Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 22/03/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

METHADONE AP-HP 10 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de méthadone................................................................................................... 10 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

Gélule constituée d’un corps de couleur blanche comportant l’inscription en couleur noire « 10 mg » en radial et d’une coiffe de couleur jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de substitution des pharmacodépendances majeures aux opioïdes dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique, en relais de la forme sirop chez des patients traités par la forme sirop depuis au moins un an et stabilisés, notamment au plan médical et des conduites addictives.

Le traitement est réservé aux adultes et adolescents de plus de 15 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La forme gélule n’est pas destinée à la mise en place d’un traitement par la méthadone (voir rubriques 4.1 et Conditions de prescription et de délivrance).

Passage de la forme sirop à la forme gélule

La forme gélule sera d’emblée prescrite à la posologie correspondant à la posologie d’entretien atteinte avec la forme sirop.

La première prise de gélule doit avoir lieu le lendemain de la dernière prise de sirop, à l’heure habituelle.

La posologie se situe habituellement entre 60 et 100 mg/jour, même si des doses supérieures peuvent être nécessaires chez certains patients.

Les modifications de posologies ultérieures seront fondées, comme pour la forme sirop, sur la réévaluation clinique du patient en tenant compte des prises en charge associées.

Mode d’administration

Le traitement sera administré en une prise unique quotidienne (voir rubrique Conditions de prescription et de délivrance).

La plaquette thermoformée est sécurisée. En raison du risque mortel en cas d’ingestion accidentelle, notamment par un enfant ou une personne naïve ou peu dépendante, les patients doivent être avertis de mettre les plaquettes thermoformées en sûreté, de ne jamais sortir les gélules à l’avance de la plaquette thermoformée, de tenir les plaquettes thermoformées hors de portée des enfants et de ne pas prendre ce médicament devant des enfants. Un service d’urgence doit être contacté immédiatement en cas d’ingestion accidentelle ou de suspicion d’ingestion (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Modalités d’arrêt progressif du traitement

L’arrêt du traitement de substitution doit se faire par diminution progressive de la posologie de 1 à 5 mg, par paliers espacés d’au moins une semaine. Une prudence particulière est indispensable pendant toute cette période. Le suivi du patient sera rapproché afin de détecter, d’une part tout symptôme clinique évoquant un syndrome de sevrage, pour lequel un retour immédiat au palier précédent est nécessaire et d’autre part toute reprise des conduites addictives, qui expose le patient à un risque de surdosage aux opioïdes et qui serait incompatible avec la poursuite du traitement par la forme gélule (voir rubrique Conditions de prescription et de délivrance).

En cas d’arrêt puis de reprise du traitement, les mêmes précautions que lors de la mise en place initiale du traitement et de l’augmentation progressive des doses doivent être prises en raison de la diminution de la tolérance.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE DE LA GELULE DE METHADONE

Le cadre de prescription et de délivrance de la gélule, tel que défini ci-dessous, a pour objet de limiter le risque d’abus, d’usage détourné ou d’intoxication accidentelle avec cette forme de méthadone, notamment la prise du médicament par des patients non dépendants aux opiacés, peu tolérants voire totalement naïfs, pour lesquels il existe un risque létal pour une dose de l’ordre de 1 mg/kg.

En cas d’usage détourné ou de mésusage avéré de la gélule par un patient (tentative d’injection, usage illicite), le médecin devra obligatoirement revenir à une prescription de méthadone sous forme sirop.

Le traitement est réservé aux adultes et adolescents de plus de 15 ans volontaires pour accepter les règles du traitement.

Les conditions de prescription et de délivrance de la gélule de méthadone sont les suivantes :

1) Stupéfiant :

Prescription sur ordonnance sécurisée.

Durée maximale de prescription limitée à 28 jours. Délivrance fractionnée par périodes de 7 jours maximum.

Le prescripteur peut préciser sur l’ordonnance la durée de chaque fraction, ou exclure le fractionnement en portant sur l’ordonnance la mention « délivrance en une seule fois », ou préciser que la dispensation doit se faire quotidiennement.

La délivrance est effectuée par une pharmacie de ville ou par un CSAPA. Le nom du pharmacien choisi par le patient doit être mentionné sur l’ordonnance.

2) Médicament soumis à prescription initiale réservée aux médecins exerçant en centres de soins d’accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA) ou aux médecins exerçant dans les services hospitaliers spécialisés dans les soins aux toxicomanes.

Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Mise en place du traitement :

Les patients sont volontaires et doivent accepter les règles de prise en charge :

· Consultation en CSAPA ou en service hospitalier spécialisé dans les soins aux toxicomanes,

· Se soumettre à des analyses urinaires périodiques de contrôle.

Une première analyse urinaire vérifiera la réalité de la prise de méthadone et l’absence de consommation récente d’opioïdes. Les analyses portent sur : la méthadone, les opioïdes naturels et/ou de synthèse, la cocaïne, l’amphétamine, les dérivés amphétaminiques, le cannabis et le LSD ainsi que sur l’alcool. La recherche et le dosage des produits listés ne sont pas systématiques mais sont effectués sur demande du prescripteur.

Modalités de prescription et de délivrance

La primo-prescription de la gélule de méthadone doit être faite par un médecin exerçant en CSAPA ou en service hospitalier spécialisé dans les soins aux toxicomanes, auquel le médecin traitant aura adressé son patient, en accord avec ce dernier.

Après la mise en place du traitement par la gélule de méthadone, le médecin primo-prescripteur adressera à nouveau le patient vers son médecin traitant.

Lors du premier renouvellement de prescription par le médecin traitant, le patient devra présenter au pharmacien d’officine l’ordonnance de délégation du primo-prescripteur ainsi que celle du médecin traitant. Le patient devra également présenter au pharmacien d’officine, l’ordonnance de délégation du primo-prescripteur en cas de changement de pharmacie d’officine.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Enfants et adolescents de moins de 15 ans (voir rubrique 4.2).

· Situation à risque élevé de dépression respiratoire, en particulier : patients avec une insuffisance respiratoire sévère.

· Patients présentant un iléus paralytique constitué.

