Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 07/09/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Méthotrexate ........................................................................................................................ 50 mg

Pour 2 ml de solution injectable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Choriocarcinomes placentaires.

· Adénocarcinomes mammaires et ovariens: traitement adjuvant ou après rechute.

· Carcinomes de voies aérodigestives supérieures.

· Carcinomes vésicaux.

· Carcinomes de bronches à petites cellules.

· Prévention et traitement des localisations méningées tumorales.

· Leucémies aiguës lymphoblastiques: traitement d'entretien.

A haute dose essentiellement

· Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).

· Lymphomes malins non hodgkiniens.

· Ostéosarcomes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire

Doses conventionnelles

· Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m²/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

· Autres tumeurs solides : de 30 à 50 mg/m², les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.

· Leucémie aiguë lymphoblastique: traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m². La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.

Hautes doses

· L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

· Leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant : le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central : à la dose de 3 g/m²/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m².

· Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m². En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.

· Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m².

Voie intra-artérielle

Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 ml de solution glucosée isotonique.

Voie intra-rachidienne

Prévention et traitement des localisations méningées : habituellement 10 mg/m² sans dépasser 15 mg au total.

Modalités d'administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).

· Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance respiratoire chronique.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· En association avec :

o le vaccin contre la fièvre jaune,

o le probénécide,

o le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole),

o l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.

o la phénylbutazone.

· Allergie connue au méthotrexate ou à l'un des excipients.

· Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou à forte dose.

Egalement pour les indications non-oncologiques :

· Grossesse (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Compte tenu de la toxicité du méthotrexate (réactions potentiellement fatales), les indications de cette molécule doivent être particulièrement suivies.

Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment en co-prescription avec le cisplatine, doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice / risque de ce médicament lors des cures suivantes.

· Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise au traitement.

· Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate peut survenir de façon aiguë tout au long du traitement et même à faibles doses. L'apparition de symptômes évocateurs (toux sèche, fièvre) doit donner lieu à des investigations appropriées, pouvant conduire à l'arrêt du traitement si nécessaire.

· De par ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii.. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

· Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives. La survenue d'une diarrhée ou d'une stomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement.

· Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altération de la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel et une aménorrhée chez l’Homme, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci, en affectant la spermatogenèse et l’ovogenèse pendant sa période d’administration ; ces effets semblent être réversibles après l’arrêt du traitement.

· Tératogénicité – Risque pour la reproduction

Ce médicament est tératogène

Le méthotrexate a des effets embryotoxiques et provoque des avortements et des anomalies foetales chez l’Homme. Par conséquent, les risques potentiels d’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être discutés avec les patientes de sexe féminin en âge de procréer (voir rubrique 4.6).

Pour les indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser Méthotrexate Mylan. Si l’on traite une femme en âge de procréer, celle-ci doit utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au moins pendant les six mois suivant l’arrêt.

Pour des conseils en matière de contraception chez les hommes, voir rubrique 4.6.

Comme les autres cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un "syndrome de lyse tumorale" chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Des mesures thérapeutiques appropriées peuvent prévenir ou atténuer cette complication.

Chez les patients présentant un psoriasis et devant être traités par méthotrexate, une attention particulière devra être portée aux lésions cutanées.

Le méthotrexate utilisé de manière prolongée et à faible dose peut être responsable de toxicité hépatique chronique à type de fibrose ou de cirrhose. Lors de l'utilisation du méthotrexate à haute dose, une augmentation brutale des enzymes hépatiques peut survenir, généralement transitoire et asymptomatique, sans conséquence à long terme, ni facteur de gravité.

Le méthotrexate administré conjointement à une radiothérapie peut accroître le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

Le méthotrexate s'élimine lentement du troisième secteur (épanchements pleuraux, ascites) ce qui entraîne un allongement de la demi-vie terminale et un risque de toxicité systémique augmenté. Chez les patients présentant un troisième secteur important, il est préférable d'évacuer le liquide avant le traitement et de surveiller plus étroitement les taux plasmatiques de méthotrexate.

Précautions d'emploi

Une étroite surveillance des patients sous méthotrexate est nécessaire. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose ou de la fréquence d'administration. Les effets indésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés précocement. Lorsqu'ils surviennent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté et des mesures correctives doivent être prises (voir rubrique 4.9). La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidive de la toxicité. En cas de toxicité au cours d'une cure, les doses d'acide folinique doivent être augmentées et l'hyperhydratation alcaline intensifiée.

