Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 16/03/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de losartan potassique, équivalent à 45,76 mg de losartan, et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 59,98 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé ovale, de couleur jaune, légèrement biconvexe, avec une barre de cassure sur une face. Dimension :6 mm x 12 mm (forme ovale).Epaisseur :3,8 - 4,7 mm.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le losartan ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Hypertension

Le losartan et l’hydrochlorothiazide (HCTZ) ne doivent pas être administrés en traitement initial, mais chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le losartan potassique ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie.

Il est recommandé d’augmenter progressivement la dose de chaque composant individuel (losartan et hydrochlorothiazide).

Si la clinique le justifie, le relais direct de la monothérapie à l’association fixe peut être envisagé chez les patients ne présentant pas une réponse tensionnelle suffisante.

La posologie habituelle en traitement d’entretien est de un comprimé de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg (50 mg de losartan/12,5 mg d'hydrochlorothiazide) une fois par jour.

En cas de réponse insuffisante à LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, la posologie peut être augmentée à un comprimé de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 100 mg/25 mg (100 mg de losartan/25 mg d'hydrochlorothiazide) une fois par jour. La dose maximale est de un comprimé de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 100 mg/25 mg une fois par jour.

En général, l’effet antihypertenseur est atteint dans les 3 à 4 semaines suivant le début du traitement.

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux et patients hémodialysés.

Aucune adaptation de la posologie initiale n’est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30 à 50 ml/mn). Les comprimés de losartan/hydrochlorothiazide ne doivent pas être utilisés chez les patients hémodialysés. Les comprimés de losartan/hydrochlorothiazide ne doivent absolument pas être utilisés chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn) (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les patients présentant une hypovolémie

L’hypovolémie et/ou l’hyponatrémie doivent être corrigées avant le début du traitement par losartan/HCTZ sous forme de comprimés.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques

L’administration de losartan/hydrochlorothiazide est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Personnes âgées

En général, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'expérience chez les enfants et adolescents (< 18 ans). Le losartan/ hydrochlorothiazide ne doit donc pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent.

Mode d’administration

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA peut être administré avec d’autres antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA doit être avalé avec un verre d'eau.

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA peut être pris au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité au losartan, aux dérivés sulfamidés (tels que l’hydrochlorothiazide) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hypokaliémie ou hypercalcémie résistante au traitement.

· Insuffisance hépatique sévère, cholestase et troubles obstructifs biliaires.

· Hyponatrémie réfractaire.

· Hyperuricémie symptomatique/goutte.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Insuffisance rénale sévère (c'est-à-dire clairance de la créatinine < 30 ml/mn).

· Anurie.

· L’association de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Losartan

Angio-œdème

Il convient de surveiller étroitement les patients ayant des antécédents d'angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) (voir rubrique 4.8).

Hypotension et hypovolémie

Il existe un risque d’hypotension symptomatique, particulièrement après la première dose, chez les patients qui présentent une hypovolémie et/ou une déplétion sodique, dues à un traitement diurétique intensif, un régime sans sel, des diarrhées ou des vomissements. Il convient de traiter ces pathologies avant l’administration de comprimés de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Déséquilibres électrolytiques

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents chez les patients présentant une insuffisance rénale, qu’ils soient diabétiques ou non, et doivent être pris en compte.

Les concentrations plasmatiques de potassium ainsi que la clairance de la créatinine devront être étroitement surveillées, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/mn.

Les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments potassiques et les substituts de sel contenant du potassium ne doivent pas être utilisés en association avec le losartan/hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

Compte tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques, LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance hépatique légère à modérée.

Il n’y a pas d’expérience clinique du losartan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ont été rapportées (particulièrement chez les patients dont la fonction rénale dépend de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une dysfonction rénale préexistante).

Comme avec d'autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l’urémie et de la créatininémie ont également été rapportées chez des patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artérielle rénale sur rein unique ; ces modifications de la fonction rénale peuvent être réversibles à l’arrêt du traitement.

Le losartan doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Transplantation rénale

Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sont généralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Les comprimés de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA ne devront donc pas être utilisés.

