Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 24/09/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Méthotrexate....................................................................................................................... 100 mg

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion

5 mL de solution contiennent 500 mg de méthotrexate.

10 mL de solution contiennent 1000 mg de méthotrexate.

50 mL de solution contiennent 5000 mg de méthotrexate.

Excipient à effet notoire :

1 mL de solution injectable contient 10,60 mg/mL de sodium (0,461 mmol/mL).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution jaune, claire, de pH 7,0 à 9,0.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Leucémie lymphoblastique aiguë, lymphomes non hodgkiniens, sarcome ostéogénique, comme adjuvant et dans le cancer du sein avancé, cancer de la tête et du cou métastatique ou récurrent, choriocarcinome et maladies trophoblastiques similaires, cancer avancé de la vessie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

MISES EN GARDE

La dose doit être ajustée soigneusement en fonction de la surface corporelle si le méthotrexate est utilisé pour le traitement de maladies tumorales.

Des cas fatals d'intoxication ont été rapportés après l'administration de doses incorrectement calculées. Les professionnels de santé et les patients doivent être pleinement informés des effets toxiques.

METHOTREXATE ACCORD est hypertonique et ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Mode d’administration

Le traitement doit être initié par ou avoir lieu en consultation avec un médecin ayant une expérience suffisante du traitement cytostatique.

Le méthotrexate peut être administré par voie intramusculaire, intraveineuse ou intra-artérielle. METHOTREXATE ACCORD est hypertonique et ne doit pas être administré par voie intrathécale. La posologie est généralement calculée par m² de surface corporelle ou en fonction du poids corporel. Des doses de méthotrexate supérieures à 100 mg requièrent toujours l'administration ultérieure d'acide folinique (voir « Supplémentation par le folinate de calcium »).

Les recommandations en matière d'utilisation et de posologie pour l'administration de méthotrexate dans différentes indications varient considérablement. Certaines posologies courantes qui ont été utilisées dans différentes indications sont données ci-dessous. Aucune de ces posologies ne peut actuellement être décrite comme traitement standard.

Comme les recommandations en matière d'utilisation et de posologie pour un traitement par méthotrexate à fortes et à faibles doses varient, seules sont données les directives les plus couramment utilisées. Les protocoles actuellement publiés doivent être consultés pour les posologies ainsi que pour la méthode et la séquence d'administration.

Pour des instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Posologie

Le méthotrexate peut être administré sous la forme d'un traitement conventionnel à faible dose, d'un traitement à dose intermédiaire, d'un traitement à forte dose.

Traitement conventionnel à faible dose : 15 à 50 mg/m² de surface corporelle par semaine, par voie intraveineuse ou intramusculaire, en une ou plusieurs doses. 40 à 60 mg/m² de surface corporelle (pour le cancer de la tête et du cou) une fois par semaine en bolus intraveineux.

Traitement à dose intermédiaire : entre 100 mg/m² et 1000 mg/m² de surface corporelle en dose unique. Dans le carcinome épidermoïde avancé et le cancer de la vessie, des doses intermédiaires de méthotrexate allant jusqu'à 100 à 200 mg/m² peuvent être utilisées. (Voir « Supplémentation par le folinate de calcium »).

Traitement à dose élevée : dans plusieurs affections malignes, dont le lymphome malin, la leucémie lymphoblastique aiguë, le sarcome ostéogénique et le choriocarcinome métastatique, des doses de méthotrexate de 1000 mg ou plus par m² de surface corporelle peuvent être utilisées, administrées sur une période de 24 heures. Le traitement à dose élevée de méthotrexate doit être suivi d’une supplémentation par le folinate de calcium (Référez-vous aux protocoles thérapeutiques, voir « Supplémentation par le folinate de calcium »).

Supplémentation par le folinate de calcium

Comme le schéma posologique de la supplémentation par le folinate de calcium dépend fortement de la posologie et du mode d'administration du méthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée, le protocole du méthotrexate dictera le schéma posologique de la supplémentation par le folinate de calcium. Dès lors, il est préférable de se référer au protocole du méthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée pour la posologie et le mode d'administration du folinate de calcium.

En plus de l'administration de folinate de calcium, les mesures pour assurer l'excrétion rapide du méthotrexate (maintien d'un débit urinaire élevé et alcalinisation de l'urine) sont parties intégrantes du traitement de supplémentation par le folinate de calcium. La fonction rénale doit être surveillée par des mesures quotidiennes de la créatinine sérique.

Adultes

Leucémies lymphoblastiques aiguës (LLA)

À faibles doses, le méthotrexate est utilisé dans le cadre de protocoles thérapeutiques complexes pour maintenir une rémission chez les adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë. Les doses uniques normales se situent dans l’intervalle de 20 à 40 mg/m² de méthotrexate. La dose d'entretien pour la LLA est de 15 à 30 mg/m² une ou deux fois par semaine.

Autres exemples :

· 3,3 mg/m² en association à d'autres agents cytostatiques une fois par jour pendant 4 à 6 semaines ;

· 2,5 mg/kg chaque semaine ;

· Schéma à dose élevée entre 1 et 12 g/m² (en I.V. en 1 à 6 heures) répété toutes les 1 à 3 semaines ;

· 20 mg/m² en association à d'autres agents cytostatiques une fois par semaine.

Cancer du sein

Une combinaison cyclique de cyclophosphamide, méthotrexate et fluorouracile a été utilisée comme traitement adjuvant à la mastectomie radicale dans le cancer du sein primaire avec ganglions lymphatiques axillaires positifs. La dose de méthotrexate est de 40 mg/m² par voie intraveineuse le premier et le huitième jour du cycle. Le traitement est répété à intervalles de 3 semaines. Le méthotrexate, par voie intraveineuse, à des doses de 10 à 60 mg/m², pourrait être inclus dans des schémas combinés cycliques avec d'autres médicaments cytotoxiques dans le traitement du cancer du sein avancé.

Ostéosarcome

Une chimiothérapie adjuvante efficace nécessite l'administration de plusieurs médicaments chimiothérapeutiques cytotoxiques. En plus du méthotrexate à dose élevée et de la supplémentation par le folinate de calcium, on peut administrer de la doxorubicine, du cisplatine et une association de bléomycine, de cyclophosphamide et de dactinomycine (BCD). Le méthotrexate est utilisé à doses élevées (8000 à 12000 mg/m²) une fois par semaine. Si la dose est insuffisante pour obtenir une concentration sérique réelle de 10^-3 mol/l à la fin de la perfusion, la dose peut être portée à 15 g/m² pour le traitement ultérieur. Une supplémentation par le folinate de calcium est nécessaire. Le méthotrexate a également été utilisé en monothérapie dans des cas d'ostéosarcome métastatique.

Sujets âgés

Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients âgés, du fait de la diminution des fonctions hépatique et rénale et de l’appauvrissement des réserves de folates qui surviennent avec l'âge.

Patients avec atteinte de la fonction rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les schémas posologiques doivent être ajustés en fonction de la clairance de la créatinine et des taux sériques de méthotrexate.

· Si la clairance de la créatinine (mL/min) est > 50, on peut administrer 100% de la dose de MTX ;

· Si la clairance de la créatinine (mL/min) est comprise entre 20 et 50, on peut administrer 50% de la dose de MTX ;

· Si la clairance de la créatinine (mL/min) est < 20, on ne doit pas administrer de MTX.

Patients avec atteinte de la fonction hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de prudence, voire évité, chez les patients atteint ou à antécédent de maladie hépatique, en particulier si elle est due à l'alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué si les taux de bilirubine sont > 5 mg/dl (85,5 μmol/l). En cas d’augmentation constante des enzymes hépatiques, on devra envisager de réduire la dose ou d’interrompre le traitement.

