METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL)
Informations pratiques
- Prescription : liste I
- Format : solution injectable
- Date de commercialisation : 21/07/1998
- Statut de commercialisation : Autorisation active
- Code européen : Pas de code européen
- Pas de générique
- Laboratoires : TEVA SANTE
Les compositions de METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL)
| Format | Substance | Substance code | Dosage | SA/FT |
|---|---|---|---|---|
| Solution | MÉTHOTREXATE | 2345 | 1000 mg | SA |
* « SA » : principe actif | « FT » : fraction thérapeutique
Les différents formats (emballages) de vente de ce médicament :
1 flacon(s) en verre de 10 mL
- Code CIP7 : 5610097
- Code CIP3 : 3400956100972
- Prix : prix non disponible
- Date de commercialisation : 25/01/1999
- Remboursement : Pas de condition de remboursement
- Taux de remboursement : taux de remboursement non disponible
Caractéristiques :
ANSM - Mis à jour le : 02/10/2020
METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL), solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Méthotrexate...........................................................................................................................1000,00 mg
Pour un flacon de 10 mL.
Excipient à effet notoire : Chaque mL de solution contient 12,48 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
· Choriocarcinomes placentaires.
· Adénocarcinomes mammaire et ovarien: traitement adjuvant ou après rechute.
· Carcinomes des voies aérodigestives supérieures.
· Carcinomes vésicaux.
· Carcinomes bronchiques à petites cellules.
· Leucémies aiguës lymphoblastiques: traitement d'entretien.
A haute dose essentiellement :
· Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).
· Lymphomes malins non hodgkiniens.
· Ostéosarcomes.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Avertissement important concernant l’administration de Méthotrexate Teva (méthotrexate)
Dans le traitement de l’ostéosarcome, Méthotrexate Teva (méthotrexate) doit être utilisé une fois par semaine seulement. Des erreurs de posologie lors de l’utilisation de Méthotrexate Teva (méthotrexate) peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques du produit.
METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL), solution injectable n’est pas adapté à l’administration par voie intrathécale. METHOTREXATE TEVA 2,5 POUR CENT (50 mg/2 mL), solution injectable est le dosage approprié pour la voie intrathécale.
· Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire
o Doses conventionnelles
§ Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.
§ Autres tumeurs solides : 30 à 50 mg/m2, les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.
§ Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.
o Hautes doses
L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.
§ Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant : le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central : à la dose de 3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.
§ Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.
§ Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.
· Voie intra-artérielle
Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 mL de solution glucosée isotonique.
Mode d’administration
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Populations particulières
Patients présentant une insuffisance rénale
La dose de méthotrexate doit être réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
Patients âgés
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réserves d’acide folique. Une réduction de la dose doit être envisagée et ces patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes précoces de toxicité.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).
· Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4).
· Insuffisance respiratoire chronique.
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
· Dyscrasie sanguine sévère.
· Alcoolisme.
· Infection active.
· Présence d’un syndrome d’immunodéficience.
Ce médicament est contre-indiqué en association avec :
· le probénécide ;
· le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole) ;
· l'acide acétylsalicylique (pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine et avec l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) ou anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ;
· la phénylbutazone ;
· le vaccin contre la fièvre jaune (antiamarile).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment en co-prescription avec le cisplatine doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice / risque de ce médicament lors des cures suivantes.
· Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise au traitement.
· Le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.
· Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives.
L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée de l'exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique.
Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable de vérifier la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le traitement par le méthotrexate doit être entrepris avec une extrême prudence en raison de la diminution de l’élimination du méthotrexate due à l’altération de la fonction rénale.
En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, il est recommandé de pratiquer des dosages plasmatiques du méthotrexate afin d'en ajuster la posologie et le rythme d'administration Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers. Le méthotrexate peut provoquer une atteinte rénale susceptible d’entraîner une insuffisance rénale aiguë. Afin d'éviter la survenue d'une insuffisance rénale aiguë, une hydratation adéquate et une alcalinisation des urines sont recommandées. La clairance de la créatinine doit être évaluée avant et pendant le traitement. Des dosages plasmatiques de méthotrexate doivent être réalisés à intervalles réguliers.
En cas d'aplasie médullaire, les doses sont à adapter suivant l'étiologie de cette insuffisance.
Ce médicament est déconseillé en association avec :
· la phénytoïne, et la fosphénytoïne,
· les vaccins vivants atténués (sauf le vaccin contre la fièvre jaune qui est contre-indiqué),
· la ciprofloxacine
· les pénicillines
· le kétoprofène et les autres AINS avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine (voir rubrique 4.5).
Des décès ont été rapportés lors de l’utilisation du méthotrexate dans le traitement de cancers. Par conséquent, il ne doit être utilisé que dans le traitement de maladies néoplasiques engageant le pronostic vital.
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant une rectocolite hémorragique et chez les jeunes enfants et les sujets âgés. Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives. La survenue d'une diarrhée ou d'une stomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement.
La survenue d'une diarrhée ou d'une stomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement. En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant une déshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu'à guérison.
Comme les autres cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un "syndrome de lyse tumorale" chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Des mesures thérapeutiques appropriées peuvent prévenir ou atténuer cette complication.