Cardiopathie ischémique et maladie vasculaire cérébrale

Comme avec d'autres traitements antihypertenseurs, une baisse trop importante de la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathie ischémique et de maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine, il existe un risque d’hypotension artérielle sévère et d’insuffisance rénale (souvent aiguë) chez les patients insuffisants cardiaques, avec ou sans insuffisance rénale.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec d'autres vasodilatateurs, une attention particulière est requise chez les patients atteints d'une sténose aortique ou mitrale, ou d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Particularités ethniques

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, le losartan et les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine semblent être moins efficaces pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients, probablement en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la population noire hypertendue.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Hydrochlorothiazide

Hypotension et déséquilibres hydro-électrolytiques

Comme avec tous les traitements antihypertenseurs, une hypotension symptomatique peut survenir chez certains patients. Il convient de surveiller les signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique, par exemple hypovolémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypomagnésémie ou hypokaliémie pouvant survenir en cas de diarrhée ou de vomissements intercurrents. Les électrolytes sériques doivent être contrôlés à intervalles réguliers chez ces patients. Il existe un risque d'hyponatrémie de dilution par temps chaud chez les patients œdémateux.

Effets métaboliques et endocriniens

Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des antidiabétiques, y compris de l’insuline (voir rubrique 4.5). Un diabète latent peut se manifester sous traitement thiazidique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie marquée peut être le signe d’une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides.

Les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter une hyperuricémie et/ou des crises de goutte chez certains patients. Le losartan induisant une diminution de l’acide urique, son association avec l’hydrochlorothiazide atténue l’hyperuricémie induite par le diurétique.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, en raison du risque de cholestase intra-hépatique et des modifications mineures de l’équilibre hydroélectrolytique pouvant provoquer un coma hépatique. LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Autre

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergies ou d'asthme bronchique et traités par diurétiques thiazidiques. Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux disséminé a été rapportée avec l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Cancer de la peau non mélanome :

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte.

Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies.

L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent l’apparition soudaine d’une réduction de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l’arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s’avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Losartan

Des diminutions des concentrations du métabolite actif ont été rapportées avec la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de ces interactions n'ont pas été évaluées.

Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l’angiotensine II ou ses effets, l’administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium peut provoquer une élévation de la kaliémie. Une administration concomitante est déconseillée.

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur l'excrétion de sodium, il existe un risque de diminution de la quantité de lithium excrétée. La lithémie doit donc être surveillée attentivement en cas d'administration concomitante de sels de lithium et d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

L’effet antihypertenseur peut être diminué en cas d’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d'AINS (c'est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique utilisé à des doses anti-inflammatoires) et AINS non sélectifs. La co-administration d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques et d’AINS peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, avec possibilité d'insuffisance rénale aiguë et augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et il convient de contrôler la fonction rénale en début de traitement et régulièrement ensuite.

Chez certains patients traités par AINS y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et présentant une fonction rénale altérée, il existe un risque de détérioration de la fonction rénale en cas d'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Ces effets sont généralement réversibles.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Autres substances entraînant une hypotension comme les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, le baclofène, l'amifostine: le risque d'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitante avec ces médicaments qui baissent la pression artérielle, que ce soit leur effet principal attendu ou un effet secondaire.

Hydrochlorothiazide

Les produits ci-dessous peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques en cas de prise concomitante :

Alcool, barbituriques narcotiques ou antidépresseurs

Risque de potentialisation de l’hypotension orthostatique.

Antidiabétiques (par voie orale et insuline)

Le traitement par thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Une adaptation de la posologie de l’antidiabétique peut être nécessaire. La metformine devra être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induite par une possible insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.

Autres antihypertenseurs

Effet additif.

Résines de cholestyramine et colestipol

L’absorption de l’hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d’anions. Des doses uniques de cholestyramine ou de colestipol lient l’hydrochlorothiazide et réduisent son absorption dans les voies digestives de respectivement 85 % et 43 %.

Corticoïdes, ACTH

Aggravation de la déplétion électrolytique, en particulier l’hypokaliémie.

