Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 04/03/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 mL de solution injectable contient 50 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique).

Une seringue préremplie de 0,15 mL contient 7,5 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,20 mL contient 10 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,25 mL contient 12,5 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,30 mL contient 15 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,35 mL contient 17,5 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,40 mL contient 20 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,45 mL contient 22,5 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,50 mL contient 25 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,55 mL contient 27,5 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,60 mL contient 30 mg de méthotrexate.

Excipient à effet notoire : chaque seringue préremplie contient moins de 1 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution limpide, de couleur jaune à brun.

pH compris entre 7.0 et 9.0.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

METHOTREXATE ACCORD est indiqué dans le traitement :

· de la polyarthrite rhumatoïde active de l’adulte,

· des formes polyarticulaires actives et sévères de l’arthrite idiopathique juvénile en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),

· du psoriasis récalcitrant sévère invalidant de l’adulte ne répondant pas de manière adéquate aux autres formes de traitement telles que la photothérapie, la PUVAthérapie et les rétinoïdes et du rhumatisme psoriasique sévère de l'adulte.

· dans la maladie de Crohn légère à modérée seule ou en association avec des corticostéroïdes chez les patients adultes intolérants ou réfractaires aux thiopurines.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate.

L'administration doit systématiquement être effectuée par des professionnels de santé. Si la situation clinique le permet, le médecin traitant peut, dans certains cas, déléguer l'administration sous-cutanée au patient lui-même. Les patients doivent être instruits et formés à la technique d’injection adaptée lorsqu’ils s’autoadministrent du méthotrexate. La première injection de METHOTREXATE ACCORD doit être réalisée sous surveillance médicale directe.

METHOTREXATE ACCORD s’injecte une fois par semaine.

Le patient doit être informé du fait de l’administration hebdomadaire. Il est recommandé de déterminer un jour précis dans la semaine comme le jour d’injection.

L’élimination du méthotrexate est réduite chez les patients souffrant d’épanchement liquidien (ascites, effusions pleurales). Ce qui nécessite une surveillance renforcée, une diminution de la dose, ou, dans certains cas, une interruption du traitement (voir rubrique 5.2 et 4.4).

Avertissement important concernant l’administration de METHOTREXATE ACCORD (méthotrexate)

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile, le rhumatisme psoriasique, le psoriasis, la maladie de Crohn, METHOTREXATE ACCORD (méthotrexate) doit être utilisé une fois par semaine seulement. Des erreurs de posologie lors de l’utilisation de METHOTREXATE ACCORD (méthotrexate) peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques du produit.

Posologie

Posologie destinée aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, à administrer par voie sous-cutanée. En fonction de l’activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la posologie initiale peut être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine. Il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Toutefois, les doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d’entretien efficace la plus faible possible.

Posologie chez les enfants de moins de 16 ans atteints d'une forme polyarticulaire d’arthrite idiopathique juvénile

Les enfants avec une surface corporelle inférieure à 0.75 m² ne devraient pas recevoir ce produit. Si une dose inférieure à 7,5 mg est requise, un autre traitement médical devrait être envisagé.

La posologie recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. En cas d'efficacité insuffisante, la posologie hebdomadaire peut être portée jusqu’à 20 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Cependant, si la dose est augmentée, une surveillance accrue est indiquée.

Du fait des données limitées concernant l'injection sous-cutanée et intraveineuse chez les enfants et les adolescents, l’utilisation dans l’arthrite idiopathique juvénile est limitée à l’injection sous cutanée.

Les patients souffrant d’arthrite juvénile idiopathique devraient consulter un rhumatologue spécialisé dans le traitement des enfants et adolescents.

L’utilisation de ce produit chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée du fait de manque de données de sécurité et d’efficacité disponibles pour cette population (voir rubrique 4.4)

Posologie destinée aux patients atteints de psoriasis vulgaire ou de rhumatisme psoriasique

Il est recommandé d'administrer une dose test de 5 à 10 mg par voie parentérale, une semaine avant le traitement, pour détecter d'éventuelles réactions indésirables idiosyncrasiques. La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate à administrer, une fois par semaine, par voie sous-cutanée. La posologie doit être augmentée progressivement, mais ne devra généralement pas dépasser 25 mg de méthotrexate par semaine. Les doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponse au traitement peut généralement être attendue après 2 à 6 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d'entretien efficace la plus faible possible.

La dose peut être augmentée autant que de nécessaire mais ne doit en général pas excéder la dose maximale recommandée de 25 mg par semaine. Si, dans des cas exceptionnels, une dose plus élevée est cliniquement justifiée, elle ne devrait pas dépasser la dose de 30 mg par semaine car la toxicité du produit augmentera de manière importante.

Posologie chez les patients atteint de maladie de Crohn

· Traitement d’induction :

25 mg par semaine par voie sous cutanée.

La réponse au traitement peut généralement être attendue au bout de 8 à 12 semaines environ.

· Traitement d’entretien :

15 mg par semaine par voie sous cutanée.

Du fait du manque de données chez les enfants et les adolescents, il n’est pas recommandé d’utiliser METHOTREXATE ACCORD dans le traitement de la maladie de Crohn pour cette population

Patients atteints d’insuffisance rénale

METHOTREXATE ACCORD doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :

Clairance de la créatinine (ml/min) :

Dose

> 60

100 %

30 - 59

50 %

< 30

METHOTREXATE ACCORD ne doit pas être utilisé

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de précaution, voire évité, chez les patients qui présentent ou ont présenté antérieurement une maladie hépatique sévère, particulièrement si elle est liée à l’alcool. Si la bilirubine est > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), le méthotrexate est contre-indiqué.

Se reporter à la rubrique 4.3 pour la liste complète des contres indications.

Utilisation chez les patients âgés

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgés, du fait de l’altération des fonctions hépatiques et rénales et de la diminution des réserves d’acide folique, liées au vieillissement.

Utilisation chez les patients avec un troisième espace de distribution (épanchements pleuraux, ascites)

Comme la demi-vie du méthotrexate peut être prolongée de 4 fois la durée normale chez les patients qui possèdent un troisième espace de distribution, une réduction de la dose ou, dans certains cas, un arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Durée et mode d’administration

METHOTREXATE ACCORD solution injectable en seringue préremplie est à usage unique.

La totalité du contenu de la seringue préremplie doit être utilisée.

METHOTREXATE ACCORD doit être administré par voie sous-cutanée (voir rubrique 6.6).

La durée globale du traitement sera déterminée par le médecin.

Remarque

En cas de passage d'une administration orale à la voie parentérale, une réduction de la posologie peut être requise du fait de la variabilité de la biodisponibilité du méthotrexate après administration orale.

Une supplémentation en acide folique peut être envisagée selon les recommandations thérapeutiques actuelles.

4.3. Contre-indications  

METHOTREXATE ACCORD est contre-indiqué en cas de :

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients, mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2) ;

· alcoolisme ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min, voir également rubriques 4.2 et 4.4) ;

· dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu’une hypoplasie médullaire, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie importante ;

· infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que tuberculose, infection par le VIH, ou autres syndromes d’immunodéficience ;

· ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive avérée ;

· grossesse, allaitement (voir également rubrique 4.6) ;

· vaccination concomitante par des vaccins vivants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les patients doivent être clairement informés que la thérapie doit être administrée une fois par semaine et non tous les jours.