· En association avec un agoniste-antagoniste morphinique (buprénorphine, nalbuphine), avec un antagoniste morphinique partiel (naltrexone, nalméfène), avec le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzine, le millepertuis, l’oxybate de sodium ou la pipéraquine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Ce médicament est un dérivé morphinique dont la prescription est exclusivement réservée au traitement de substitution aux opioïdes.

Le succès du traitement est fortement corrélé à la posologie et aux mesures médico-psychologiques et socio-éducatives associées.

Le traitement peut révéler des troubles psychiatriques nécessitant une prise en charge pluridisciplinaire, adaptée à chaque patient.

Dépression du SNC et respiratoire

Des cas de décès par dépression respiratoire ont été rapportés avec la méthadone. Le risque de dépression respiratoire et de décès est plus important pendant la période d’initiation du traitement et lors de la reprise du traitement après une période de sevrage (perte de tolérance).

La prise de méthadone avec de l’alcool ou des dépresseurs du système nerveux central (tels que tranquillisants, sédatifs, hypnotiques) peut augmenter le risque de dépression du système nerveux central.

L'utilisation concomitante de méthadone et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Par conséquent, les patients recevant des dépresseurs du système nerveux central et de la méthadone doivent être encore plus étroitement surveillés pour détecter les signes de dépression respiratoire, de sédation et d’hypotension.

En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs devrait être réservée aux patients pour lesquels il n'existe pas d'autres options thérapeutiques.

Dans le cas d’une décision de prescrire la méthadone en même temps que des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible (voir rubrique 4.5).

Le patient devra être étroitement surveillé afin de détecter des signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Par conséquent, il est fortement recommandé d’informer le patient et son entourage d’être attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

La prise concomitante de méthadone avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l’alcool est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Dépendance et syndrome de sevrage

Des dépendances physique et psychique peuvent apparaître au cours d’un traitement par méthadone. L'arrêt brutal du traitement entraîne l'apparition d'un syndrome de sevrage aux opioïdes et une diminution de la tolérance acquise.

Le syndrome de sevrage peut se manifester par les symptômes suivants : agitation, larmoiement, éternuement, rhinorrhée, bâillements, sudation, frissons, tremblements, mydriase, irritabilité, anxiété, douleurs des extrémités, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, contracture musculaire, spasme musculaire, faiblesse, crampes abdominales, insomnie, nausées, anorexie, vomissements, diarrhée, hausse de la tension artérielle, de la fréquence respiratoire ou de la fréquence cardiaque, piloérection et fièvre.

L'apparition de ce syndrome de sevrage sera évitée par une diminution progressive des doses.

Abus et mésusage

Le risque d’abus et de mésusage de ce médicament est à surveiller. L’usage détourné peut entrainer des effets indésirables graves pouvant être fatals. Il est recommandé lors de chaque consultation de vérifier l’absence de pratique d’injection par le patient.

Ingestion accidentelle

La dose létale de la méthadone est de l’ordre de 1 mg/kg pour les enfants et les personnes naïves ou peu dépendantes aux opioïdes. Afin d’éviter tout risque d’ingestion accidentelle, les patients doivent être avertis de mettre les plaquettes thermoformées en sûreté, de ne jamais sortir à l’avance les gélules des plaquettes thermoformées, de tenir les plaquettes thermoformées hors de portée et de la vue des enfants et de ne pas prendre ce médicament devant les enfants. Un service d’urgence doit être contacté immédiatement en cas d’ingestion accidentelle ou de suspicion d’ingestion (voir rubrique 4.8).

Allongement de l’intervalle QT et torsades de pointe

Des cas d’allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointe ont été rapportés au cours de traitements par la méthadone, principalement à des posologies élevées (> 120 mg/j). La méthadone doit être administrée avec précaution, sous surveillance clinique, électrolytique et ECG, aux patients présentant un risque d’allongement de l’intervalle QT, c’est-à-dire en cas :

· d'antécédent connu d’allongement du QT (congénital ou acquis),

· d’antécédents familiaux de mort subite,

· de posologie élevée, supérieure à 120 mg/j,

· de pathologie cardiaque évoluée,

· de traitements médicamenteux susceptibles de donner des torsades de pointe : antiarythmiques de classe Ia (disopyramide, hydroquinidine, quinidine), antiarythmiques de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol), certains antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), arsénieux, cocaïne, certains macrolides (érythromycine IV, spiramycine), certains neuroleptiques (amilsupride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, quétiapine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol), crizotinib, délamanid, hydroxychloroquine, moxifloxacine, méquitazine, prucalopride, sulfaméthoxazole + triméthoprime, torémifène, vandétanib, vincamine IV.

· de traitements médicamenteux connus pour provoquer une hypokaliémie, ou pour entraîner une bradycardie, ou pour inhiber significativement le métabolisme de la méthadone (voir rubrique 4.5).

Insuffisance surrénalienne

Les analgésiques opioïdes peuvent provoquer une insuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïdes. Les symptômes de l'insuffisance surrénalienne peuvent inclure des nausées, des vomissements, une perte d'appétit, de la fatigue, une faiblesse, des vertiges ou une hypotension artérielle.

Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine

L'utilisation à long terme d'analgésiques opioïdes peut être associée à une diminution des taux d'hormones sexuelles et à une augmentation de la prolactine. Les symptômes peuvent inclure une diminution de la libido, une impuissance ou une aménorrhée.

Hypoglycémie

Une hypoglycémie a été observée dans un contexte de surdosage en méthadone ou d’une augmentation de la dose. Une surveillance régulière de la glycémie est recommandée lors de l'augmentation de la dose (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Syndrome sérotoninergique

L’utilisation concomitante de méthadone avec certains médicaments peut entraîner un syndrome sérotoninergique justifiant l’arrêt immédiat du traitement (voir rubrique 4.5). Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation, voire exceptionnellement entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

· digestifs (diarrhée),

· neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),

· moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),

· végétatifs (variations de la pression artérielle, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma).

L’arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellement d’obtenir une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient 2,6 mg de sodium par gélule, soit moins de 1 mmol (23 mg) par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». Cependant, chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium, il faut tenir compte du nombre total de gélules de METHADONE AP-HP prises par jour, qui pourrait apporter une quantité de sodium journalière supérieure à 23 mg.