Amines pressives (par exemple adrénaline)

Risque de diminution de la réponse aux amines pressives, mais insuffisant pour exclure leur utilisation.

Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Risque de majoration de l’effet myorelaxant.

Lithium

Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium, ce qui entraîne un risque élevé de toxicité du lithium ; l’administration concomitante est déconseillée.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Un ajustement posologique des médicaments uricosuriques peut être nécessaire en raison du risque d'élévation du taux d'acide urique dans le sang dû à l'hydrochlorothiazide. Une augmentation de la posologie du probénécide ou du sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration concomitante d'un thiazidique peut augmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

Agents anticholinergiques (atropine, bipéridène)

Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et du taux de vidange gastrique.

Agents cytotoxiques (cyclophosphamide, méthotrexate)

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale de médicaments cytotoxiques et majorer leur effet myélosuppresseur.

Salicylés

En cas d'administration de salicylés à hautes doses, l'hydrochlorothiazide peut favoriser leur toxicité sur le système nerveux central.

Méthyldopa

Une anémie hémolytique a été rapportée dans des cas isolés après administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

Ciclosporine

L'administration concomitante avec la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications à type de goutte.

Digitaliques

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie induites par les diurétiques thiazidiques peut favoriser l'apparition d'une arythmie cardiaque liée aux digitaliques.

Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie

Un contrôle périodique de la kaliémie et de l'électrocardiogramme est recommandé lorsque le losartan/hydrochlorothiazide est administré avec des médicaments dont les effets sont affectés par des perturbations de la kaliémie (par exemple, les digitaliques et les antiarythmiques) et avec les médicaments suivants pouvant provoquer des torsades de pointe (tachycardie ventriculaire), y compris certains antiarythmiques, l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointe :

o antiarythmiques de classe la (par exemple, quinidine, hydroquinidine, disopyramide),

o antiarythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),

o certains neuroleptiques (par exemple, thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluoperazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),

o autres (par exemple,bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).

Sels de calcium

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie en raison d'une diminution de l'excrétion urinaire du calcium. Si des suppléments calciques doivent être prescrits, la calcémie sera contrôlée et la posologie du calcium devra être ajustée en conséquence.

Interaction avec les tests de laboratoire

Du fait de leur effet sur le métabolisme du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent influer sur les tests de la fonction parathyroïdienne (voir rubrique 4.4).

Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique. Il convient d'effectuer un contrôle clinique et biologique.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation liée aux diurétiques, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de produits de contrastes iodés à hautes doses. Le patient devra être réhydraté avant leur administration.

Amphotéricine B (voie parentérale), corticoïdes, ACTH, laxatifs stimulants ou glycyrrhizine (présente dans la réglisse)

L'hydrochlorothiazide peut majorer les déséquilibres électrolytiques, en particulier l'hypokaliémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)

L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARA II est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après une exposition aux IEC au cours du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARA II, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister avec cette classe. A moins que le traitement par ARA II soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être débuté.

L'exposition à un traitement par ARA II pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARA II à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme ďaction pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire, et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qưun ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de ľhypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur ľévolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Allaitement

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA au cours de l'allaitement. L'utilisation de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est donc déconseillée pendant l'allaitement. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait humain en petite quantité. Les thiazides à fortes doses peuvent provoquer une diurèse intense et empêcher la sécrétion lactée. L'utilisation de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA pendant l'allaitement est déconseillée. Si LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est utilisé pendant l'allaitement, les doses doivent être les plus faibles possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, les conducteurs de véhicules ou utilisateurs de machines doivent être avertis que les traitements antihypertenseurs peuvent parfois provoquer des étourdissements ou une somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d’une augmentation de la posologie.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés, si approprié, par classe de système d'organe et fréquence selon la convention suivante:

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

· Très rare (≤ 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Dans les essais cliniques menés avec le losartan potassique et l'hydrochlorothiazide, aucun effet indésirable spécifique à cette association n'a été observé. Les effets indésirables ont été limités à ceux décrits précédemment avec le losartan potassique et/ou l'hydrochlorothiazide.