Population pédiatrique

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit suivre les protocoles thérapeutiques actuellement publiés pour les enfants (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2) ;

· abus d'alcool ;

· altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 20 mL/min, voir rubrique 4.2) ;

· dyscrasies sanguines préexistantes telles qu'hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie importante ;

· infections aiguës ou chroniques graves telles que tuberculose et infection à VIH ;

· ulcères de la cavité buccale et ulcère gastro-intestinal actif connu ;

· allaitement (voir rubrique 4.6) ;

· vaccination concomitante par des vaccins à virus vivants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Des cas de toxicité fatale ont été rapportés avec le méthotrexate en association par voie intraveineuse, en raison d'un mauvais calcul de la dose. Une prudence particulière est de mise lors du calcul de la dose (voir rubrique 4.2).

En raison du risque de réactions toxiques sévères (qui peuvent être fatales), le méthotrexate ne doit être utilisé que dans des maladies néoplasiques potentiellement létales. Des décès ont été rapportés pendant le traitement d'affections malignes avec du méthotrexate. Le médecin doit informer le patient des risques du traitement, et le patient doit être constamment surveillé par le médecin.

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altération de la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci, affectant la spermatogénèse et l'ovogenèse durant la période de son administration - effets qui semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des anomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets potentiels sur la reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6). Pour des indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser METHOTREXATE ACCORD. Si des femmes en âge de maturité sexuelle sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique 4.6.

Syndrome de lyse tumorale

Comme les autres agents cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un syndrome de lyse tumorale chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Un traitement symptomatique et des mesures pharmacologiques appropriés peuvent prévenir ou atténuer ces complications.

Méthotrexate et AINS

Une myélosuppression sévère (y compris fatale) inattendue, une anémie aplastique et une toxicité gastro-intestinale ont été rapportées lorsque le traitement par méthotrexate (habituellement à dose élevée) était administré concomitamment à un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) (voir rubrique 4.5).

Un traitement concomitant par méthotrexate et radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

L'administration intraveineuse de méthotrexate peut entraîner une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë dont l’issue peut être fatale.

Méthotrexate et épanchement pleural / ascite

Le méthotrexate est éliminé lentement des collections liquidiennes (par ex., épanchement pleural, ascite). Cela se traduit par une demi-vie terminale allongée et une toxicité inattendue. Chez les patients présentant des collections liquidiennes importantes, un drainage du liquide avant le début du traitement et une surveillance des taux plasmatiques de méthotrexate sont recommandés.

S'il se produit une stomatite, une diarrhée, une hématémèse ou des selles noires, le traitement par méthotrexate doit être arrêté en raison du danger d'entérite hémorragique ou de décès par perforation intestinale ou déshydratation (voir rubrique 4.8).

Les affections dans lesquelles existe une carence en acide folique peuvent augmenter le risque de toxicité du méthotrexate.

En cas de traitement à dose élevée, le méthotrexate ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant des conservateurs (voir également rubrique 6.6).

Les solutions de méthotrexate qui contiennent de l'alcool benzylique comme conservateur ne sont pas recommandées chez les nourrissons. Un syndrome d’halètement d’issue fatale a été rapporté chez des nourrissons traités par voie intraveineuse avec des solutions de méthotrexate contenant de l'alcool benzylique comme conservateur. Les symptômes comportent l'apparition rapide de problèmes respiratoires, une hypotension, une bradycardie et un collapsus cardiovasculaire.

Infection ou affections immunologiques

Le méthotrexate doit être utilisé avec beaucoup de prudence en cas d’infection active, et il est habituellement contre-indiqué chez les patients présentant une immunodépression manifeste ou une immunodéficience confirmée par des tests de laboratoire.

Une pneumonie (qui peut, dans certains cas, évoluer vers une insuffisance respiratoire) peut survenir. Des infections opportunistes potentiellement fatales, dont une pneumonie à Pneumocystis jirovecii, peuvent survenir avec un traitement par méthotrexate en association.

Lorsqu'un patient présente des symptômes pulmonaires, il faut envisager l’éventualité d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (voir rubrique 4.8).

Immunisation

L'immunisation obtenue après une vaccination peut être moins efficace en association avec un traitement par méthotrexate et peut interférer avec le résultat des tests immunologiques. Une prudence particulière s'impose en présence d'infections chroniques inactives (par ex., zona, tuberculose, hépatite B ou C), en raison d'une réactivation possible. Une vaccination par des vaccins à virus vivants n'est pas recommandée.

Toxicité cutanée

En raison du risque de phototoxicité, le patient doit éviter l’exposition à la lumière du soleil et au solarium.

Surveillance du traitement

Les patients sous traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés de manière à pouvoir détecter immédiatement des effets toxiques. Les analyses réalisées avant le traitement doivent comporter une numération formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire, les enzymes hépatiques, des tests pour les infections par l'hépatite B et C, un test de la fonction rénale et une radiographie des poumons. Des effets toxiques du méthotrexate peuvent se produire même à faibles doses ; il est dès lors important de surveiller soigneusement les patients traités. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés tôt.

Une surveillance est nécessaire après l'initiation du traitement ou lors d’une modification de dose, ou dans les circonstances ou l’élévation du taux de méthotrexate est attendue (par ex., en cas de déshydratation).

Si nécessaire, il faut pratiquer une biopsie de la moelle osseuse.

Un suivi du taux sérique de méthotrexate peut significativement réduire la toxicité du méthotrexate, et un contrôle de routine du taux sérique de méthotrexate est nécessaire selon la posologie ou le protocole thérapeutique.

Une leucopénie et une thrombocytopénie se produisent habituellement 4 à 14 jours après l'administration de méthotrexate. Dans de rares cas, une récidive de la leucopénie peut survenir 12 à 21 jours après l'administration de méthotrexate. Le traitement par méthotrexate ne doit être poursuivi que si le bénéfice dépasse le risque de myélosuppression sévère (voir rubrique 4.2).

Pancytopénie : une pancytopénie induite par le méthotrexate peut survenir subitement et à des doses thérapeutiques. En cas de réduction importante du nombre de leucocytes ou de plaquettes, le traitement doit être arrêté immédiatement et un traitement symptomatique adapté doit être instauré. Il faut demander aux patients de signaler tout signe ou symptôme évocateur d'une infection. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par ex., du léflunomide, le trimétoprime/co-trimoxazole et la cytarabine), les numérations globulaire et plaquettaire doivent être étroitement surveillées.

Tests fonctionnels hépatiques : il faut être particulièrement attentif à l'apparition d'une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être arrêté s'il y a une quelconque anomalie des tests fonctionnels hépatiques ou des biopsies hépatiques, ou si elle survient en cours de traitement. Ces anomalies doivent se normaliser en deux semaines, après quoi le traitement peut être repris à la discrétion du médecin. Une investigation plus poussée est nécessaire pour établir si des tests biologiques hépatiques répétés ou le propeptide du collagène de type III peuvent détecter une hépatotoxicité. Cette évaluation doit faire la distinction entre les patients sans facteurs de risque et ceux à risque, sur des facteurs tels que consommation antérieure excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, diabète, obésité et contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques, et un traitement prolongé par méthotrexate ou des doses cumulées supérieures ou égales à 1,5 g.

Dépistage des enzymes hépatiques dans le sérum : une augmentation transitoire des taux de transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale a été rapportée avec une fréquence de 13 à 20%. En cas d'élévation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d'arrêter le traitement.

Diabète insulino-dépendant

Les patients souffrant de diabète insulino-dépendant doivent être soigneusement surveillés parce qu'une cirrhose hépatique et une augmentation des transaminases peuvent survenir.

En raison de leur effet potentiellement toxique sur le foie, d'autres médicaments hépatotoxiques ne doivent pas être administrés pendant un traitement par méthotrexate, à moins que cela ne soit manifestement nécessaire, et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.5). Un suivi plus strict des enzymes hépatiques doit être réalisé chez les patients qui prennent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (par ex., du léflunomide). Il en va de même en cas d'administration concomitante de médicaments hématotoxiques.

Des lymphomes malins peuvent apparaître chez des patients recevant de faibles doses de méthotrexate ; dans ce cas, le traitement doit être arrêté. Si les lymphomes ne régressent pas spontanément, une thérapie cytotoxique doit être instaurée.

