Cette posologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines de traitement effectif à doses efficaces. Une adaptation individuelle est alors possible si nécessaire par augmentation progressive des doses dans la fourchette des doses recommandées (75 à 150 mg/j).

Les doses quotidiennes supérieures à 150 mg sont déconseillées.

Durée de traitement

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Le traitement d’un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l’ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l’épisode dépressif.

Populations à risque

Sujet âgé

Le traitement sera initié à posologie faible, c’est-à-dire en pratique à la moitié de la posologie minimale recommandée (voir rubrique 5.2).

L’augmentation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquant une surveillance clinique : les effets indésirables des imipraminiques peuvent en effet avoir des conséquences graves chez la personne âgée (chutes, confusions).

Insuffisance hépatique et rénale

Il convient de diminuer la posologie (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans). L’utilisation de la maprotiline est de ce fait déconseillée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Arrêt du traitement

Un arrêt brutal ou une réduction brutale des doses doivent être évités du fait de la survenue possible de symptômes de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Insuffisance hépatique

Ludiomil doit être administré avec précaution chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère à modérée mais ne doit pas être administré chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Ludiomil doit être administré avec précaution chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère à modérée mais ne doit pas être administré chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère.

Mode d’administration

Les caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament autorisent une seule prise journalière, pendant les repas ou à distance de ceux-ci.

La prise la plus importante peut être donnée le soir pour faciliter le sommeil.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés dans la section 6.1,

· Possibilité de sensibilité croisée aux antidépresseurs tricycliques,

· trouble convulsif ou seuil épileptogène bas (par ex. en cas d’atteinte cérébrale d’étiologies diverses, d’alcoolisme),

· insuffisance hépatique ou rénale sévère,

· risque connu de glaucome par fermeture de l’angle,

· risque de rétention urinaire lié à des troubles urétro-prostatiques,

· infarctus du myocarde récent, troubles de la conduction cardiaque y compris syndrome du QT long congénital,

· intoxication aigüe à l’alcool, aux hypnotiques ou aux psychotropes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier une diminution de la posologie ou un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par la maprotiline sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

Population pédiatrique

L’utilisation de la maprotiline est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires.

Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d’auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative. L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’à obtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Ludiomil doit être prescrit à la plus faible dose compatible avec la bonne prise en charge du patient, afin de réduire le risque de surdosage.

Antiarythmiques

Les antiarythmiques sont de puissants inhibiteurs du CYP2D6, comme la quinidine et la propafénone, et ne doivent pas être utilisés en association avec Ludiomil. Les effets anticholinergiques de la quinidine peuvent produire une synergie dose-dépendante avec Ludiomil.

Convulsions

Les antidépresseurs comme la maprotiline sont connus pour abaisser le seuil épileptogène et favoriser la survenue de convulsions notamment chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie, en cas d’administration concomitante de médicaments abaissant le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5 la liste des substances concernées),), lors de l’interruption brutale d’un traitement concomitant par benzodiazépines, en cas d’électroconvulsivothérapie ou lors du dépassement de la posologie recommandée de LUDIOMIL. Dans tous ces cas, il est prudent de renforcer la surveillance clinique ou électrique. La survenue de crises convulsives impose l’arrêt du traitement. Bien que le lien de causalité n’ait pas été établi, le risque de convulsions peut être réduit par l’utilisation d’une faible posologie initiale, le maintien de la posologie initiale pendant 2 semaines puis l’augmentation progressive par petits paliers, le maintien de la dose d’entretien au niveau efficace minimal, l’ajustement prudent ou le fait d’éviter un traitement concomitant avec des médicaments abaissant le seuil épileptogène (par ex. phénothiazines, rispéridone) ou la réduction rapide des benzodiazépines.

Affections cardiaques et vasculaires

La maprotiline doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d’affections cardiovasculaires telle que : cardiopathie ischémique, arythmie, insuffisance cardiaque et/ou cardiomyopathie.

Il est recommandé d’effectuer un ECG dans le bilan initial et de contrôler régulièrement la pression artérielle chez les patients âgés ou sensibles à l’hypotension orthostatique.

