Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 02/12/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

METHOTREXATE BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Méthotrexate........................................................................................................................... 5 mg

Pour 2 mL de solution injectable.

1 mL de solution injectable contient 2,5 mg de méthotrexate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ONCOLOGIE

· Choriocarcinome placentaire.

· Adénocarcinomes mammaires et ovariens: traitement adjuvant ou après rechute.

· Carcinomes de bronches à petites cellules.

· Carcinomes de voies aérodigestives supérieures.

· Carcinomes vésicaux.

· Prévention et traitement des localisations méningées tumorales.

· Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d'entretien.

A haute dose essentiellement :

· Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).

· Lymphomes malins non hodgkiniens.

· Ostéosarcomes.

RHUMATOLOGIE

· Formes sévères, actives de polyarthrite rhumatoïde de l'adulte,

· Formes polyarticulaires sévères et actives de l'arthrite idiopathique juvénile, lorsque la réponse au traitement par AINS est jugée insatisfaisante.

· Rhumatisme psoriasique de l'adulte en cas de non réponse aux traitements conventionnels.

DermaTOLOGIE

· Traitement du psoriasis vulgaire sévère et généralisé de l'adulte (particulièrement en plaques), en cas de non réponse aux traitements conventionnels.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate.

Avertissement important concernant l’administration de METHOTREXATE BIODIM 5mg/2ml, solution injectable (méthotrexate)

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du rhumatisme psoriasique et du psoriasis, METHOTREXATE BIODIM 5mg/2ml, solution injectable (méthotrexate) doit être utilisé une fois par semaine seulement.

Des erreurs de posologie lors de l’utilisation de METHOTREXATE BIODIM 5mg/2ml, solution injectable (méthotrexate) peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques du produit.

Posologie

ONCOLOGIE

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire.

Doses conventionnelles

· Choriocarcinome placentaire: de 15 à 30 mg/m²/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

· Autres tumeurs solides: 30 à 50 mg/m²; les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.

· Leucémie aiguë lymphoblastique: traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m². La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.

Hautes doses

L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

· Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant: le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central: à la dose de 3 g/m²/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m².

· Ostéosarcome: administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m². En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.

· Lymphome malin non hodgkinien: le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m².

Voie intra-rachidienne

Prévention et traitement des localisations méningées : habituellement 10 mg/m², sans dépasser 15 mg au total.

Ne pas administrer plus d’un flacon (2 mL).

Voie intra-artérielle

Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique.

Dose usuelle: 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 ml de solution glucosé isotonique.

RHUMATOLOGIE

Voie intramusculaire ou sous-cutanée

Polyarthrite rhumatoïde de l'adulte :

La posologie recommandée varie de 7,5 à 25 mg par semaine. L'institution du traitement doit être effectuée de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg/semaine durant 4 à 6 semaines.

En cas d'inefficacité du traitement ou d'échec partiel, il est possible d'augmenter la posologie par paliers de 2,5 à 5 mg/mois à partir du 3^ème mois de traitement sans dépasser 25 mg/semaine.

Arthrite idiopathique juvénile :

La posologie initiale recommandée est de 10 mg/m²/semaine. Celle-ci peut être augmentée progressivement jusqu'à 20 mg/m²/semaine.

DERMATOLOGIE

Voie intramusculaire ou sous-cutanée

Posologie destinée aux patients atteints de psoriasis vulgaire ou de rhumatisme psoriasique :

Il est recommandé d'administrer une dose test de 5 à 10 mg par voie parentérale, une semaine avant le traitement, pour détecter d'éventuelles réactions indésirables idiosyncrasiques. La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate à administrer, une fois par semaine, par voie sous-cutanée, ou intramusculaire. La posologie doit être augmentée progressivement, mais ne devra généralement pas dépasser 25 mg de méthotrexate par semaine. La réponse au traitement peut généralement être attendue après 2 à 6 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d'entretien efficace la plus faible possible.

Mode d’administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire, dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter les manipulations des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Maladie rénale sévère (voir rubrique 4.4),

· Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4),

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

· En association avec :

o le vaccin contre la fièvre jaune,

o le probénécide,

o le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole),

o l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.

o la phénylbutazone

· Allergie connue au méthotrexate ou à l'un des excipients.

· Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou à forte dose

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde dans l'indication ONCOLOGIE

· Ne pas administrer d'acide folinique ou folique de façon concomitante.

· Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment en co-prescription avec le cisplatine, doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament lors des cures suivantes.