L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée de l'exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique. La dose maximale à ne pas dépasser par voie intrathécale est de 15 mg (voir rubrique 4.2).

Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable de vérifier la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.

En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, il est recommandé de pratiquer des dosages plasmatiques du méthotrexate afin d'en ajuster la posologie et le rythme d'administration. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.

En cas d'aplasie médullaire, la dose sera adaptée selon que la cause est une toxicité ou un envahissement tumoral.

L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pour réduire les effets toxiques.

L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (≥ 100 mg/m² et < 1 g/m²) nécessite au minimum une hydratation alcaline orale. L'adjonction d'acide folinique 6 à 24 heures après le méthotrexate est conseillée pour réduire les effets toxiques.

L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m² et au-delà) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Dans ces conditions, le dosage plasmatique du méthotrexate est nécessaire.

Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomes malins peuvent survenir. Après l'arrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuvent régresser spontanément. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxique approprié doit être institué.

En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant une déshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu'à guérison.

Lors du traitement de pathologies néoplasiques, le méthotrexate doit être poursuivi seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque d'aplasie médullaire sévère.

Après administration prolongée (généralement 2 ans ou plus) de faibles doses de méthotrexate, une toxicité hépatique (fibrose, cirrhose) peut survenir. Cette toxicité rend nécessaire un suivi régulier par dosage des enzymes hépatiques tous les 2 mois, à réaliser une semaine après administration du méthotrexate. Cette toxicité a été observée avec une dose cumulée totale d'au moins 1,5 g. La persistance d'anomalies hépatiques, et/ou une diminution de l'albuminémie peuvent traduire une toxicité hépatique sévère.

Après administration de fortes doses de méthotrexate, une augmentation brutale des enzymes hépatiques a été observée. Celle-ci est généralement transitoire et ne préjuge pas d'une atteinte hépatique ultérieure.

Si les résultats d'une biopsie hépatique montrent des anomalies modérées (grade I, II, IIa de Roenigk), le méthotrexate peut être poursuivi et le patient surveillé selon les recommandations citées ci-dessus. Le méthotrexate doit être arrêté chez tout patient présentant des anomalies persistantes des tests hépatiques et refusant la biopsie hépatique, et chez tout patient dont la biopsie hépatique montre des anomalies modérées à sévères (grades IIIb, IV de Roenigk).

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'infection en cours chez les patients présentant des syndromes d'immunodéficience avérés ou révélés par des tests biologiques.

La vaccination par des vaccins vivants est généralement déconseillée. Des cas de dissémination après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole, variole) ont été rapportés. Chez des enfants traités pour une leucémie lymphoblastique aiguë, la réponse vaccinale peut être variable.

Après administration intraveineuse de méthotrexate haute dose, une neurotoxicité peut être observée, sous deux formes : une leucoencéphalopathie chronique (parésie, démence) et un syndrome neurologique aigu transitoire (parésie, aphasie, trouble du comportement, convulsion). La toxicité neurologique peut se manifester de manière aiguë, précocement après le traitement ou a long terme sous la forme d'une détérioration neurologique et cognitive. Des troubles de la vision peuvent être associés. Dans certains cas, une radiothérapie crânienne était associée au méthotrexate. Les symptômes ne régressent pas obligatoirement après l'arrêt du traitement.

L'administration intrathécale de méthotrexate peut être à l'origine d'une toxicité neurologique se présentant sous la forme de trois tableaux cliniques : une arachnoïdite chimique aiguë (céphalées, douleurs dorsales, raideur de la nuque, fièvre, vomissements), une myélopathie sub-aiguë (paraparésie/paraplégie), et une leucoencéphalopathie chronique (confusion, irritabilité, somnolence, ataxie, démence, crises convulsives, coma). Les signes de neurotoxicité doivent être surveillés après administration intrathécale de méthotrexate. Cette toxicité du système nerveux central peut être progressive voire fatale. L'utilisation combinée de radiothérapie crânienne et de méthotrexate intrathécal augmente le risque de survenue de leucoencéphalopathie.