Des réactions cutanées sévères, parfois fatales, telles que syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et érythème polymorphe ont été observées dans les jours suivant l’administration de doses uniques ou répétées de méthotrexate.
De par ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.
Système respiratoire
Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une hyperéosinophilie sanguine, peut se produire, et des décès ont été rapportés. Les symptômes comprennent classiquement de la dyspnée, de la toux (en particulier une toux sèche non productive), une douleur thoracique et de la fièvre, pour lesquels les patients doivent être contrôlés lors de chaque visite de suivi. Les patients doivent être informés du risque de pneumonie et il faut leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de toux ou de dyspnée persistantes.
En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.
La pneumopathie induite par le méthotrexate peut survenir de façon aiguë à tout moment pendant le traitement et a été rapportée à des doses de seulement 7,5 mg par semaine. Elle n’est pas toujours totalement réversible.
Le méthotrexate ne doit être utilisé que par des cliniciens connaissant les différentes caractéristiques du produit et son mécanisme d’action.
Avant le début du traitement, une numération formule sanguine avec numération plaquettaire, un dosage des enzymes hépatiques, une évaluation de la fonction rénale (estimation de la clairance de la créatinine) et une radiographie de thorax doivent être effectués. Il est essentiel que la surveillance des patients recevant le méthotrexate inclue les analyses biologiques suivantes : hémogramme complet, analyse d’urine, paramètres rénaux, paramètres hépatiques et, en cas d’administration de doses élevées, détermination des concentrations plasmatiques de méthotrexate.
Le méthotrexate ayant une certaine activité immunosuppressive, la réponse immunologique à une vaccination concomitante peut être diminuée. La vaccination par des vaccins vivants est généralement déconseillée. Des cas de dissémination après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole, variole) ont été rapportés. Chez des enfants traités pour une leucémie lymphoblastique aiguë, la réponse vaccinale peut être variable.
Les patients traités par le méthotrexate doivent être surveillés étroitement. Le méthotrexate a un potentiel de toxicité grave.
Le traitement ne doit pas être instauré en présence d’anomalies du bilan hépatique ou doit être interrompu en cas de survenue d’une anomalie pendant le traitement. Le méthotrexate utilisé de manière prolongée et à faible dose peut être responsable de toxicité hépatique chronique à type de fibrose ou de cirrhose. Lors de l'utilisation du méthotrexate à haute dose, une augmentation brutale des enzymes hépatiques peut survenir, généralement transitoire et asymptomatique, sans conséquence à long terme, ni facteur de gravité. La persistance d'anomalies hépatiques et/ou une diminution de l'albuminémie peuvent traduire une toxicité hépatique sévère La biopsie hépatique après un traitement prolongé montre souvent des modifications histologiques et des cas de fibrose et de cirrhose ont été rapportés.
Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomes malins peuvent survenir. Après l'arrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuvent régresser spontanément. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxique approprié doit être institué.
Les schémas posologiques à dose élevée pour le traitement d’autres maladies néoplasiques sont expérimentaux et il n’a pas été établi de bénéfice thérapeutique.
Les carences en acide folique peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate.
Les patients doivent être informés clairement que dans le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'administration est hebdomadaire dans la plupart des cas et qu’une prise quotidienne par erreur peut entraîner des réactions toxiques sévères.
Fertilité
Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse. Dans l’espèce humaine, il a été constaté que le méthotrexate peut entraîner une altération de la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel et une aménorrhée, pendant le traitement et durant une courte période après l’arrêt de celui-ci. Ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement.
Tératogénicité – Risque inhérent à la reproduction
Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des anomalies fœtales en cas d’administration chez la femme enceinte. Par conséquent, les effets potentiels sur la reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au moins six mois après l’arrêt du traitement.
Chez les hommes traités, voir rubrique 4.6 pour des conseils sur les mesures contraceptives.
Précautions d'emploi
L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pour réduire ses effets toxiques.
L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (100 mg/m2 à 1 g/m2) nécessite au minimum une hydratation orale. L'adjonction d'acide folinique 6 à 24 heures après le méthotrexate est conseillée pour réduire les effets toxiques.
L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m2 et au-dessus) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage de méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.
En cas d'administration concomitante de Méthotrexate et de radiothérapie, une augmentation du risque de nécrose des tissus mous peut être observée (voir rubrique 4.8).
Chez l'enfant, une évaluation périodique par des tests cognitifs spécifiques est conseillée pour détecter les signes précoces de troubles cognitifs.
Les épanchements pleuraux ou les ascites doivent être drainés le cas échéant avant l’instauration du traitement car le méthotrexate est éliminé lentement des troisièmes compartiments (par exemple épanchements pleuraux, ascites). Cela entraîne un allongement de la demi-vie terminale et une toxicité inattendue.
En cas d’administration de doses élevées de méthotrexate, une hyperdiurèse alcaline doit être établie afin de prévenir la précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux.
Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 12,48 mg de sodium par mL de solution, ce qui équivaut à 0,62% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Autres agents potentiellement hépatotoxiques
Les patients traités par le méthotrexate et prenant simultanément d’autres produits potentiellement hépatotoxiques (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine) doivent être surveillés étroitement en raison de l’augmentation possible du risque d’hépatotoxicité. La consommation d’alcool doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate.
Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques
Les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques (tels que les salicylés, les sulfamides, les tétracyclines, l’acide para-aminobenzoïque), peuvent déplacer le méthotrexate dont la liaison aux protéines est élevée, ce qui augmente le risque de toxicité en cas d’administration concomitante.
Antagonistes de l’acide folique
Il a été rapporté dans de rares cas que l’administration concomitante d’antagonistes de l’acide folique (par exemple, cotrimoxazole) avec le méthotrexate peut entraîner une aplasie médullaire.
Acide folique
La réponse au méthotrexate peut être diminuée en cas d’utilisation concomitante de préparations vitaminiques contenant l’acide folique ou ses dérivés. Des doses élevées de folinate de calcium peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate administré par voie intrathécale.
Antibiotiques oraux et antibiotiques à large spectre non absorbables
Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines et les antibiotiques à large spectre non absorbables peuvent diminuer l’absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entéro-hépatique en inhibant la flore intestinale et en supprimant le métabolisme du méthotrexate par les bactéries.
Théophylline
Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les concentrations de théophylline doivent être surveillées en cas d’administration concomitante avec le méthotrexate.
Protoxyde d’azote
L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicité accrue, par exemple une myélosuppression sévère et imprévisible, et une stomatite et, en cas d’administration intrathécale, une neurotoxicité sévère et imprévisible. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.
Interactions communes à tous les cytotoxiques :
Anticoagulants oraux (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Associations contre-indiquées
Vaccin antiamarile (vaccin contre la fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne). Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile).
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations à prendre en compte
Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus. Immunodépression excessive avec risque de pseudo-lymphome.
Interactions spécifiques au méthotrexate :
Médicaments néphrotoxiques
L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.
Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.
Agents de chimiothérapie potentiellement néphrotoxiques
La néphrotoxicité peut être augmentée lorsque le méthotrexate à dose élevée est administré en association avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine).
Associations contre-indiquées
Acide acétylsalicylique
Pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine et avec l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques ou antipyrétiques (≥500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) ou anti-inflammatoires (≥1 g par prise et/ou ≥3 g par jour) : Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires).
Si le méthotrexate est administré avant ou en association avec des AINS, y compris des salicylés, une prudence extrême s’impose car des cas de toxicité sévère du méthotrexate, parfois fatale, due à la diminution de l’élimination du méthotrexate ont été rapportés. Ces médicaments ont diminué la sécrétion tubulaire du méthotrexate dans un modèle animal et peuvent donc augmenter sa toxicité. Il est recommandé de surveiller attentivement la posologie du méthotrexate pendant le traitement par des AINS.
Probénécide : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.
Phénylbutazone : quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales. Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Triméthoprime : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).
Associations déconseillées
Kétoprofène : avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine :
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.
Autres AINS : avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).
Pénicillines : Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.
Ciprofloxacine
Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.
Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons avec le méthotrexate aux doses > 20 mg/semaine.
Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Sulfamides antibactériens : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.
Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
Acide acétylsalicylique :
· pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine et avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antiagrégantes plaquettaires (de 50 mg à 375 mg par jour).
· pour des doses de méthotrexate inférieures ou égales à 20 mg par semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires.
Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par les anti-inflammatoires).
· contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.
Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
Autres AINS : méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures à 20 mg/semaine) : contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.
Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé. Si le méthotrexate est administré avant ou en association avec des AINS, y compris des salicylés, une prudence extrême s’impose car des cas de toxicité sévère du méthotrexate, parfois fatale, due à la diminution de l’élimination du méthotrexate ont été rapportés. Ces médicaments ont diminué la sécrétion tubulaire du méthotrexate dans un modèle animal et peuvent donc augmenter sa toxicité. Il est recommandé de surveiller attentivement la posologie du méthotrexate pendant le traitement par des AINS.
Ciclosporine : augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments.
Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons avec le méthotrexate aux doses < 20 mg / semaine
Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
La survenue de grossesse doivt être évitée pendant le traitement par méthotrexate. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et au moins six mois après l’arrêt du traitement par méthotrexate (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d’exclure avec certitude toute grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, des tests de grossesse doivent être répétés dès que cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproduction doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.
Contraception masculine
Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des données cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour des doses supérieures, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle.
Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.
Indications oncologiques
Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance avec le risque encouru par le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou en cas de survenue d’une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois après l’arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus.
Risque en cas d’exposition au cours de la grossesse
Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Dans l’espèce humaine, le méthotrexate est un « tératogène puissant », associé à un risque accru d'avortements spontanés, de mort fœtale, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités) en cas d’exposition pendant la grossesse.
· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), comparé à un taux de 22,5 % chez des patientes atteintes d’une maladie semblable mais traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.
· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, comparé à approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes atteintes d’une maladie semblable mais traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.
L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indications oncologiques.
Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.
L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un faible passage du méthotrexate dans le lait maternel.