Autres effets psychiatriques

Chez certains patients prédisposés ou ayant des antécédents, des troubles psychiatriques peuvent être observés au cours du traitement par antidépresseurs tricycliques : une augmentation paradoxale de l’anxiété (plus prononcée les premiers jours de traitement et persistant généralement les 2 premières semaines), une activation de la psychose chez des patients schizophrènes, des épisodes hypomaniaques ou maniaques chez des patients souffrant de troubles bipolaires. Il pourra être nécessaire de réduire la posologie de LUDIOMIL ou d’arrêter le traitement et d’administrer un agent antipsychotique.

L’utilisation concomitante de neuroleptiques (par ex. phénothiazines, rispéridone) peut entraîner l’augmentation des taux de maprotiline plasmatiques, la réduction du seuil épileptogène et des convulsions (voir rubrique 4.5).

Les patients prenant Ludiomil doivent être avertis que leur réponse à l’alcool est susceptible de s’accentuer.

Numération de globules blancs

Quelques rares cas d'agranulocytoses ont été rapportés chez des patients sous Ludiomil. Une surveillance régulière de la numération formule sanguine ainsi que des symptômes évocateurs (fièvre, maux de gorge...) est recommandée, en particulier au cours des premiers mois de traitement.

Anesthésie

Avant toute anesthésie générale ou locale, l’anesthésiste doit être informé que le patient est sous traitement par LUDIOMIL.

Groupes particuliers de patients et traitement au long cours

Il convient d’être prudent chez les patients présentant une constipation chronique. La maprotiline pouvant favoriser un iléus paralytique, notamment chez les patients âgés ou alités. Des mesures appropriées doivent être prises en cas de constipation.

Une augmentation des caries dentaires a été signalée chez des patients traités au long cours par antidépresseurs. Des contrôles dentaires réguliers sont donc recommandés.

Une diminution de la sécrétion lacrymale et l’accumulation de sécrétions mucoïdes dues aux propriétés anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques, peuvent entraîner des lésions de l’épithélium cornéen chez les porteurs de lentilles de contact.

Ce médicament est déconseillé en association avec la clonidine et la guanfacine, les sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline, dopamine administrées par voie parentérale) (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée chez les patients souffrant d’hyperthyroïdie et en cas de prise concomitante d’antithyroïdiens. En effet, une intensification des effets cardiaques indésirables peut survenir.

En ce qui concerne son association à une surdose mortelle, il a été rapporté que Ludiomil est comparable à d’autres antidépresseurs.

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Précautions d’emploi

La maprotiline doit être utilisée avec prudence :

· chez le sujet âgé présentant :

o une plus grande sensibilité à l’hypotension orthostatique et à la sédation,

o une constipation chronique (risque d’iléus paralytique),

o une éventuelle hypertrophie prostatique,

· chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, en raison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classe de produits,

· dans les insuffisances hépatiques et rénales, en raison du risque de surdosage (voir rubrique 5.2).

Arrêt du traitement

L’arrêt brutal du traitement ou la réduction brutale de la dose doivent être évités en raison des effets indésirables possibles. Si la décision est prise d’arrêter le traitement, celui-ci doit être diminué très progressivement, aussi rapidement que possible, mais en tenant compte du fait que l’arrêt brutal peut être associé à certains symptômes (céphalées, malaises, nausées, anxiété, troubles du sommeil) (voir rubrique 4.8, paragraphe « Symptômes de sevrage »).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L’utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, les fluoroquinolones, le bupropion, le tramadol.

Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc.

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.

Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner une hypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alphabloquants à visée urologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leur utilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l'intensité de cet effet indésirable.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H 1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Associations déconseillées

(Voir rubrique 4.4)

+ Clonidine et guanfacine

Décrit pour la désipramine et l’imipramine : inhibition de l’effet antihypertenseur de la clonidine ou de la guanfacine (antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (voie IM et IV) (adrénaline, dopamine, noradrénaline, norépinéphrine)

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l’entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, dapoxétine, escitalopram fluvoxamine, fluoxétine, paroxétine, sertraline)

Augmentation des concentrations plasmatiques de la maprotiline avec risque de convulsions et augmentation des effets indésirables.

Surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.

+ Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaires graves par augmentation de l’excitabilité cardiaque.

Limiter l’apport, par exemple, moins de 0,1 mg d’adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure, chez l’adulte.

Associations à prendre en compte

+ Médicaments abaissant la pression artérielle

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Bêta bloquant dans l’insuffisance cardiaque

Effet vasodilatateur et risque d’hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

+ Dapoxetine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncope.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant par Orlistat.

+ Baclofène

Risque d’augmentation de l’hypotonie musculaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le maintien d’un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.

A ce jour, les résultats des données semblent exclure un risque malformatif particulier des antidépresseurs imipraminiques, mais pour la maprotiline, les données sont limitées. Chez les nouveau-nés de mères traitées en fin de grossesse par un antidépresseur imipraminique, des signes d’imprégnation (notamment atropiniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :

· troubles neurologiques dans la première semaine de vie (hypotonie, hyperexcitabilité, trémulations, voire exceptionnellement convulsions)

· troubles respiratoires (polypnée, accès de cyanose, voire exceptionnellement détresse respiratoire)

· troubles digestifs (difficulté de mise en route de l’alimentation, retard à l’émission du méconium et distension abdominale).

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plus souvent de courte durée et peu sévères.

Compte-tenu des données disponibles, l’utilisation de la maprotiline est envisageable quel que soit le terme de la grossesse. La surveillance du nouveau-né tiendra compte des effets précédemment décrits.

Allaitement

La maprotiline est excrétée dans le lait. La dose estimée reçue par l’enfant et les effets chez le nouveau-né allaité ne sont pas connus. En conséquence, le traitement est à éviter pendant l’allaitement.

Fertilité

Pas de recommandations particulières.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients prenant Ludiomil doivent être avertis qu’une vision floue, des étourdissements, une somnolence et d’autres symptômes du système nerveux central (voir rubrique 4.8) peuvent survenir, auxquels cas les patients ne doivent pas conduire de véhicule ni utiliser de machines ou entreprendre d’autres activités potentiellement dangereuses. Les patients doivent également être avertis que la consommation d’alcool ou d’autres médicaments est susceptible de renforcer ces effets.

4.8. Effets indésirables

La plupart des effets indésirables découle des propriétés pharmacologiques anticholinergiques, adrénolytiques et centrales de la maprotiline (voir rubrique 5.1). Les patients âgés sont particulièrement sensibles à ces effets.

Il peut être difficile de distinguer certains effets indésirables de certains symptômes de la dépression tels que fatigue, troubles du sommeil, agitation, anxiété, constipation ou sécheresse de la bouche.

Certains effets sont liés à la nature même de la maladie dépressive : levée de l’inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire ; inversion de l’humeur avec apparition d’épisodes maniaques ; réactivation d’un délire chez les sujets psychotiques ; manifestations paroxystiques d’angoisse.

Les effets indésirables sont classés par catégorie de fréquence, les plus fréquents d’abord, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), y compris cas isolés.

Affections hématologiques et du système lymphatique

· Très rare :

Leucopénie, agranulocytose, éosinophilie, thrombopénie.

Affections endocriniennes

Fréquence indéterminée :

Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

· Très fréquent :

· Très rare :

Augmentation de l’appétit, prise de poids anormale.

Hyponatrémie. Ces cas sont généralement dus à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.

Affections psychiatriques

· Fréquent :

· Fréquence indéterminée :

Nervosité, anxiété, agitation.

Manie, hypomanie, troubles de la libido, agressivité, troubles du sommeil, insomnie, cauchemars, délire, confusion, hallucinations (en particulier chez les patients âgés), trouble psychotique, dépersonnalisation, idées et comportements suicidaires*.

Affections du système nerveux

· Très fréquent :

· Rare :

· Fréquence indéterminée :

Sédation, somnolence, sensations vertigineuses, tremblements.

Convulsions.