Les patients sous traitement doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée visant à détecter et évaluer le plus tôt possible d’éventuels signes de toxicité ou effets indésirables. Le méthotrexate ne doit donc être administré que par ou sous la surveillance de médecins dont les connaissances et l’expérience incluent l’utilisation des traitements antimétaboliques. Étant donné le risque de réactions toxiques sévères, voire fatales, le patient doit être parfaitement informé par le médecin, des risques qu’il encourt et des mesures de sécurité recommandées.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant l’instauration ou la réintroduction du traitement par méthotrexate après une période de repos :

Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et le nombre de plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, exclure une tuberculose et une hépatite.

Au cours du traitement, (au moins une fois par mois au cours des six premiers mois, puis tous les trois mois) :

Une augmentation de la fréquence du suivi doit également être envisagée en cas d'augmentation de la posologie.

1. Examen de la bouche et de la gorge à la recherche de modifications des muqueuses.

2. Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et de plaquettes. La suppression hématopoïétique que provoque le méthotrexate peut survenir soudainement et à des doses habituellement sûres. Toute chute importante du nombre de globules blancs ou de plaquettes impose l’arrêt immédiat du médicament et la mise en place d’un traitement symptomatique approprié. Il faut conseiller aux patients de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d'une infection. Les patients recevant de façon concomitante des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide) doivent être suivis étroitement sur le plan de la numération de la formule sanguine et des plaquettes.

3. Tests de la fonction hépatique : Il convient d’accorder une attention particulière à l’apparition d’une toxicité hépatique. Le traitement ne peut pas être instauré ou doit être arrêté en cas de présence ou d'apparition d'une quelconque anomalie des tests de la fonction hépatique ou de la biopsie hépatique. Ces anomalies doivent se corriger en deux semaines après quoi le médecin décidera de reprendre ou non le traitement. Il n’existe aucune preuve en faveur de la réalisation d'une biopsie hépatique pour suivre la toxicité hépatique dans les indications rhumatologiques.

En ce qui concerne les patients atteints de psoriasis, la nécessité d'une biopsie du foie avant et pendant le traitement est controversée. De plus amples analyses sont nécessaires pour établir si des dosages sériés des paramètres hépatiques ou du propeptide du collagène de type III sont suffisants pour détecter une hépatotoxicité. L'évaluation doit être effectuée au cas par cas, en distinguant les patients ne comptant pas de facteurs de risque de ceux qui en présentent tels qu’antécédents de consommation excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire, diabète sucré, obésité et antécédents d'exposition importante à des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques et administration de méthotrexate au long cours ou à des doses cumulatives de 1,5 g ou plus.

Contrôle de la concentration sérique des enzymes hépatiques : des augmentations temporaires du taux des transaminases jusqu’à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été signalées chez des patients à une fréquence de 13 à 20 %. En cas d'élévation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement.

Du fait de ses effets potentiellement toxiques sur le foie, d'autres médicaments hépatotoxiques ne doivent être co-administrés qu’en cas de nécessité absolue, et la consommation d’alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.5).

Un suivi plus étroit des enzymes hépatiques doit être effectué pour les patients qui prennent simultanément d’autres médicaments hépatotoxiques (par ex. léflunomide). Les mêmes précautions doivent être prises en cas d'administration concomitante de médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide).

4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Etant donné que le méthotrexate s’élimine principalement par voie rénale, une élévation des concentrations sériques peut être attendue en cas d’insuffisance rénale, ceci pouvant entraîner des effets indésirables sévères.

Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (par ex. chez le sujet âgé), la surveillance doit être plus fréquente. Ceci s’applique particulièrement lors de l'administration concomitante de médicaments qui affectent l’élimination du méthotrexate, qui entraînent des altérations rénales (par ex. les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui sont susceptibles d’altérer l’hématopoïèse. La déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.

5. Evaluation du système respiratoire : Il convient de rechercher attentivement d’éventuels symptômes d’altération de la fonction pulmonaire et de tester celle-ci si nécessaire. Toute affection pulmonaire exige un diagnostic rapide et l’arrêt du méthotrexate. L'apparition de symptômes pulmonaires (particulièrement une toux sèche et non productive) ou d'une pneumopathie non spécifique au cours d'un traitement par méthotrexate peut révéler la présence d'une lésion potentiellement dangereuse et exige l’interruption du traitement et une investigation approfondie. Une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut se produire et des décès ont été notifiés. Bien que le tableau clinique puisse être variable, une pneumopathie induite par le méthotrexate se manifeste par de la fièvre, de la toux, une dyspnée, une hypoxémie et la présence d’un infiltrat à la radiographie thoracique ; il faut exclure une infection. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

6. Du fait de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut entraver la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des tests immunologiques. Une attention particulière est également requise en présence d’infections chroniques inactives (par ex. zona, tuberculose, hépatite B ou C), car il faut en craindre une éventuelle activation. Toute vaccination concomitante par des vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement par méthotrexate.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients traités par de faibles doses de méthotrexate, auxquels cas le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l’instauration d'une thérapie cytotoxique.

Ont été rapportés de rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë suite à l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique tels que le triméthoprime / sulfaméthoxazole.

Des dermatites radio-induites et des érythèmes solaires peuvent réapparaître sous méthotrexate (réactions-rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver au cours d’irradiations UV et de l'administration simultanée de méthotrexate.

L’élimination du méthotrexate est réduite chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Ces patients nécessitent un suivi accru de la toxicité, et nécessitent des réductions de dose ou, dans certains cas, l'arrêt du traitement. Les épanchements pleuraux et ascites devraient être drainés avant l'initiation du traitement par le méthotrexate (voir rubrique 5.2).

Des diarrhées et stomatites ulcéreuses peuvent être toxiques et nécessiter l'interruption du traitement, en raison du risque d’une entérite hémorragique et de décès dûs à une perforation intestinale.

Des préparations vitaminiques ou d'autres produits contenant de l'acide folique, acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.

Pour le traitement du psoriasis, le méthotrexate doit être limité aux formes récalcitrantes sévères, invalidantes qui ne répondent pas bien à d'autres formes de thérapie, mais seulement lorsque le diagnostic a été établi par biopsie et / ou après consultation dermatologique.

Des encéphalopathies / leucoencéphalopathies ont été rapportées chez des patients recevant du méthotrexate dans une indication oncologique et ne peuvent pas être exclues chez les patients recevant du méthotrexate dans une indication non oncologique.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci, et une altération de la fertilité, affectant la spermatogenèse et l'ovogenèse durant la période de son administration ‑ effets qui semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des malformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les risques possibles d’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes fertiles (voir rubrique 4.6). L’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser METHOTREXATE ACCORD. Si des femmes en âge de procréer sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique 4.6.

METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Population pédiatrique

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 3 ans compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité du produit chez cette population (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Alcool, médicaments hépatotoxiques, médicaments hématotoxiques

La consommation régulière d’alcool et l’administration d’autres médicaments hépatotoxiques accroissent la probabilité d’effets hépatotoxiques du méthotrexate (voir rubrique 4.4). Les patients qui prennent d'autres médicaments hépatotoxiques (par exemple du léflunomide) doivent être surveillés avec une attention particulière, de même qu’avec l'administration simultanée de médicaments hématotoxiques (par exemple le léflunomide, azathioprine, les rétinoïdes, la sulfasalazine). L'incidence de pancytopénie et d'hépatotoxicité peut être augmentée lorsque le léflunomide est administré avec le méthotrexate.