Fonction rénale : chez les patients dont la fonction rénale est altérée, le traitement par méthotrexate doit être surveillé par des tests de la fonction rénale et des analyses d'urine, parce qu'une fonction rénale altérée réduit l'élimination du méthotrexate, ce qui peut se traduire par des effets indésirables sévères.

En cas d'éventuelle atteinte rénale (par ex., chez les patients âgés), une surveillance étroite de la fonction rénale est requise. Ceci s'applique particulièrement à l'administration concomitante de médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, qui induisent une lésion rénale (par ex., les anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui peuvent provoquer un dysfonctionnement de l’hématopoïèse. Une déshydratation peut aussi augmenter la toxicité du méthotrexate. Une alcalinisation de l'urine et une intensification de la diurèse sont recommandées.

Système respiratoire : une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir, et des décès ont été rapportés. Les symptômes comportent classiquement une dyspnée, de la toux (en particulier une toux sèche non productive) et de la fièvre ; la température des patients doit être contrôlée lors de chaque visite de suivi. Les patients doivent être informés du risque de pneumopathie et il faut leur conseiller de contacter leur médecin immédiatement si une toux ou une dyspnée persistante apparaissait.

Des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

Le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires, et un examen approfondi (comportant une radiographie du thorax) doit être pratiqué afin d'exclure une infection. Si on soupçonne une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, un traitement par corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par méthotrexate ne doit pas être repris.

Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l'arrêt du traitement par méthotrexate. Une pneumopathie peut se produire à toutes doses.

Les préparations vitaminiques ou d'autres produits contenant de l'acide folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.

Enfants

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit respecter les protocoles thérapeutiques pédiatriques actuellement publiés. Une neurotoxicité grave, se manifestant fréquemment sous la forme de crises convulsives généralisées ou focales, a été rapportée comme évènement inattendu avec une fréquence augmentée chez des patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités avec une dose intermédiaire (1 g/m²) de méthotrexate intraveineux. Les patients symptomatiques présentaient souvent une leucoencéphalopathie et/ou des calcifications micro-angiopathiques aux examens radiographiques.

Sujets âgés

En raison de la détérioration des fonctions hépatiques et rénales, ainsi que de la réduction des réserves d'acide folique, les patients âgés doivent recevoir des doses relativement faibles. Ces patients doivent être suivis de près pour détecter des signes précoces de toxicité

Sodium

Ce médicament contient 194 mg de sodium par dose journalière maximale recommandée, ce qui équivaut à 9,7 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Ciprofloxacine

Excrétion du méthotrexate potentiellement réduite (risque accru de toxicité).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS ne doivent pas être administrés avant ou en même temps que des doses élevées de méthotrexates utilisés dans le traitement d'affections telles que l'ostéosarcome. Des cas d’augmentation des taux sériques et d’allongement du temps d’exposition au méthotrexate, se traduisant par des décès dus à une toxicité hématologique et gastro-intestinale sévère, ont été rapportés lors de l'administration simultanée d'AINS et de méthotrexate à doses élevées.

Dans des modèles animaux, les préparations d'AINS et les salicylés réduisent la sécrétion tubulaire du méthotrexate. En augmentant les taux sériques de méthotrexate, ils peuvent en augmenter la toxicité. Un traitement concomitant par AINS et de faibles doses de méthotrexate doit donc être administré avec prudence.

Protoxyde d'azote

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicité accrue, telle qu’une myélosuppression sévère et imprévisible, et une stomatite et, en cas d’administration intrathécale, une neurotoxicité sévère et imprévisible accrue. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

Léflunomide

Le méthotrexate en association au léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie.

Probénécide

Le probénécide diminue le transport tubulaire rénal du méthotrexate. Il faut éviter de l’associer au méthotrexate.

Pénicillines

Les pénicillines peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate. Une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée aux doses élevées et faibles de méthotrexate.

Antibiotiques oraux

Les antibiotiques oraux tels que la tétracycline, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables peuvent réduire l'absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec le cycle entérohépatique en inhibant la flore intestinale et donc le métabolisme du méthotrexate par les bactéries. L’association trimethoprime/sulfamethoxazole chez des patients traités par méthotrexate a aggravé la myélosuppression, probablement par diminution de la sécrétion tubulaire et/ou un effet antifolate additif.

Antinéoplasiques

Une augmentation de la toxicité rénale peut être observée lorsque de fortes doses de méthotrexate sont administrées en association à des antinéoplasiques potentiellement néphrotoxiques (par ex., du cisplatine).

Radiothérapie

Un traitement concomitant par méthotrexate et radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

Cytarabine

Un traitement concomitant par cytarabine et méthotrexate peut augmenter le risque d'effets indésirables neurologiques sévères allant d'une céphalée à une paralysie, un coma et des crises évoquant des accidents vasculaires cérébraux.

Produits hépatotoxiques

Le risque d'augmentation de l'hépatotoxicité n'a pas été étudié en cas d'administration de méthotrexate avec d'autres produits hépatotoxiques mais des cas d'hépatotoxicité ont été rapportés. Les patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments hépatotoxiques avérés (par ex., léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être suivis avec soin pour détecter tout signe d’augmentation de l'hépatotoxicité.

Théophylline

Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. Les taux de théophylline doivent donc être suivis en cas de traitement concomitant à du méthotrexate.

Mercaptopurine

Le méthotrexate augmente le taux plasmatique de mercaptopurine. L‘association du méthotrexate à la mercaptopurine peut donc nécessiter un ajustement de la dose.

Médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques

Le méthotrexate est partiellement lié à l'albumine sérique. D'autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques tels que les salicylés, la phénylbutazone, la phénytoïne et les sulfamides peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate en le déplaçant de sa liaison protéique.

Furosémide

L'administration concomitante de furosémide et de méthotrexate peut augmenter les taux plasmatiques de méthotrexate par inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire.

Vitamines

Les préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent réduire la réponse au méthotrexate administré par voie systémique. En cas de carence en acide folique, le risque de toxicité du méthotrexate peut être augmenté.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Les données publiées indiquent que l’administration simultanée d’inhibiteurs de la pompe à protons et de méthotrexate, en particulier à dose élevée, peut entraîner des taux plasmatiques élevées et prolongés de méthotrexate et/ou de son métabolite, pouvant provoquer une intoxication au méthotrexate.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproduction doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques. En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indications oncologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance avec le risque encouru par le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le méthotrexate passe dans le lait maternel en quantités telles qu'il existe un risque pour l'enfant, même aux doses thérapeutiques. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu avant le traitement par méthotrexate (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible un centre de conseil génétique avant l’instauration du traitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à de plus fortes doses (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des effets indésirables de type fatigue et étourdissements pouvant survenir, les capacités de réaction et de jugement peuvent être altérées. Il faut donc en tenir compte lors de la conduite de véhicules ou la réalisation d’un travail requérant un degré élevé de précision.

4.8. Effets indésirables  

Traitement conventionnel et à dose élevée

La fréquence et le degré de sévérité des effets indésirables dépendent de la dose administrée, de la durée de l'exposition et du mode d'administration, mais des effets indésirables sont survenus à toutes doses et à n'importe quel moment pendant le traitement. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés rapidement. Lorsque des effets indésirables graves se produisent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté, et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.9). Si on reprend le traitement par méthotrexate, il faut prendre en considération le besoin ultérieur du médicament, la prudence est de mise. Une récidive de la toxicité requiert une vigilance renforcée.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés comportent une stomatite ulcéreuse, une leucopénie, des nausées et un ballonnement. Malaise, fatigue inhabituelle, frissons et fièvre, étourdissements et diminution de la résistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemment rapportés. Un traitement par acide folinique pendant un traitement à dose élevée peut neutraliser ou atténuer un certain nombre d'effets indésirables. Un arrêt temporaire du traitement est recommandé en cas de leucopénie.