Dans les études cliniques contrôlées menées dans l'hypertension essentielle, les étourdissements ont été le seul effet indésirable lié au médicament et rapporté avec une fréquence supérieure au placebo chez au moins 1 % des patients traités par losartan potassique et hydrochlorothiazide.

En plus de ces effets, les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du médicament sont les suivants :

Classe de systèmes d’organe

Effets indésirables

Fréquence

Affections hépatobiliaires

Hépatite

Rare

Investigations

Hyperkaliémie, augmentation des ALAT

Rare

D'autres effets indésirables rapportés avec l'un des composants individuels pourraient être des effets indésirables observés avec LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA. Ce sont les suivants :

Losartan

Classe de systèmes d’organe

Effets indésirables

Fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie, purpura rhumatoïde, ecchymoses, hémolyse

Peu fréquent

Thrombopénie

Fréquence indéterminée

Affections cardiaques

Hypotension, hypotension orthostatique, sternalgie, angor, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, palpitations, arythmie (fibrillation auriculaire, bradycardie sinusale, tachycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire)

Peu fréquent

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Vertiges, acouphènes

Peu fréquent

Affections oculaires

Vision trouble, sensation de brûlure/de picotement dans les yeux, conjonctivite, baisse de l'acuité visuelle

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale, nausées, diarrhée, dyspepsie

Fréquent

Constipation, douleur dentaire, sécheresse de la bouche, flatulence, gastrite, vomissements, constipation opiniâtre

Peu fréquent

Pancréatite

Fréquence indéterminée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie, fatigue, douleur thoracique

Fréquent

Œdème du visage, œdème, fièvre

Peu fréquent

Syndrome grippal, malaise

Fréquence indéterminée

Affections hépatobiliaires

Anomalies de la fonction hépatique

Fréquence indéterminée

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité : réactions anaphylactiques, angio-œdème incluant gonflement du larynx et de la glotte entraînant une obstruction des voies aériennes et/ou gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ; chez certains de ces patients, un angio-œdème avait été rapporté dans le passé lors de la prise d’autres médicaments dont des IEC, urticaire

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, goutte

Peu fréquent

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Crampes musculaires, douleur lombaire, douleur de la jambe, myalgies

Fréquent

Douleur du bras, gonflement des articulations, douleur du genou, douleur musculosquelettique, douleur à l'épaule, raideur, arthralgie, arthrite, coxalgie, fibromyalgie, faiblesse musculaire

Peu fréquent

Rhabdomyolyse

Fréquence indéterminée

Affections du système nerveux

Céphalées, étourdissements

Fréquent

Nervosité, paresthésie, neuropathie périphérique, tremblements, migraine, syncope

Peu fréquent

Affections psychiatriques

Insomnie

Fréquent

Anxiété, troubles anxieux, peur panique, confusion, dépression, anomalie des rêves, troubles du sommeil, somnolence, troubles de la mémoire

Peu fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

Anomalie de la fonction rénale, insuffisance rénale

Fréquent

Nycturie, mictions fréquentes, infection des voies urinaires

Peu fréquent

Affections des organes de reproduction et du sein

Baisse de la libido, troubles de l’érection/impuissance

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux, infections des voies respiratoires hautes, congestion nasale, sinusite, troubles des sinus

Fréquent

Gêne pharyngée, pharyngite, laryngite, dyspnée, bronchite, épistaxis, rhinite, congestion pulmonaire

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie, dermatite, sécheresse de la peau, érythème, bouffées vasomotrices, photosensibilité, prurit, rash, urticaire, sudation

Peu fréquent

Affections vasculaires

Vascularite

Peu fréquent

Investigations

Hyperkaliémie, légère baisse de l’hématocrite et de l’hémoglobine, hypoglycémie

Fréquent

Légère élévation l’urémie et de la créatinine sérique

Peu fréquent

Elévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine

Très rare

Hyponatrémie

Fréquence indéterminée

Hydrochlorothiazide

Classe de systèmes d’organe

Effets indésirables

Fréquence

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)¹

Indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, purpura, thrombopénie

Peu fréquent

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypokaliémie, hyponatrémie

Peu fréquent

Affections psychiatriques

Insomnie

Peu fréquent

Affections du système nerveux

Céphalalgie

Fréquent

Affections oculaires

Vision trouble transitoire, xanthopsie

Peu fréquent

Myopie aiguë

Fréquence indéterminée

Glaucome aigu à angle fermé

Fréquence indéterminée

Epanchement choroïdien

Fréquence indéterminée

Affections vasculaires

Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée)