· Comme les autres cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un "syndrome de lyse tumorale" chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Des mesures thérapeutiques appropriées peuvent prévenir ou atténuer cette complication.

· Le méthotrexate administré conjointement à une radiothérapie peut accroître le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

· Le méthotrexate s'élimine lentement du troisième secteur (épanchements pleuraux, ascites) ce qui entraîne un allongement de la demi-vie terminale et un risque de toxicité systémique augmenté. Chez les patients présentant un troisième secteur important, il est préférable d'évacuer le liquide avant le traitement et de surveiller plus étroitement les taux plasmatiques de méthotrexate.

Mises en garde dans les indications DERMATOLOGIE, RHUMATOLOGIE

· Le méthotrexate utilisé de manière prolongée et à faible dose peut être responsable de toxicité hépatique chronique à type de fibrose ou de cirrhose. Lors de l'utilisation du méthotrexate à haute dose, une augmentation brutale des enzymes hépatiques peut survenir, généralement transitoire et asymptomatique, sans conséquence à long terme, ni facteur de gravité.

· Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise au traitement. Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate peut survenir de façon aiguë tout au long du traitement et même à faibles doses. L'apparition de symptômes évocateurs (toux sèche, fièvre) doit donner lieu à des investigations appropriées (radiographie pulmonaire au minimum), pouvant conduire à l'arrêt du traitement si nécessaire.

· Avant la mise en route d'un traitement par méthotrexate, il est recommandé de pratiquer une radiographie du thorax, afin d'exclure une pathologie évolutive et de rechercher une infection latente ou une séquelle de tuberculose.

· De par ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Il importe avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

· Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives. La survenue d'une diarrhée ou d'une stomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement.

· Lorsque cela est possible, les sites où il y a des plaques de psoriasis ne doivent pas être utilisés comme sites d'injection.

· Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altération de la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci, affectant la spermatogénèse et l'ovogenèse durant la période de son administration - effets qui semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des anomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets potentiels sur la reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6). Pour des indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser METHOTREXATE BIODIM. Si des femmes en âge de maturité sexuelle sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique 4.6.

Précautions d'emploi

· Une surveillance régulière des patients sous méthotrexate est nécessaire. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose ou de la fréquence d'administration. Les effets indésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés précocement. Lorsqu'ils surviennent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté. La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidive de la toxicité. En cas de toxicité au cours d'une cure, les doses d'acide folinique doivent être augmentées et l'hyperhydratation alcaline intensifiée.

· L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée d'exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique. La dose maximale à ne pas dépasser par voie intrathécale est de 15 mg (voir rubrique 4.2).

· Dans les indications d'oncologie, il est indispensable, avant chaque administration de méthotrexate, de vérifier la numération de la formule sanguine et le taux des plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.

· En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, il est recommandé de pratiquer des dosages plasmatiques du méthotrexate afin d'en ajuster la posologie et le rythme d'administration. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.

· En cas d'aplasie médullaire, la dose sera adaptée selon que la cause est une toxicité ou un envahissement tumoral.

· L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pour réduire les effets toxiques.

· L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (>100 mg/m² et < 1 g/m²) nécessite au minimum une hydratation alcaline orale. L'adjonction d'acide folinique 6 à 24 heures après le méthotrexate est conseillée pour réduire les effets toxiques.

· L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m² et au-delà) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Dans ces conditions, le dosage plasmatique du méthotrexate est nécessaire.

· Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomes malins peuvent survenir. Après l'arrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuvent régresser spontanément. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxique approprié doit être institué.

· Surveillance clinique et biologique en oncologie:

Des radiodermites et des coups de soleil peuvent être réactivés par la prise de méthotrexate. Un suivi régulier des patients traités par méthotrexate doit être réalisé afin de détecter rapidement des effets indésirables. Avant le début du traitement, une numération formule sanguine avec numération plaquettaire, un dosage des enzymes hépatiques, une évaluation de la fonction rénale (estimation de la clairance de la créatinine) et une radiographie de thorax doivent être effectués. Afin d'éviter la survenue d'une insuffisance rénale aiguë, une hydratation adéquate et une alcalinisation des urines sont recommandées. La clairance de la créatinine doit être évaluée avant et pendant le traitement. Des dosages plasmatiques de méthotrexate doivent être réalisés à intervalles réguliers.

· Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis de l'adulte et de l'arthrite idiopathique juvénile, une surveillance biologique régulière pendant le traitement est nécessaire :

o de l'état hématologique (NFS, plaquettes): surveillance tous les 15 jours pendant les trois premiers mois, puis trimestrielle;

o de l'état rénal (urée, créatininémie), de l'état hépatique (transaminases, albumine, bilirubine, phosphatases alcalines et gamma GT): surveillance mensuelle pendant les 3 premiers mois puis trimestrielle (voir le paragraphe « Toxicité hépatique »)

· Toxicité gastro-intestinale

En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant une déshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu'à guérison.

· Toxicité hématologique

Lors du traitement de pathologies néoplasiques, le méthotrexate doit être poursuivi seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque d'aplasie médullaire sévère.

· Toxicité hépatique

Il convient d'accorder une attention particulière à l'apparition d'une toxicité hépatique (fibrose, cirrhose) après une administration prolongée de méthotrexate. Le traitement ne peut pas être instauré ou doit être arrêté en cas de présence ou d'apparition d'une quelconque anomalie de la fonction hépatique. Ces anomalies doivent se corriger en deux semaines avant que le médecin puisse décider de reprendre ou non le traitement. Aucun argument ne plaide en faveur de la réalisation d'une biopsie hépatique pour suivre la toxicité hépatique (fibrose, cirrhose) après une administration prolongée de méthotrexate dans les indications rhumatologiques. En ce qui concerne les patients atteints de psoriasis, l'intérêt d'une biopsie hépatique avant et au cours du traitement doit être évalué conformément aux connaissances scientifiques les plus récentes. L'évaluation doit distinguer les patients ne comptant pas de facteurs de risque de ceux qui en présentent tels que antécédents de consommation excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire, diabète sucré, obésité et antécédents d'exposition importante à des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques.

Contrôle de la concentration sérique des enzymes hépatiques: des augmentations temporaires du taux des transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été signalées chez des patients à une fréquence de 13 à 20 %. En cas d'élévation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement. Après administration de fortes doses de méthotrexate, une augmentation brutale des enzymes hépatiques a été observée. Celle-ci est généralement transitoire et ne préjuge pas d'une atteinte hépatique ultérieure. Du fait de ses effets potentiellement toxiques sur le foie, l'administration d'autres médicaments hépatotoxiques ne peut être entreprise au cours d'un traitement par méthotrexate que si elle est absolument nécessaire, et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.5). Un suivi plus étroit des enzymes hépatiques doit être effectué pour les patients qui prennent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (par ex. léflunomide). Il en est de même en cas d'administration concomitante de médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide).

· Etats infectieux et immunologiques

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'infection en cours chez les patients présentant des syndromes d'immunodéficience avérés ou révélés par des tests biologiques.

· Vaccination

La vaccination par des vaccins vivants est généralement déconseillée. Des cas de dissémination après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole, variole) ont été rapportés. Chez des enfants traités pour une leucémie lymphoblastique aiguë, la réponse vaccinale peut être variable.

· Toxicité neurologique

Après administration intraveineuse de méthotrexate haute dose, une neurotoxicité peut être observée, sous deux formes: une leucoencéphalopathie chronique (parésie, démence) et un syndrome neurologique aigu transitoire (parésie, aphasie, trouble du comportement, convulsion). La toxicité neurologique peut se manifester de manière aiguë, précocement après le traitement ou à long terme sous la forme d'une détérioration neurologique et cognitive. Des troubles de la vision peuvent être associés. Dans certains cas, une radiothérapie crânienne était associée au méthotrexate. Les symptômes ne régressent pas obligatoirement après l'arrêt du traitement. L'administration intrathécale de méthotrexate peut être à l'origine d'une toxicité neurologique se présentant sous la forme de trois tableaux cliniques: une arachnoïdite chimique aiguë (céphalées, douleurs dorsales, raideur de la nuque, fièvre, vomissements), une myélopathie sub-aiguë (paraparésie/paraplégie), et une leucoencéphalopathie chronique (confusion, irritabilité, somnolence, ataxie, démence, crises convulsives, coma). Les signes de neurotoxicité doivent être surveillés après administration intrathécale de méthotrexate. Cette toxicité du système nerveux central peut être progressive voire fatale. L'utilisation combinée de radiothérapie crânienne et de méthotrexate intrathécal augmente le risque de survenue de leucoencéphalopathie.

· Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

· Toxicité pulmonaire

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut se produire, et des décès ont été rapportés. Les symptômes comprennent classiquement une dyspnée, une toux (en particulier une toux sèche non productive), une douleur thoracique, de la fièvre, une hypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax, ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate, peuvent être le signe d'une lésion potentiellement dangereuse et faire l'objet d'une interruption du traitement et d'investigations appropriées. Les patients doivent être contrôlés pour ces symptômes lors de chaque visite de suivi. Une atteinte pulmonaire peut survenir à toutes les posologies. Une infection (incluant les pneumonies) doit être éliminée. Les patients doivent être informés du risque de pneumonie et il faut leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de toux ou de dyspnée persistantes.

De plus, des cas d’hémorragies alvéolaires ont été rapportés lors de l’utilisation du méthotrexate en rhumatologie et dans les indications apparentées. Ces événements peuvent également être associés à une vascularite et à d'autres comorbidités. Des investigations rapides doivent être envisagées lorsqu'une hémorragie alvéolaire est suspectée pour confirmer le diagnostic.

· Toxicité cutanée

Des réactions cutanées sévères parfois fatales ont été rapportées dans les jours qui suivent l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse, intrathécale ou sous-cutanée.

· Utilisation en gériatrie

Chez les personnes âgées, du fait de l'altération des fonctions hépatiques et rénales et de la baisse des réserves en folates, des doses relativement faibles doivent être administrées et ces patients doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicité du produit.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions communes à tous les cytotoxiques

+ Anticoagulants oraux (acenocoumarol, fluindione, phenindione, tioclomarol, warfarine).

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

Vaccin antiamarile (vaccin contre la fièvre jaune):

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

Immunosuppresseurs: ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus.

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

Interactions spécifiques au méthotrexate :

Associations contre-indiquées

Probénécide

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate: inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

Triméthoprime

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).

L'acide acétylsalicylique

Utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou inflammatoires pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine: majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (par diminution de sa clairance rénale).

Phénylbutazone

Quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales: augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (par diminution de la clairance rénale du méthotrexate).

Associations déconseillées

Kétoprofène

Avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine, respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

Autres AINS

Avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.

Pénicillines

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.

Ciprofloxacine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

Acitrétine

Risque de majoration de l’hépatotoxicité du méthotrexate : si l’association est jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.

Antisécrétoires

Inhibiteurs de la pompe à protons : Avec le méthotrexate aux doses supérieures à 20 mg par semaine : Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Sulfamides antibactériens

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.

Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Acide acétylsalicylique

Pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antiagrégantes plaquettaires (de 50 mg à 375 mg par jour). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Pour des doses de méthotrexate inférieures à 20 mg par semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antalgiques, antipyrétiques ou antiinflammatoires. Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Autres AINS:

Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures à 20 mg/semaine): contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Ciclosporine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie: diminution réciproque des clairances des deux médicaments.

Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons

Avec le méthotrexate aux doses inférieures à 20 mg par semaine : Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.

Autres médicaments néphrotoxiques : Avec le méthotrexate à fortes doses.

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.

Protoxyde d'azote

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicité accrue par exemple une myélosuppression sévère et imprévisible et une stomatite et, en cas d’administration intrathécale, une neurotoxicité sévère et imprévisible accrue. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproduction doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant «tératogène» humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indications oncologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance avec le risque encouru par le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner une toxicité chez l’enfant allaité. L'allaitement est contre-indiqué et doit être arrêté avant le traitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible un centre de conseil génétique avant l’instauration du traitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à de plus fortes doses (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Certains effets mentionnés dans la rubrique 4.8 « Effets indésirables » tels que somnolence et fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liées à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.

Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe.

La fréquence est définie comme:

· très fréquent ≥ 10 %;

· fréquent ≥ 1 % et < 10 %;

· peu fréquent ≥ 0,1 % et < 1 %;

· rare ≥ 0,01 % et < 0, 1 %;

· très rare < 0,01 %.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Peu fréquent : lymphome pouvant être réversible à l'arrêt du traitement.

Très rare: syndrome de lyse tumorale.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : anémie, inhibition de l'hématopoïèse, thrombocytopénie.

Très rare : aplasie médullaire, syndrome lymphoprolifératif.

Fréquence indéterminée : adénopathies, pancytopénie, neutropénie.

Affections du système immunitaire

Très rare : réactions anaphylactoïdes.

Affections psychiatriques

Rare : troubles de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.

