaire

^a Basé sur des données issues des essais cliniques ou études épidémiologiques.

^b Basé sur des données de pharmacovigilance après commercialisation.

^† faibles élévations des transaminases pouvant survenir chez certains patients à des doses thérapeutiques de paracétamol ; ces augmentations ne sont pas accompagnées d'une insuffisance hépatique et disparaissent habituellement au cours du traitement ou suite à l'arrêt du paracétamol.

AUTRES EFFETS LIES AU PARACETAMOL

· De très exceptionnels cas de thrombopénie, leucopénie et neutropénie ont été signalés.

AUTRES EFFETS LIES A LA CODEINE

Aux doses thérapeutiques, les effets indésirables de la codéine sont comparables à ceux des autres opiacés, mais ils sont plus rares et plus modérés.

Possibilité de :

· dysphorie,

· myosis, rétention urinaire,

· constipation, nausées, vomissements,

· somnolence, états vertigineux,

· syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, évocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi, survenant particulièrement chez les patients cholécystectomisés.

Aux doses suprathérapeutiques : il existe un risque de dépendance et de syndrome de sevrage à l'arrêt brutal, qui peut être observé chez l'utilisateur et le nouveau-né de mère intoxiquée à la codéine.

AUTRES EFFETS LIES A LA CAFEINE

Possibilité d'excitation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

SYMPTOMES DE SURDOSAGE AU PARACETAMOL

L'intoxication est à craindre chez les sujets âgés et surtout chez les jeunes enfants (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle fréquente) chez qui elle peut être mortelle.

Symptômes

Effets cliniques associés à un surdosage de paracétamol considérés comme prévus au vu du surdosage, y compris les événements mortels dus à une insuffisance hépatique fulminante ou de ses séquelles.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie.

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, inconfort abdominal. Les douleurs abdominales apparaissent généralement dans les 24 premières heures mais peuvent ne pas apparaitre jusqu’à 48 à 72 heures après l’ingestion.

Affections hépatobiliaires

Nécrose hépatique, insuffisance hépatique aigue, ictère, hépatomégalie, sensibilité hépatique.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pâleur, hyperhidrose, malaise.

Investigations

Augmentation de la bilirubinémie, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de l’INR, augmentation du temps de prothrombine, augmentation du phosphate sanguin, augmentation du taux de lactate sanguin.

Les événements cliniques suivants sont des séquelles de l'insuffisance hépatique aiguë et peuvent être mortels. Si ces événements se produisent dans le cadre d'une insuffisance hépatique aiguë associée à un surdosage de paracétamol (adultes et adolescents : ≥ 12 ans d'âge : > 7,5 mg dans les 8 heures ; les enfants de < 12 ans:> 150 mg / kg dans les 8 heures), ils sont considérés comme attendus.

Infections et infestations

Septicémie, infection fongique, infection bactérienne.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Coagulation intravasculaire disséminée, coagulopathie, thrombocytopénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie, hypophosphatémie, acidose métabolique, acidose lactique.

Affections du système nerveux

Coma (dans le cadre d’une overdose massive au paracétamol ou d’une overdose à plusieurs substances), encéphalopathie, œdème cérébral.

Affections cardiaques

Cardiomyopathie.

Affections vasculaires

Hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Insuffisance respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Pancréatite, hémorragie gastro-intestinale.

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale aiguë.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Défaillance de plusieurs organes.

Un surdosage, à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chez l'adulte et 150 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l'enfant, provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et à la mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.

Conduite d'urgence

· Transfert immédiat en milieu hospitalier.

· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial de paracétamol.

· Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique,

· Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussi précoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou voie orale si possible avant la dixième heure.

· Traitement symptomatique.

SYMPTOMES DE SURDOSAGE EN CODEINE

Symptômes chez l'adulte

Dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose, bradypnée), hypoxie, œdème cérébral, coma, stupeur, état confusionnel, convulsions, hypotension, somnolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, œdème pulmonaire (plus rare), iléus, myosis, insuffisance rénale.

Symptômes chez l'enfant (seuil toxique : 2 mg/kg en prise unique)

Bradypnée, pauses respiratoires, myosis, agitation, convulsions, signes d'histamino-libération : flush et œdème du visage, éruption urticarienne, collapsus, rétention d'urine.