Précautions d'emploi

La constipation est un effet indésirable connu de la méthadone. Il est impératif de rechercher et de prendre en charge une constipation pendant le traitement.

Une perte de poids importante au cours du traitement doit conduire à une surveillance attentive pour déceler tout signe de surdosage qui pourrait être entrainé par un relargage soudain de méthadone dans la circulation sanguine.

La méthadone est à utiliser avec précaution chez les sujets âgés, les femmes enceintes (voir rubrique 4.6), les patients présentant une pathologie telle que : asthme, insuffisance respiratoire, rénale ou hépatique sévères et diabète.

Les opioïdes peuvent augmenter la pression du liquide céphalorachidien et entraîner des convulsions : ils doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant un traumatisme crânien, des lésions intracrâniennes, d'autres circonstances dans lesquelles la pression du liquide céphalo-rachidien peut être augmentée, ou en cas d’antécédents d’épilepsie.

Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension orthostatique. Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrant d'hypotension, d’hypovolémie, d'hypertrophie prostatique ou de sténose urétrale.

Le myosis induit par les opioïdes, les changements de niveau de conscience peuvent interférer avec l'évaluation du patient ou modifier le diagnostic ou l'évolution d’une maladie concomitante.

Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myxœdème, d’hypothyroïdie, ou d'insuffisance cortico-surrénalienne (par exemple maladie d'Addison).

Les opioïdes pouvant augmenter la pression intra-cholédocienne, ils doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une dysfonction des voies biliaires.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Substances susceptibles de donner des torsades de pointe

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L’hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie ou un allongement préexistant de l’intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l’origine de cet effet indésirable sont notamment les antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques. D’autres substances n’appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour l’érythromycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L’utilisation d’un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale. Toutefois, certains d’entre eux, en raison de leur caractère incontournable font exception à la règle en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Il s’agit de la méthadone, de l’hydroxychloroquine, des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine), des arsénieux, du crizotinib, du cotrimoxazole et des neuroleptiques.

Cependant le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l’hydroxyzine et la pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement et sont contre-indiqués avec tous les torsadogènes.

Médicaments sédatifs

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs avec la méthadone augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l’effet dépresseur additif sur le système nerveux central (SNC).

Parmi les médicaments sédatifs ; les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), les neuroleptiques, les barbituriques, les benzodiazépines, les anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), les hypnotiques, les antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), les antihistaminiques H1 sédatifs, les antihypertenseurs centraux, le baclofène et le thalidomide.

La posologie et la durée de traitement en cas d’utilisation concomitante doivent être restreintes (voir rubrique 4.4).

Médicaments sérotoninergiques

Le syndrome sérotoninergique peut survenir lors de l'administration concomitante de méthadone avec de la péthidine, des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) et des agents sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques (ATC). Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements de l'état mental, une instabilité du système nerveux autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

Associations contre-indiquées

(voir rubrique 4.3)

+ Morphiniques agonistes-antagonistes : nalbuphine, buprénorphine

Diminution de l'effet de la méthadone par blocage compétitif des récepteurs.

+ Morphiniques antagonistes partiels : naltrexone, nalméfène

Risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Citalopram, escitalopram

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Dompéridone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations de méthadone par le millepertuis, avec risque de syndrome de sevrage.

+ Oxybate de sodium

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Pipéraquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4)

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l'effet sédatif de la méthadone.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Apalutamide

Risque de diminution très importante des concentrations de la méthadone et perte d’efficacité par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’apalutamide.

+ Cotrimoxazole (sulfaméthoxazole + triméthoprime)

Risque de troubles ventriculaires, notamment de torsades de pointe.

Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographique régulier.

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointe : Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol), certains antiparasitaires* (halofantrine, luméfantrine, pentamidine, chloroquine), arsénieux, cocaïne, certains macrolides (érythromycine IV, spiramycine), certains neuroleptiques (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, quétiapine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol), crizotinib**, délamanid**, hydroxychloroquine, moxifloxacine, méquitazine, prucalopride, torémifène, vandétanib, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

* Si cela est possible, interrompre l’un des 2 traitements. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

** Si l’association ne peut être évitée, contrôle clinique et électrocardiographique réguliers.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+Anagrélide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque : bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Bradycardisants : antiarythmiques de classe Ia, certains antiarythmiques de classe III, antagonistes du calcium bradycardisants (diltiazem, vérapamil), anticholinestérasiques, bêta-bloquants, digoxine, pilocarpine, etc…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Cimétidine

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée : s’il y a lieu, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec surdosage et risque majoré d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique renforcée : s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la méthadone pendant le traitement par l'antidépresseur et après son arrêt.

+ Hypokaliémiants : amphotéricine B voie IV, glucocorticoïdes, diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés, laxatifs stimulants, réglisse, rhubarbe, ricin, tétracosactide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer la méthadone et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénobarbital, oxcarbazépine, primidone, phénytoïne, fosphénytoïne, rifabutine, rifampicine, éfavirenz, névirapine, dabrafénib, enzalutamide, eslicarbamazépine, lumacaftor, pitolisant

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d’une fois par jour).

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.

Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.

+ Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Voriconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque de surdosage et risque majoré d’allongement du QT et de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique et adaptation éventuelle de la posologie de la méthadone.

Associations à prendre en compte

+ Antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire et augmentation du risque de sédation, de coma et de décès en raison de la potentialisation de l’effet dépresseur du système nerveux central. La dose et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir section 4.4).

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale : L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines (voir rubrique 4.7).

+ Barbituriques

Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire pouvant entraîner coma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autant que possible les doses et la durée de l’association.

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire pouvant entraîner coma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autant que possible les doses et la durée de l’association.

+ Traitements de substitution nicotinique

Risque de surdosage lors du remplacement du tabac par le traitement substitutif.

+ Médicaments atropiniques

Risque important d’akinésie colique, avec constipation sévère.

+ Autres médicaments à l'origine d'un syndrome sérotoninergique (amitriptyline, bleu de méthylène, buproprion, citalopram, clomipramine, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, imipramine, iproniazide, linézolide, lithium, millepertuis, milnacipran, moclobémide, oxitriptan, paroxétine, péthidine, sertraline, tramadol, trimipramine, tryptophane, venlafaxine)

Risque d'apparition ou de majoration d'un syndrome sérotoninergique en cas d'association de ces médicaments.