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur les folates, et conduit à une toxicité accrue telle qu’une myélosuppression sévère imprévisible et une stomatite. Tandis que cet effet peut être réduit en administrant du folinate de calcium, une utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

Le traitement simultané avec le méthotrexate et les rétinoïdes comme l'acitrétine ou l'étrétinate augmente le risque d'hépatotoxicité.

Les antibiotiques oraux

Les antibiotiques oraux comme les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables peuvent interférer avec la circulation entéro-hépatique, par inhibition de la flore intestinale ou la suppression du métabolisme bactérien.

Antibiotiques

Les antibiotiques, comme les pénicillines, glycopeptides, sulfamides, ciprofloxacine et céfalotine peuvent, dans certains cas, diminuer la clairance rénale du méthotrexate, ce qui peut entrainer une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate et une toxicité hématologique et gastro-intestinale.

Médicaments à forte liaison aux protéines de plasma

Le méthotrexate se lie aux protéines plasmatiques et peut également se lier à d'autres médicaments tels que les salicylates, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfonamides, les diphenylhydantoines, les tétracyclines, le chloramphénicol, l'acide p-aminobenzoïque et les anti-inflammatoires acides, qui peuvent conduire à une toxicité accrue en cas d’administration concomitante.

Probénécide, acides organiques faibles, pyrazolés et anti-inflammatoires non-stéroïdiens

Le probénécide, les acides organiques faibles tels que les diurétiques de l'anse et les pyrazolés (phénylbutazone) peuvent réduire l'élimination du méthotrexate et provoquer une augmentation des concentrations sériques, ce qui peut induire une toxicité hématologique. Il existe aussi une possibilité d'augmentation de la toxicité lorsqu’une faible dose de méthotrexate et de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou salicylates sont combinés.

Les médicaments ayant des effets indésirables sur la moelle osseuse

En cas d’utilisation de médicaments pouvant avoir des effets indésirables sur la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine) ; il convient de surveiller attentivement une possible diminution marquée de la numération sanguine.

Médicaments provoquant une carence en acide folique

L'administration concomitante de produits qui induisent une carence en acide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut conduire à une augmentation de la toxicité du méthotrexate. Une attention particulière est donc conseillée si le patient présente une carence en acide folique.

Produits contenant de l'acide folique ou l'acide folinique

Les préparations vitaminiques ou autres produits contenant de l'acide folique, acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.

Autres médicaments antirhumatismaux

Une augmentation des effets toxiques du méthotrexate n’est, en général, pas attendue lorsque le méthotrexate est administré simultanément avec d'autres médicaments antirhumatismaux (par exemple des sels d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, cyclosporine).

Sulfasalazine

L’association de méthotrexate et de sulfasalazine peut provoquer une augmentation de l'efficacité du méthotrexate et de ce fait plus d'effets indésirables dus à l'inhibition de la synthèse de l'acide folique par la sulfasalazine. Cependant, ces effets indésirables ont été seulement observés dans de rares cas particuliers au cours de plusieurs études.

Mercaptopurine

Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de la mercaptopurine. L’association de méthotrexate et de mercaptopurine peut donc nécessiter un ajustement de la dose.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Une administration concomitante d'inhibiteurs de pompe à protons comme l'oméprazole ou le pantoprazole peut entraîner des interactions : l'administration concomitante de méthotrexate et d'oméprazole a conduit à une élimination rénale retardée du méthotrexate. L’association avec le pantoprazole a inhibé l’élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate et des myalgies et tremblements ont été observés chez un patient.

Théophylline

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les taux de théophylline doivent être surveillés lorsqu'administrée simultanément avec le méthotrexate.

Caféine ou boissons contenant de la théophylline-

Une consommation excessive de boissons caféinées ou contenant la théophylline (café, boissons gazeuses contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par le méthotrexate.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse.

Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle au méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). A plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus.

Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement

Etant donné que le méthotrexate est excrété dans le lait maternel dans des concentrations présentant des risques pour l'enfant, l’allaitement doit être interrompu avant et pendant l’administration du médicament (voir section 4.3).

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir au cours du traitement. METHOTREXATE ACCORD exerce une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

La plupart des effets indésirables graves du méthotrexate comprennent : aplasie médullaire, toxicité pulmonaire, hépatotoxicité, toxicité rénale, neurotoxicité, accidents thromboemboliques, choc anaphylactique et syndrome de Stevens-Johnson.

Les effets indésirables du méthotrexate ayant été observés le plus fréquemment (très fréquents) comprennent des affections gastro-intestinales (p. ex. stomatite, dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, perte d'appétit) et des anomalies des tests de la fonction hépatique (p. ex. élévation de l’ALAT, de l’ASAT, de la bilirubine et de la phosphatase alcaline). Les autres effets indésirables qui surviennent fréquemment (fréquents) sont la leucopénie, l’anémie, la thrombopénie, les céphalées, la fatigue, la somnolence, la pneumonie, l’alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie, les ulcérations buccales, la diarrhée, l’exanthème, l’érythème et le prurit.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables les plus significatifs sont une inhibition du système hématopoïétique et des troubles gastro-intestinaux.

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés par ordre de fréquence. La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : effets très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent : pharyngite.

Rare : infection (y compris réactivation d’une infection chronique inactive), sepsis, conjonctivite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Très rares : des cas isolés de lymphome ont été notifiés, lesquels ont régressé dans un certain nombre de cas à l’arrêt du traitement par méthotrexate. Une étude récente n’a pas pu établir si le traitement par méthotrexate augmentait l’incidence des lymphomes.

Affections du sang et du système lymphatique

Fréquent : leucopénie, anémie, thrombopénie.

Peu fréquent : pancytopénie.

Très rare : agranulocytose, aplasie médullaire d’évolution sévère, syndrome lymphoprolifératif (voir la « description » ci-après).

Fréquence indéterminée : éosinophilie.

Affections du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : diabète de type I.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : dépression, confusion.

Rare : altérations de l’humeur.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, fatigue, somnolence.

Peu fréquent : étourdissements.

Très rare : douleurs, asthénie musculaire ou paresthésie/hypoesthésie, altération du goût (goût métallique), convulsions, méningisme, méningite aseptique aiguë, paralysie.

Fréquence indéterminée : encéphalopathie/leucoencephalopathie.

Affections oculaires

Rare : troubles visuels.

Très rare : baisse de la vision, rétinopathie.

Affections cardiaques

Rare : péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique

Affections vasculaires

Rare : hypotension, accidents thromboemboliques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : pneumonie, alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie. Les symptômes indiquant une lésion pulmonaire potentiellement sévère (pneumonie interstitielle) sont : une toux sèche et non productive, un essoufflement et de la fièvre.

Rare : fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis carinii, essoufflement et asthme bronchique épanchement pleural.

Fréquence indéterminée : épistaxis, hémorragie alvéolaire pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : stomatite, dyspepsie, nausées, perte d’appétit, douleurs abdominales.

Fréquent : ulcères buccaux, diarrhées.

Peu fréquent : ulcères et saignements gastro-intestinaux, entérite, vomissements, pancréatite.

Rare : gingivite.

Très rare : hématémèse, saignements abondants, mégacolon toxique.

Affections hépatobiliaires (voir rubrique 4.4)

Très fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique (élévation de l’ALAT, de l’ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine).

Peu fréquent : cirrhose, fibrose et dégénérescence graisseuse du foie, diminution des taux de sérum albumine.