Céphalées, myoclonies, troubles de la mémoire, troubles de la concentration, paresthésies, dysarthrie, akathisie, ataxie, dyskinésie, coordination anormale, syncope, dysgueusie.

Affections oculaires

· Fréquent :

Vision floue, troubles de l’accommodation.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

· Fréquence indéterminée :

Acouphènes.

Affections cardiaques

· Fréquent :

· Fréquence indéterminée :

Tachycardie sinusale, palpitations.

Troubles de la conduction ou du rythme (avec des doses élevées).

Affections vasculaires

· Fréquent :

Hypotension orthostatique, bouffées congestives.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Très rare :

Pneumopathie interstitielle, bronchospasme, alvéolite allergique avec ou sans éosinophilie, obstruction nasale.

Affections gastro-intestinales

· Très fréquent :

· Fréquent :

· Fréquence indéterminée :

Sécheresse de la bouche, constipation.

Nausées, vomissements.

Stomatite, caries dentaires.

Affections hépatobiliaires

· Très rare :

Hépatite cytolytique ou cholestatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Fréquent :

Eruption cutanée morbiliforme ou maculopapuleuse avec ou sans prurit, hyperhidrose, prurit.

· Très rare :

Vascularite cutanée, alopécie, syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë, érythème polymorphe, purpura.

· Fréquence indéterminée :

Réaction de photosensibilité.

Affections du rein et des voies urinaires

· Fréquent :

Troubles de la miction.

· Très rare :

Rétention urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

· Très rare :

Hypertrophie mammaire (gynécomastie), galactorrhée.

· Fréquence indéterminée :

Problèmes d’érection, dysfonction sexuelle.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· Fréquent

· Fréquence indéterminée

Bouffées de chaleur.

Fatigue, pyrexie, œdème.

Explorations

· Fréquent :

· Fréquence indéterminée

Tests de la fonction hépatique anormaux.

Électrocardiogramme anormal, augmentation de la tension artérielle, électroencéphalogramme anormal, allongement de l’espace QT de l’électrocardiogramme.

*Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par maprotiline ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).

Il a été signalé que les antidépresseurs tricycliques et tétracycliques pouvaient produire des arythmies cardiaques. Une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointe ont été signalées à de rares occasions chez des patients traités par Ludiomil ; certains de ces cas se sont avérés mortels.

Symptômes de sevrage

L’arrêt du traitement par la maprotiline, particulièrement quand il est brutal, peut entraîner des symptômes de sevrage. Ont été notamment observés : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, troubles du sommeil, anxiété, nervosité, céphalées, malaises. Il est donc recommandé de diminuer progressivement les doses de maprotiline lorsque le traitement n’est plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Fractures

Des études épidémiologiques, menées principalement chez des patients âgés de 50 ans ou plus ont montré un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme qui en est à l’origine demeure inconnu.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La toxicité aiguë de la maprotiline est comparable à celle des antidépresseurs tricycliques. En raison de sa structure tétracyclique, cette molécule n’est pas détectée par les méthodes usuelles de recherche des tricycliques.

Symptômes

En cas de surdosage volontaire ou accidentel impliquant des doses de l'ordre de 10 mg/kg chez l'adulte, 5 mg/kg chez l'enfant, on peut observer des manifestations cardiovasculaires sévères (essentiellement des troubles de la conduction conditionnant la gravité de l'intoxication), ainsi que l'apparition ou le renforcement de symptômes anticholinergiques, un état confusionnel, des convulsions ou un coma (parfois retardé).

Prise en charge

Il y a lieu, dans ce cas, de faire hospitaliser immédiatement le malade dans un service spécialisé et de limiter l'absorption par l'administration de charbon activé (administration pouvant être répétée en raison du cycle entéro-hépatique) voire par un lavage gastrique, si le patient est intubé.

La prise en charge doit comporter un traitement symptomatique et une surveillance neurologique (coma souvent peu profond, mouvements anormaux, agitation, convulsions parfois précoces ... ), hémodynamique et électrocardiographique, pouvant être prolongée sur plusieurs jours en fonction de la persistance de signes de gravité (coma, convulsions, élargissement du QRS à l'ECG, troubles du rythme ventriculaire, hypotension artérielle voire collapsus, complications respiratoires) et/ou de signe d'imprégnation (pouvant se limiter à des troubles anticholinergiques dont l'un des plus constants est la tachycardie sinusae).