Fertilité
Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez ’être humain, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter un centre de conseil génétique si possible avant l’instauration du traitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à de plus fortes doses (voir rubrique 4.4).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liés à la dose et à la fréquence d'administration.
Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés figurent des stomatites ulcéreuses et mucites, des leucopénies, des thrombopénies, des nausées et des douleurs abdominales, des élévations des transaminases. Des malaises, une fatigue, une diminution de la résistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.
Infections et infestations
Fréquent : pneumonie, zona.
Peu fréquent : infections opportunistes (parfois fatales), cystite, vaginite, augmentation de la sensibilité aux infections.
Rare : sepsis, pharyngite.
Très rare : pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, cryptococcose, hépatite herpétique, herpès disséminé et furonculose.
Néoplasmes bénins, malins et non précisés (incluant kystes et polypes)
Peu fréquent : lymphome pouvant régresser spontanément à l'arrêt du traitement.
Très rare : syndrome de lyse tumorale, syndrome lymphoprolifératif.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : thrombopénie, leucopénie.
Fréquent : aplasie médullaire, anémie, pancytopénie.
Rare : anémie mégaloblastique, de rares cas de leucémie aiguë précédés ou non d'un état préleucémique ont été rapportés chez des malades recevant du méthotrexate associé à des agents alkylants ou des inhibiteurs de la topoisomérase II.
Très rare : syndrome lymphoprolifératif, anémie aplasique, neutropénie et adénopathie.
Fréquence indéterminée : agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Peu fréquent : réaction anaphylactique (pouvant inclure un œdème de Quincke)
Très rare : hypogammaglobulinémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : diabète sucré.
Affections psychiatriques
Rare : troubles de l’humeur,
Très rare : perte de libido.
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées.
Peu fréquent : sensations vertigineuses, hémiparésie, convulsions, encéphalopathie, leucoencéphalopathie (après administration de doses élevées par voie intraveineuse, administration par voie intrathécale ou administration de méthotrexate à faibles doses après une irradiation craniospinale).
Rare : troubles cognitifs (transitoires), parésie, troubles de l’élocution incluant dysarthrie et aphasie, somnolence, dysesthésies crâniennes aux faibles doses.
Très rare : troubles sensoriels (sensations crâniennes anormales).
Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelle mais peuvent être définitifs, en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du système nerveux central.
En cas d'utilisation par la voie intrathécale, des syndromes méningés ont été rapportés. Lors d'utilisation à hautes doses ou par voie intrathécale, des encéphalopathies ont été décrites avec coma, convulsions, confusion, ataxie, paraplégie ou dyskinésies.
Affections oculaires
Rare : irritation oculaire, troubles visuels, vision floue généralement associés à des signes de neurotoxicité.
Très rare : conjonctivite, cécité transitoire, perte de la vision.
Affections cardiaques
Rare : hypotension.
Très rare : péricardite, épanchement péricardique.
Affections vasculaires
Rare : événement thromboembolique (incluant thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).
Peu fréquent : vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : pneumopathie interstitielle, parfois d’issue fatale.
Peu fréquent : fibrose pulmonaire.
Très rare : pneumopathie interstitielle chronique, broncho-pneumopathie chronique obstructive.
Pneumopathies interstitielles, infectieuses, ou immunoallergiques : le signe d'appel est souvent la toux. Il est nécessaire d'arrêter le traitement et d'effectuer de façon urgente des explorations pour classer cette pneumopathie. En effet s'il s'agit d'une pneumopathie immunoallergique, le traitement par méthotrexate ne pourra pas être réintroduit.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : douleurs abdominales, stomatite, nausées, anorexie, vomissements, mucite.
Peu fréquent : ulcération intestinale, saignements digestifs, diarrhée.
Rare : gingivite, entérite, méléna.
Très rare : hématémèse.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : élévation des enzymes hépatiques.
Peu fréquent : stéatose hépatique, fibrose hépatique, cirrhose.
Rare : hépatotoxicité, hépatite aiguë.
Très rare : atrophie hépatique, nécrose hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : éruption érythémateuse, prurit.
Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), urticaire, photosensibilité, pigmentation anormale, alopécie.
Rare : nodulose, ecchymoses, acné, érythème polymorphe, ulcération cutanée, poussée de psoriasis, érythème acral.
Très rare : télangiectasie.
Fréquence indéterminée : érythème des extrémités, exfoliation cutanée/dermatite exfoliative.
Les lésions du psoriasis peuvent être aggravées en cas d’exposition concomitante aux rayons ultraviolets. La réaction de rappel a été rapportée en cas de peau lésée par les rayonnements et de coup de soleil.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : arthralgies, myalgies, ostéoporose.
Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif).
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : insuffisance rénale, dysurie, néphropathie parfois sévère.
Très rare : urémie, hématurie.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Rare : avortement.
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent : ulcération vaginale.
Rare : troubles menstruels
Très rare : diminution de l'ovogenèse/spermatogenèse, infertilité, oligospermie transitoire, impuissance, pertes vaginales.
Fréquence indéterminée : aménorrhée, azoospermie.
Affections congénitales, familiales et génétiques
Peu fréquent : malformation fœtale.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent : malaise, fatigue.