Rare : hépatite aigüe

Très rare : insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : exanthème, érythème, prurit.

Peu fréquent : photosensibilité, chute de cheveux, multiplication des nodules rhumatoïdes, zona, vascularite, éruptions cutanées herpétiformes, urticaire.

Rare : accentuation de la pigmentation, acné, pétéchies, ecchymoses, vascularite allergique.

Très rares : syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell), accentuation de la pigmentation des ongles, panaris aigu, furonculose, télangiectasie.

Indéterminée : exfoliation cutanée/dermatite exfoliative.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgies, myalgies, ostéoporose.

Rare : fracture de fatigue.

Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif).

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : inflammation et ulcération de la vessie, insuffisance rénale, troubles de la miction.

Rare : insuffisance rénale, oligurie, anurie, troubles électrolytiques.

Fréquence indéterminée : protéinurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : inflammation et ulcération du vagin.

Très rare : perte de libido, impuissance, oligospermie, dérèglement des menstruations, pertes vaginales.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare : fièvre, difficultés de cicatrisation.

Fréquence indéterminée : asthénie, nécrose au point d’injection, œdème.

Description de certains effets indésirables

L’apparition et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose administrée et de la fréquence d’administration. Cependant, certains effets indésirables pouvant intervenir à des doses faibles, il est indispensable que les patients aient un suivi médical régulier.

L’injection sous cutanée de méthotrexate est généralement bien tolérée. De légères réactions locales (sensation de brulure, érythème, gonflement, décoloration, prurit, douleurs) ont été observées, diminuant au cours du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes de surdosage

La toxicité du méthotrexate affecte principalement le système hématopoïétique.

Mesures thérapeutiques à appliquer en cas de surdosage

Le folinate de calcium est l’antidote spécifique à utiliser pour neutraliser les effets toxiques indésirables du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate reçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que les taux sériques de méthotrexate descendent en-dessous de 10^-7 mol/l.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont avérées capables d’améliorer l’élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée en cas d’hémodialyse immédiate et intermittente à l’aide d'un dialyseur à haut débit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : analogue de l’acide folique. Autres immunosuppresseurs. Code ATC : L04AX03.

Médicament antirhumatismal destiné au traitement des maladies inflammatoires rhumatismales chroniques et des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique. Agent immunomodulateur et anti-inflammatoire dans le traitement de la maladie de Crohn

Mécanisme d’action

Le méthotrexate est un analogue de l’acide folique qui appartient à la classe des agents cytotoxiques connus sous le nom d’antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe donc la synthèse de l’ADN. Il n’a pas encore été clairement déterminé si l’efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur.

On ignore également à quel point une augmentation (sous l'effet du méthotrexate) de la concentration d’adénosine extracellulaire dans les sites inflammatoires contribue à ces effets.

Les données cliniques démontrent l’utilisation du méthotrexate en seconde ligne dans le traitement de la maladie de Crohn pour les patients intolérant ou qui n’ont pas répondu aux traitements immunomodulateurs de première ligne comme l’azathioprine (AZA) ou la 6-mercaptopurine (6-MP).

Les effets indésirables observés lors du traitement de la maladie de Crohn par le méthotrexate ont montré un profil de sécurité différent de ceux déjà connus. Cependant, les précautions d’usage similaires aux autres indications doivent être prises lors de l’utilisation du méthotrexate dans la maladie de Crohn comme dans d'autres indications rhumatismales et non rhumatismales du méthotrexate (voir rubriques 4.4 et 4.6).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, le méthotrexate est absorbé au niveau des voies gastro-intestinales. En cas d’administration à faibles doses (doses de 7,5 mg/m² à 80 mg/m² de surface corporelle), la biodisponibilité moyenne est d’environ 70 %, mais des variations interindividuelles et intra-individuelles importantes sont possibles (de 25 à 100 %). Le pic de concentration sérique est atteint en 1 à 2 heures.

La biodisponibilité du produit par voie sous cutanée, intraveineuse et intramusculaire sont comparables et proches de 100%.

Distribution

Environ 50 % du méthotrexate est lié aux protéines sériques. Au moment de la distribution dans les tissus de l’organisme, des concentrations élevées du médicament sous la forme de polyglutamates sont observées, en particulier dans le foie, les reins et la rate et peuvent persister pendant des semaines ou des mois. Quand il est administré à faibles doses, le méthotrexate passe dans les liquide cérébro-spinal en quantités minimes.

Biotransformation

Environ 10 % de la dose de méthotrexate administrée est métabolisée dans le foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.

Elimination

L’élimination se fait sous forme inchangée et principalement par le rein, par filtration glomérulaire et sécrétion active dans le tubule proximal.

Environ 5 à 20 % du méthotrexate et 1 à 5 % du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. Il existe un important cycle entérohépatique.

La demi-vie terminale est de 6 à 7 heures en moyenne, mais présente des variations importantes (3 à 17 heures). La demi-vie peut être allongée jusqu’à 4 fois sa valeur normale chez les patients qui possèdent un troisième espace de distribution (épanchement pleural, ascite).

Populations spéciales

En cas d’insuffisance rénale, l’élimination est fortement retardée. L'altération de l’élimination sous l'effet d'une insuffisance hépatique n’est pas connue

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études menées chez l’animal montrent que le méthotrexate diminue la fertilité et qu’il est embryo- et fœtotoxique, ainsi que tératogène. Le méthotrexate est mutagène in vivo et in vitro. Les études de carcinogénicité menées sur des rongeurs ne montrent pas d'augmentation de l'incidence des tumeurs. Du fait que les études conventionnelles de carcinogenèse n'ont pas été réalisées et que les données provenant d'études de toxicité chronique chez les rongeurs sont incompatibles, le méthotrexate est considéré comme inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver les seringues préremplies dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Seringue préremplie en verre incolore (type I) d'une capacité de 1 mL avec aiguille d’injection SC fixée couverte d’un protège aiguille rigide et munie d’un système de sécurité. Le piston de la seringue est composé d’une tige et d’un butoir en caoutchouc chlorobutyle.

Pour les présentations de 0,15 mL, 0,20 mL, 0,30 mL and 0,40 mL: boîtes de 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12 et 24 seringues préremplies avec une aiguille fixée couverte d’un protège aiguille rigide et munie d’un système de sécurité.

Pour les présentations de 0,25 mL, 0,35 mL, 0,45 mL, 0,55 mL et 0,60 mL: boîtes 1, 4, 5, 6, 8 et 12 seringues préremplies avec une aiguille fixée couverte d’un protège aiguille rigide et munie d’un système de sécurité.

Pour les présentations de 0,50 mL: boîtes de 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10 et 12 seringues préremplies avec une aiguille fixée couverte d’un protège aiguille rigide et munie d’un système de sécurité.

Toutes les présentations sont disponibles sans graduation. Les seringues préremplies sont disponibles avec et sans blister. Des tampons imbibés d’alcool sont inclus dans les boîtes. Seules les boîtes contenant les seringues préremplies avec système de sécurité en conditionnement individuel sont munies d’un blister.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Le mode d'utilisation et d'élimination doit être semblable à celui des autres préparations cytotoxiques et respecter les règlements locaux. Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent pas manipuler et/ou administrer METHOTREXATE ACCORD.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la région touchée doit être immédiatement et abondamment rincée à l’eau.