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut se produire, et des décès ont été rapportés. Les symptômes comprennent classiquement une dyspnée, une toux (en particulier une toux sèche non productive), une douleur thoracique, de la fièvre, une hypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax, ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate, peuvent être le signe d'une lésion potentiellement dangereuse et faire l'objet d'une interruption du traitement et d'investigations appropriées. Les patients doivent être contrôlés pour ces symptômes lors de chaque visite de suivi. Une infection (incluant les pneumonies) doit être éliminée. Les patients doivent être informés du risque de pneumonie et il faut leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de toux ou de dyspnée persistantes.

Une atteinte pulmonaire peut survenir à toutes les posologies.

De plus, des cas d’hémorragies alvéolaires ont été rapportés lors de l’utilisation du méthotrexate en rhumatologie et dans les indications apparentées. Ces événements peuvent également être associés à une vascularite et à d'autres comorbidités. Des investigations rapides doivent être envisagées lorsqu'une hémorragie alvéolaire est suspectée pour confirmer le diagnostic.

Afin d'éviter la survenue d'une insuffisance rénale aiguë, une hydratation adéquate et une alcalinisation des urines sont recommandées. La clairance de la créatinine doit être évaluée avant et pendant le traitement. Des dosages plasmatiques de méthotrexate doivent être réalisés à intervalles réguliers.

Des réactions cutanées sévères parfois fatales ont été rapportées dans les jours qui suivent l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale.

Des radiodermites et des coups de soleil peuvent être réactivés par la prise de méthotrexate.

Un suivi régulier des patients traités par méthotrexate doit être réalisé afin de détecter rapidement des effets indésirables. Avant le début du traitement, une numération formule sanguine avec numération plaquettaire, un dosage des enzymes hépatiques, une évaluation de la fonction rénale (estimation de la clairance de la créatinine) et une radiographie de thorax doivent être effectués.

Chez les personnes âgées, du fait de l'altération des fonctions hépatiques et rénales et de la baisse des réserves en folates, des doses relativement faibles doivent être administrées et ces patients doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicité du produit.

· Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml de solution, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

Associations contre-indiquées

+ Vaccin antiamarile (vaccin contre la fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous -jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K : Augmentation du risque thrombotique et hémoragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Un contrôle plus fréquent de I'INR est requis.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

Interactions spécifiques au méthotrexate :

Associations contre-indiquées

+ Probénécide

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

+ Triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).

+ Acide acétylsalicylique

Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par lesantiinflammatoires), pour des doses de méthotrexate > 20 mg /semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires.

+ Phénylbutazone

Quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales, augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate).

Associations déconseillées

+ Kétoprofène

Avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine, respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

+ Autres AINS

Avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.

+ Pénicillines

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.

+ Acitrétine :

Risque de majoration de l'hépatotoxicité du méthotrexate. Si l'association est jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons :

Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination pour des doses de méthotrexate > 20 mg/semaine.

+ Ciprofloxacine :

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

+ Protoxyde d’azote :

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicité accrue, par exemple une myélosuppression sévère et imprévisible et une stomatite et, en cas d’administration intrathécale, une neurotoxicité sévère et imprévisible accrue. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Sulfamides antibactériens :

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate. Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

+ Acide acétylsalicylique :

· pour des doses de méthotrexate > 20 mg /semaine, avec des doses antiagrégantes plaquettaires d’acide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mg par jour). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

· pour des doses de méthotrexate ≤ 20 mg /semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé à des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires. Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Autres AINS :

Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mg par semaine) : contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Ciclosporine :

Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments.

Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons :

Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination pour des doses de méthotrexate < 20 mg/semaine.

Interactions communes à tous les médicaments néphrotoxiques :

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments néphrotoxigues :

L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire. Il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le methotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs » ou le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par méthotrexate et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associé au méthotrexate et il convient d’exclure avec certitude une grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être répétés en fonction des besoins (par exemple suite à un intervalle sans méthode contraceptive). Les patientes de sexe féminin en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Contraception chez les patients de sexe masculin

On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicité du méthotrexate a été démontrée dans les études chez l’animal, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur le sperme ne peut pas être totalement exclu. Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausse couche après exposition du père à de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg /semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou de fausse couche après exposition du père.

Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leur partenaire féminine d’utiliser une méthode contraceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du méthotrexate. Les hommes doivent s’abstenir de donner du sperme pendant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent l’arrêt du méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d’une grossesse en cours de traitement par le méthotrexate et jusqu’à six mois après l’arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d’effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du foetus. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez l’Homme ; des cas de mort foetal, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par ex. crâniofaciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène chez l’être humain et engendre un risque accru d’avortement spontané, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmes enceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg /semaine), à comparer à une fréquence de 22,5% chez des patientes atteintes des mêmes pathologies traitées par d’autres médicaments que le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% des naissances vivantes chez des femmes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg /semaine), à comparer à une fréquence d’environ 4% des naissances vivantes chez des patientes atteintes des mêmes pathologies traitées par d’autres médicaments que le méthotrexate.

Les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou d’avortement spontané après exposition au méthotrexate à des doses supérieures à 30 mg /semaine pendant la grossesse, mais on doit s’attendre à des taux plus élevés d’avortement spontané et de malformations congénitales en particulier aux doses communément utilisées pour des indications oncologiques.

Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Le bénéfice du traitement doit être évalué dans chaque cas individuel au regard du risque éventuel pour le foetus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra de l'informer du risque possible pour le foetus.

Allaitement

L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un faible passage du méthotexate dans le lait maternel.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse et peut entraîner une diminution de la fertilité. Chez l’être humain, il a été décrit que le méthotrexate induit de l’oligospermie, des troubles du cycle menstruel et de l’aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des cas être réversibles après l’arrêt du traitement. Pour les indications oncologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible un centre de conseil génétique avant l’instauration du traitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à plus fortes doses (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Certains effets mentionnés dans la rubrique 4.8 « Effets indésirables » tels que somnolence et fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liées à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.

Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe.

La fréquence est définie comme :

· très fréquent ≥ 10 %;

· fréquent ≥ 1 % et < 10 %;

· peu fréquent ≥ 0,1 % et < 1 %;

· rare ≥ 0,01 % et < 0, 1 %;

· très rare < 0,01 %.

· Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes):

Peu fréquent : lymphome pouvant être réversible à l'arrêt du traitement.

Très rare : syndrome de lyse tumorale.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Peu fréquent : anémie, insuffisance de la moelle osseuse, thrombocytopénie.

Très rare : syndrome lymphoprolifératif

Fréquence indéterminée : lymphadénopathie, pancytopénie, neutropénie.

Affections du système immunitaire :

Très rare : réactions anaphylactoïdes.

Affections psychiatriques :

Rare : troubles de l'humeur.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : convulsions, encéphalopathie/leucoencéphalopathie, céphalées, hémiparésie.

Rare : somnolence, parésie, troubles de la parole et du langage, incluant dysarthrie et aphasie, troubles cognitifs transitoires.

Très rare : paresthésie / hypoesthésie.Affections oculaires :

Rare : vision floue, troubles de la vision, généralement associés à des signes de neurotoxicité.

Très rare : perte de la vue transitoire.

Infections et infestations :

Très rare : conjonctivite.

Affections cardiaques :

Très rare : épanchement péricardique, péricardite.

Affections vasculaires :

Rare : hypotension, évènements thromboemboliques (incluant thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).

Très rare : vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : pneumopathies interstitielles parfois fatales.

Très rare : broncho-pneumopathie chronique obstructive.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : anorexie, diarrhée, stomatite, vomissements.

Rare : entérite, ulcération et saignements gastro-intestinaux, gingivite, méléna.

Très rare : hématémèse.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques.

Rare : hépatite aiguë, fibrose chronique et cirrhose.

Affections de la peau et du tissu sous- cutané :

Peu fréquent : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.

Rare : acné, ecchymoses, érythème polymorphe, rash érythémateux, nodule rhumatoïde, photosensibilité, modification de la pigmentation, prurit, ulcération cutanée, urticaire, érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Très rare : furonculose, télangiectasie.

Indéterminée : exfoliation cutanée / dermatite exfoliative.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Rare : arthralgie/myalgie, ostéoporose, fracture de fatigue.

Indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire à des syndromes lymphoprolifératifs).

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : néphropathie sévère, insuffisance rénale.

Rare : dysurie.

Très rare : azotémie, cystite, hématurie.

Affections des organes de la reproduction et du sein :

Rare : troubles menstruels.