Conduite à tenir

Stimulation-ventilation assistée avant réanimation cardio-respiratoire en service spécialisé.

Traitement spécifique par la naloxone : mise en place d'une voie d'abord avec surveillance pendant le temps nécessaire à la disparition des symptômes.

Symptômes de surdosage en caféine

Les symptômes d’un surdosage aigu de caféine comprennent : douleurs abdominales, bouffées de chaleur, frissons, agitation, insomnie, irritabilité, perte d'appétit, faiblesse, tremblements, rigidité, vomissements, état de conscience modifié, hypertension suivie par une hypotension, tachycardie, tachypnée, diurèse, fièvre, délires, hallucinations, hypokaliémie, hyponatrémie, l'hyperglycémie, acidose métabolique, convulsions, rhabdomyolyse, arythmies supraventriculaires et ventriculaires.

Les symptômes de l'intoxication chronique à la caféine chronique ("caféinisme") incluent : irritabilité, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle, douleurs abdominales chroniques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTALGIQUE CENTRAL ET PERIPHERIQUE, code ATC : N02AA59.

Ce médicament est une association de 3 principes actifs :

· Paracétamol : antalgique périphérique, antipyrétique.

Le paracétamol est un antalgique à action centrale non-opiacé, non-salicylique. Le paracétamol a une activité analgésique / antipyrétique cliniquement prouvée, et on pense qu’il produit une analgésie par élévation du seuil de la douleur et qu’il est antipyrétique par action sur le centre thermorégulateur hypothalamique.

· Codéine phosphate hémihydratée : antalgique central.

La codéine est un analgésique opioïde et antitussif. La codéine est un médicament analgésique agissant sur les récepteurs µ-opiacés principalement via son métabolite actif la morphine, qui est formée presque exclusivement par l'enzyme cytochrome génétiquement polymorphe P450 2D6 (CYP2D6). La codéine se lie également faiblement aux récepteurs k, qui interviennent dans l'analgésie, le myosis et la sédation.

Les principaux effets de la codéine interviennent sur le système nerveux central. La codéine est un agoniste opiacé, dont l’affinité pour le récepteur opiacé est faible. Elle ressemble à la morphine par ses actions analgésique, antitussive et antidiarrhéique. L’efficacité de la codéine dans la douleur nociceptive aiguë a été démontrée, en particulier en combinaison avec d'autres analgésiques tels que le paracétamol.

· Caféine : stimulant central.

La caféine est un dérivé de méthylxanthine qui exerce probablement ses actions pharmacologiques primaires par antagonisme des récepteurs de l’adénosine. Les méthylxanthines, en tant que classe, ont une action à la fois centrale et périphérique, mais la caféine est connue pour produire des effets marqués du SNC. L’antagonisme sur les récepteurs de l'adénosine a pour effet une bronchodilatation, une libération de noradrénaline, et peut également expliquer les effets psychomoteurs de stimulants de la caféine. Ces effets stimulants, dans le SNC, sont impliqués dans la capacité de la caféine pour agir comme un adjuvant analgésique. À des concentrations élevées, les méthylxanthines, y compris la caféine, inhibent la phosphodiestérase (PDE), augmentant ainsi les niveaux intracellulaires d'AMPc.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le paracétamol, la codéine et la caféine ont une absorption et une cinétique superposables qui ne sont pas modifiées lorsqu'ils sont associés.

PARACETAMOL

Absorption

L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion.

Bien que les concentrations maximales de paracétamol soient retardées lorsqu'il est administré avec de la nourriture, le degré d'absorption n’est pas affecté. Le paracétamol peut être pris indépendamment des heures de repas.

Distribution

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.

Biotransformation

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P 450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique.

Le principal isoenzyme du cytochrome P450 impliqué in vivo semble être le CYP2E1, bien que le CYP1A2 et CYP3A4 aient été considérées comme voies mineures basées sur les données microsomales in vitro. Par la suite, il a été démontré une contribution négligeable in vivo des deux isoenzymes CYP1A2 et CYP3A4.