Classe de système d'organes

Très fréquents
(≥ 1/10)

Fréquents
(³ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquents
(≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rares
(≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rares
(< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

Zona

Septicémie, infections opportunistes (pouvant être fatales dans certains cas), infections provoquées par le cytomégalovirus.

Affections cardiaques

Péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucocytopénie, thrombocytopénie et anémie

Pancytopénie, agranulocytose, troubles hématopoïétiques

Anémie mégaloblastique

Episodes de myélosuppression sévères, anémie aplastique. Lymphadénopathie, éosinophilie et neutropénie, syndrome lymphoprolifératif.

Hémorragie, hématome

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactoïdes, vascularite allergique

Immunosuppression, hypogammaglobulinémie

Affections psychiatriques

Insomnie, dysfonction cognitive

Psychose

Affections du système nerveux

Céphalées, fatigue, étourdissements

Vertige, confusion, dépression, crises épileptiques, convulsions, encéphalopathie

Altération sévère de la vision, altérations de l'humeur, parésie, effet sur l'élocution comportant une dysarthrie et une aphasie, myélopathie

Douleur, asthénie musculaire ou paresthésie des extrémités, myasthénie, modifications du sens du goût (goût métallique), méningite (paralysie, vomissements), méningite aseptique aiguë

Affections oculaires

Troubles de la vision, vision trouble

Conjonctivite, rétinopathie, cécité transitoire/perte de vision, œdème périorbitaire, blépharite, épiphora, photophobie

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Cas isolés de lymphome qui se sont atténués dans un certain nombre de cas dès l’arrêt du traitement par méthotrexate.

Syndrome de lyse tumorale

Affections vasculaires

Vascularite

Hypotension, réactions thrombo-emboliques (notamment thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose des veines rétiniennes, embolie pulmonaire)

Œdème cérébral, pétéchies

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Complications pulmonaires dues à une alvéolite interstitielle/pneumopathie et décès en relation avec ces complications (indépendamment de la dose et de la durée du traitement par méthotrexate). Des symptômes pulmonaires typiques peuvent inclure : maladie généralisée, toux sèche et irritative, essoufflement évoluant vers une dyspnée au repos, douleur thoracique, fièvre. Si on soupçonne de telles complications, le traitement par méthotrexate doit être arrêté immédiatement et toute infection (notamment pneumonie) doit être exclue.

Fibrose pulmonaire

Pharyngite, apnée, asthme bronchique

Pneumonie à Pneumocystis jirovecii, essoufflement, bronchopneumopathie chronique obstructive. Des infections, notamment une pneumonie, ont également été observées. Épanchement pleural

Œdème pulmonaire aigu

Affections gastro-intestinales

Perte d'appétit, nausées, vomissements, douleur abdominale, inflammation et ulcérations de la muqueuse de la bouche et de la gorge (en particulier pendant les 24 à 48 premières heures qui suivent l'administration du méthotrexate).

Stomatite, dyspepsie

Diarrhée (en particulier pendant les 24 à 48 premières heures qui suivent l'administration du méthotrexate).

Ulcères et hémorragie gastro-intestinale, pancréatite.

Gingivite, entérite, méléna (selles sanglantes), malabsorption.

Hématémèse (vomissement de sang), mégacôlon toxique

Affections hépatobiliaires

Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline et bilirubine).

Développement d'une stéatose, d'une fibrose et d'une cirrhose hépatiques (se produisant fréquemment malgré un monitorage régulier, des valeurs normales des enzymes hépatiques); complications diabétiques ; chute de l'albumine sérique.

Hépatite aiguë et hépatotoxicité

Réactivation d'hépatite chronique, dégénérescence hépatique aiguë. On a observé une hépatite herpétique et une insuffisance hépatique (voir également les remarques concernant la biopsie hépatique à la rubrique 4.4).

Trouble métabolique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Exanthème, érythème, prurit

Urticaire, photosensibilité, augmentation de la pigmentation de la peau, chute de cheveux, augmentation des nodules rhumatismaux, zona, lésions douloureuses de psoriasis en plaques ; réactions toxiques sévères: vascularite, éruption cutanée herpétiforme, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).

Modifications pigmentaires accrues des ongles, acné, pétéchies, ecchymoses, érythème polymorphe, éruptions cutanées érythémateuses.

Furonculose, télangiectasie, paronychie aiguë. On a rapporté une nocardiose, une mycose à Histoplasma et à cryptocoques, ainsi qu'un herpès disséminé. Vascularite allergique, hidradénite

Exfoliation cutanée/dermatite exfoliative, nécrose cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Ostéoporose, arthralgie, myalgie

Fracture de stress

Ostéonécrose de la mâchoire (secondaire au syndrome lympho-prolifératif)

Affections du rein et des voies urinaires

Inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement avec hématurie), dysurie.

Insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie, hyperuricémie, taux sérique de créatinine et d'urée élevé.

Protéinurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Inflammation et ulcération du vagin

Perte de libido, impuissance, oligospermie, trouble de la menstruation, écoulement vaginal, infertilité, gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Réactions allergiques sévères évoluant vers le choc anaphylactique.

Fièvre, perturbation de la cicatrisation des plaies.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diabète de type 2

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés, mais leur fréquence n'a pas été déterminée : pneumonie à Pneumocystis jirovecii (certains cas réversibles), décès fœtal, lésion fœtale, avortement.

Toxicité systémique

Lymphome

Un lymphome malin possiblement en rémission après l'arrêt du traitement par méthotrexate, peut survenir chez des patients sous traitement à faible dose et peut dès lors ne pas nécessiter de traitement cytotoxique. Le méthotrexate doit d'abord être arrêté et un traitement approprié doit être instauré si le lymphome ne régresse pas.

Hématologie

Le méthotrexate peut provoquer une myélosuppresssion entrainant une anémie, une anémie aplastique, une pancytopénie, une leucopénie, une neutropénie et/ou une thrombocytopénie. Le méthotrexate doit être administré avec prudence aux patients présentant des affections malignes et des facteurs sous-jacents affectant l'hématopoïèse. Lorsqu'on traite des affections néoplasiques, un traitement par méthotrexate ne doit être administré que si les bénéfices potentiels dépassent le risque de myélosuppression.

Poumons

Le méthotrexate peut provoquer des affections pulmonaires, telles qu’une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, dont les complications potentiellement dangereuses peuvent se produire à n'importe quel moment au cours du traitement. Cet effet indésirable a été rapporté avec de faibles doses et n'est pas toujours totalement réversible. Des décès ont été rapportés. Des signes d'atteinte pulmonaire ou des symptômes tels qu'une toux sèche non productive, de la fièvre, des douleurs dans la poitrine, une dyspnée, hypoxémie et un infiltrat à la radiographie pulmonaire ou une pneumopathie non spécifique se produisant sous traitement par méthotrexate, peuvent indiquer une lésion potentiellement grave et requièrent un arrêt du traitement et une investigation soigneuse. Les troubles pulmonaires peuvent se produire à toutes doses. Le diagnostic d’une éventuelle infection (y compris une pneumonie) doit être écarté.

Voies digestives

S'il se produit des vomissements, une diarrhée ou une stomatite, évoluant vers une déshydratation, le traitement par méthotrexate doit être interrompu jusqu'à ce que le patient soit rétabli. Une entérite hémorragique et des décès dus à une perforation intestinale peuvent survenir. Le méthotrexate doit être utilisé avec beaucoup de prudence chez les patients atteints d’ulcères peptiques ou de colite ulcéreuse. Des bains de bouche à l'acide folinique peuvent prévenir ou atténuer la stomatite.

Foie

Le méthotrexate est potentiellement hépatotoxique : hépatite aiguë et chronique (fibrose et cirrhose). La toxicité chronique est potentiellement fatale et se produit fréquemment après une utilisation prolongée (en général, après 2 ans ou plus) et après une dose cumulée totale supérieure à 1,5 g. Dans les études sur patients psoriasiques, on a observé que l'hépatotoxicité était proportionnelle à la dose cumulée et était potentialisée par l'alcoolisme, le surpoids, le diabète et l'âge.