+ Quétiapine

Possible augmentation des concentrations de méthadone, avec signes de surdosage.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La méthadone traverse la barrière placentaire. Compte tenu des données disponibles et du bénéfice maternel et fœtal, l’utilisation de la méthadone est possible au cours de la grossesse quel qu’en soit le terme.

En cours de grossesse, des doses plus importantes de méthadone sont parfois nécessaires pour l'équilibre du traitement.

La prise chronique de méthadone par la mère en fin de grossesse, quelle que soit la dose, peut être à l’origine d’un syndrome de sevrage aux opioïdes chez le nouveau-né dont l’apparition peut être retardée de plusieurs heures à quelques jours.

En cas d’utilisation régulière pendant la grossesse, une surveillance néonatale doit être réalisée afin de prévenir le risque de dépression respiratoire ou de syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Allaitement

De petites quantités de méthadone sont excrétées dans le lait maternel. La décision de recommander l’allaitement doit tenir compte de l'avis d'un spécialiste. Il convient de prendre en considération si la femme reçoit une dose d'entretien stable de méthadone et si elle continue de consommer des substances illicites.

Si l'allaitement est envisagé, la dose de méthadone doit être aussi faible que possible. Les prescripteurs doivent conseiller aux femmes qui allaitent de surveiller le nourrisson afin de déceler tout signe de sédation et de dépression respiratoire et de contacter immédiatement un service d’aide médicale urgente si cela se produit. Bien que la quantité de méthadone excrétée dans le lait maternel ne soit pas suffisante pour éviter complètement les symptômes de sevrage chez les nourrissons allaités, cela peut atténuer la gravité du syndrome de sevrage néonatal. S'il est nécessaire d’interrompre l'allaitement, cela doit être fait progressivement car un sevrage brutal pourrait augmenter les symptômes de sevrage chez le nourrisson.

Fertilité

L’utilisation chronique d’opioïdes peut entrainer une fertilité réduite chez les femmes et les hommes en âge de procréer.

Des études chez des hommes inclus dans des programmes de substitution avec la méthadone ont montré que la méthadone diminue la testostérone sérique et déprime nettement le volume de l'éjaculat et la motilité des spermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La méthadone a une influence majeure sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines pendant et après le traitement. En cas de prise avec de l'alcool ou des dépresseurs du système nerveux central, l'effet est susceptible d'être plus prononcé (voir rubriques 4.4 et 4.5). Le délai après lequel ces activités peuvent être reprises en toute sécurité est extrêmement patient-dépendant et doit être décidé par le médecin.

4.8. Effets indésirables  

Chez le sujet pharmacodépendant aux opioïdes lors de la mise en place du traitement par la méthadone les effets indésirables les plus fréquents sont : euphorie, vertiges, somnolence, nausées, vomissements, constipation, sédation, hypersudation, dysurie, œdèmes.

Chez le sujet pharmacodépendant aux opioïdes traité par la méthadone en phase d’entretien, les effets indésirables les plus fréquents sont : hypersudation, nausées, constipation.

Depuis la commercialisation des gélules de METHADONE AP-HP, des cas fatals d’ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants, ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables ci-dessous sont classés par système organe et par fréquence. Les fréquences issues des essais cliniques sont classées en : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminé (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est indéterminée :

Système Organe/Classe

Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombopénie¹

Affections endocriniennes

Hyperprolactinémie²

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Appétit diminué

Hypoglycémie

Affections psychiatriques

Humeur euphorique³

Insomnie

Agitation

Diminution de la libido

Etat confusionnel

Dépendance

Désorientation

Hallucination

Affections du système nerveux

Somnolence³

Sédation³

Céphalée

Sensation vertigineuse³

Syncope

Convulsion

Affections endocriniennes

Hypogonadisme

Insuffisance surrénalienne

Affections oculaires

Défauts visuels

Myosis

Affections cardiaques

Arrêt cardiaque⁴

Bradycardie

Palpitations

Torsade de pointes

Tachycardie

Arythmie

Affections vasculaires

Hypotension^{4, 6}

Choc⁴

Bouffée congestive

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dépression respiratoire⁴

Arrêt respiratoire⁴

Affections gastro-intestinales

Bouche sèche

Nausées^{3, 5} Vomissement³

Constipation^{3, 5}

Douleur abdominale

Affections hépatobiliaires

Douleur biliaire

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hyperhidrose^{3, 5}

Prurit

Rash

Urticaire

Affections du rein et des voies urinaires

Dysurie³

Rétention urinaire

Affections des organes de reproduction et du sein

Gynécomastie

Aménorrhée

Dysménorrhée

Dysérection

Galactorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Oedème³

Asthénie

Fatigue

Malaise

Œdèmes périphériques

Investigations

Intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme

Poids augmenté

Testostérone sanguine diminuée

1 : Des cas réversibles de thrombopénie ont été rapportés chez des patients dépendants aux opioïdes avec hépatite chronique

2 : Elévation de la prolactine lors de l’administration à long terme

3 : Effets indésirables les plus fréquents chez les sujets pharmacodépendants aux opioïdes lors de la mise en place du traitement par la méthadone

4 : Effets indésirables les plus sévères

5 : Effets indésirables les plus fréquents chez les sujets pharmacodépendants aux opioïdes traités par la méthadone en phase d'entretien

6 : Symptomatique

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le principal symptôme nécessitant une intervention médicale en cas de surdosage est la dépression respiratoire, consécutive à une dépression du système nerveux central, car elle peut conduire à un arrêt respiratoire et à la mort (voir rubrique 4.4).

Les autres signes d’un surdosage sont notamment des nausées, vomissements, une hypoglycémie, une sédation, un myosis, une hypotension artérielle, une bradycardie, une bradypnée sévère, un œdème pulmonaire, une somnolence sévère pouvant évoluer en stupeur voire coma.

Ces signes ont été observés lors de cas fatals d’ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants (voir rubrique 4.4).

Dans quelques cas, le coma peut être associé à une hypothermie ou à une hypoglycémie.

De rares cas de perte de l’audition, la plupart du temps réversible, ont été rapportés dans un contexte de surdosage à la méthadone.