Très rare : diminution de l'ovogenèse/spermatogenèse, impuissance, infertilité, perte de la libido, oligospermie transitoire, pertes vaginales.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence indéterminée : nécrose au point d’injection.

Indéterminée : œdème.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ou non) ont été rapportés après administration parentérale ou intrathécale.

Symptômes du surdosage

Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut rester asymptomatique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observés sont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crises épileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décès ont été également rapportés.

Traitement du surdosage

La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste en l'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible. En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.

En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et /ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir > 7.

L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montré d'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse à haut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.

Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter des soins intensifs, comprenant l'administration de doses élevées de folinate de calcium par voie générale, une diurèse alcaline, de rapides drainages du liquide céphalo-rachidien et perfusion ventriculolimbique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTINEOPLASIQUE, code ATC : L01BA01.

ANTIMETABOLITES-ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE

(L : Antinéoplasique et immunomodulateur)

Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse d'ADN.

Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse d'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trente minutes.

Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %.

Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif.

Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5- méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.

Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.

Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m². Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10-méthylptéroïque ou DAMPA.

Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hémato-méningée.

L'élimination est principalement rénale.

Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7-hydroxy-méthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.

Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.

Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Pouvoir mutagène :

Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à- vis de ce risque potentiel avant d'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, en particulier chez l'enfant et le jeune adulte.

Cancérogénèse :

On a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certains anti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études de cancérogénèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont pas permis de tirer des conclusions.

Pouvoir tératogène :

Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez les femmes en âge de procréer.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Sodium (sous forme de chlorure de sodium et hydroxyde de sodium), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

Avant dilution : 2 ans.

Après dilution : une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité de la solution a été démontrée pendant 12 heures à 25°C dans les solutions salées isotoniques à 0,9 % ou glucosées isotoniques à 5 %. Les autres durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

2 ml en flacon (verre). Boîte de 1, 10 ou 20 flacon(s).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 357 830 8 0 : 2 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 357 831 4 1 : 2 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 357 832 0 2 : 2 ml en flacon (verre). Boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 07/09/2020

Dénomination du médicament

METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable ?

3. Comment utiliser METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : ANTINEOPLASIQUE, code ATC : L01BA01.

ANTIMETABOLITES-ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE

(L : Antinéoplasique et immunomodulateur)

Ce médicament empêche la croissance de certaines cellules. Il est préconisé notamment, dans le traitement de certaines maladies ORL, du placenta, de l'os, du sein, de l'ovaire, de la vessie, des bronches, et du sang.

N’utilisez jamais METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable :

· si vous allaitez et par ailleurs, pour des indications non oncologiques (traitement autre qu’un traitement anticancéreux), si vous êtes enceinte (voir la rubrique «Grossesse, allaitement et fertilité»),

· si vous êtes allergique (hypersensible) au méthotrexate ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· si vous avez une maladie rénale sévère,

· si vous avez une insuffisance hépatique sévère (maladie grave du foie),

· si vous avez une insuffisance respiratoire chronique

· En association avec le vaccin contre la fièvre jaune, le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), la phénylbutazone, l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.

· Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou à forte dose.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé, sauf avis contraire de votre médecin, en association avec les vaccins vivants atténues (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), la phénytoïne, les pénicillines, certains AINS dont le kétoprofène lorsque le méthotrexate est administré à des doses supérieures à 20 mg/semaine, l’acitrétine, lesinhibiteurs de la pompe à protons et la ciprofloxacine.

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable.

Mises en garde spéciales

Le traitement ne peut être administré que sous surveillance médicale rigoureuse.

Celle-ci comporte habituellement :

· un examen médical,

· différents examens biologiques: NFS, plaquettes, étude de la fonction rénale (urée, créatinine) et de la fonction hépatique (transaminases, phosphatases alcalines, albumine sérique, bilirubine, gamma GT) avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement,

· une radiographie du thorax avant le début du traitement.

Prévenez votre médecin si vous fumez, en cas d'affections pulmonaires et d'ulcères digestifs.

Prévenez votre médecin sans tarder si vous présentez des symptômes évocateurs d'une infection (par exemple une fièvre, des maux de gorge, de la toux).

Des cas de saignements aigus des poumons chez les patients traités avec le méthotrexate pour une affection rhumatologique sous-jacente ont été rapportés.