Une détérioration transitoire des valeurs des enzymes hépatiques s'observe fréquemment après un traitement par méthotrexate et ne nécessite habituellement pas d'ajustement du traitement. Des valeurs des enzymes hépatiques anormales et/ou une réduction de l'albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère.

Des cas de réactivation d'infections par le virus de l'hépatite B et d’exacerbation d'infections par le virus de l'hépatite C, certains d’issue fatale ont été observés avec le méthotrexate. Quelques cas de réactivation d'hépatite B se sont produits après l'arrêt du méthotrexate. Des tests cliniques et biologiques doivent être pratiqués chez les patients ayant précédemment présenté des infections par les virus de l'hépatite B ou C, pour rechercher une hépatopathie. Selon les résultats, le traitement par méthotrexate peut s'avérer ne pas convenir à certains patients.

En cas d'altération de la fonction hépatique, les effets indésirables du méthotrexate (en particulier la stomatite) peuvent être exacerbés.

Reins

Le méthotrexate peut provoquer une lésion rénale qui peut se traduire par une insuffisance rénale aiguë. Après un traitement à dose élevée, la fonction rénale peut être exacerbée à un point tel que l'excrétion du méthotrexate est inhibée, et sa toxicité systémique augmentée. Afin de prévenir une insuffisance rénale, une alcalinisation de l'urine et une hydratation orale adéquate (au moins 3 litres par jour) sont recommandées. Il est recommandé de mesurer le méthotrexate sérique et la fonction rénale.

Peau

Des réactions cutanées graves, dans certains cas fatals, notamment une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell), un syndrome de Stevens-Johnson et un érythème polymorphe ont été rapportées dans les quelques jours qui ont suivi un traitement par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse de méthotrexate à doses uniques ou répétées. Une radiodermite et un coup de soleil peuvent être accentués après l'administration de méthotrexate.

Système nerveux Central

Des cas de leucoencéphalopathie ont été rapportés après traitement intraveineux par méthotrexate chez des patients ayant subi une radiothérapie cranio-spinale ont été rapportés. Une neurotoxicité sévère, se manifestant fréquemment sous la forme de crises convulsives généralisées ou focales, a été rapportée. Leur fréquence est augmentée de manière inattendue chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités par méthotrexate par voie intraveineuse à dose modérément élevée (1 g/m²). Aux examens radiographiques, les patients symptomatiques présentaient souvent une leucoencéphalopathie et/ou des calcifications micro-angiopathiques.

Des cas de leucoencéphalopathie chronique ont également été rapportés chez des patients traités avec des doses élevées répétées de méthotrexate associées à de l'acide folinique, même sans radiothérapie crânienne concomitante. Le rétablissement n’a pas toujours été complet après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Un cas de leucoencéphalopathie a aussi été rapportée chez des patients traités par méthotrexate en comprimés.

Un cas de syndrome neurologique aigu transitoire a été observé chez des patients recevant un traitement à doses élevées. Ils se sont manifestés par un comportement anormal, des symptômes sensorimoteurs focaux, notamment une cécité transitoire et des réflexes anormaux. La cause exacte n'est pas claire.

Des cas d'effets indésirables neurologiques allant d'une céphalée à une paralysie, un coma et des crises évoquant des accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés, principalement chez des enfants et des adolescents recevant un traitement concomitant par cytarabine.

Traitement par voie intrathécale

La neurotoxicité subaiguë est habituellement réversible après l'arrêt du méthotrexate.

Classe de système d'organes

Fréquent (≥ 1/100)

Troubles du système nerveux central et périphérique

Céphalée, arachnoïdite chimique, neurotoxicité subaiguë, leucoencéphalopathie démyélinisante nécrosante

Affections gastro-intestinales

Nausées et vomissements

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fièvres

L'arachnoïdite chimique, qui peut survenir quelques heures après l'administration intrathécale de méthotrexate, est caractérisée par des céphalées, des dorsalgies, une raideur de la nuque, des vomissements, de la fièvre, un méningisme et une pléiocytose dans le liquide céphalo-rachidien similaire à celle de la méningite bactérienne. L'arachnoïdite disparaît généralement en quelques jours.

La neurotoxicité subaiguë, fréquente après administration intrathécale répétée, touche principalement les fonctions motrices du cerveau ou de la moelle épinière. Il peut se produire une paraparésie/paraplégie avec atteinte d'une ou plusieurs racines nerveuses spinales, une tétraplégie, un dysfonctionnement cérébelleux, une paralysie des nerfs crâniens et des crises épileptiques.

Une leucoencéphalopathie démyélinisante nécrosante peut survenir plusieurs mois ou plusieurs années après le début du traitement par voie intrathécale. L'affection est caractérisée par une détérioration neurologique progressive à début insidieux, confusion, irritabilité et somnolence. A un stade plus avancé, il peut se produire une démence sévère, une dysarthrie, une spasticité, des crises convulsives et un coma. L'affection peut être fatale. La leucoencéphalopathie se produit essentiellement chez des patients ayant reçu de grandes quantités de méthotrexate intrathécal combiné à une radiothérapie crânienne et/ou du méthotrexate administré par voie systémique.

Les signes de neurotoxicité (inflammation méningée, parésie transitoire ou permanente, encéphalopathie) doivent être surveillés après administration intrathécale de méthotrexate.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

La survenue du surdosage avec le produit a généralement été associée au traitement par voie orale et intrathécale, bien qu'un surdosage ait également été rapporté lors d'administration intraveineuse et intramusculaire.

Les cas de surdosage par voie orale ont souvent été dus à une prise accidentelle quotidienne plutôt qu'hebdomadaire. Les symptômes fréquemment signalés après un surdosage par voie orale incluent les symptômes et les signes observés aux doses pharmacologiques, en particulier les réactions hématologiques et gastro-intestinales telles que leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, myélosuppression, mucite, stomatite, ulcération buccale, nausées, vomissements, ulcération gastro-intestinale, hémorragies gastro-intestinales. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été rapporté. Des cas de décès associés à un surdosage ont été rapportés dans lesquels étaient signalés une septicémie ou un choc septique, une insuffisance rénale et une anémie aplastique.

Les symptômes les plus fréquents d'un surdosage par voie intrathécale sont des symptômes du SNC, incluant des céphalées, des nausées et des vomissements, des crises ou convulsions et une encéphalopathie toxique aiguë. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été rapporté. Des cas d’issue fatale après surdosage par voie intrathécale ont été rapportés dans lesquels, étaient signalés une hernie cérébelleuse associée à une pression intracrânienne élevée et à une encéphalopathie toxique.

Traitement recommandé

Traitement par antidote : l'acide folinique doit être administré par voie parentérale à une dose au moins équivalente à celle du méthotrexate et devrait, si possible, être administré dans un délai d'une heure. L'acide folinique est indiqué pour réduire la toxicité et neutraliser le surdosage en méthotrexate. Le traitement par acide folinique doit débuter dès que possible. Plus l'intervalle entre l'administration de méthotrexate et le début du traitement par acide folinique est long, moins l'acide folinique est efficace. Une surveillance du taux sérique de méthotrexate est nécessaire pour pouvoir déterminer la dose optimale d'acide folinique et la durée du traitement.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation de l'urine peuvent s'avérer nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse standard, ni la dialyse péritonéale n'ont pu augmenter l'élimination du méthotrexate. En cas d'intoxication par le méthotrexate, on peut envisager une hémodialyse intermittente aiguë en utilisant un dialyseur à haut flux.

Un surdosage par voie intrathécale peut nécessiter un traitement symptomatique intensif tel que l'administration systémique de fortes doses d'acide folinique, une diurèse alcaline, un drainage aigu du LCR et une perfusion ventriculo-lombaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agent cytostatique, analogue de l’acide folique, code ATC : LB01BA01.