Comme avec d’autres opioïdes, des cas d’encéphalopathies ont été rapportés.

Traitement

Un surdosage aux opioïdes est traité par l’administration d’un antagoniste des récepteurs opioïdes, tel que la naloxone. La longue durée d'action de la méthadone (jusqu'à 48 heures) peut nécessiter une administration répétée d’antagoniste.

Le traitement symptomatique de la dépression respiratoire et de l'hypotension doit faire appel aux mesures de réanimation habituelles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS UTILISES DANS LA DEPENDANCE AUX OPIACES, code ATC : N07BC02.

La méthadone est un agoniste complet des récepteurs opioïdes, comme la morphine, qui agit principalement sur les récepteurs µ. Comme les autres opiacés, elle possède des propriétés analgésiques et antitussives et entraîne un syndrome de dépendance pharmacologique. Cependant ses propriétés euphorisantes sont faibles aux doses thérapeutiques efficaces et au long cours.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Du fait de son caractère liposoluble, la méthadone administrée par voie orale est bien absorbée par le tube digestif, le pic plasmatique est observé 2,5 à 4 heures après l’administration. Elle subit un effet de premier passage hépatique.

Distribution

La méthadone se lie à l'albumine et aux autres protéines plasmatiques et tissulaires, ce qui peut expliquer ses effets cumulatifs et sa lente vitesse d'élimination (son taux de fixation aux protéines plasmatiques est de 60% à 90%). Les concentrations tissulaires en méthadone (poumon, foie, rein) sont supérieures à la concentration plasmatique. Elle diffuse à travers le placenta et est excrétée dans le lait.

Des variations de concentrations plasmatiques inter-individuelles sont observées chez les sujets dépendants aux opioïdes. Pour des patients recevant 100 ou 120 mg/jour de méthadone, la demi-vie plasmatique du produit est très variable allant de 13 à 47 heures (moyenne : 25 heures).

Biotransformation

La méthadone est métabolisée principalement au niveau hépatique où elle subit une N-déméthylation et une cyclisation sans conjugaison. Les métabolites sont inactifs.

Des études in vitro et in vivo ont montré que le cytochrome P3A4 a peu d’influence sur la distribution, le métabolisme et la clairance de la méthadone. Par ailleurs, les cytochromes CYP2B6 et CYP2C19 ont des effets stéréosélectifs sur son métabolisme, le CYP2B6 métabolisant préférentiellement la S-méthadone et le CYP2C19 la R-méthadone. Le métabolisme de la méthadone dépend principalement de l’isoenzyme CYP2B6; la pertinence clinique de l’effet des substances inhibant cette isoenzyme est incertaine.

Élimination

La méthadone est excrétée par filtration glomérulaire puis subit une réabsorption rénale. Sa clairance rénale diminue avec l’augmentation du pH urinaire.

L'excrétion urinaire est dose-dépendante et représente la voie principale d'élimination. Après l'administration d'une dose unique de méthadone, 20% sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 13% sous forme métabolisée. 20 à 40% de la dose initiale sont également excrétés dans les fèces sous forme métabolisée via la bile. La méthadone peut être trouvée dans la sueur et la salive.

5.3. Données de sécurité préclinique  

La DL₅₀ chez le rat est de 95 mg/kg (voie orale).

La DL₅₀ chez la souris par voie IV est de 20 mg/kg.

Toxicité chronique

Dans une étude de toxicité d’un an chez le chien, la méthadone administrée en gélules, à des doses quotidiennes comprises entre 5 et 20 mg/kg, a entraîné une réduction de la prise de poids, une sédation liée à la dose, une salivation excessive et des vomissements, une hyper irritabilité, une augmentation du rythme cardiaque et du complexe ventriculaire. Ces changements ont disparu dans la période de récupération. À la dose la plus élevée, les changements à l'électrocardiogramme étaient encore perceptibles après 6 semaines de récupération. Aucune modification histopathologique du cœur n’a été observée au moment du sacrifice. Après 6 et 12 mois de traitement, aucune anomalie n’a été observée au niveau du poids des organes, pathologie ou histopathologie quelle que soit la dose.

Carcinogénèse

Une étude de carcinogénèse réalisée chez la souris a montré une augmentation significative des adénomes hypophysaires à 15 mg/kg/jour, mais pas à 60 mg/kg/jour.

Une étude de carcinogénèse réalisée chez le rat n’a pas montré d'augmentation de l'incidence des tumeurs liées au traitement, chez les rats mâles ou femelles.

Mutagénèse

La méthadone a montré une certaine activité génotoxique dans des essais in vitro, mais surtout dans des tests non validés et/ou à un niveau excessif de toxicité. Elle semblait être mutagène dans des essais in vivo chez la souris, mais pas chez le rat. Aucune conclusion finale ne peut être tirée concernant le potentiel génotoxique et l'extrapolation de ces données à l’homme est difficile.

Fertilité

Des études publiées montrent que le traitement par la méthadone de rats mâles peut altérer la fonction de reproduction. La méthadone produit une régression significative des organes sexuels secondaires et des testicules de souris et de rats mâles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Carmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172) jaune (uniquement pour la coiffe).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

7 gélules sous plaquette thermoformée sécurisée (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les gélules ne doivent jamais être déconditionnées à l’avance de la plaquette thermoformée et doivent être avalées immédiatement après déconditionnement de la plaquette thermoformée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Découper une unité de la plaquette thermoformée.

Peler chaque unité à partir du coin non scellé pour accéder à la feuille d’aluminium qui peut être percée afin de libérer la gélule.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ASSISTANCE PUBLIQUE-HOPITAUX DE PARIS – AP-HP

3, AVENUE VICTORIA

75100 PARIS RP

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 379 148 5 7 : 7 gélules sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

1) Stupéfiant :

Prescription sur ordonnances sécurisées.

Durée maximale de prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée par périodes de 7 jours maximum. Le prescripteur peut néanmoins préciser sur l’ordonnance la durée de chaque fraction, ou exclure le fractionnement en portant sur l’ordonnance la mention « délivrance en une seule fois », ou préciser que la dispensation doit se faire quotidiennement.