Il n'existe aucun antidote spécifique. Les convulsions seront traitées par administration de benzodiazépines. L'élargissement du QRS > 0, 12 seconde nécessite l'administration de bicarbonate de sodium molaire avec une surveillance attentive de la kaliémie. L'administration de flumazénil (antidote des intoxications par benzodiazépines fréquemment associées) ou de physostigmine est déconseillée en raison du risque de convulsions. L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale sont inefficaces.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEUR NON SELECTIF DE LA RECAPTURE DE LA MONOAMINE, Code ATC : N06AA21.

Mécanisme d’action

Les effets biochimiques, vraisemblablement à l’origine de l’effet thérapeutique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de la noradrénaline dont la transmission synaptique est facilitée.

Effets pharmacodynamiques

L’effet sédatif est en rapport avec la composante histaminergique de la molécule.

Par ailleurs, celle-ci exerce un effet anticholinergique central et périphérique, à l’origine d’effets indésirables.

Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotension orthostatique.

L’amélioration portant spécifiquement sur l’humeur est souvent retardée par rapport aux améliorations symptomatiques telles que le ralentissement idéomoteur, l’insomnie ou l’anxiété. Cette notion doit être prise en compte avant l’interruption d’un traitement pour raison d’inefficacité, ainsi que dans l’ajustement des doses efficaces.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité de la maprotiline est très variable d’un sujet à l’autre (de 45 à 95 % environ). En raison d’un effet de premier passage hépatique éventuellement important, la biodisponibilité de la maprotiline peut ainsi être réduite après administration par voie orale d’environ 50 % au maximum par rapport à l’administration parentérale.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 8 à 24 heures après l’administration.

Distribution

Le volume de distribution est élevé, en moyenne de 25 l/kg. La clairance totale plasmatique de la maprotiline, calculée après administration intraveineuse, est de 1,1 l/min.

La maprotiline traverse la barrière hémato-encéphalique ainsi que le placenta et passe dans le lait maternel.

Liaison aux protéines plasmatiques :

La liaison aux protéines est importante et proche de 90 %.

Biotransformation

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des antidépresseurs imipraminiques après captation (effet de premier passage) puis biotransformation intense, ce qui explique :

· la forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5 l/min)

· le très faible pourcentage de composés actifs retrouvés dans les urines.

Le métabolisme hépatique de la maprotiline concerne plus de 95 % de la dose administrée.

Le principal métabolite de la maprotiline est la desméthylmaprotiline, composé actif, à la suite d’une réaction catalysée principalement par le CYP2D6 et accessoirement par le CYP1A2. Les concentrations plasmatiques des desméthylmaprotiline restent toujours inférieures à celle de la maprotiline. La suite du schéma métabolique de la maprotiline et de la desméthylmaprotiline s’opère par conjugaison avec l’acide glucuronique, formant des métabolites hydrosolubles éliminés dans les urines ou la bile.

Elimination

Seulement 2 % de la dose administrée de maprotiline s’éliminent sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie plasmatique de la maprotiline est d’environ 45 heures. Egalement, 1 % de la dose est éliminé sous forme de desméthylmaprotiline.

La majorité des produits éliminés sont des glycuroconjugués des métabolites primaires (75 %), les deux tiers étant éliminés par voie urinaire et environ un tiers par les fécès.

Relation concentration-activité

Pour la maprotiline, la fourchette thérapeutique communément retenue se situe entre 180 et 400 ng/ml. En pratique courante, le dosage plasmatique de la maprotiline n’est pas nécessaire pour assurer le suivi thérapeutique.

Toutefois, on distingue 2 groupes de malades pour lesquels le monitoring des concentrations plasmatiques peut être souhaitable :

· les patients à risque : sujet âgé, pathologie cardiaque, hépatique, rénale, enfant (voir rubrique 4.4),

· les patients résistant au traitement ou chez lesquels les effets indésirables sont marqués ou encore polymédiqués (voir rubrique 4.5).