Le méthotrexate affecte temporairement la production de sperme et d’ovocytes. Le méthotrexate peut provoquer des fausses couches et de graves anomalies congénitales. Vous et votre compagnon/compagne devez éviter d’avoir un bébé si vous prenez du méthotrexate pendant cette période et pendant au moins 6 mois après la fin de votre traitement au méthotrexate. Voir également la rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité ».

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Précautions d'emploi

Seul le médecin traitant est qualifié pour juger des indications cliniques du méthotrexate, de sa posologie, de sa voie d'administration ainsi que des modalités de surveillance qu'il nécessite.

Une surveillance régulière avant et pendant le traitement est nécessaire, avec notamment :

· Contrôle de la fonction hépatique et du taux sérique des enzymes hépatiques :

En cas d’augmentation persistante des enzymes hépatiques, une réduction de la posologie ou l’arrêt du traitement doit être envisagé. Au cours du traitement par méthotrexate, vous ne devez prendre aucun autre médicament qui puisse altérer le foie ou la moelle. Si la prise de tels médicaments est nécessaire, vous devrez être suivi(e) plus étroitement. Vous ne devez pas boire d’alcool.

· Contrôle de la fonction rénale :

Etant donné que le méthotrexate est excrété par le rein, la fonction rénale doit être surveillée régulièrement, notamment chez le sujet âgé ou en cas d’insuffisance rénale.

· Contrôle de la formule sanguine et du taux de plaquettes.

· Contrôle du système respiratoire et si nécessaire, examen de la fonction pulmonaire :

Selon les résultats de ces examens, il est possible que vous deviez arrêter le méthotrexate.

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. L'effet du traitement peut être modifié si le méthotrexate est administré en même temps que certains autres médicaments :

· le vaccin contre la fièvre jaune,et les vaccins vivants atténués ;

· les médicaments qui ont une action toxique sur les cellules hépatiques comme l'acitrétine ;

· les médicaments qui ont une action toxique sur les cellules sanguines comme les salicylés et les antivitamines K ;

· les médicaments qui ont une action toxique sur les cellules rénales ;

· les immunosuppresseurs comme la ciclosporine (médicaments utilisés pour inhiber l'activité du système immunitaire) ;

· les antibiotiques (médicaments utilisés pour prévenir/combattre certaines infections) comme les pénicillines, les sulfamides et la ciprofloxacine ;

· les médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (médicaments contre la douleur et/ou l'inflammation) ;

· la probénécide ( médicament contre la goutte) ;

· la phénytoïne et la fosphénytoïne (médicament utilisé dans le traitement de l'épilepsie) ;

· les médicaments qui exercent des effets indésirables sur la moelle osseuse, comme le triméthoprime (un antibiotique) seul ou associé au sulfaméthoxazole ;

· les inhibiteurs de la pompe à proton (médicaments contre les problèmes d'estomac).

METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable avec des aliments et des boissons

La consommation d'alcool doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

N’utilisez pas Méthotrexate Mylan pendant la grossesse, sauf si votre médecin vous l'a prescrit pour un traitement oncologique. Le méthotrexate peut provoquer des anomalies congénitales, avoir des effets nocifs sur le foetus ou provoquer une fausse couche. Il est associé à des malformations du crâne, de la face, du cœur et des vaisseaux sanguins, du cerveau et des membres. Il est, dès lors, extrêmement important de ne pas l’administrer aux patientes enceintes ou à celles qui envisagent une grossesse, à moins qu’il ne soit utilisé dans un traitement oncologique.

Pour des indications non oncologiques, chez les femmes en âge de procréer, toute possibilité de grossesse doit être exclue, par exemple, en réalisant un test de grossesse avant de commencer le traitement.

N’utilisez pas Méthotrexate Mylan si vous essayez d’être enceinte. Vous devez éviter d’être enceinte pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Par conséquent, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace sur l’ensemble de cette période (voir également la rubrique « Mises en garde et précautions »).

Si vous êtes enceinte pendant le traitement ou suspectez une grossesse, consultez votre médecin dès que possible. Si vous devenez enceinte pendant le traitement, vous devez recevoir un avis médical concernant le risque d’effets nocifs sur l’enfant du fait du traitement.

Si vous souhaitez être enceinte, vous devez consulter votre médecin, qui pourra vous diriger vers un spécialiste pour des conseils avant le début prévu du traitement.