Réservé à un usage unique. La totalité du contenu doit être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instruction pour injection sous cutanée :

Les meilleures zones d’injection sont :

· le haut de la cuisse ;

· l’abdomen, à l’exception de la zone autour du nombril.

1. Nettoyez le site d’injection (ex. avec un tampon imbibé d’alcool)

2. Enlevez le bouchon protecteur de l’aiguille

3. Pincez délicatement la peau au niveau de la zone d’injection afin d’y former un pli

4. Maintenez ce pli jusqu'à avoir retiré l’aiguille de la peau après injection

5. Introduisez l’aiguille à fond dans la peau. L’angle entre l’aiguille et la peau doit être de 90°

6. Pressez doucement le piston jusqu’à ce que la totalité de la dose ait été administrée et que le piston ne puisse plus être enfoncé davantage. Tout en maintenant la pression sur le piston retirer l’aiguille de la peau en maintenant un angle de 90°. Le système de sécurité couvrira automatiquement l'aiguille dès que le piston sera relâché. Le système de sécurité recouvre l'aiguille juste après l'injection afin de prévenir toute blessure et piqûre d'aiguille. Cela n'a aucune incidence sur le fonctionnement normal de la seringue.

Veuillez noter que tout le contenu de la seringue doit être utilisé ; ce médicament n’est pas destiné à délivrer une dose partielle.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 137 3 8 : Boîte de 1 seringue de 0,15 ml pré remplie avec une aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un système de sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 137 4 5 : Boîte de 1 seringue de 0,20 ml pré remplie avec une aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un système de sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 137 6 9 : Boîte de 1 seringue de 0,30 ml pré remplie avec une aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un système de sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 137 7 6 : Boîte de 1 seringue de 0,40 ml pré remplie avec une aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un système de sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 137 8 3 : Boîte de 1 seringue de 0,50 ml pré remplie avec une aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un système de sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 259 8 4 : Boîte de 1 seringue de 0,25 ml pré remplie avec une aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un système de sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 259 9 1 : Boîte de 1 seringue de 0,35 ml pré remplie avec une aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un système de sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 260 0 4 : Boîte de 1 seringue de 0,45 ml pré remplie avec une aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un système de sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 260 2 8 : Boîte de 1 seringue de 0,55 ml pré remplie avec une aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un système de sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 260 3 5 : Boîte de 1 seringue de 0,60 ml pré remplie avec une aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un système de sécurité + tampon d'alcool.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 04/03/2021

Dénomination du médicament

METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie

Méthotrexate

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie ?

3. Comment utiliser METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : ANTINEOPLASIQUE - ANTIMETABOLITES - ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE, code ATC : L04AX03

METHOTREXATE ACCORD a pour substance active le méthotrexate.

Le méthotrexate possède les propriétés suivantes :

· Il interfère la croissance de certaines cellules de l’organisme qui se reproduisent rapidement

· Il réduit l’activité du système immunitaire (le système de défense de l’organisme)

· Il possède des effets anti-inflammatoires

METHOTREXATE ACCORD est indiqué dans le traitement :

· de la polyarthrite rhumatoïde active de l’adulte ;

· des formes polyarticulaires actives et sévères de l'arthrite juvénile idiopathique lorsque la réponse aux médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) a été insuffisante ;

· du psoriasis récalcitrant sévère invalidant chez des patients adultes qui ne répondent pas aux autres formes de traitement comme la photothérapie, PUVAthérapie et rétinoïdes, et du rhumatisme psoriasique sévère de l'adulte ;

· dans le traitement de la maladie de Crohn légère à modérée chez les patients adultes quand un traitement par d’autres médicaments n’est pas possible.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie chronique du collagène qui se caractérise par une inflammation de la membrane synoviale (membrane des articulations). Cette membrane sécrète un liquide qui joue le rôle de lubrifiant dans de nombreuses articulations. L’inflammation entraîne un épaississement de la membrane et un œdème de l’articulation.

L’arthrite juvénile touche les enfants et les adolescents âgés de moins de 16 ans. On parle de formes polyarticulaires si 5 articulations ou plus sont atteintes dès les 6 premiers mois de la maladie.

Le rhumatisme psoriasique est une forme d’arthrite qui s’accompagne de lésions psoriasiques de la peau et des ongles, notamment au niveau des articulations des doigts et des orteils.

Le psoriasis est une affection cutanée chronique et fréquente qui se caractérise par la présence de taches rouges couvertes de squames épaisses, sèches, argentées et adhérentes.

METHOTREXATE ACCORD module et ralentit l'évolution de la maladie.

La maladie de Crohn est une maladie de type inflammatoire qui peut affecter le système digestif pouvant provoquer des symptômes tels que des maux de ventre, diarrhée, vomissements et perte de poids.

N’utilisez jamais METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie :

· si vous êtes allergique au méthotrexate ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous souffrez d'une insuffisance hépatique ou rénale sévère ou d'une maladie du sang ;

· si vous buvez régulièrement de grandes quantités d’alcool ;

· si vous souffrez d'une maladie infectieuse sévère, par ex. tuberculose, VIH ou autres syndromes d’immunodéficience ;

· si vous souffrez d’ulcères de la bouche ou d’ulcères gastriques ou intestinaux ;

· si vous êtes enceinte ou si vous allaitez (voir la rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité ») ;

· en cas de vaccination simultanée par des vaccins vivants.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie :

· si vous êtes âgé(e) ou si vous vous sentez généralement souffrant et faible ;

· si vous avez une maladie du foie ;

· si vous souffrez de déshydratation (perte en eau).

Des saignements aigus au niveau des poumons chez des patients souffrant de pathologies rhumatologiques sous-jacentes ont été rapportés lors de traitements par méthotrexate. Si vous présentez des symptômes tels qu'expectorations (crachats) ou toux accompagnées de sang, contactez immédiatement votre médecin.

Mesures de précaution spéciales pour le traitement par METHOTREXATE ACCORD

Le méthotrexate affecte temporairement la production du sperme et des ovules, ces effets étant réversibles dans la plupart des cas. Le méthotrexate peut provoquer des fausses couches et de graves anomalies congénitales. Vous devez éviter de tomber enceinte si vous prenez du méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement. Voir également la rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité ».

Examens de suivi et mesures de sécurité recommandés

Même lorsque METHOTREXATE ACCORD est administré à faibles doses, de graves effets secondaires peuvent survenir. Afin de les identifier à temps, des examens biologiques complets vous seront prescrits par votre médecin.

Avant le traitement

Avant de commencer votre traitement, des analyses de sang vous seront prescrites, afin de procéder à certains tests notamment pour vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines, pour contrôler votre fonction hépatique (foie), votre taux d’albumine sérique (une protéine du sang) et l’état de votre fonction rénale. Votre médecin vérifiera également que vous ne souffrez pas de tuberculose (maladie infectieuse associée à la présence de petits nodules dans le tissu touché) grâce à une radiographie du thorax.

Au cours du traitement

Les examens suivants vous seront prescrits au moins une fois par mois au cours des six premiers mois de traitement puis au moins tous les trois mois :

· examens de la bouche et de la gorge à la recherche d’altérations des muqueuses ;

· examens sanguins ;

· contrôle de la fonction hépatique ;

· contrôle de la fonction rénale ;

· contrôle du système respiratoire et si nécessaire examen de la fonction pulmonaire.