Mécanisme d’action

Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique doté d'un effet cytostatique. Il inhibe la transformation de l'acide folique en acide tétrahydrofolique car l’affinité du méthotrexate pour l'enzyme dihydrofolate réductase est plus forte que celle de l'acide folique, le substrat naturel. Par conséquent, la synthèse de l'ADN et la formation de nouvelles cellules sont inhibées. Le méthotrexate est spécifique de la phase S.

Efficacité et sécurité clinique

Les tissus en prolifération active tels que les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, l'épithélium et la muqueuse buccale et intestinale sont généralement très sensibles au méthotrexate.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration intraveineuse, les pics sériques de méthotrexate sont atteints après environ 0,5 à 1 heure. Les variations inter- et intra-individuelle sont larges en particulier avec des doses répétées. Une saturation de l'absorption orale se produit à des doses supérieures à 30 mg/m².

Distribution

Environ la moitié du méthotrexate absorbé est liée aux protéines plasmatiques. Mais la liaison est réversible et le méthotrexate diffuse facilement dans les cellules, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans le foie, la rate et les reins sous forme de polyglutamate qui peut être retenu quelques semaines ou quelques mois. Le méthotrexate passe également dans une moindre mesure dans le liquide céphalo-rachidien.

Biotransformation et élimination

La demi-vie est d'environ 3 à 10 heures avec un traitement à faible dose et d'environ 8 à 15 heures avec un traitement à dose élevée. L'élimination du plasma se fait selon un mode triphasique, et la majeure partie du méthotrexate est excrétée sous forme inchangée dans l'urine dans les 24 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études réalisées sur animaux montrent que le méthotrexate altère la fertilité et qu'il est embryotoxique, foetotoxique et tératogène. Le méthotrexate est mutagène in vivo et in vitro, mais on ne connaît pas le retentissement clinique, parce que les études de carcinogénicité réalisées sur des rongeurs ont produit des résultats différents.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Flacon avant ouverture : 2 ans.

Après la première ouverture du flacon : à utiliser immédiatement

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée dans une solution de glucose (5 %) et dans une solution de chlorure de sodium (0,9 %) à des concentrations de 5 mg/mL et de 20 mg/mL, pendant 36 heures à 20-25°C et pendant 35 jours à 2-8°C. Le produit dilué est stable dans ces deux diluants et à ces deux concentrations pendant 36 heures à 20-25°C et pendant 35 jours à 2-8°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n'est pas utilisé immédiatement, les délais et les conditions de conservation après dilution et avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour les conditions de conservation après la dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5 mL : flacon de 5 mL en verre tubulaire incolore de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc butylique gris et une capsule flip-off en aluminium de couleur bleu-roi.

10 mL : flacon de 10 mL en verre tubulaire incolore de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc butylique gris et une capsule flip-off en aluminium de couleur rouge.

50 mL : flacon de 50 mL en verre tubulaire incolore de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc butylique gris et une capsule flip-off en aluminium de couleur jaune.

Boîtes de 1 ou de 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La solution doit être inspectée visuellement avant l’emploi. Il ne faut utiliser qu’une solution limpide, pratiquement sans particules.

METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion peut être dilué avec un solvant approprié sans conservateur tel qu’une solution de glucose (5%) ou une solution de chlorure de sodium (0,9%).

En ce qui concerne la manipulation, les recommandations générales suivantes doivent être prises en considération : le produit ne doit être utilisé et administré que par du personnel formé ; le mélange de la solution doit se faire dans des endroits consacrés, conçus pour protéger le personnel et l’environnement (par ex., des cabines de sécurité) ; il faut porter des vêtements de protection (notamment des gants, des lunettes de protection et un masque si nécessaire).

Les femmes enceintes du personnel de santé ne doivent pas manipuler ni administrer METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la zone affectée doit être immédiatement lavée avec de grandes quantités d’eau pendant au moins dix minutes.

Réservé à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée. Les déchets doivent être éliminés soigneusement dans des récipients séparés adéquats, clairement étiquetés en ce qui concerne leur contenu (les liquides organiques et les excréta du patient peuvent aussi contenir des quantités appréciables d'agents antinéoplasiques et ces éléments ainsi que le matériel tel que le linge de lit qu’ils peuvent avoir contaminé doivent également être traités comme déchets dangereux). Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé par incinération conformément à la règlementation en vigueur.

Des procédures adéquates doivent être en place en cas de contamination accidentelle due à un renversement ; toute exposition du personnel à des agents antinéoplasiques doit être consignée et surveillée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 004 1 9 : 5 mL en flacon (verre) ; Boîte de 1

· 34009 550 004 3 3 : 10 mL en flacon (verre) ; Boîte de 1

· 34009 550 004 5 7 : 50 mL en flacon (verre) ; Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 24/09/2021

Dénomination du médicament

METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Méthotrexate

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : LB01BA01

METHOTREXATE ACCORD contient la substance active méthotrexate. Le méthotrexate est un cytostatique qui empêche la croissance des cellules. Le méthotrexate a son effet le plus marqué sur les cellules qui se multiplient rapidement comme les cellules cancéreuses, les cellules de la moelle osseuse et les cellules de la peau.

METHOTREXATE ACCORD est utilisé dans le traitement des cancers suivants :

· leucémie lymphoblastique aiguë ;

· lymphomes non hodgkiniens ;

· ostéosarcome ;

· cancer du sein en adjuvant ou après rechute ;

· cancer de la tête et du cou métastatique ou récurrent ;

· choriocarcinome et maladies trophoblastiques similaires ;

· cancer avancé de la vessie.

N’utilisez jamais METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion :

· si vous êtes allergique au méthotrexate ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6 ;

· en cas de maladie sévère du foie (votre médecin décidera de la sévérité de votre maladie) ;

· en cas de maladie sévère des reins (votre médecin décidera de la sévérité de votre maladie) ;

· en cas de consommation d’alcool élevée ;

· en cas de troubles du système hématopoïétique ;

· en cas d’infection sévère ou pré-existante telle que la tuberculose et le VIH ;

· en cas d’ulcères dans la bouche et la gorge ou des ulcères dans l'estomac et l'intestin ;

· si vous allaitez (voir rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité »).

On ne doit pas vous administrer de vaccins à virus vivants pendant un traitement avec METHOTREXATE ACCORD.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser METHOTREXATE ACCORD.

· le méthotrexate peut provoquer des effets indésirables graves, mettant parfois la vie du patient en danger. Votre médecin vous informera des avantages et des risques du traitement ainsi que des signes et symptômes précoces d’effets indésirables ;

· la peau ou les yeux peuvent être extrêmement sensibles à la lumière du soleil ou à d'autres formes de lumière pendant le traitement par METHOTREXATE ACCORD. Il faut donc éviter la lumière du soleil et le solarium ;

· le méthotrexate peut entrainer une diminution des cellules responsables de l’immunité, du transport de l’oxygène, et des cellules responsables de la coagulation sanguine normale, ce qui peut augmenter le risque de contracter des infections (par ex., une pneumonie) ou de souffrir de saignements abondants ;

· des saignements aigus au niveau des poumons chez des patients souffrant de pathologies rhumatologiques sous-jacentes ont été rapportés lors de traitements par méthotrexate ;

· le méthotrexate affecte temporairement la production du sperme et des ovules. Le méthotrexate peut provoquer des fausses couches et de graves anomalies congénitales. Vous et votre compagnon/compagne devez éviter d'avoir un enfant pendant la prise de méthotrexate et pendant au moins 6 mois après la fin de votre traitement par méthotrexate. Voir également la rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité ».

Indiquez à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant d’utiliser METHOTREXATE ACCORD

· si vous devez subir une radiothérapie en même temps que le traitement par méthotrexate. Le risque de lésion tissulaire et osseuse peut augmenter lors de traitement simultané ;

· si vous recevez un traitement par voie intrathécale (dans la colonne vertébrale) ou par voie intraveineuse (dans une veine), cela peut provoquer une inflammation potentiellement létale dans le cerveau ; METHOTREXATE ACCORD ne doit pas vous être administré dans la colonne vertébrale (par voie intrathécale).