Affections du système nerveux

Peu fréquent : convulsions, encéphalopathie/leucoencéphalopathie, céphalées, hémiparésie.

Rare : somnolence, parésie, troubles de la parole et du langage, incluant dysarthrie et aphasie.

Très rare : paresthésie/hypoesthésie.

Affections oculaires

Rare : vision floue, troubles de la vision, généralement associés à des signes de neurotoxicité.

Très rare : conjonctivite, perte de la vue transitoire.

Affections cardiaques

Rare : hypotension.

Très rare : épanchement péricardique, péricardite

Affections vasculaires

Rare : évènements thromboemboliques (incluant thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).

Très rare : vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : pneumopathies interstitielles parfois fatales.

Très rare : broncho-pneumopathie chronique obstructive.

Fréquence indéterminée : épistaxis, hémorragie alvéolaire pulmonaire*

* rapporté lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques ou apparentées

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : anorexie, diarrhée, stomatite, vomissements.

Rare : entérite, ulcération et saignements gastro-intestinaux, gingivite, méléna.

Très rare : hématémèse.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques.

Rare : hépatite aiguë, fibrose chronique et cirrhose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.

Rare : acné, ecchymoses, érythème polymorphe, rash érythémateux, nodulose, photosensibilité, modification de la pigmentation, prurit, ulcération cutanée, urticaire, érythème acral.

Très rare : furonculose, télangiectasies.

Fréquence indéterminée : exfoliation cutanée/dermatite exfoliative.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : arthralgie/myalgie, ostéoporose, fracture de fatigue.

Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif).

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : néphropathie sévère, insuffisance rénale.

Rare : dysurie.

Très rare : urémie, cystite, hématurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : troubles menstruels.

Très rare : diminution de l'ovogenèse/spermatogenèse, impuissance, stérilité, perte de la libido, oligospermie transitoire, pertes vaginales.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence indéterminée : œdème.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ou non) ont été rapportés après administration parentérale ou intrathécale.

Symptômes du surdosage

Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut rester asymptomatique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observés sont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crises épileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décès ont été également rapportés.

Traitement du surdosage

La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste en l'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible. En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.

En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir > 7.

L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montré d'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse à haut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.

Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter des soins intensifs, comprenant l'administration de doses élevées de folinate de calcium par voie générale, une diurèse alcaline, de rapides drainages du liquide céphalo-rachidien et perfusion ventriculolimbique

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTINEOPLASIQUE, code ATC : L01BA01.

ANTIMETABOLITES-ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE

(L: Antinéoplasique et immunomodulateur)

Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse d'ADN.

Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse d'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Quand il est administré en IV, lM, SC, le pic sérique est atteint en trente minutes.

Quelle que soit la voie d'administration, le passage de méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %.

Une certaine quantité pénètre dans les cellules: cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif.

Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique-acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.

Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.

Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m². Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique; cependant il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.

Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hématoméningée.

L'élimination est principalement rénale.

Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.

Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.

Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Pouvoir mutagène

Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir une balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, en particulier chez l'enfant et le jeune adulte.

Cancérogenèse

On a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certains anti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études de cancérogenèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont pas permis de tirer des conclusions.

Pouvoir tératogène

Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse.

On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez les femmes en âge de procréer.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation  

Avant dilution: 2 ans

Après dilution: à utiliser extemporanément.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

2 mL de solution injectable en flacon en verre incolore de type I.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

NEURAXPHARM FRANCE

84 RUE DE GRENELLE

75007 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 315 012 5 1 : 2 mL en flacon (verre), boite de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 02/12/2021

Dénomination du médicament

METHOTREXATE BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que Methotrexate BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Methotrexate BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable ?

3. Comment utiliser Methotrexate BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver Methotrexate BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique

ANTINEOPLASIQUE

ANTIMETABOLITES - ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE

Code ATC : L01BA01

Indications thérapeutiques

Ce médicament est préconisé dans le traitement:

· de certaines maladies ORL, du placenta, de l'os, du sein, de l'ovaire, de la vessie, des bronches et du sang, car il empêche la croissance de certaines cellules.

· des formes sévères, actives de polyarthrite rhumatoïde de l'adulte (maladie chronique des articulations).

· des formes polyarticulaires de l'arthropathie idiopathique juvénile (forme d'arthrite touchant les enfants et les adolescents âgés de moins de 16 ans) sévère et active, lorsque la réponse au traitement par AINS est jugée insatisfaisante.