Le méthotrexate est susceptible d’avoir des conséquences sur votre système immunitaire, ainsi que sur les résultats de vos vaccinations et de vos tests immunologiques. Des infections non évolutives chroniques (par ex. zona, tuberculose, hépatite B ou C) peuvent se réactiver. Toute vaccination par virus vivant est formellement contre-indiquée au cours d’un traitement par METHOTREXATE ACCORD.

Des dermatites radio-induites et des érythèmes solaires peuvent réapparaître sous méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver au cours d’irradiation UV et de l'administration simultanée de méthotrexate.

En cas d’apparition de ganglions lymphatiques hypertrophiés (lymphome), le traitement doit alors être interrompu.

La diarrhée peut être un effet toxique de METHOTREXATE ACCORD et nécessite une interruption du traitement. Si vous souffrez de diarrhées parlez-en à votre médecin.

Des cas d’encéphalopathie (trouble de la conscience) / leucoencéphalopathie (trouble de la substance blanche du cerveau) ont été rapportés chez des patients cancéreux recevant un traitement de méthotrexate et ne peuvent pas être exclus chez les patients traités par du méthotrexate dans d'autres indications.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

L’effet du traitement peut être modifié si METHOTREXATE ACCORD est administré en même temps que certains autres médicaments :

· les médicaments qui ont une action toxique sur les cellules hépatiques ou les cellules sanguines comme le léflunomide ;

· les antibiotiques (médicaments utilisés pour prévenir/combattre certaines infections) comme les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non absorbables à large spectre, les pénicillines, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine ;

· les médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (médicaments contre la douleur et/ou l’inflammation) ;

· la probénécide (médicament contre la goutte) ;

· les acides organiques faibles comme les diurétiques de l’anse (qui augmentent la production d’urine) et le pyrazole ;

· les médicaments qui exercent des effets indésirables sur la moelle osseuse, comme le triméthoprime-sulfaméthoxazole (un antibiotique) et la pyriméthamine ;

· la sulfasalazine (médicament contre les rhumatismes) ;

· l’azathioprine (un agent immunosuppresseur parfois utilisé dans certaines formes d’arthrites rhumatoides) ;

· la mercaptopurine (un agent cytostatique) ;

· les rétinoides (médicament utilisé contre le psoriasis et les affections de la peau) ;

· la théophylline (médicament utilisé dans l’asthme et autres affections pulmonaires) ;

· agents hypoglycémiques (médicaments utilisés pour diminuer le taux de sucre dans le sang) ;

· les inhibiteurs de la pompe à protons (médicaments contre les problèmes d’estomac tels que l’oméprazole et le pantoprazole).

Les vitamines contenant de l’acide folique sont susceptibles de modifier l’effet de votre traitement, c’est pourquoi seul votre médecin pourra envisager la prescription de telles substances.

Les vaccins à base de vaccins vivants doivent être évités.

METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie avec des aliments et boissons

La consommation d'alcool, ainsi qu'une consommation excessive de café, de boissons contenant de la caféine et de thé noir devront être évitées au cours du traitement par METHOTREXATE ACCORD.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

N’utilisez pas METHOTREXATE ACCORD pendant la grossesse ou si vous essayez de tomber enceinte. Le méthotrexate peut provoquer des anomalies congénitales, avoir des effets nocifs sur l'enfant à naître ou provoquer des fausses couches. Il est associé à des malformations du crâne, du visage, du cœur et des vaisseaux sanguins, du cerveau et des membres. Il est, dès lors, extrêmement important de ne pas administrer de méthotrexate aux patientes enceintes ou à celles qui envisagent de le devenir. Chez les femmes en âge de procréer, toute possibilité de grossesse doit être exclue en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse avant le début du traitement. Vous devez éviter de tomber enceinte pendant la prise de méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement en utilisant une contraception fiable durant toute cette période (voir également la rubrique « Mises en garde et précautions »).

Si vous tombez enceinte au cours du traitement ou si vous pensez l’être, consultez votre médecin dès que possible. Une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit vous être fournie.

Si vous souhaitez tomber enceinte, vous devez consulter votre médecin, qui pourra vous adresser à un spécialiste avant le début planifié du traitement.

Fertilité masculine

Les preuves disponibles n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations ou de fausses couches si le père prend moins de 30 mg/semaine de méthotrexate. Un risque ne peut toutefois pas être complètement exclu. Le méthotrexate peut être génotoxique. Cela signifie que le médicament peut provoquer des mutations génétiques. Le méthotrexate peut affecter la production du sperme, ce qui peut provoquer des anomalies congénitales. Par conséquent, vous devriez éviter de concevoir un enfant ou de faire un don de sperme pendant la prise de méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.

Allaitement

L’allaitement doit être interrompu avant et au cours du traitement par METHOTREXATE ACCORD.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des effets indésirables affectant le système nerveux central, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir au cours du traitement par METHOTREXATE ACCORD. Dans certains cas, la capacité à conduire un véhicule et/ou à utiliser des machines peut être altérée. Si vous vous sentez fatigué(e) ou si vous ressentez de la somnolence, ne conduisez pas et n’utilisez pas certains outils ou machines.

METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie contient du sodium.

METHOTREXATE ACCORD contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose et peut donc être considéré « sans sodium »

Votre médecin déterminera la posologie qui est adaptée personnellement à chaque patient. Habituellement il existe un délai de 4 à 8 semaines pour observer une réponse au traitement.

Posologie

METHOTREXATE ACCORD s’administre par voie sous cutanée (sous la peau), sous la surveillance d’un médecin ou d’un professionnel de santé une fois par semaine seulement. Vous déciderez avec votre médecin du jour de la semaine le plus approprié pour recevoir votre injection.

Avertissement important concernant la dose de METHOTREXATE ACCORD (méthotrexate)

Utilisez METHOTREXATE ACCORD une fois par semaine seulement pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile, le rhumatisme psoriasique, le psoriasis, la maladie de Crohn. L’utilisation d’une dose excessive de METHOTREXATE ACCORD (méthotrexate) peut avoir des conséquences fatales. Veuillez lire très attentivement la rubrique 3 de cette notice. Si vous avez des questions, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Votre médecin décidera de la dose appropriée pour les enfants et adolescent souffrant de forme de polyarthrite ou d’arthrite juvénile idiopathique.

En l’absence de données suffisantes, l’utilisation de METHOTREXATE ACCORD n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 3 ans.

Méthode et durée d’administration

METHOTREXATE ACCORD s’administre une fois par semaine !

La durée du traitement est déterminée par votre médecin. Le traitement de l’arthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis vulgaire, de l’arthrite psoriasique et de la maladie de Crohn avec METHOTREXATE ACCORD sont des traitements de long cours.

Au début de votre traitement, METHOTREXATE ACCORD peut vous être injecté par du personnel médical. Toutefois, votre médecin peut décider que vous pouvez apprendre à vous injecter METHOTREXATE ACCORD vous-même. Vous serez alors convenablement formé à l’auto-injection. En aucun cas vous ne devrez essayer de vous auto-injecter le produit si vous n’avez pas été formé à cet effet.

Vous pouvez vous référer aux instructions d’utilisation indiquée à la fin de cette notice.

La totalité du volume de chaque seringue doit être utilisé.

Comment manipuler et administrer METHOTREXATE ACCORD.

Le méthotrexate étant un produit cytostatique, celui-ci doit être manipulé selon la réglementation en vigueur. Les femmes enceintes ne devraient pas manipuler ou injecter METHOTREXATE ACCORD.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la surface de votre peau ou vos muqueuses. En cas de contamination, la zone affectée doit être rincée immédiatement et abondamment avec de l’eau.