· si vous souffrez de rétention hydrique (liquide retenu dans les poumons ou dans l'estomac) ;

· si vous êtes insuffisant rénal ;

· si vous êtes insuffisant hépatique ;

· si vous avez une infection ;

· si vous devez être vacciné. Le méthotrexate peut réduire l'effet des vaccins ;

· si vous avez un diabète insulino-dépendant, le traitement par méthotrexate doit être soigneusement surveillé.

Examens de suivi recommandés et précautions

Des effets indésirables graves peuvent se produire même lorsque le méthotrexate est utilisé à faibles doses. Votre médecin devra procéder à des analyses de laboratoire et contrôles réguliers afin de pouvoir les reconnaître rapidement.

Avant de commencer le traitement :

Avant que le traitement ne soit instauré, votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang, et aussi vérifier le bon fonctionnement de vos reins et de votre foie. Il est aussi possible que vous deviez passer une radiographie des poumons. D’autres tests pourront aussi être effectués pendant et après le traitement. Ne manquez pas vos rendez-vous pour les analyses de sang.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

Le méthotrexate influence ou est influencé par certains autres médicaments traitant :

· la douleur et l'inflammation (appelés AINS et salicylés) ;

· le cancer (cisplatine, cytarabine, mercaptopurine) ;

· les infections (ciprofloxacine et antibiotiques tels que les pénicillines, la tétracycline et le chloramphénicol) ;

· l'asthme (théophylline) ;

· les préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou des substances proches de l'acide folique ;

· le rhumatisme (léflunomide) ;

· l'hypertension artérielle (furosémide) ;

· la goutte (probénécide) ;

· la radiothérapie ;

· les ulcères d’estomac, les brûlures d’estomac, le reflux gastro-oesophagien (médicaments comme l’oméprazole, le pantoprazole, le lansoprazole) ;

· l’épilepsie (phénytoïne) ;

· le psoriasis ou l’acné sévère (rétinoïdes, tels que l’acitrétine ou l’isotrétinoïne) ;

· la polyarthrite rhumatoïde ou les maladies intestinales (sulfasalazine) ;

· le rejet après une transplantation d’organe (azathioprine) ;

· si vous avez besoin d’être vacciné(e) avec un vaccin vivant.

METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons

Pendant un traitement par METHOTREXATE ACCORD, vous ne devez pas boire d'alcool et vous devez éviter une consommation excessive de café, de boissons non alcoolisées contenant de la caféine, et de thé noir. Veillez aussi à boire une quantité suffisante de liquide pendant le traitement par METHOTREXATE ACCORD, parce qu'une déshydratation (diminution de la quantité d'eau dans le corps) peut augmenter la toxicité de METHOTREXATE ACCORD.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

N’utilisez pas METHOTREXATE ACCORD pendant la grossesse, sauf si votre médecin vous l'a prescrit pour un traitement oncologique. Le méthotrexate peut provoquer des anomalies congénitales, avoir des effets nocifs sur l'enfant à naître ou provoquer des fausses couches. Il est associé à des malformations du crâne, du visage, du cœur et des vaisseaux sanguins, du cerveau et des membres. Il est, dès lors, extrêmement important de ne pas l’administrer aux patientes enceintes ou à celles qui envisagent de le devenir, à moins qu’il ne soit utilisé dans un traitement oncologique.

Pour des indications non oncologiques, chez les femmes en âge de procréer, toute possibilité de grossesse doit être exclue, par exemple, en réalisant un test de grossesse avant de commencer le traitement.

N’utilisez pas METHOTREXATE ACCORD si vous essayez de tomber enceinte. Vous devez éviter de tomber enceinte pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Par conséquent, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace sur l’ensemble de cette période (voir également la rubrique « Mises en garde et précautions »).

Si vous tombez enceinte au cours du traitement ou si vous pensez l’être, consultez votre médecin dès que possible. Si vous tombez enceinte au cours du traitement, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit vous être fournie.

Si vous souhaitez tomber enceinte, vous devez consulter votre médecin, qui pourra vous adresser à un spécialiste avant le début planifié du traitement.

Fertilité masculine

Les preuves disponibles n’indiquent pas d’augmentation du risque de malformations ou de fausses couches si le père prend moins de 30 mg/semaine de méthotrexate. Un risque ne peut toutefois pas être complètement exclu et aucune information relative à de plus fortes doses de méthotrexate n'est disponible. Le méthotrexate peut avoir un effet génotoxique. Cela signifie que le médicament peut provoquer des mutations génétiques. Le méthotrexate peut affecter la production du sperme, ce qui est associé à la possibilité d’anomalies congénitales.

Vous devez éviter de concevoir un enfant ou de faire un don de sperme pendant votre traitement par méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Le traitement par de plus fortes doses de méthotrexate couramment utilisé dans le cadre du traitement du cancer peut entraîner l’infertilité et des mutations génétiques, il est donc conseillé aux patients de sexe masculin traités par des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine d’envisager la possibilité de faire conserver leur sperme avant le début du traitement (voir également la rubrique « Mises en garde et précautions »).

Allaitement

Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel en quantités telles que le bébé encoure un risque. L'allaitement doit donc être interrompu avant un traitement par méthotrexate.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il peut se produire des effets indésirables tels que fatigue et étourdissements. Si vous ressentez fatigue ou étourdissements, ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machines.

METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion contient du sodium.

Ce médicament contient 194 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par dose journalière maximale recommandée. Cela équivaut à 9,7 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

METHOTREXATE ACCORD vous est administré par des professionnels de santé.

La dose que vous recevez et la fréquence d’administration dépendent de la maladie pour laquelle vous êtes traité, de votre état de santé, de votre âge, de votre poids et de votre surface corporelle. METHOTREXATE ACCORD peut être administré dans un muscle (voie intramusculaire), dans une veine (voie intraveineuse) ou dans une artère (voie intra-artérielle).

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Sans objet.

Si vous avez utilisé plus de METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion que vous n’auriez dû :

Sans objet.

Si vous oubliez d’utiliser METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion :

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

METHOTREXATE ACCORD peut avoir des effets indésirables qui peuvent être dangereux ou qui peuvent mettre en danger la vie du patient. Pendant le traitement, vous devez être vigilant aux signes d'effets indésirables et les signaler à votre médecin.

Contactez un médecin immédiatement si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants. Il se peut que vous ayez besoin de façon urgente de soins médicaux.

· essoufflement inexpliqué, toux sèche ou respiration sifflante (signes de problèmes pulmonaires) ;

· démangeaison subite, éruption cutanée (urticaire), gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (qui peut rendre la respiration et la déglutition difficiles). Vous pouvez aussi avoir l'impression que vous allez vous évanouir (symptômes d'une réaction allergique sévère) ;

· vomissements, diarrhée ou stomatite et ulcères peptiques (signes d'effet sur le tractus gastro-intestinal) ;

· jaunissement de la peau ou des yeux, urine foncée (signes d'effet sur le foie) ;

· fièvre, frissons, endolorissement du corps et mal de gorge (signes d'infection) ;

· saignement inattendu (par exemple, saignement des gencives, urine foncée, présence de sang dans l'urine ou les vomissures) ou ecchymoses inattendues, selles noires ressemblant à du goudron (cela peut être dû à une diminution de la capacité de coagulation ou à un saignement au niveau de l'estomac ou de l'intestin) ;

· éruptions cutanées avec desquamation ou formation de vésicules, et effets sur les muqueuses, par exemple, dans le nez (signes d'un syndrome de Stevens-Johnson, d'une nécrolyse épidermique toxique et d'un érythème polymorphe) ;

· comportement anormal, cécité transitoire et crises convulsives généralisées (signes d'un effet sur le système nerveux central) ;

· paralysie générale.

La liste des effets indésirables rapportés lors d'un traitement par méthotrexate est présentée ci-dessous en fonction de leur fréquence.