La délivrance est effectuée par une pharmacie de ville ou par un CSAPA. Le nom du pharmacien choisi par le patient doit être mentionné sur l’ordonnance.

2) Médicament soumis à prescription initiale réservée aux médecins exerçant en centres de soins d’accompagnement et de prévention en addictologie (CSAPA) ou aux médecins exerçant dans les services hospitaliers spécialisés dans les soins aux toxicomanes.

Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 22/03/2021

Dénomination du médicament

METHADONE AP-HP 10 mg, gélule

Chlorhydrate de méthadone

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

ATTENTION

Ce médicament vous a été personnellement prescrit.

Ne dépassez pas la dose qui vous a été personnellement prescrite.

Ne donnez ce médicament à aucune autre personne, même si elle présente les mêmes symptômes que vous. Cela pourrait être dangereux pour elle.

NE LAISSEZ PAS CE MEDICAMENT A LA PORTEE DES ENFANTS.

NE PRENEZ PAS CE MEDICAMENT DEVANT DES ENFANTS.

NE SORTEZ JAMAIS LES GELULES A L’AVANCE DE LEUR PLAQUETTE THERMOFORMEE.

CE TRAITEMENT NE DOIT PAS ETRE UTILISE PAR DES PERSONNES NON-DEPENDANTES AUX OPIACES.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que METHADONE AP-HP 10 mg, gélule et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre METHADONE AP-HP 10 mg, gélule ?

3. Comment prendre METHADONE AP-HP 10 mg, gélule ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver METHADONE AP-HP 10 mg, gélule ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS UTILISES DANS LA DEPENDANCE AUX OPIACES - code ATC : N07BC02.

Ce produit est exclusivement réservé au traitement de substitution des pharmacodépendances aux opioïdes aux conditions suivantes :

· être adulte ou adolescent de plus de 15 ans,

· avoir donné son consentement pour le traitement,

· être suivi aux plans médical, social et psychologique pour un traitement de substitution par méthadone depuis au moins 1 an,

· se soumettre à une consultation en centre de traitement habilité à délivrer la méthadone et accepter un examen d'urine pour le contrôle du traitement.

Ne prenez jamais METHADONE AP-HP 10 mg, gélule :

· Si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· Si vous avez moins de 15 ans,

· Si vous souffrez d’une insuffisance respiratoire (dépression respiratoire) grave,

· Si vous présentez des dysfonctionnements intestinaux avec occlusion intestinale (iléus paralytique),

· Si vous prenez un traitement par la buprénorphine, le citalopram, la dompéridone, l’escitalopram, l’hydroxyzine, le millepertuis, la nalbuphine, le nalméfène, la naltrexone, l’oxybate de sodium ou la pipéraquine (voir rubrique Autres médicaments et METHADONE AP-HP 10 mg, gélule).

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L’AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre METHADONE AP-HP 10 mg, gélule.

Mises en garde

· L'efficacité du traitement dépend :

o de la posologie,

o des mesures médico-psychologiques et socio-éducatives associées.

· Des troubles psychologiques nécessitant une prise en charge spécialisée peuvent se révéler en cours de traitement chez certains patients.

Chez certains patients, la méthadone peut être à l’origine de problèmes du rythme cardiaque, qui peuvent, dans de rares cas, mettre en jeu le pronostic vital. Les symptômes comprennent des malaises, des palpitations (sentir un rythme cardiaque rapide, plus fort ou irrégulier) ou un évanouissement. Votre médecin pourra être amené à vous prescrire un électrocardiogramme.

Dépression du SNC et respiratoire

Des cas de décès par dépression respiratoire ont été rapportés avec la méthadone. Ce risque est plus important pendant la période d’initiation du traitement ou lors de la reprise du traitement après une période de sevrage (perte de tolérance).

Dépendance et symptômes de sevrage

L’utilisation chronique de méthadone peut entraîner une dépendance psychologique et physique et des symptômes de sevrage peuvent apparaître si l’arrêt du traitement est soudain. Une diminution de la tolérance acquise peut être également observée.

Les symptômes de sevrage les plus fréquents sont énumérés à la rubrique 3.

En cas d’arrêt puis de reprise du traitement, les mêmes précautions que lors de la mise en place initiale du traitement et de l’augmentation progressive des doses doivent être prises.

Insuffisance surrénalienne

Consultez votre médecin ou votre pharmacien si vous ressentez l’un des symptômes suivants pendant que vous prenez de la méthadone :

Faiblesse, fatigue, manque d'appétit, nausées, vomissements ou pression artérielle basse.

Ces symptômes peuvent indiquer une production insuffisante de l’hormone cortisol par les surrénales, et vous pourriez avoir besoin de prendre une supplémentation hormonale.

Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine

Une utilisation à long terme peut entraîner une diminution des niveaux d'hormones sexuelles et une augmentation des niveaux de l’hormone prolactine. Contactez votre médecin si vous présentez des symptômes tels qu'une baisse de la libido, une impuissance ou une absence de menstruation (aménorrhée).

Mésusage, abus et usage détourné

METHADONE AP-HP 10 mg, gélule est un stupéfiant qui peut donner lieu à un mésusage et un usage abusif chez des personnes à risque. Ne donnez pas ce médicament à d’autres personnes. Il peut être nocif voire entraîner leur décès.

La prise concomitante de ce médicament est déconseillée avec les boissons alcoolisées ou les médicaments contenant de l’alcool, avec des médicaments pouvant perturber le rythme cardiaque comme par exemple avec certains médicaments agissant sur le rythme cardiaque, avec certains médicaments agissant sur le système nerveux central, avec certains antiparasitaires, avec certains anti-infectieux, avec des médicaments dérivés de l’arsenic, avec de la cocaïne, avec le crizotinib, la méquitazine, le prucalopride, le torémifène, le vandétanib, la vincamine IV (voir Autres médicaments et METHADONE AP-HP 10 mg, gélule).

En cas d’ingestion accidentelle, il existe un risque mortel pour les enfants et les personnes non ou peu dépendantes aux opiacés. Ne sortez jamais les gélules à l’avance des plaquettes thermoformées, tenez les plaquettes thermoformées hors de portée des enfants et ne prenez pas ce médicament devant des enfants.