Si vous avez utilisé plus de METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie que vous n’auriez dû :

Si vous soupçonnez un surdosage de METHOTREXATE ACCORD, consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez d’utiliser METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oubliée de prendre et demandez conseil à votre médecin.

Si vous arrêtez d’utiliser METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie :

Si vous arrêtez votre traitement par METHOTREXATE ACCORD, informez votre médecin immédiatement.

Si vous estimez que les effets du traitement par METHOTREXATE ACCORD sont trop forts ou trop faibles, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La fréquence et le degré de gravité des effets indésirables dépendent des doses utilisées et de la fréquence d’administration. Toutefois, étant donné que des effets indésirables sévères peuvent survenir même à faibles doses, il est indispensable que vous soyez suivi(e) régulièrement par votre médecin.

Votre médecin vous prescrira des tests biologiques afin de surveiller votre sang ainsi que vos fonctions hépatiques et rénales.

Informez immédiatement votre médecin si vous présentez les symptômes suivants car ils peuvent être le signe d’une réaction grave et potentiellement mortelle nécessitant une prise en charge urgente :

· une toux sèche, persistante et non productive, un essoufflement et de la fièvre, pouvant être un signe d’inflammation des poumons [fréquent – pouvant affecter une personne sur 10];

· expectorations (crachats) ou toux accompagnées de sang ;

· symptômes indiquant une atteinte hépatique, comme un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux; le méthotrexate peut causer une atteinte hépatique chronique (cirrhose du foie), une formation de tissu cicatriciel dans le foie (fibrose hépatique),une dégénérescence graisseuse du foie [tous peu fréquents – pouvant affecter une personne sur 100], une inflammation du foie (hépatite aigue) [rare – pouvant affecter 1 personne sur 1000] et une insuffisance hépatique [très rare- pouvant affecter une personne sur 10 000] ;

· symptômes de réactions allergiques telles qu’une éruption cutanée avec démangeaisons et rougeur de la peau, gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (qui peut entraîner une difficulté à avaler ou à respirer) et la sensation de perdre connaissance; pouvant être le signe de réaction allergique grave ou de choc anaphylactique [rare – pouvant affecter 1 personne sur 1000] ;

· symptômes d’affection rénale tels que gonflement des mains, des chevilles ou des pieds ou un changement des fréquences ou une diminution de la miction (oligurie), voire l’absence (anurie) de production urinaire ; pouvant être signe d’insuffisance rénale [rare – pouvant affecter 1 personne sur 1000] ;

· symptômes d’infections tels que fièvre, frissons, courbatures, maux de gorge ; le méthotrexate peut vous rendre plus sensible aux infections. Des infections rarement sévères [pouvant affecter 1 personne sur 1000] comme un certain type de pneumonie (pneumonie à Pneumocystis carinii) ou une infection sanguine (sepsis) peuvent apparaître ;

· symptômes tels que la faiblesse d'un côté du corps (AVC) ou douleur, gonflement, rougeur et chaleur inhabituelle dans l'une de vos jambes (thrombose veineuse profonde) cela peut se produire lorsqu’un caillot de sang s’est détaché et bloque un vaisseau sanguin (évènement thromboembolique) [rare – pouvant affecter 1 personne sur 1000] ;

· fièvre et détérioration de votre état général, ou apparition d’une fièvre soudaine accompagnée d’une inflammation de la gorge ou de la bouche, ou des problèmes urinaires ; le méthotrexate peut très rarement [pouvant affecter 1 personne sur 10 000] provoquer une très forte baisse du nombre de certains globules blancs (agranulocytose) et une dépression sévère de la moelle osseuse ;

· des saignements inexpliqués comme un saignement des gencives, du sang dans les urines ou des ecchymoses. Cela peut être un signe d’une baisse de votre taux de plaquettes causée par une dépression de la moelle osseuse [très rare- pouvant affecter 1 personne sur 10 000] ;

· des symptômes tels que des maux de tête sévères associés à de la fièvre, à une raideur de la nuque, à des nausées, à des vomissements, à une désorientation et à une sensibilité à la lumière peuvent indiquer une inflammation des membranes du cerveau (méningite aseptique aiguë) [très rare - pouvant affecter 1 personne sur 10 000].

· certains troubles cérébraux (encéphalopathie/leucoencéphalite) ont été signalés chez des patients atteints de cancer recevant un traitement par le méthotrexate. La survenue de tels effets indésirables ne peut pas être exclue lorsque le méthotrexate est utilisé pour traiter d’autres maladies. Les signes de ce type d’affections cérébrales peuvent être une dégradation de l’état mental, des troubles du mouvement (ataxie), des troubles visuels ou des troubles de la mémoire [fréquence indéterminée - fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles].

· éruption cutanée sévère ou apparition de cloques sur la peau (pouvant également toucher votre bouche, vos yeux et vos parties génitales); ces symptômes sont très rares [pouvant affecter 1 personne sur 10 000] et peuvent être signe d’un syndrome de Steven Johnson (nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Lyell).

Les effets indésirables suivants peuvent également apparaître :

Très fréquent : pouvant affecter plus d’1 personne sur 10

· inflammation des muqueuses de la bouche, indigestion, nausées, perte d’appétit, douleurs abdominales ;

· anomalies des tests de la fonction hépatique (ASAT, ALAT, bilirubine, phosphatase alcaline).

Fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10

· aphtes, diarrhée ;

· éruption cutanée, rougeurs de la peau, démangeaisons ;

· maux de têtes, fatigue, somnolence ;

· diminution de la formation de cellules sanguine avec une diminution du nombre de globules blancs et/ou globules rouges et/ou plaquettes.

Peu fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100

· inflammation de la gorge;

· inflammation des intestins, vomissements, inflammation du pancréas, selles de couleur noire ou à l’aspect « goudronneux », saignements et ulcères gastro-intestinaux ;

· augmentation de la sensibilité à la lumière, perte de cheveux, augmentation du nombre de nodosités rhumatismales, ulcère cutané, zona, inflammation des vaisseaux sanguins, éruption cutanée de type herpès, urticaire ;

· apparition d’un diabète;

· étourdissements, confusion, dépression ;

· baisse du taux de sérum albumine ;

· baisse du nombre de toutes les cellules sanguines et de plaquettes ;

· l'inflammation et ulcération de la vessie ou du vagin, réduction de la fonction rénale, miction perturbée ;

· des douleurs articulaires, des douleurs musculaires, diminution de la masse osseuse.

Rare : pouvant affecter jusqu’à une personne sur 1 000

· inflammation du tissu gingival ;

· accentuation de la pigmentation de la peau, acné, taches bleues sur la peau (ecchymoses, pétéchies) ;

· inflammation allergique des vaisseaux sanguins ;

· diminution du nombre d’anticorps dans le sang ;

· infection (y compris réactivation d’une infection chronique inactive), yeux rouges (conjonctivite) ;

· trouble de la vision ;

· inflammation du péricarde, accumulation de liquide dans le péricarde, altération du remplissage cardiaque en raison de la présence de liquide dans le sac autour du cœur ;

· hypotension artérielle ;

· formation de tissu cicatriciel dans les poumons (fibrose pulmonaire), essoufflement et asthme bronchique, accumulation de liquide autour des poumons ;

· sautes d’humeur (altérations de l’humeur) ;

· troubles électrolytiques ;

· fièvre, difficultés de cicatrisation.