Chez les adultes, la majorité du paracétamol est conjugué avec l'acide glucuronique et, dans une moindre mesure, avec du sulfate. Les métabolites dérivés du glucuronide, du sulfate, et du glutathion manquent d’activité biologique. Chez les prématurés, les nouveau-nés, les nourrissons et les jeunes, le conjugué de sulfate prédomine. Chez les adultes présentant une insuffisance hépatique de différents niveaux de gravité et de différentes étiologies, plusieurs études sur le métabolisme ont démontré que la biotransformation du paracétamol est similaire à celui des adultes en bonne santé, mais un peu plus lent. Surtout, l'administration quotidienne consécutive à 4 g par jour induit une glucuronidation (voie non toxique) chez des adultes sains et chez les insuffisants hépatiques, entraînant une augmentation de la clairance totale de paracétamol au fil du temps et une accumulation plasmatique limitée.

Élimination

L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (45 à 60 %) et sulfoconjuguée (25 à 35 %), de thiols (10,5%) comme la cystéine et les métabolites de mercapturate, de catéchols (3-6%) qui sont excrétés dans les urines.

Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.

La demi-vie d'élimination plasmatique est de 2 à 3 heures chez l’adulte et de 1,5 à 3 heures chez l’enfant. Il faut approximativement 1 heure de plus chez les nouveau-nés et chez les patients cirrhotiques.

Variations physiopathologiques

Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée.

Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.

CODEINE

Elle est assez rapidement absorbée au niveau intestinal : la concentration plasmatique maximale est atteinte en 60 minutes. La demi-vie plasmatique est de l'ordre de 3 heures. La codéine est métabolisée au niveau hépatique et excrétée par voie urinaire sous forme inactive composée essentiellement de dérivés glycuroconjugués. Elle passe la barrière placentaire. Son passage dans le lait est faible en prise unique, mal connu en prises répétées.

CAFEINE

Elle est rapidement et complètement absorbée ; ses concentrations plasmatiques maximales sont en général atteintes en moins d'une heure après ingestion. Elle est principalement métabolisée par le foie, son élimination s'effectue en grande partie par voie urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Aucune étude non clinique n’a été réalisée avec l’association caféine-codéine-paracétamol ni retrouvée dans la littérature.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Silice colloïdale anhydre (Aérosil 200), lactose monohydraté (Lactose Fast Flo), distéarate de glycérol.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E 132), jaune de quinoléine (E 104), dioxyde de titane (E 171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C et à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

12 ou 18 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

JOHNSON & JOHNSON SANTE BEAUTE FRANCE

1, RUE CAMILLE DESMOULINS

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· CIP 34009 343 487 4 7 : 12 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· CIP 34009 343 488 0 8 : 18 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/06/2019

Dénomination du médicament

MIGRALGINE, gélule

Paracétamol/Caféine/Phosphate de codéine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Ne laissez pas ce médicament à la portée des enfants.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que MIGRALGINE, gélule et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre MIGRALGINE, gélule ?

3. Comment prendre MIGRALGINE, gélule ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver MIGRALGINE, gélule ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : ANTALGIQUE CENTRAL ET PERIPHERIQUE, code ATC : N02AA59.

Traitement chez l'adulte des affections douloureuses d'intensité modérée à intense et/ou qui ne sont pas soulagées par le paracétamol ou l'aspirine seul.

Ne prenez jamais MIGRALGINE, gélule :

· chez l’enfant de moins de 15 ans.

· si vous êtes allergique au paracétamol, à la codéine, à la caféine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous souffrez d’une maladie grave du foie.

· si vous souffrez d’une insuffisance respiratoire quelle que soit son importance.

· si vous allaitez (voir Grossesse et Allaitement).

· si vous savez que vous êtes un métaboliseur ultra-rapide de la codéine (capacité à transformer la codéine).

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Avertissements et précautions

Attention, ce médicament n'est pas un traitement de la migraine, ni des céphalées.

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre MIGRALGINE, gélule.

Ce médicament contient du paracétamol. En cas de surdosage ou de prise par erreur d'une dose trop élevée, consultez immédiatement votre médecin.

Selon votre capacité individuelle à transformer la codéine, vous pouvez présenter des signes de surdosage même si vous prenez ce médicament à la dose recommandée par votre médecin. Si des symptômes tels que vertiges, somnolence, douleurs abdominales et difficultés respiratoires apparaissent, prévenez immédiatement votre médecin.