Allaitement

N’allaitez pas pendant le traitement car le méthotrexate passe dans le lait maternel. Si votre médecin considère qu’un traitement au méthotrexate est absolument nécessaire, vous devez arrêter d’allaiter.

Fertilité masculine

Les données disponibles n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausse couche si le père prend du méthotrexate à des doses inférieures à 30 mg /semaine. Il n’est néanmoins pas possible d’exclure toute possibilité d’un risque et on ne dispose pas d’informations pour de plus fortes doses de méthotrexate. Le méthotrexate peut avoir un effet génotoxique. Cela signifie que le médicament peut provoquer des mutations génétiques. Le méthotrexate peut affecter la production de spermatozoïdes, ce qui est associé à la possibilité d’anomalies congénitales.

Vous devez éviter de concevoir un enfant ou de donner du sperme pendant votre traitement par méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.

Le traitement au méthotrexate aux plus fortes doses habituellement utilisées pour le traitement du cancer peut entraîner une infertilité et des mutations génétiques, il est donc conseillé aux patients de sexe masculin traités par des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg /semaine d’envisager la possibilité de faire conserver leur sperme avant le début du traitement (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).

D'UNE FACON GENERALE, IL CONVIENT AU COURS DE LA GROSSESSE OU DE L'ALLAITEMENT, DE TOUJOURS DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN AVANT D'UTILISER UN MEDICAMENT.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certains effets secondaires, tels que la somnolence et la fatigue peuvent affecter la conduite de véhicule ou l'utilisation de machines.

METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml de solution, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La posologie est variable et est adaptée à chaque cas par le médecin.

A titre indicatif : La dose varie de 15 à 50 mg/ m²/jour

Respectez strictement la prescription de votre médecin.

Mode d'administration

Voie injectable.

Si vous avez utilisé plus de METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ou non) ont été rapportés après administration parentérale ou intrathécale.

Symptômes du surdosage

Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut rester asymptomatique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observés sont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crises épileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décès ont été également rapportés.

Traitement du surdosage

La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste en l'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible. En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.

En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et /ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir > 7.

L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montré d'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse à haut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.

Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter des soins intensifs, comprenant l'administration de doses élevées de folinate de calcium par voie générale, une diurèse alcaline, de rapides drainages du liquide céphalo-rachidien et perfusion ventriculolimbique.

Si vous oubliez d’utiliser METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez d’utiliser METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves :

Si vous développez l’un des effets indésirables suivants, contactez immédiatement votre médecin :

Peu fréquents (de 1 à 10 patients sur 1 000) :

· Cancer des ganglions (lymphome) pouvant régresser à l'arrêt du traitement,

· Insuffisance de production par la moelle osseuse des différentes cellules sanguines, diminution du nombre des plaquettes,

· Convulsions, maladie de l'encéphale / atteintes de la substance blanche du cerveau, manque de force musculaire touchant la moitié du corps,

· Inflammation des poumons (dont les symptômes peuvent être un malaise général, une toux sèche et irritante, un essoufflement, des difficultés respiratoires au repos, des douleurs dans la poitrine ou de la fièvre),

· Eruption cutanée généralisée, avec cloques et décollement de la peau, particulièrement autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales (Syndrome de Stevens-Johnson), ainsi qu'une forme plus grave d'éruption cutanée entraînant un décollement de la peau sur plus de 30 % de la surface corporelle (Syndrome de Lyell),

· Atteinte des reins pouvant être sévère.

Rares (de 1 à 10 patients sur 10 000) :

· Caillots sanguins, susceptibles de survenir dans n’importe quelle partie du corps. Vous pourrez reconnaître cet effet notamment par :

o Une douleur inhabituelle dans les jambes, une faiblesse dans les membres (bras, jambes) ;

o Une douleur de la poitrine, un pouls irrégulier, un essoufflement soudain ;

o Une perte de connaissance, une confusion, des maux de tête importants et inhabituels, des vertiges, des troubles de la vue, une difficulté à parler (élocution ralentie) ou une perte de la parole ;

o Baisse brutale de l'acuité visuelle ;

· Emission de selles très noires et odorantes,

· Atteinte grave du foie, lésions du foie,

· Erythème polymorphe : éruptions cutanées, pouvant former des cloques ayant l’apparence d’une petite cible (petites taches centrales sombres entourées d’une zone pâle bordée d’un anneau sombre).