Très fréquent (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) :

· perte d'appétit, nausées, vomissements, douleur abdominale, altération de la digestion, dyspepsie;

· inflammation et ulcération dans la bouche et la gorge ;

· augmentation du taux d'enzymes hépatiques.

Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :

· zona ;

· troubles sanguins, par exemple, anémie, leucopénie, thrombocytopénie ;

· diarrhée ;

· toux sèche, essoufflement, douleur dans la poitrine, fièvre ;

· éruptions cutanées, rougeur et démangeaisons ;

· fatigue, maux de tête, somnolence.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :

· pancytopénie, agranulocytose ;

· inflammation des vaisseaux sanguins ;

· réactions anaphylactoïdes et vascularite allergique ;

· vertige, confusion, dépression ;

· convulsions, encéphalopathie ;

· lymphome (tumeur du tissu lymphatique) ;

· fibrose pulmonaire ;

· saignements et ulcères dans le tractus gastro-intestinal ;

· inflammation du pancréas ;

· complications diabétiques.

· réduction du taux d'albumine ;

· augmentation de la pigmentation de la peau ;

· perte de cheveux, lésions douloureuses des plaques squameuses dues à un psoriasis ;

· augmentation des nodules rhumatismaux (masses de tissus) ;

· troubles de la peau et des muqueuses, parfois graves (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) ;

· peau devenant hypersensible à la lumière du soleil, urticaire ;

· os fragiles (ostéoporose), arthralgie, myalgie ;

· fibrose et cirrhose hépatiques, stéatose hépatique ;

· inflammation et ulcération de la vessie, hématurie, dysurie ;

· inflammation et ulcération du vagin.

Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :

· péricardite, épanchement et tamponnade péricardiques ;

· anémie mégaloblastique ;

· sautes d'humeur ;

· parésie ;

· effets sur l'élocution incluant dysarthrie et aphasie ;

· myélopathie ;

· trouble de la vision, vision trouble ;

· thrombose (cérébrale, veine profonde et veine rétinienne) ;

· tension artérielle basse ;

· diabète ;

· pharyngite, apnée, asthme bronchique, gingivite ;

· inflammation de l'intestin grêle ;

· présence de sang dans les selles ;

· malabsorption ;

· acné, lésions cutanées, modifications de la pigmentation des ongles, ecchymoses ;

· fractures ;

· insuffisance rénale, oligurie, azotémie et anurie ;

· hyperuricémie ;

· augmentation des taux sériques de créatinine et d'urée ;

· lésion hépatique ;

· développement anormal des glandes mammaires.

Très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10000) :

· infections, septicémie, infections opportunistes ;

· insuffisance sévère de la moelle osseuse, anémie due au fait que la moelle osseuse ne peut pas produire de cellules sanguines (anémie aplastique), lymphadénopathie, trouble lymphoprolifératif (augmentation excessive des globules blancs), éosinophilie, neutropénie et hypogammaglobulinémie ;

· immunosuppression ;

· insomnie ;

· altération des fonctions intellectuelles telles que la réflexion, la mémoire et le raisonnement ;

· douleur articulaire et/ou musculaire, manque de force ;

· myasthénie (faiblesse musculaire) ;

· méningisme (paralysie, vomissements), méningite aseptique aiguë ;

· sensations anormales, modifications du sens du goût (goût métallique) ;

· conjonctivite, rétinopathie, perte de vision, yeux bouffis ;

· inflammation des follicules oculaires, épiphora et photophobie ;

· syndrome de lyse tumorale ;

· vascularite allergique, hidradénite ;

· troubles de la fonction pulmonaire, essoufflement, pneumonie ;

· infections pulmonaires ;

· épanchement pleural ;

· dilatation du côlon (mégacôlon toxique) ;

· réactivation d'une hépatite chronique, dégénérescence hépatique aiguë, hépatite à herpès simplex, insuffisance hépatique ;

· gonflement douloureux de la peau autour de l'ongle ;

· élargissement des petits vaisseaux sanguins dans la peau (paronychie) ;

· protéinurie ;

· perte de libido, impuissance ;

· troubles menstruels ;

· écoulement au niveau du vagin ;

· infertilité ;

· fièvre, perturbation de la cicatrisation des plaies.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· saignement, présence de sang en dehors des vaisseaux ;

· psychose ;

· accumulation de liquide dans le cerveau et les poumons ;

· trouble métabolique ;

· nécrose cutanée, dermatite exfoliative ;

· lésion osseuse de la mâchoire (secondaire à une augmentation excessive des globules blancs) ;

· rougeurs et desquamation de la peau.

METHOTREXATE ACCORD ne doit pas être administré dans la colonne vertébrale car cela peut entraîner des effets indésirables très graves.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette/l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Après la première ouverture du flacon : à utiliser immédiatement

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée dans une solution de glucose (5 %) et dans une solution de chlorure de sodium (0,9 %) à des concentrations de 5 mg/mL et de 20 mg/mL, pendant 36 heures à 20-25°C et pendant 35 jours à 2-8°C. Le produit dilué est stable dans ces deux diluants et à ces deux concentrations pendant 36 heures à 20-25°C et pendant 35 jours à 2-8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n'est pas utilisé immédiatement, les délais et les conditions de conservation après dilution et avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion  

· La substance active est le méthotrexate. 1 mL de solution contient 100 mg de méthotrexate.

· Les autres composants sont l'hydroxyde de sodium et de l'eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

Le médicament est une solution jaune, claire.

Taille d'emballage :

1 flacon par boîte pour les présentations de 5 mL, 10 mL et 50 mL

5 flacons par boîte pour les présentations de 5 mL, 10 mL et 50 mL

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Fabricant  

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD

NORTH HARROW

MIDDLESEX HA1 4HF

ROYAUME UNI

Ou

ACCORD HEALTHCARE B.V.

WINTHONTLAAN 200

3526 KV UTRECHT

PAYS-BAS

Ou

ACCORD HEALTHCARE POLSKA Sp.z o.o.

UL. LUTOMIERSKA 50,

95-200 PABIANICE

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Instructions concernant la manière de préparer, de manipuler et d'éliminer METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL solution à diluer pour perfusion

La solution doit être inspectée visuellement avant l’emploi. Il ne faut utiliser qu’une solution limpide, pratiquement sans particules.

METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion peut être dilué avec un solvant approprié sans conservateur tel qu’une solution de glucose (5%) ou une solution de chlorure de sodium (0,9%).

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C dans une solution de glucose (5 %) et dans une solution de chlorure de sodium (0,9 %) à des concentrations de 5 mg/mL et de 20 mg/mL, pendant 36 heures à 20-25°C et pendant 35 jours à 2-8°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n'est pas utilisé immédiatement, les délais et les conditions de conservation après dilution et avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

En ce qui concerne la manipulation, les recommandations générales suivantes doivent être prises en considération : le produit ne doit être utilisé et administré que par du personnel formé ; le mélange de la solution doit se faire dans des endroits consacrés, conçus pour protéger le personnel et l’environnement (par ex., des cabines de sécurité) ; il faut porter des vêtements de protection (notamment des gants, des lunettes de protection et un masque si nécessaire).

Les femmes enceintes du personnel de santé ne doivent pas manipuler ni administrer METHOTREXATE ACCORD 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la zone affectée doit être immédiatement lavée avec de grandes quantités d’eau pendant au moins dix minutes.

Réservé à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée. Les déchets doivent être éliminés soigneusement dans des récipients séparés adéquats, clairement étiquetés en ce qui concerne leur contenu (les liquides organiques et les excréta du patient peuvent aussi contenir des quantités appréciables d'agents antinéoplasiques et ces éléments ainsi que le matériel tel que le linge de lit qu’ils peuvent avoir contaminé doivent également être traités comme déchets dangereux). Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé par incinération conformément à la règlementation en vigueur.

Des procédures adéquates doivent être en place en cas de contamination accidentelle due à un renversement ; toute exposition du personnel à des agents antinéoplasiques doit être consignée et surveillée.