· du psoriasis vulgaire sévère et généralisé (affection cutanée chronique et fréquente) particulièrement le psoriasis en plaques de l'adulte.

· du rhumatisme psoriasique de l'adulte (forme d'arthrite accompagnée de lésions cutanées), ne répondant pas aux traitements conventionnels.

N’utilisez jamais METHOTREXATE BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable :

· si vous allaitez et par ailleurs, pour des indications non oncologiques (traitement autre qu’un traitement anticancéreux), si vous êtes enceinte (voir rubrique «Fertilité, grossesse et allaitement»),

· si vous êtes allergique (hypersensible) au méthotrexate ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· si vous avez une maladie rénale sévère,

· si vous avez une insuffisance hépatique sévère (maladie grave du foie),

· En association avec le vaccin contre la fièvre jaune, le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), la phénylbutazone, l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.

Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou à forte dose.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé, sauf avis contraire de votre médecin, en association avec les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), la phénytoïne, le kétoprofène, les pénicillines, la ciprofloxacine et certains AINS lorsque le méthotrexate est administré à des doses supérieures à 20 mg/semaine, et les médicaments dotés d'un potentiel néphrotoxique.

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser METHOTREXATE BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable.

Mises en garde spéciales

Le traitement ne peut être administré que sous surveillance médicale rigoureuse.

Celle-ci comporte habituellement:

· un examen médical,

· différents examens biologiques: NFS, plaquettes, étude de la fonction rénale (urée, créatinine) et de la fonction hépatique (transaminases, phosphatases alcalines, albumine sérique, bilirubine, gamma GT) avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement,

une radiographie du thorax avant le début du traitement.

Des saignements aigus au niveau des poumons chez des patients souffrant de pathologies rhumatologiques sous-jacentes ont été rapportés lors de traitements par méthotrexate. Si vous présentez des symptômes tels qu'expectorations (crachats) ou toux accompagnées de sang, contactez immédiatement votre médecin

Prévenez votre médecin si vous fumez, en cas d'affections pulmonaires et d'ulcères digestifs.

Prévenez votre médecin sans tarder si vous présentez des symptômes évocateurs d'une infection (par exemple une fièvre, des maux de gorge, de la toux).

Si vous, votre partenaire ou votre aidant remarquez une nouvelle apparition ou une aggravation de symptômes neurologiques, notamment une faiblesse musculaire générale, des troubles de la vision, des changements de pensée, de mémoire et d’orientation entraînant une confusion et des modifications de la personnalité, contactez immédiatement votre médecin car il peut s’agir de symptômes d’une infection cérébrale grave très rare appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

NE JAMAIS LAISSER A LA PORTEE DES ENFANTS.

Précautions d'emploi

Seul le médecin traitant est qualifié pour juger des indications cliniques du méthotrexate, de sa posologie, de sa voie d'administration ainsi que des modalités de surveillance qu'il nécessite.

Une surveillance régulière avant et pendant le traitement est nécessaire, avec notamment:

· Contrôle de la fonction hépatique et du taux sérique des enzymes hépatiques. :

En cas d'augmentation persistante des enzymes hépatiques, une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement doit être envisagé. Au cours du traitement par méthotrexate, vous ne devez prendre aucun autre médicament qui puisse altérer le foie ou la mœlle. Si la prise de tels médicaments est nécessaire, vous devrez être suivi(e) plus étroitement. Vous ne devez pas boire d'alcool.

· Contrôle de la fonction rénale :

Etant donné que le méthotrexate est excrété par le rein, la fonction rénale doit être surveillée régulièrement, notamment chez le sujet âgé ou en cas d'insuffisance rénale.

· Contrôle de la formule sanguine et du taux des plaquettes.

· Contrôle du système respiratoire et si nécessaire examen de la fonction pulmonaire:

Selon les résultats de ces examens, il est possible que vous deviez arrêter le méthotrexate.

Le méthotrexate affecte temporairement la production du sperme et des ovules. Le méthotrexate peut provoquer des fausses couches et de graves anomalies congénitales. Vous et votre compagnon/compagne devez éviter d'avoir un enfant pendant la prise de méthotrexate et pendant au moins 6 mois après la fin de votre traitement par méthotrexate. Voir également la rubrique «Grossesse, allaitement et fertilité».