Peu fréquent : fièvre.
Très rare : décès.
Investigations
Peu fréquent : diminution de l’albuminémie.
Lésions, intoxication et complications après une intervention
Rare : fracture de stress.
Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate à forte dose doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice / risque de ce médicament lors des cures suivantes.
Description de certains effets indésirables rapportés après l’administration de méthotrexate par voie intrathécale
La toxicité aiguë est une arachnoïdite chimique se manifestant par des céphalées, des dorsalgies ou cervicalgies, une raideur de la nuque et une fièvre.
La toxicité subaiguë peut inclure une parésie, généralement transitoire, une paraparésie/paraplégie due à l’atteinte d’une ou plusieurs racines des nerfs rachidiens, une paralysie des nerfs crâniens et un dysfonctionnement cérébelleux.
La toxicité chronique est une leucoencéphalopathie se manifestant sous forme d’irritabilité, confusion, ataxie, spasticité, convulsions occasionnelles, démence, somnolence, coma et d’issue fatale dans de rares cas.
Cette toxicité sur le système nerveux central peut être progressive. Des données indiquent que l’incidence de la leucoencéphalopathie est plus élevée en cas d’association d’une radiothérapie crânienne et de méthotrexate par voie intrathécale. Les signes de neurotoxicité (inflammation méningée, parésie transitoire ou permanente, encéphalopathie) doivent être surveillés après l'administration de méthotrexate par voie intrathécale.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr
En cas de suspicion d'effets secondaires susmentionnés, ou de retard à l'élimination hydrique, de modification du pH urinaire liée à l'administration de doses élevées de méthotrexate, il convient d'adresser le patient dans une unité de soins cancérologiques spécialisés.
Le méthotrexate n'est pas dialysable.
Le traitement consiste en l'hyperhydratation alcaline et l'administration de folinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate. Il sera administré aussi longtemps que le demandera la méthotrexatémie.
En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.
Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ou non) ont été rapportés après administration parentérale ou intrathécale.
Les symptômes d’un surdosage par voie intrathécale sont généralement des symptômes neurologiques centraux incluant céphalées, nausées et vomissements, crises épileptiques ou convulsions et encéphalopathie toxique aiguë. Dans certains cas, le surdosage était asymptomatique. Des décès ont été rapportés après un surdosage par voie intrathécale. Dans ces cas, une hernie cérébelleuse associée à une augmentation de la pression intracrânienne et à une encéphalopathie toxique aiguë a été observée.
Des cas de surdosage, parfois fatals, dus à une prise quotidienne par erreur de méthotrexate oral au lieu d’une prise hebdomadaire ont été rapportés. Dans ces cas, les symptômes fréquemment observés sont des effets hématologiques et gastro-intestinaux.
En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale n’augmente l’élimination du méthotrexate. Une élimination efficace du méthotrexate a été observée avec l’hémodialyse intermittente aiguë par dialyseur à haut débit.
Après un surdosage par voie intrathécale, l’administration par voie systémique de doses élevées de folinate de calcium ou une diurèse alcaline peuvent être nécessaires.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.
Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse de l'ADN.
Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trente minutes.
Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %.
Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif.
Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.
Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hémato-méningée.
Élimination
L'élimination est principalement rénale.
Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7-hydroxy-méthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.
Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.
5.3. Données de sécurité préclinique
Cancérogénèse : on a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certains anti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études de cancérogénèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont pas permis de tirer des conclusions.
Pouvoir tératogène : selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez les femmes en âge de procréer.
Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
Avant dilution : 3 ans.
Après dilution dans des solutions de chlorure de sodium isotoniques à 0,9% ou des solutions glucosées isotoniques à 5%: la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante.
Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Tout médicament non utilisé doit être jeté.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à 25°C et à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 mL en flacon (verre) avec bouchon (chlorobutyle).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 561 009 7 2 : 10 mL en flacon (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Notice :
ANSM - Mis à jour le : 02/10/2020
METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL), solution injectable
Méthotrexate
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL), solution injectable ?
3. Comment utiliser METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL), solution injectable ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL), solution injectable ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
Ce médicament empêche la croissance de certaines cellules. Il est préconisé notamment, dans le traitement de certaines maladies ORL, du placenta, du sein, de l'os, de l'ovaire, de la vessie, des bronches, et du sang.
Ne prenez jamais METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL), solution injectable :
· si vous avez une maladie hépatique sévère ;
· si vous avez une insuffisance rénale sévère ;
· si vous allaitez et par ailleurs, pour des indications non oncologiques (traitement autre qu’un traitement anticancéreux), si vous êtes enceinte (voir rubrique « Fertilité, grossesse et allaitement ») ;
· si vous avez une insuffisance respiratoire chronique ;
· si vous êtes allergique au méthotrexate ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;
· si vous êtes alcoolique ;
· si vous avez une anomalie sévère dans la composition des constituants du sang (dyscrasie sanguine sévère) ;
· si vous souffrez d’une infection ;
· si vous souffrez d’une maladie grave affectant votre système immunitaire (syndrome d’immunodéficience) ;
· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune, le probénécide, le triméthoprime, la phénylbutazone, l’aspirine dans certains cas.
EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.
Avertissements et précautions
Le méthotrexate affecte temporairement la production du sperme et des ovules.
En cas d’utilisation chez la femme enceinte, le méthotrexate peut provoquer des fausses couches et de graves anomalies congénitales chez l’enfant à naître. Vous et votre compagnon/compagne devez éviter d'avoir un enfant pendant la prise de méthotrexate et pendant au moins 6 mois après la fin de votre traitement par méthotrexate. Voir également la rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité ».
Le traitement ne peut être administré que sous surveillance médicale rigoureuse.
Celle-ci comporte habituellement :
· un examen médical ;
· différents examens biologiques : NFS, plaquettes, étude de la fonction rénale (urée, créatinine) et de la fonction hépatique (transaminases, phosphatases alcalines, albumine sérique, bilirubine, gamma GT) avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement ;
· une radiographie du thorax avant le début du traitement.
Le traitement par méthotrexate doit être entrepris avec une extrême prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale, une rectocolite hémorragique ainsi que chez jeunes enfants et les sujets âgés.
Prévenez votre médecin, si vous fumez, en cas d'affections pulmonaires et d'ulcères digestifs.
Prévenez votre médecin sans tarder si vous présentez des symptômes évocateurs d’une infection (par exemple : une fièvre, des maux de gorge, de la toux).
Des saignements aigus au niveau des poumons chez des patients souffrant de pathologies rhumatologiques sous-jacentes ont été rapportés lors de traitements par méthotrexate.
EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.
NE JAMAIS LAISSER A LA PORTEE DES ENFANTS.
Seul le médecin traitant est qualifié pour juger des indications cliniques du Méthotrexate, de sa posologie, ainsi que des modalités de surveillance qu'il nécessite.
Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 5,39 mmol de sodium. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
Une surveillance régulière avant et régulièrement pendant le traitement est nécessaire, avec notamment :
· contrôle de la fonction hépatique et du taux sérique des enzymes hépatiques :
o en cas d’augmentation persistante des enzymes hépatiques, une réduction de la posologie ou l’arrêt du traitement doit être envisagé. Au cours du traitement par méthotrexate, vous ne devez prendre aucun autre médicament qui puisse altérer le foie ou la moelle. Si la prise de tels médicaments est nécessaire, vous devrez être suivi(e) plus étroitement. Vous ne devez pas boire d’alcool.
· Contrôle de la fonction rénale :
o étant donné que le méthotrexate est excrété par le rein, la fonction rénale doit être surveillée régulièrement, notamment chez le sujet âgé ou en cas d’insuffisance rénale.
· Contrôle de la formule sanguine et du taux de plaquettes.
· Contrôle du système respiratoire et si nécessaire, examen de la fonction pulmonaire :
o selon les résultats de ces examens, il est possible que vous deviez arrêter le méthotrexate.
EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.
Enfants et adolescents
NE JAMAIS LAISSER A LA PORTEE DES ENFANTS.
Autres médicaments et METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL), solution injectable
AFIN D'EVITER D'EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS, IL FAUT SIGNALER SYSTEMATIQUEMENT TOUT AUTRE TRAITEMENT EN COURS A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN notamment pour :
· les associations contre-indiquées suivantes : probénécide, triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), aspirine lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine, vaccin contre la fièvre jaune, phénylbutazone (anti-inflammatoire non-stéroïdien), (voir N'utilisez jamais METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL), solution injectable).
· les associations déconseillées suivantes : antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg / semaine, pénicillines, ciprofloxacine, phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne), vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), anti-inflammatoires non-stéroïdiens dont le ketoprofène pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg / semaine.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, même s’il s’agit d’un médicament obtenu sans ordonnance.
METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL), solution injectable avec des aliments, boissons et de l’alcool
La consommation d’alcool doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Grossesse
N’utilisez pas METHOTREXATE TEVA pendant la grossesse, sauf si votre médecin vous l'a prescrit pour un traitement oncologique. Le méthotrexate peut provoquer des anomalies congénitales, être nocif pour l'enfant à naître ou provoquer des fausses couches. Il entraîne des malformations du crâne, du visage, du coeur et des vaisseaux sanguins, du cerveau et des membres. Il est donc extrêmement important de ne pas l’administrer aux patientes enceintes ou à celles qui envisagent de le devenir, à moins qu’il ne soit utilisé dans un traitement oncologique.
N’utilisez pas METHOTREXATE TEVA si vous envisagez une grossesse. Vous devez éviter la survenue d’une grossesse pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Par conséquent, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace sur l’ensemble de cette période (voir également la rubrique « Avertissements et précautions »).
Si vous êtes enceinte au cours du traitement ou si vous pensez l’être, consultez immédiatement votre médecin. Une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit vous être fournie.
Si vous envisagez une grossesse, vous devez consulter votre médecin, qui pourra vous adresser à un spécialiste avant le début planifié du traitement.
Allaitement
Ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement.