En cas d’ingestion accidentelle ou en cas de doute, la personne ayant absorbé de la méthadone doit être conduite immédiatement au service des urgences le plus proche.

Autres mises en garde

Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». Tenir compte de la quantité totale de gélules prise par jour.

Précautions d'emploi

Prévenez votre médecin si vous vous trouvez dans une des situations suivantes :

· Si vous avez des troubles du rythme cardiaque, ralentissement des battements du cœur, antécédent de syncope ou antécédents familiaux de mort subite,

· Si vous êtes atteint d’asthme,

· Si vous êtes atteint d’insuffisance respiratoire, rénale ou hépatique (foie) grave,

· Si vous êtes atteint d’insuffisance surrénalienne (insuffisance de la sécrétion d'hormones par les glandes surrénaliennes),

· Si vous êtes atteint de myxoedème ou d’hypothyroïdie (maladies de la glande thyroïde),

· Si vous êtes atteint d’hypertrophie prostatique (augmentation du volume de la prostate),

· Si vous êtes atteint d’une obstruction partielle des voies urinaires,

· Si vous êtes atteint d’hypotension artérielle,

· Si vous êtes atteint d’épilepsie, ou de tendance aux crises épileptiques,

· Si vous êtes atteint de diabète,

· Si vous êtes atteint de dysfonction des voies biliaires,

· Si vous présentez une hypovolémie (diminution du volume total du sang),

· Si vous êtes enceinte.

La constipation est un effet indésirable connu de la méthadone. En cas de constipation pendant le traitement, prévenez votre médecin qui pourra vous proposer un traitement.

EN CAS DE DOUTE, NE PAS HESITER A DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN

Enfants et adolescents

La méthadone est contre-indiquée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 15 ans. Depuis la commercialisation des gélules de METHADONE AP-HP, des cas fatals d’ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants, ont été rapportés. Tenir les plaquettes hors de portée des enfants. Ne jamais sortir les gélules à l’avance et ne pas prendre ce médicament devant les enfants.

Autres médicaments et METHADONE AP-HP 10 mg, gélule

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE avec de la buprénorphine, du citalopram, de la dompéridone, de l’escitalopram, de l’hydroxyzine, du millepertuis, de la nalbuphine du nalméfène, de la naltrexone, de l’oxybate de sodium ou de la pipéraquine (voir Ne prenez jamais METHADONE AP-HP 10 mg, gélule dans les cas suivants).

Les associations aux médicaments et aux substances suivants SONT A EVITER : médicaments contenant de l’alcool, médicaments indiqués dans les troubles du rythme cardiaque (amiodarone, disopyramide, dronédarone, hydroquinidine, quinidine, sotalol), certains médicaments agissant sur le système nerveux central (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, quétiapine, sulpiride, tiapride, zuclopenthixol), certains antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine, chloroquine, hydroxychloroquine), certains anti-infectieux (cotrimoxazole, délamanid, érythromycine par voie intra-veineuse (IV), moxifloxacine, spiramycine), les médicaments atropiniques, l’apalutamide, la cocaïne, les médicaments dérivés de l’arsenic, le crizotinib, la méquitazine, le prucalopride, le torémifène, le vandétanib, la vincamine IV (voir Mises en garde).

L’utilisation concomitante de méthadone et de médicaments sédatifs (médicaments agissant sur le système nerveux central) tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés augmente le risque de somnolence, de difficultés à respirer (dépression respiratoire), de coma et peut entraîner la mise en jeu du pronostic vital. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs devrait être réservée aux patients pour lesquels il n'existe pas d'autres options thérapeutiques.

Toutefois, si votre médecin décide de prescrire de la méthadone en même temps que des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou apparentés, la dose et la durée du traitement concomitant devront être limitées par votre médecin.

Merci d’informer votre médecin en cas de prise de médicaments sédatifs, et de strictement respecter les doses recommandées par votre médecin. Il serait utile, d'informer vos proches, vos amis et votre entourage pour qu'ils soient au courant de ces symptômes mentionnés ci-dessus. Contactez votre médecin si vous ressentez de tels symptômes.

Si vous prenez certains antidépresseurs ou antipsychotiques, la méthadone peut interagir avec ces traitements et peut entraîner des symptômes tels que des contractions musculaires involontaires et répétées, y compris des muscles qui contrôlent le mouvement de l’œil, une agitation, une transpiration excessive, des tremblements, une exagération des réflexes, une augmentation de la tension musculaire, une température du corps supérieure à 38°C.

Le risque d'effets indésirables augmente si vous utilisez la méthadone en même temps que des antidépresseurs (tels que citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline, venlafaxine, amitriptyline, clomipramine, imipramine, nortriptyline).

Contactez votre médecin si vous présentez les symptômes suivants :

· des changements d'état mental (par exemple agitation, hallucinations, coma),

· des battements rapides du cœur, une tension artérielle instable, de la fièvre,

· une exagération des réflexes, des troubles de la coordination, une raideur musculaire,

· des symptômes gastro-intestinaux (par exemple nausées, vomissements, diarrhées).

METHADONE AP-HP 10 mg, gélule avec des aliments, des boissons et de l’alcool

La prise concomitante de boissons alcoolisées est déconseillée avec ce médicament (Mises en garde et précautions d’emploi).

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Ce médicament, dans les conditions normales d'utilisation, peut être utilisé pendant la grossesse.

L'utilisation de la méthadone, si elle est nécessaire et après avis de votre médecin, est possible pendant la grossesse.

En raison du passage de ce médicament dans la circulation sanguine du fœtus, son utilisation en cours de grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage et une détresse respiratoire chez le nouveau-né. Une surveillance particulière de l'enfant est nécessaire

Allaitement

Consultez votre médecin si vous allaitez ou envisagez d'allaiter pendant que vous prenez de la méthadone car cela pourrait affecter votre enfant.

Surveillez votre enfant afin de détecter des signes et des symptômes anormaux tels qu'une somnolence accrue (plus importante que d'habitude), des difficultés respiratoires ou une diminution du tonus musculaire. Consultez immédiatement votre médecin si vous constatez l'un de ces symptômes.

Fertilité

L’utilisation à long terme des médicaments opioïdes peut entrainer une réduction de la fertilité chez les patients en âge de procréer.