Ce médicament contient du paracétamol, de la codéine et de la caféine. D'autres médicaments en contiennent. Ne les associez pas afin de ne pas dépasser les doses maximales conseillées (voir rubrique « Posologie »).

Ne pas utiliser ce médicament de façon prolongée et/ou à fortes doses en raison du risque de dépendance psychologique et physique.

Certaines douleurs peuvent ne pas être soulagées par ce médicament, demandez l'avis de votre médecin.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Si la douleur persiste plus de 5 jours ou la fièvre plus de 3 jours, ou en cas d'efficacité insuffisante ou de survenue de tout autre signe, ne pas continuer le traitement sans l'avis de votre médecin.

Avant de prendre ce médicament, il est nécessaire de consulter votre médecin en cas de maladie grave des reins ou du foie.

Compte tenu de la présence de codéine, consultez votre médecin avant de prendre ce médicament :

· si vous souffrez de troubles convulsifs,

· en cas de blessure à la tête,

· si vous êtes dans une situation où votre pression intracrânienne peut être augmentée,

· si vous souffrez d’asthme, d’œdème pulmonaire, de maladie obstructive des voies respiratoires, de dépression respiratoire aiguë,

· si vous souffrez de troubles obstructifs de l’intestin ou si vous présentez un risque d’iléus paralytique.

Compte tenu de la présence de caféine, ce médicament peut entraîner des insomnies; en conséquence, il convient d'éviter les prises en fin de journée.

Ce médicament est déconseillé avec les agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine), la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool, l’oxybate de sodium, les morphiniques antagonistes partiels (nalméfène, naltrexone) ou l'énoxacine (antibiotique) (voir rubrique « Autres médicaments et MIGRALGINE, gélule »).

Si vous souffrez de dépendance à l’alcool, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Ce produit est uniquement destiné à un usage à court terme. Ne pas le prendre de manière prolongée sans avis médical.

Si la douleur persiste ou s’aggrave, ou si de nouveaux symptômes apparaissent, arrêtez de prendre ce médicament et consultez un médecin.

EN CAS DE DOUTE, NE PAS HESITER A DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Enfants et adolescents

Les enfants de moins de 15 ans ne doivent pas prendre MIGRALGINE, gélule.

Autres médicaments et MIGRALGINE, gélule

Ce médicament est déconseillé avec les agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine), la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool, l’oxybate de sodium, les morphiniques antagonistes partiels (nalméfène, naltrexone) ou l'énoxacine (antibiotique).

Signalez que vous prenez ce médicament si votre médecin vous prescrit un dosage du taux d'acide urique dans le sang ou du taux de sucre dans le sang (glycémie).

Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser ce médicament si vous êtes traité par un anticoagulant oral, la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

MIGRALGINE, gélule avec des aliments, boissons et de l’alcool

Ce médicament est déconseillé avec la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l’alcool.

L’utilisation d’autres médicaments, aliments et boissons contenant de la caféine doit être limitée.

Grossesse et allaitement

Ce médicament ne sera utilisé pendant la grossesse que sur les conseils de votre médecin.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, consultez votre médecin car lui seul peut juger de la nécessité de le poursuivre.

Ce médicament passe dans le lait maternel et est ainsi contre-indiqué chez les femmes allaitantes.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L'attention des utilisateurs de machines et des conducteurs de véhicules est attirée sur les risques de somnolence liés à l'emploi de ce médicament.

Ce phénomène s'atténue après plusieurs prises.

Ce phénomène est accentué par la prise de boissons alcoolisées.

MIGRALGINE, gélule contient du lactose.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

RESERVE A L'ADULTE.

La dose quotidienne de paracétamol recommandée est d'environ 60 mg/kg/jour, à répartir en 4 ou 6 prises, soit environ 15 mg/kg toutes les 6 heures ou 10 mg/kg toutes les 4 heures.

1 gélule, à renouveler si nécessaire au bout de 4 heures, ou éventuellement 2 gélules par prise en cas de douleur sévère, sans dépasser 6 gélules par jour.

Cependant, en cas de douleurs plus intenses, et sur conseil de votre médecin, la dose totale peut être augmentée jusqu'à 4 g par jour.

Cependant :

· les doses supérieures à 3 g de paracétamol par jour nécessitent un avis médical.