Populations à risque

· sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale avec augmentation des concentrations à l’équilibre, et de la demi-vie. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans un premier temps.

· insuffisants hépatiques et rénaux : il convient de diminuer la posologie de la maprotiline.

Linéarité/Non-linéarité

Bien que les concentrations varient significativement d’une personne à l’autre, des taux stables de maprotiline sont directement proportionnels à la dose utilisée.

Insuffisance hépatique

Étant donné que le médicament est principalement éliminé par métabolisation, un impact significatif sur la clairance du médicament est normalement attendu chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). La maprotiline est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Sensibilité ethnique

Bien que l’impact de la sensibilité ethnique sur la pharmacocinétique de la maprotiline n’ait pas été étudié de façon approfondie, la métabolisation de la maprotiline est régie par des facteurs génétiques, qui entraînent suivant les cas une métabolisation faible ou importante du médicament.

Métaboliseurs lents ou ultrarapides concernant le CYP2D6

Chez les personnes ayant un phénotype de métaboliseur lent pour le CYP2D6 (5 à 10 % de la population caucasienne), l’exposition à la maprotiline est normalement 270 % plus élevée environ que chez les personnes ayant un phénotype de métaboliseur rapide, ce qui renforce et prolonge l’effet pharmacologique chez ces patients.

En dépit de l’absence de rapports concernant la pharmacocinétique de la maprotiline et de la desméthylmaprotiline chez les personnes ayant un phénotype de métaboliseur ultrarapide, on considère que la métabolisation de la maprotiline et de la desméthylmaprotiline est accélérée chez ce type de patients. L’effet de Ludiomil est probablement réduit chez ces personnes et un ajustement de la posologie peut s’avérer nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques conventionnelles de toxicité aiguë et chronique, génotoxicité, cancérogenèse, tératogenèse et toxicité sur la reproduction conduites avec la maprotiline n'ont révélé aucun risque potentiel pour l'homme. La maprotiline est un puissant irritant cutané.

Les effets observés au cours des études précliniques l'ont été à des doses suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme pour être non pertinents au plan clinique.

A l'exception des effets irritants cutanés de la maprotiline, les effets indésirables survenus au cours des études précliniques n'ont été observés qu'aux fortes doses. Ils ont été attribués à l'activité pharmacologique de la maprotiline.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium phosphate neutre de calcium, acide stéarique.

Pelliculage : hypromellose, polysorbate 80, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AMDIPHARM LTD

TEMPLE CHAMBERS

3 burlington road

dublin 4

irlande

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 314 023 3 6 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC PVDC aluminium de 50 comprimé(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

16 août 1994 / 14 mars 2007.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 05/08/2021

Dénomination du médicament

LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé

Chlorhydrate de maprotiline

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : N06AA21 - INHIBITEUR NON SELECTIF DE LA RECAPTURE DE LA MONOAMINE

LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé contient la substance active chlorhydrate de maprotiline. Ce médicament est antidépresseur.

Il est indiqué:

· dans les épisodes dépressifs.

Ne prenez jamais LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique au chlorhydrate de maprotiline ou à l’un des excipients de ce médicament (listés rubrique 6),

· en cas de risque connu de glaucome par fermeture de l'angle (augmentation de la pression à l'intérieur de l'œil),

· en cas de difficulté pour uriner d'origine prostatique ou autre,

· en cas d’infarctus du myocarde récent.

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé.

Enfants et adolescents

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la maprotiline n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. La maprotiline ne doit de ce fait généralement pas être utilisée chez les patients de moins de 18 ans.

Ne pas interrompre brutalement le traitement, en raison du risque de syndrome de sevrage (voir rubrique « 3. Comment prendre LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé », paragraphe « Si vous arrêtez de prendre LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé »).