Très rare : pouvant affecter jusqu’à une personne sur 10 000

· dilatation toxique aiguë du gros intestin (mégacôlon toxique) ;

· augmentation de la pigmentation des ongles, inflammation des cuticules (panaris aigu), infection profonde des follicules pileux (furonculose), élargissement visible de petits vaisseaux sanguins ;

· douleur, perte de force ou sensation d’engourdissement ou de fourmillement/sensibilité à la stimulation inférieure à la normale, changements de goût (goût métallique), convulsions, paralysie, méningisme ;

· baisse de la vision, affection oculaire non inflammatoire (rétinopathie) ;

· baisse de libido, impuissance, apparition de sein chez les hommes, formation de spermatozoïdes défectueux (oligospermie), troubles menstruels, pertes vaginales ;

· hypertrophie des ganglions lymphatiques (lymphome) ;

· syndrome lymphoprolifératif (augmentation excessive des globules blancs).

Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles:

· augmentation du nombre de certains globules blancs ;

· saignements de nez ;

· présence de protéines dans les urines ;

· sensation de faiblesse ;

· lésion osseuse de la mâchoire (secondaire à une augmentation excessive des globules blancs) ;

· destruction de tissus au point d’injection ;

· rougeurs et desquamation de la peau ;

· gonflement.

L’injection sous cutanée de méthotrexate est généralement bien tolérée. Des réactions cutanées locales bénignes au niveau du site d’injection (comme des sensations de brulure, un gonflement, une décoloration de la peau, des démangeaisons, des douleurs) ont été observées mais régressant au cours du traitement.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver les seringues préremplies dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie  

· La substance active est le méthotrexate :

1 mL de solution injectable contient 50 mg de méthotrexate.

· Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable en seringue préremplie. La solution est limpide de couleur jaune à brun.

Pour les présentations de 0,15 mL, 0,20 mL, 0,30 mL et 0,40 mL: boîtes de 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12 et 24 seringues préremplies avec une aiguille fixée couverte d’un bouchon rigide et d’un système de sécurité.

Pour les présentations de 0,25 mL, 0,35 mL, 0,45 mL, 0,55 mL et 0,60 mL: boîtes 1, 4, 5, 6, 8 et 12 seringues préremplies avec une aiguille fixée couverte d’un bouchon rigide et d’un système de sécurité.

Pour les présentations de 0,50 mL: boîtes de 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10 et 12 seringues préremplies avec une aiguille fixée couverte d’un bouchon rigide et d’un système de sécurité.

Les seringues préremplies sont disponibles avec et sans blister. Des tampons imbibés d’alcool sont inclus dans les boîtes. Seules les boîtes contenant les seringues préremplies avec système de sécurité en conditionnement individuel sont munies d’un blister.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45, RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45, RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Fabricant  

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD

NORTH HARROW

HA1 4HF MIDDLESEX

ROYAUME UNI

Ou

WESSLING HUNGARY KFT

ANONYMUS U. 6

BUDAPEST 1045

HONGRIE

ou

ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP.Z O.O

UL. LUTOMIERSKA 50

95-200 PABIANICE

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Mode d'emploi

Lisez attentivement les instructions ci-dessous avant de commencer votre injection, et suivez toujours la technique d'injection conseillée par votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.

Pour tout problème ou question, contactez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.

Préparation

Sélectionnez une surface de travail propre, bien éclairée et plane.

Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :

· 1 seringue préremplie de METHOTREXATE ACCORD

Lavez soigneusement vos mains. Avant l'utilisation, vérifiez si la seringue de METHOTREXATE ACCORD ne présente pas de défauts visuels (ou fissures).

Site d’administration

Les meilleurs sites d'injection sont :

· Le haut des cuisses,

· L'abdomen, sauf autour du nombril.

Si quelqu'un vous aide pour l'injection, il / elle peut aussi réaliser l'injection sur l’arrière de vos bras, juste en dessous de l'épaule.

Changer le site d'injection à chaque administration. Cela peut réduire le risque de développer des irritations au niveau du site d'injection.

Ne jamais injecter sur une zone douloureuse, couverte de bleus, de rougeurs ou dure au toucher ou sur une zone présentant des cicatrices ou des vergetures. Si vous souffrez de psoriasis, vous devez essayer de ne pas injecter directement au niveau d’une plaque de psoriasis, une zone où la peau est épaissie, rouge ou squameuse ou si elle présente des lésions.

Injection de la solution

1. Déballer la seringue préremplie avec système de sécurité de méthotrexate et lire attentivement la notice. Retirer la seringue préremplie avec système de sécurité de l'emballage à température ambiante.

2. Désinfection

Choisir un site d'injection et désinfecter avec un tampon imbibé d’alcool.

Attendre au moins 60 secondes que le désinfectant sèche.

3. Vérifier l’intégrité du système d’injection

N’utilisez pas le produit :

- Si vous remarquez que la seringue ou le système de sécurité sont endommagés ou s’il manque des éléments ;

- Si le système de protection de l’aiguille est en position de sécurité avant utilisation, comme indiqué sur l’image présentée au paragraphe 7 (ci-dessous), cela signifie que le système d’injection a déjà été utilisé.

En général, le produit ne doit pas être utilisé s’il n’est pas conforme à l’image présentée à gauche. Dans ce cas, jetez la seringue dans un collecteur spécifique.

4. Retirer le bouchon de protection

- Tenez le corps du système de sécurité de l'aiguille dans une main, l'extrémité de l'aiguille ne devant pas être orientée vers vous et sans toucher le piston;

- Retirez le capuchon de l'aiguille d’un coup sec avec votre autre main;

- Après le retrait, jetez le capuchon de l’aiguille dans un contenant adapté.

5. Insertion de l’aiguille

- Avec l’une de vos mains, formez délicatement un pli cutané sur la zone choisie pour l’injection;

- Avec l’autre main, insérez l’aiguille dans le site d’injection sans toucher le piston (avec un angle à 90°)

6. Injection

- Placez votre pouce sur le piston;

- Appuyez doucement sur le piston jusqu’à ce que la dose entière ait été injectée sous la peau, à la fin de l’injection appuyez fermement sur le piston pour s’assurer que la totalité du contenu de la seringue ait été administrée. Maintenez la peau pliée jusqu’à ce que l’injection soit terminée.

7. Système de sécurité

Le système de sécurité s’active dès que le piston est relaché:

- maintenez la seringue enfoncée et relachez doucement la pression de votre pouce sur le piston;

- Le piston remontera avec votre pouce et le ressort ôtera automatiquement l’aiguille du site d’injection pour la placer dans le système de sécurité.

8. Jetez le système d’injection

Une fois l’injection terminée, jetez immédiatement la seringue dans un collecteur spécifique.

Ne jetez pas la seringue avec vos ordures ménagères.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la surface de la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la zone infectée doit être rincée immédiatement et abondamment avec de l'eau.

Si vous ou quelqu'un autour de vous êtes blessé par l'aiguille, consultez immédiatement votre médecin et ne pas utiliser cette seringue préremplie.

Élimination et autres manipulations

La manipulation et l’élimination du produit et de la seringue préremplie doivent être réalisées de la même manière que les autres préparations cytostatiques conformément aux exigences locales. Le personnel de santé enceinte ne doit pas manipuler et / ou administrer METHOTREXATE ACCORD.