Concernant la fertilité masculine, la méthadone peut diminuer la testostérone dans le sang et abaisser le volume de l’éjaculat et la mobilité des spermatozoïdes.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La vigilance et la réactivité peuvent être altérées de telle manière que l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines en serait affectée voire complétement défaillante.

Pour consulter les effets secondaires éventuels affectant les compétences motrices et la concentration, voir la rubrique 4.

Lorsque la posologie est stable, une interdiction totale de la conduite des véhicules n’est pas nécessaire. Le médecin traitant doit évaluer la situation individuelle.

Veuillez voir avec votre médecin si, ou dans quelles conditions, vous pouvez conduire un véhicule.

METHADONE AP-HP 10 mg, gélule contient du lactose.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Les doses sont individuelles.

Le médicament est administré par voie orale.

L’administration s’effectue en une seule prise par jour.

Les mesures d'accompagnement instituées précédemment avec la forme sirop doivent être scrupuleusement respectées pour le succès du traitement, et conditionnent la poursuite du traitement par la forme gélule de méthadone.

La durée de traitement est variable en fonction de chaque patient.

NE SORTEZ JAMAIS LES GELULES A L’ AVANCE DE LEUR PLAQUETTE THERMOFORMEE.

TENEZ LA PLAQUETTE THERMOFORMEE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS.

NE PRENEZ PAS CE MEDICAMENT DEVANT DES ENFANTS.

Découper une unité de la plaquette thermoformée.

Peler chaque unité à partir du coin non scellé pour accéder à la feuille d'aluminium qui peut être percée afin de libérer la gélule.

Les gélules doivent être avalées immédiatement après la sortie la plaquette thermoformée.

Si vous avez l'impression que l'effet de METHADONE AP-HP 10 mg, gélule est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez pris plus de METHADONE AP-HP 10 mg, gélule que vous n’auriez dû

Un surdosage en produits morphiniques constitue un DANGER VITAL, nécessitant un traitement en urgence sous surveillance médicale. APPELEZ IMMEDIATEMENT LES SECOURS.

Afin d'éviter tout risque de surdosage, le traitement par la méthadone, entrepris sous surveillance médicale dans un centre agréé, NE DOIT PAS ETRE ASSOCIE à la prise d'autres substances stupéfiantes.

Cela peut entraîner une hypoglycémie (diminution du taux de sucre dans le sang).

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre METHADONE AP-HP 10 mg, gélule

Consultez le centre de traitement ou le médecin habilité à vous prescrire le produit.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre METHADONE AP-HP 10 mg, gélule

N'arrêtez pas votre traitement sans en informer votre médecin.

Un arrêt de traitement, par diminution progressive de la posologie, peut être envisagé, avec l'accord du patient, après une stabilisation suffisante de l'état de celui-ci. Les doses doivent être diminuées par paliers progressifs sous surveillance médicale particulière au cours de cette phase car un arrêt brutal de traitement expose à l'apparition d'un syndrome de sevrage.

Les symptômes de sevrage peuvent comprendre les effets suivants : agitation, larmoiement, éternuement, rhinorrhée, bâillements, transpiration, frissons, tremblements, mydriase (dilatation de la pupille), irritabilité, anxiété, douleurs des extrémités, douleur dorsale, douleur articulaire, douleur musculaire, contracture musculaire, spasme musculaire, faiblesses, crampes abdominales, insomnie, nausées, anorexie, vomissements, diarrhée, hausse de la pression artérielle, de la fréquence respiratoire ou de la fréquence cardiaque, « chair de poule » et fièvre.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La méthadone entraîne les mêmes effets indésirables que la morphine. Les manifestations les plus graves sont : dépression respiratoire ou arrêt respiratoire, hypotension sévère, choc (effondrement de la pression sanguine), troubles du rythme voire arrêt cardiaque.

Des cas fatals d’ingestion accidentelle, en particulier chez des enfants ont été rapportés.

Chez les sujets présentant une dépendance aux opiacés, les effets indésirables peuvent être :

· en début de traitement : euphorie, vertiges, somnolence, nausées, vomissements, constipation, sédation, transpiration excessive, troubles urinaires, œdèmes,

· au cours du traitement d'entretien : transpiration excessive, nausées, constipation, très rares cas d’augmentation du volume des seins chez l’homme.

Les autres effets observés sont : maux de tête, insomnie, agitation, troubles visuels, rétrécissement du diamètre de la pupille, bouche sèche, constipation, perte de l'appétit, rétention urinaire, réactions allergiques (démangeaisons, urticaire), éruptions cutanées, douleur biliaire (douleur abdominale intense), diminution ou accélération du rythme cardiaque avec anomalies à l’électrocardiogramme, bouffée congestive (rougeur de la peau au niveau de la face et du cou avec sensation de chaleur), diminution de la libido, prise de poids, hallucinations, désorientation, confusion, diminution du dosage sanguin de la testostérone, sédation, sensation d’étourdissement, malaise, chute, sécrétion excessive de prolactine, baisse du nombre de plaquettes sanguines, dépendance, convulsions, anomalies de l’appareil reproducteur (ovaires/testicules), insuffisance surrénalienne, règles douloureuses, absence de règles, fatigue, sécrétion et écoulement de lait par la glande mammaire, hypoglycémie (diminution du taux de sucre dans le sang).

Déclaration des effets indésirables

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et les plaquettes. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient METHADONE AP-HP 10 mg, gélule  

· La substance active est :

Chlorhydrate de méthadone................................................................................................... 10 mg

· Les autres composants sont :

Carmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172) jaune (uniquement pour la coiffe).

Qu’est-ce que METHADONE AP-HP 10 mg, gélule et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de gélule. Boîte de 7 gélules.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ASSISTANCE PUBLIQUE - HOPITAUX DE PARIS - AP-HP

3 AVENUE VICTORIA

75100 PARIS RP

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

LABORATOIRES BOUCHARA-RECORDATI

IMMEUBLE LE WILSON

70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

92 800 PUTEAUX

Fabricant  

LABORATOIRES BOUCHARA-RECORDATI

IMMEUBLE LE WILSON

70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

92 800 PUTEAUX

Ou

SOPHARTEX

21 RUE DU PRESSOIR

28500 VERNOUILLET

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).