Très rares (moins de 1 patient sur 10 000) :

· Libération massive et brutale dans le sang de substances provenant de la destruction de cellules cancéreuses, que les reins ne parviennent pas à évacuer,

· Réaction allergique sévère généralisée d’apparition soudaine pouvant inclure un gonflement des lèvres, de la bouche de la langue de la gorge,

· Accumulation de liquide dans le péricarde, la membrane entourant le cœur, inflammation du péricarde, la membrane entourant le cœur,

· Inflammation et obstruction progressive des bronches.

Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles

· Diminution de l’ensemble des cellules du sang : globules blancs globules rouges et plaquettes, diminution des globules blancs.

Les effets indésirables suivants ont également été décrits :

Peu fréquents (de 1 à 10 patients sur 1 000) :

· Diminution des globules rouges,

· Maux de tête,

· Perte d’appétit, diarrhée, bouche douloureuse, enflée, aphtes et sensation de brûlure de la bouche, vomissements,

· Résultats anormaux des tests de la fonction du foie,

· Chute des cheveux.

Rares (de 1 à 10 patients sur 10 000) :

· Troubles de l'humeur, troubles transitoires de la mémoire et des capacités mentales,

· Somnolence, perte partielle des capacités motrices d'une partie du corps, troubles de la parole et du langage, incluant dysarthrie et aphasie,

· Vision floue, troubles de la vision, généralement associés à des signes de neurotoxicité,

· Pression artérielle anormalement faible,

· Inflammation de l'intestin grêle, ulcération et saignements gastro-intestinaux, inflammation de la gencive,

· Acné, bleus sur la peau, éruptions cutanées, présence de nodules, réaction cutanée lors de l’exposition au soleil ou aux rayons UV, modification de la pigmentation, démangeaisons, ulcération de la peau, urticaire, rougeur des extrémités,

· Douleurs au niveau des articulations, douleurs musculaires, ostéoporose (maladie fragilisant les os qui prédispose aux fractures), fracture de fatigue,

· Difficulté à uriner (dysurie),

· Troubles menstruels.

Très rares (moins de 1 patient sur 10 000) :

· Conjonctivite, perte de la vue transitoire,

· Inflammation de la paroi des vaisseaux,

· Vomissement de sang,

· Récidive et extension de furoncles en différents endroits du corps, dilatation des petits vaisseaux de la peau,

· Quantité augmentée d’urée dans le sang, inflammation de la vessie, présence de sang dans les urines,

· Diminution de la production des ovules ou des spermatozoïdes, stérilité, baisse du désir sexuel, diminution transitoire du nombre de spermatozoïdes, pertes vaginales,

· Troubles lymphoprolifératifs (multiplication excessive des globules blancs),

· Sensation d'engourdissement ou de picotements / diminution de sensibilité à la stimulation.

Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles

· Rougeur et desquamation de la peau,

· Gonflements,

· Destruction de tissus au point d’injection,

· Inflammation d’un ganglion lymphatique,

· Lésions osseuses au niveau de la mâchoire (secondaires à une multiplication excessive des globules blancs).

Ces troubles peuvent survenir même si le traitement a un effet favorable.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Après dilution :

Une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité de la solution a été démontrée pendant 12 heures à 25°C dans les solutions salées isotoniques à 0,9 % ou glucosées isotoniques à 5 %. Les autres durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable  

· La substance active est :

Methotrexate ........................................................................................................................ 50 mg

Pour 2 ml de solution injectable

· Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que METHOTREXATE MYLAN 50 mg/2 ml, solution injectable et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable.

Flacon de 2 ml. Boîte de 1, 10 ou 20 flacon(s).

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

FRANCE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

FRANCE

Fabricant  

HAUPT PHARMA GMBH

PFAFFENRIEDER STRASSE 5,

82515 WOLFRATSHAUSEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

A compléter ultérieurement par le titulaire.

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

A l'attention du personnel soignant :

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

· mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

· porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

· mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,

· préparer la solution sur un champ de travail,

· arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

· éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

· détruire les déchets toxiques,

· manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Voies d’administration

ONCOLOGIE

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, intra-rachidienne ; voie intra-artérielle (réservée à certaines variétés de tumeurs).