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Autres médicaments et METHOTREXATE BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable

AFIN D'EVITER D'EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS, IL FAUT SIGNALER SYSTEMATIQUEMENT TOUT AUTRE TRAITEMENT EN COURS A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN notamment le vaccin contre la fièvre jaune, le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), les salicylés lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine, la phénylbutazone (voir rubrique « N'utilisez jamais METHOTREXATE BIODIM 5mg/2mL, solution injectable »).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

METHOTREXATE BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable avec des aliments, boissons et de l’alcool

La consommation d'alcool doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate.

Grossesse et allaitement

Grossesse

N’utilisez pas METHOTREXATE BIODIM pendant la grossesse, sauf si votre médecin vous l'a prescrit pour un traitement oncologique. Le méthotrexate peut provoquer des anomalies congénitales, avoir des effets nocifs sur l'enfant à naître ou provoquer des fausses couches. Il est associé à des malformations du crâne, du visage, du cœur et des vaisseaux sanguins, du cerveau et des membres. Il est, dès lors, extrêmement important de ne pas l’administrer aux patientes enceintes ou à celles qui envisagent de le devenir, à moins qu’il ne soit utilisé dans un traitement oncologique.

Pour des indications non oncologiques, chez les femmes en âge de procréer, toute possibilité de grossesse doit être exclue, par exemple, en réalisant un test de grossesse avant de commencer le traitement.

N’utilisez pas METHOTREXATE BIODIM si vous essayez de tomber enceinte. Vous devez éviter de tomber enceinte pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Par conséquent, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace sur l’ensemble de cette période (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Si vous tombez enceinte au cours du traitement ou si vous pensez l’être, consultez votre médecin dès que possible. Si vous tombez enceinte au cours du traitement, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit vous être fournie.

Si vous souhaitez tomber enceinte, vous devez consulter votre médecin, qui pourra vous adresser à un spécialiste avant le début planifié du traitement.

Allaitement

Ce médicament passe dans le lait maternel et pourrait être dangereux pour votre enfant allaité, il est donc contre-indiqué pendant l'allaitement. Interrompez l’allaitement si vous prenez ce médicament.

Fertilité masculine

Les preuves disponibles n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations ou de fausses couches si le père prend moins de 30 mg/semaine de méthotrexate. Un risque ne peut toutefois pas être complètement exclu et aucune information relative à de plus fortes doses de méthotrexate n'est disponible. Le méthotrexate peut avoir un effet génotoxique. Cela signifie que le médicament peut provoquer des mutations génétiques. Le méthotrexate peut affecter la production du sperme, ce qui est associé à la possibilité d’anomalies congénitales.

Vous devez éviter de concevoir un enfant ou de faire un don de sperme pendant votre traitement par méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Le traitement par de plus fortes doses de méthotrexate couramment utilisé dans le cadre du traitement du cancer peut entraîner l’infertilité et des mutations génétiques, il est donc conseillé aux patients de sexe masculin traités par des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine d’envisager la possibilité de faire conserver leur sperme avant le début du traitement (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certains effets secondaires, tels que la somnolence et la fatigue peuvent affecter la conduite de véhicule ou l'utilisation de machines.

METHOTREXATE BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable contient

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Avertissement important concernant l’administration de METHOTREXATE BIODIM 5mg/2ml, solution injectable (méthotrexate)

Utilisez METHOTREXATE BIODIM une fois par semaine seulement pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde de l'adulte, de l'arthrite idiopathique juvénile, du rhumatisme psoriasique, et du psoriasis vulgaire. Une dose excessive de METHOTREXATE BIODIM 5mg/2ml, solution injectable (méthotrexate) peut avoir des conséquences fatales. Veuillez lire très attentivement la rubrique 3 de cette notice. Si vous avez des questions, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La posologie est variable et est adaptée à chaque cas par le médecin.

A titre indicatif:

· En oncologie, la dose varie de 15 à 50 mg/ m²/jour

· En rhumatologie:

o dans la polyarthrite rhumatoïde de l'adulte, la dose recommandée varie de 7,5 à 25 mg par semaine.

o dans l'arthrite idiopathique juvénile, la posologie initiale recommandée est de 10 mg/m²/semaine. Celle-ci peut être augmentée progressivement jusqu'à 20 mg/m²/semaine.

o dans le rhumatisme psoriasique, la dose recommandée varie de 7,5 mg à 25 mg de méthotrexate par semaine.

· En dermatologie, la dose recommandée varie de 7,5 mg à 25 mg de méthotrexate par semaine.

Respectez strictement la prescription de votre médecin.

Mode et voie d'administration

Voie parentérale.