Reproduction chez le patient masculin - Fertilité masculine
Les données disponibles n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations ou de fausses couches si le père prend moins de 30 mg/semaine de méthotrexate. Un risque ne peut toutefois pas être complètement exclu et aucune information relative à de plus fortes doses de méthotrexate n'est disponible. Le méthotrexate peut avoir un effet génotoxique. Cela signifie que le médicament peut provoquer des mutations génétiques. Le méthotrexate peut affecter la production du sperme, ce qui est associé à la possibilité d’anomalies congénitales chez l’enfant à naître.
Vous devez éviter de concevoir un enfant ou de faire un don de sperme pendant votre traitement par méthotrexate et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Le traitement par de plus fortes doses de méthotrexate couramment utilisé dans le cadre du traitement du cancer peut entraîner l’infertilité et des mutations génétiques, il est donc conseillé aux patients de sexe masculin traités par des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine d’envisager de faire conserver leur sperme avant le début du traitement (voir également la rubrique « Avertissements et précautions »).
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Sans objet.
METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL), solution injectable contient du sodium.
Ce médicament contient 12,48 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par mL de solution, ce qui équivaut à 0,62% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.
Avertissement important concernant la dose de Méthotrexate Teva (méthotrexate)
Utilisez Méthotrexate Teva une fois par semaine seulement pour le traitement de l’ostéosarcome. Une dose excessive de Méthotrexate Teva (méthotrexate) peut avoir des conséquences fatales. Veuillez lire très attentivement la rubrique 3 de cette notice. Si vous avez des questions, veuillez-vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Posologie
La posologie est variable.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Populations particulières
Patients âgés ou présentant une insuffisance rénale
Une réduction de la dose de méthotrexate doit être envisagée.
Mode et voie d'administration
Voie injectable.
Si vous avez utilisé plus de METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL), solution injectable que vous n’auriez dû
Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.
Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ou non) ont été rapportés après administration parentérale ou intrathécale.
Symptômes du surdosage :
Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut rester asymptomatique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observés sont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crises épileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décès ont été également rapportés.
Traitement du surdosage :
La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste en l'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible. En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.
En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir > 7.
L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montré d'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse à haut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.
Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter des soins intensifs, comprenant l'administration de doses élevées de folinate de calcium par voie générale, une diurèse alcaline, de rapides drainages du liquide céphalo-rachidien et perfusion ventriculolimbique.
Si vous oubliez d’utiliser METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL), solution injectable
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez d’utiliser METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL), solution injectable
Sans objet.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Les effets indésirables les plus fréquents (effets indésirables très fréquents pouvant affecter plus d’1 patient sur 10) sont :
· diminution du nombre des plaquettes (thrombopénie) ;
· diminution du nombre de globules blancs (leucopénie) ;
· douleurs abdominales ;
· bouche douloureuse, enflée, aphtes et sensation de brûlure de la bouche (stomatite, mucite) ;
· nausées ;
· perte d’appétit (anorexie) ;
· vomissements ;
· résultats anormaux des tests de la fonction du foie (élévation des enzymes hépatiques).
Autres effets indésirables possibles :
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :
· diminution des globules rouges (anémie) ;
· diminution de l’ensemble des cellules du sang : globules blancs globules rouges et plaquettes (pancytopénie) ;
· insuffisance de production par la moelle osseuse des différentes cellules sanguines (aplasie médullaire) ;
· maux de tête (céphalées) ;
· pneumonie ;
· inflammation du tissu pulmonaire entraînant une toux et des difficultés respiratoires parfois d’issue fatale (pneumopathie interstitielle) ;
· démangeaisons (prurit) ;
· éruption cutanée ;
· zona ;
· malaise ;
· fatigue.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
· inflammation de la vessie (cystite) ;
· inflammation du vagin (vaginite) ;
· augmentation de la sensibilité aux infections ;
· infections graves parfois d’issue fatale (infections opportunistes) ;
· cancer des ganglions (lymphome) pouvant régresser à l'arrêt du traitement ;
· réaction allergique sévère généralisée d’apparition soudaine pouvant inclure un gonflement des lèvres, de la bouche de la langue de la gorge (réaction anaphylactique, œdème de Quincke),
· diabète sucré ;
· sensations vertigineuses ;
· manque de force musculaire touchant la moitié du corps (hémiparésie) ;
· convulsions ;
· maladie de l'encéphale (encéphalopathie) ;
· atteintes de la substance blanche du cerveau (leucoencéphalopathie) après administration de doses élevées par voie intraveineuse ou intrathécale (dans le liquide céphalo-rachidien), ou après administration de méthotrexate à faibles doses après une irradiation crâniospinale ;
· inflammation de la paroi des vaisseaux (vascularite) ;
· fibrose pulmonaire (lésion des poumons due au remplacement du tissu sain par un tissu cicatriciel) ;
· ulcération intestinale ;
· saignements digestifs ;
· diarrhée ;
· lésions du foie (stéatose (dépôts de graisse), fibrose, cirrhose) ;
· urticaire ;
· réaction cutanée lors de l’exposition au soleil ou aux rayons UV (photosensibilité) ;
· pigmentation anormale ;
· éruption cutanée généralisée, avec cloques et décollement de la peau, particulièrement autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales (syndrome de Stevens-Johnson), ainsi qu'une forme plus grave d'éruption cutanée entraînant un décollement de la peau sur plus de 30 % de la surface corporelle (nécrolyse épidermique toxique, Syndrome de Lyell) ;
· chute des cheveux (alopécie) ;
· douleurs au niveau des articulations (arthralgies) ;
· douleurs musculaires (myalgies) ;
· ostéoporose (maladie fragilisant les os qui prédispose aux fractures) ;
· atteinte des reins pouvant être sévère (insuffisance rénale, néphropathie) ;
· difficulté à uriner (dysurie) ;
· ulcération vaginale ;
· malformation fœtale ;
· fièvre ;
· diminution du taux d’albumine dans le sang.
Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1000) :
· inflammation de la gencive (gingivite) ;
· inflammation de l'intestin grêle (entérite) ;
· émission de selles très noires et odorantes (méléna) ;
· atteinte grave du foie (hépatite aiguë) ;
· présence de nodules (nodulose) ;
· bleus sur la peau (ecchymoses) ;
· acné ;
· éruptions cutanées, pouvant former des cloques ayant l’apparence d’une petite cible (petites taches centrales sombres entourées d’une zone pâle bordée d’un anneau sombre (érythème polymorphe) ;
· ulcération de la peau ;
· poussée de psoriasis ;
· troubles transitoires de la mémoire et des capacités mentales ;
· rougeur des extrémités (érythème acral) ;
· dermatoses bulleuses ;
· avortement ;
· troubles des règles (troubles menstruels) ;
· fracture de stress.
Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10000) :
· maladies infectieuses graves (pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, cryptococcose) ;
· inflammation du foie due à l'herpès (hépatite herpétique) ;
· forme sévère d'herpès cutané (herpès disséminé), récidive et extension de furoncles en différents endroits du corps (furonculose) ;
· libération massive et brutale dans le sang de substances provenant de la destruction de cellules cancéreuses, que les reins ne parviennent pas à évacuer (syndrome de lyse tumorale),
· atteinte de la moelle osseuse où la fabrication des globules rouges est très diminuée (anémie aplasique) ;
· syndrome lymphoprolifératif (augmentation excessive des globules blancs) ;
· baisse du taux d’un type de globules blancs (neutropénie), adénopathie (inflammation d’un ganglion lymphatique) ;
· baisse des gammaglobulines (hypogammaglobulinémie), substances qui interviennent dans le cadre du système immunitaire ;
· baisse du désir sexuel (baisse de la libido) ;
· troubles de la perception des stimulations qui proviennent de l’environnement (troubles sensoriels) au niveau du crâne ;
· conjonctivite ;
· perte de la vision (transitoire ou non) ;
· inflammation du péricarde, la membrane entourant le cœur (péricardite) ;
· accumulation de liquide dans le péricarde, la membrane entourant le cœur (épanchement péricardique) ;
· inflammation du tissu pulmonaire entraînant une toux et des difficultés respiratoire (pneumopathie interstitielle chronique) ;
· inflammation et obstruction progressive des bronches (broncho-pneumopathie chronique obstructive) ;
· vomissement de sang (hématémèse) ;
· diminution du volume ou du poids du foie (atrophie hépatique) ;
· destruction des cellules du foie (nécrose hépatique) ;
· dilatation des petits vaisseaux de la peau (télangiectasie) ;
· quantité augmentée d’urée dans le sang (urémie) ;
· présence de sang dans les urines (hématurie) ;
· impuissance ;
· infertilité ;
· diminution de la production des ovules ou des spermatozoïdes ;
· pertes vaginales ;
· décès.
Fréquence indéterminée :
· diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose) ;
· absence de règles (aménorrhée) ;
· absence de spermatozoïdes dans le sperme (azoospermie) ;
· lésion osseuse de la mâchoire (secondaire à une augmentation excessive des globules blancs) ;
· rougeurs et desquamation de la peau.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament doit être conservé à une température inférieure à 25°C et à l'abri de la lumière.
Après dilution dans des solutions de chlorure de sodium isotoniques à 0,9% ou des solutions glucosées isotoniques à 5%: la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante.
Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Tout médicament non utilisé doit être jeté.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
Ce que contient METHOTREXATE TEVA 10 POUR CENT (1 g/10 mL), solution injectable
· La substance active est :
Méthotrexate.......................................................................................................... . 1000,00 mg
Pour un flacon de 10 mL.
· Les autres composants sont :
Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
Ce médicament se présente sous forme de solution injectable. Flacon de 10 mL.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX
TEVA PHARMACEUTICALS EUROPE B.V.
Swensweg 5
2031 ga haarlem
PAYS BAS
ou
PHARMACHEMIE B.V.
Swensweg 5
P.O. Box 552
2003 RN Haarlem
PAYS BAS
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Sans objet.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :
Conseil d’éducation sanitaire :
A l'attention du personnel soignant :
Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.
En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :
· mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau ;
· porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes ;
· mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains ;
· préparer la solution sur un champ de travail ;
· arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine ;
· éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet ;
· détruire les déchets toxiques ;
· manipuler les excréta et vomissures avec précaution.
Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.