· NE JAMAIS PRENDRE PLUS DE 4 GRAMMES DE PARACETAMOL PAR JOUR (en tenant compte de tous les médicaments contenant du paracétamol dans leur formule).

Toujours respecter un intervalle de 4 heures au moins entre les prises.

En cas de maladie grave des reins (insuffisance rénale sévère), les prises doivent être espacées de 8 heures et la dose totale ne doit pas dépasser 6 gélules par jour (3 g).

EN CAS DE DOUTE, DEMANDEZ CONSEIL A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN.

Mode d'administration

Voie orale.

Les gélules sont à avaler sans les ouvrir avec une boisson (par exemple eau, lait, jus de fruit).

Fréquence d'administration

Se conformer strictement à la prescription médicale.

Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations de douleur ou de fièvre.

Chez l'adulte, elles doivent être espacées de 4 heures minimum.

En cas de maladie grave des reins (insuffisance rénale sévère), les prises seront espacées de 8 heures minimum.

Durée de traitement

Ne pas utiliser de façon prolongée sans avis médical.

Si vous avez pris plus de MIGRALGINE, gélule que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre MIGRALGINE, gélule

Sans objet.

Si vous arrêtez de prendre MIGRALGINE, gélule

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets rapportés lors d’essais cliniques (fréquence indéterminée) ou après la commercialisation (effets survenant chez moins d’un patient sur 10 000) de médicaments à base de codéine, de paracétamol, ou leur association, ou avec l’association de la caféine avec le paracétamol :

· palpitations

· tachycardie

· douleurs abdominales

· dyspepsie

· réaction anaphylactique

· hypersensibilité

· augmentation des transaminases

· mal de tête

· insomnie

· sédation

· agitation

· dépendance

· syndrome de sevrage

· humeur euphorique

· bronchospasme

· dyspnée

· dépression respiratoire

· flush

· angioedème

· prurit

· éruption cutanée

· urticaire

Effets rapportés lors d’essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo avec l’association de la codéine et du paracétamol (effets survenant chez plus d’un patient sur 100) : constipation, bouche sèche, nausées, vomissements, étourdissements, somnolence, transpiration excessive.

AUTRES EFFETS LIES A LA PRESENCE DE PARACETAMOL

· Exceptionnellement, des modifications biologiques nécessitant un contrôle du bilan sanguin ont pu être observées : taux anormalement bas de certains globules blancs ou de certaines cellules du sang comme les plaquettes pouvant se traduire par des saignements de nez ou des gencives. Dans ce cas, consultez un médecin.

AUTRES EFFETS LIES A LA PRESENCE DE CODEINE

Possibilité de :

· trouble de l'humeur,

· rétrécissement de la pupille, difficulté à uriner,

· constipation, nausées, vomissements,

· somnolence, états vertigineux,

· douleurs abdominales en particulier chez les patients cholécystectomisés (sans vésicule biliaire).

AUTRES EFFETS LIES A LA PRESENCE DE CAFEINE

Il est possible que ce médicament vous provoque excitation.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C et à l'abri de l'humidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient MIGRALGINE, gélule  

· Les substances actives sont :

Paracétamol...................................................................................................................... 400,0 mg

Caféine............................................................................................................................... 62,5 mg

Phosphate de codéine hémihydrate...................................................................................... 20,0 mg

Pour une gélule.

· Les autres composants sont :

Silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté, distéarate de glycérol.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E 132), jaune de quinoléine (E 104), dioxyde de titane (E 171).

Qu’est-ce que MIGRALGINE, gélule et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de gélule. Boîte de 12 ou 18.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

JOHNSON & JOHNSON SANTE BEAUTE FRANCE

1, rue Camille Desmoulins

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

JOHNSON & JOHNSON SANTE BEAUTE FRANCE

1, rue Camille Desmoulins

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

Fabricant  

CREAPHARM BESSAY SAS

Zone d'Activité Le Comte

03340 BESSAY-SUR-ALLIER

ou

MARTIN JOHNSON & JOHNSON MSD

B.P. n°1

03340 BESSAY-SUR-ALLIER

ou

LUSOMEDICAMENTA SOCIEDADE TECNICA FARMACEUTICA, S.A.

Estrada Consiglieri Pedroso

N°69 - B, Queluz de Baixo

2730-055 BARCARENA

PORTUGAL

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).