Idées suicidaires et aggravation de votre dépression ou de votre trouble anxieux

Si vous souffrez de dépression et/ou de troubles anxieux, vous pouvez parfois avoir des idées d'auto-agression (agression envers vous-même) ou de suicide. Ces manifestations peuvent être majorées au début d'un traitement par antidépresseur, car ce type de médicament n'agit pas tout de suite mais seulement après 2 semaines ou plus de traitement.

Vous êtes plus susceptible de présenter ce type de manifestations dans les cas suivants :

· si vous avez déjà eu des idées suicidaires ou d'auto-agression dans le passé.

· si vous êtes un jeune adulte. Les études cliniques ont montré que le risque de comportement suicidaire était accru chez les adultes de moins de 25 ans présentant une maladie psychiatrique et traités par antidépresseur.

Si vous avez des idées suicidaires ou d'auto-agression, contactez votre médecin ou allez directement à l'hôpital.

Vous pouvez vous faire aider par un ami ou un parent, en lui expliquant que vous êtes dépressif ou que vous souffrez d'un trouble anxieux, et en lui demandant de lire cette notice. Vous pouvez lui demander de vous signaler s'il pense que votre dépression ou votre anxiété s'aggrave, ou s'il s'inquiète d'un changement dans votre comportement.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

EN CAS DE DOUTE NE PAS HESITER A DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Prévenir votre médecin en cas de :

· maladie cardiaque,

· crises convulsives (récentes ou anciennes), épilepsie,

· troubles de la prostate,

· maladies rénales ou hépatiques,

· constipation chronique.

EN CAS DE DOUTE, NE PAS HESITER A DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Autres médicaments et LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, AFIN D’EVITER D’EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS, et notamment, la clonidine, la guanfacine, la noradrénaline, l’adrénaline et la dopamine par voie injectable.

LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l’alcool

L’absorption de boissons alcoolisées est fortement déconseillée pendant la durée du traitement.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Ce médicament ne sera utilisé pendant la grossesse que sur les conseils de votre médecin.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte, consultez votre médecin car lui seul peut juger de la nécessité de poursuivre le traitement.

Allaitement

Ce médicament passe en faibles quantités dans le lait maternel. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter d'allaiter pendant la durée du traitement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L'attention est attirée notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé contient du lactose.

Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

N'arrêtez pas votre traitement sans avis médical, même si vous ressentez une amélioration.

DANS TOUS LES CAS, SE CONFORMER STRICTEMENT A LA PRESCRIPTION MEDICALE.

Mode et voie d'administration

Voie orale.

Avaler le médicament avec un peu d'eau.

DANS TOUS LES CAS, SE CONFORMER STRICTEMENT A LA PRESCRIPTION MEDICALE.

Fréquence d'administration

Se conformer strictement à la prescription du médecin.

DANS TOUS LES CAS, SE CONFORMER STRICTEMENT A LA PRESCRIPTION MEDICALE.

Durée de traitement

Le traitement est habituellement de plusieurs mois (de l'ordre de 6 mois).

Se conformer strictement à la prescription du médecin.

DANS TOUS LES CAS, SE CONFORMER STRICTEMENT A LA PRESCRIPTION MEDICALE.

Si vous avez pris plus de LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Prévenir immédiatement un médecin qui prendra les dispositions nécessaires.

Si vous oubliez DE PRENDRE LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé

Sans objet.

Si vous arrêtez DE PRENDRE LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé

N'arrêtez pas votre traitement sans l'avis de votre médecin. En cas d'arrêt brutal du traitement, vous pouvez ressentir dans les premiers jours des symptômes tels que : troubles du sommeil, anxiété, nausées, maux de tête, malaises.

Pour éviter la survenue de ces troubles, votre médecin vous conseillera dans la plupart des cas de réduire progressivement les doses sur plusieurs semaines.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Certains effets indésirables peuvent être graves, si vous ressentez l'un des effets indésirables ci-dessous, prévenez immédiatement votre médecin :

· Possibilité de modifications du bilan sanguin (hyperéosinophilie, leucopénie, thrombopénie, exceptionnellement agranulocytose) pouvant se traduire par une fièvre inexpliquée, des signes d’infection ou des saignements de nez ou des gencives. Contactez alors rapidement votre médecin,

· Maladies graves du foie (hépatites cytolytiques ou cholestatiques),

· Syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse aigüe (décollement de la peau pouvant s’étendre de façon très grave à tout le corps),

· Il a été signalé que des antidépresseurs proches de LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé pouvaient produire des troubles du rythme (arythmies cardiaques). Une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointe ont été signalées à de rares occasions chez des patients traités par LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé; certains de ces cas se sont avérés mortels.