Fréquence et moment auxquels le médicament doit être administré

En rhumatologie et en dermatologie, METHOTREXATE BIODIM ne s'administre qu'une fois par semaine. Pour l'injection, il est préférable de choisir en particulier un jour adapté de la semaine (« jour METHOTREXATE BIODIM »).

Si vous avez utilisé plus de METHOTREXATE BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable que vous n’auriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ou non) ont été rapportés après administration parentérale ou intrathécale.

Symptômes du surdosage:

Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut rester asymptomatique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observés sont neurologiques avec des céphalées, nausées et vomissements, crises épileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décès ont été également rapportés.

Traitement du surdosage:

La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste en l'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible. En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.

En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir > 7.

L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montré d'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse à haut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.

Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter des soins intensifs, comprenant l'administration de doses élevées de folinate de calcium par voie générale, une diurèse alcaline, de rapides drainages du liquide céphalo-rachidien et perfusion ventriculolimbique.

Si vous oubliez d’utiliser METHOTREXATE BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez d’utiliser METHOTREXATE BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable :

Risque de syndrome de sevrage : sans objet.

Ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

· Des modifications du bilan sanguin pouvant se manifester par un saignement des dents ou des gencives, une fièvre. Un contrôle régulier de l'hémogramme (formule sanguine) permettra de surveiller le traitement.

Rarement décrits: leucémies et lymphomes.

Très rare : syndrome lymphoprolifératif (augmentation excessive des globules blancs).

· Des troubles de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale définitive, et des troubles de la fonction hépatique.

· Des troubles digestifs: nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte de l'appétit, plaies dans la bouche.

· Des troubles neurologiques: troubles de l'humeur, de la mémoire, anomalie de la sensation. En cas d'utilisation intrarachidienne, il peut survenir des troubles neurologiques plus ou moins graves; ils sont le plus souvent réversibles.

· Autres effets gênants : fatigue, sensation de malaise, toux, troubles respiratoires, troubles de la vision, hypotension, fièvre, impuissance, trouble des règles, disparition des spermatozoïdes dans le sperme, convulsions, maux de tête, douleurs articulaires.

Eruptions cutanées, rougeur des extrémités, ulcérations cutanées et des muqueuses, chute des cheveux, réactions cutanées bulleuses, troubles vasculaires et vascularite.
Très rare : sensation d’engourdissement ou de fourmillement/sensibilité à la stimulation inférieure à la normale.

· Fréquence indéterminée : saignements au niveau des poumons*; lésion osseuse de la mâchoire (secondaire à une augmentation excessive des globules blancs), rougeurs et desquamation de la peau, gonflement.

Si vous développez l’un des effets suivants, prévenez immédiatement votre médecin :

· Inflammation des poumons (ceux-ci incluent une sensation générale de mal-être, une toux sèche irritative, un essoufflement, des difficultés respiratoires, des douleurs dans la poitrine ou de la fièvre);

· Expectorations (crachats) ou toux accompagnées de sang*;

*effet indésirable rapporté chez des patients souffrant de pathologies rhumatologiques sous-jacentes

Ces troubles peuvent survenir même si le traitement a un effet favorable.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant dilution : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C et à l'abri de la lumière.

Après dilution : à utiliser extemporanément.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient METHOTREXATE BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable  

· La substance active est :

Méthotrexate..................................................................................................................... 5 mg

Pour 2 mL de solution injectable

· Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que METHOTREXATE BIODIM 5 mg/2 mL, solution injectable et contenu de l’emballage extérieur  

Solution injectable en flacon de 2mL, boîte de 1.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

NEURAXPHARM FRANCE

84 RUE DE GRENELLE

75007 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

NEURAXPHARM FRANCE

84 RUE DE GRENELLE

75007 PARIS

Fabricant  

HAUPT PHARMA

PFAFFENRIEDERSTRASSE 5

82515 WOLFRATSHAUSEN

Allemagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{MM/AAAA}>< {mois AAAA}

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

A l'attention du personnel soignant

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

· mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

· porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

· mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,

· préparer la solution sur un champ de travail,

· arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

· éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

· détruire les déchets toxiques,

· manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Voies d'administration

ONCOLOGIE

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, intra-rachidienne ; voie intra-artérielle (réservée à certaines variétés de tumeurs)

RHUMATOLOGIE et DERMATOLOGIE

Voie intramusculaire ou sous-cutanée

Autres

Sans objet.