Autres effets indésirables:

Très fréquents (peut affecter plus d’une personne sur 10) :

Augmentation de l’appétit, prise de poids, somnolence, étourdissements, tremblements, sécheresse de la bouche, constipation.

Fréquents (peut affecter jusqu’à une personne sur 10) :

Nervosité, anxiété, agitation, vision floue, troubles de l’accommodation (aptitude de l’œil à s’adapter pour voir de près ou de loin), tachycardie (accélération des battements cardiaques), palpitations, bouffées de chaleur, hypotension orthostatique (sensation d’étourdissement lors du passage brusque de la position couchée ou assise à la position debout), nausées, vomissements, élévation des enzymes du foie, éruption cutanée avec ou sans démangeaisons, sueurs, difficultés pour uriner.

Rares (peut affecter jusqu’à une personne sur 1 000) : convulsions.

Très rares (peut affecter jusqu’à une personne sur 10 000) :

· diminution de la concentration de sodium dans le sang, caries dentaires,

· atteinte pulmonaire, spasme bronchique,

· lésions vasculaires sur la peau, chute de cheveux,

· rétention urinaire,

· augmentation du volume des seins, galactorrhée (écoulement de lait par le mamelon en dehors des périodes normales d’allaitement).

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) :

Accès maniaque, troubles de la libido, agressivité, troubles du sommeil, délire, état de confusion transitoire, hallucinations, dépersonnalisation, maux de tête, secousses musculaires, troubles de la mémoire, sensations anormales à type de picotements ou de fourmillements dans les extrémités, dysarthrie (difficulté à articuler), agitation accompagnée d’une impossibilité de rester assis ou debout tranquillement (akathisie), ataxie, mouvements anormaux, syncope, altération du goût, acouphènes (sifflements ou bourdonnements d’oreille), troubles de la conduction cardiaque ou du rythme cardiaque (à des doses élevées), lésions buccales (stomatite), réaction de photosensibilité, impuissance.

Effets pouvant apparaître en cas d’arrêt brutal du traitement

En cas d’arrêt brutal du traitement, vous pouvez ressentir dans les premiers jours des symptômes tels que : troubles du sommeil, anxiété, nausées, maux de tête, malaises.

Pour éviter la survenue de ces troubles, votre médecin vous conseillera dans la plupart des cas de réduire progressivement les doses sur plusieurs semaines.

N’arrêtez pas votre traitement sans l’avis de votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

A conserver à une température ne dépassant pas 30° C.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé

· La substance active est :

Maprotiline chlorhydrate............................................................................................... 25,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

· Les autres excipients sont : Lactose monohydraté, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, talc, stéarate de magnésium, phosphate neutre de calcium, acide stéarique.

Pelliculage : Hypromellose, polysorbate 80, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge(E172), oxyde de fer jaune (E172).

Qu’est-ce que LUDIOMIL 25 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé.

Boîte de 50 comprimés.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

AMDIPHARM LTD

TEMPLE CHAMBERS

3, BURLINGTON ROAD

DUBLIN 4

IRLANDE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

CENTRE SPECIALITES PHARMACEUTIQUES

76, AVENUE DU MIDI

63802 COURNON D'AUVERGNE

FRANCE

Fabricant

CENEXI

52 RUE MARCEL ET JACQUES GAUCHER

94120 FONTENAY SOUS BOIS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Sans objet.

Service médical rendu

Code HAS : CT-15465
Date avis : 07/12/2016
Raison : Renouvellement d'inscription (CT)
Valeur : Important
Description : Le service médical rendu par LUDIOMIL reste important dans l’indication de l’AMM.
Lien externe