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Détresse respiratoire incluant pneumopathie et œdème pulmonaire

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Sialadénite, spasmes, irritation gastrique, nausées, vomissements, diarrhée, constipation

Peu fréquent

Affections hépatobiliaires

Ictère (cholestase intrahépatique), pancréatite

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions de photosensibilité, urticaire, syndrome de Lyell

Peu fréquent

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Crampes musculaires

Peu fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

Glycosurie, néphrite interstitielle, anomalie de la fonction rénale, insuffisance rénale

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fièvre, étourdissements

Peu fréquent

¹ Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucune information spécifique sur le traitement d’un surdosage par LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA n’est disponible. Le traitement est symptomatique. Le traitement par LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA doit être interrompu et le patient doit être placé sous surveillance étroite. Les mesures suggérées comprennent l’induction de vomissements si l’ingestion est récente et la correction de la déshydratation, du déséquilibre électrolytique, du coma hépatique et de l’hypotension à l’aide des procédures établies.

Losartan

Les données relatives à un surdosage chez l’homme sont limitées. Les symptômes les plus probables d’un surdosage, sont une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie peut survenir en réponse à une stimulation du système nerveux parasympathique (vagal). Si une hypotension symptomatique apparaît, un traitement approprié sera initié.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Les signes et symptômes les plus fréquents sont ceux causés par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation dues à une diurèse excessive. Si le patient a également pris des digitaliques, l’hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.

Le degré d’élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialyse n’a pas été établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II et diurétique, code ATC : C09DA01

Losartan-hydrochlorothiazide

Il a été démontré que les composants de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA ont des effets hypotenseurs additifs, induisant une diminution de la pression artérielle plus importante que chaque composant seul. Cet effet est probablement dû aux actions complémentaires des deux composants. De plus, du fait de son effet diurétique, l’hydrochlorothiazide augmente l’activité rénine plasmatique et la sécrétion d’aldostérone, diminue le taux de potassium sérique et augmente le taux d’angiotensine II. Le losartan inhibe tous les effets physiologiquement pertinents de l’angiotensine II et, par l’inhibition de l’aldostérone, pourrait avoir tendance à atténuer la perte de potassium associée au diurétique.

Le losartan possède un effet uricosurique léger et transitoire. L’hydrochlorothiazide induit des augmentations légères de l’acide urique; l’association de losartan et d’hydrochlorothiazide tend à atténuer l’hyperuricémie induite par les diurétiques.

L’effet antihypertenseur de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA se maintient sur 24 heures. Dans les études cliniques d’une durée d’au moins un an, l’effet antihypertenseur a été maintenu tout au long du traitement. Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, l’administration de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque. Dans les études cliniques, l’association losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg a entraîné une baisse de la pression artérielle diastolique au creux de l'effet en position assise de 13,2 mmHg en moyenne après 12 semaines de traitement.

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est efficace pour faire baisser la pression artérielle chez les hommes et les femmes, chez les patients noirs et chez les autres patients et chez les patients jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés (plus de 65 ans), et est efficace à tous les niveaux d’hypertension.

Losartan

Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs de l’angiotensine II (type AT1).

L’angiotensine II, vasoconstricteur puissant, est la principale hormone active du système rénine-angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l’hypertension. L'angiotensine II se lie aux récepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et coeur par exemple) et exerce plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.

Le losartan inhibe sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif (E-3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents de l’angiotensine II, quelle que soit les sources ou les voies de synthèse.

Le losartan n’a pas d’effet agoniste ou inhibiteur sur d’autres récepteurs hormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n’inhibe pas l’ECA (kininase II), l’enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n’y a donc pas d'augmentation des effets indésirables induits par la bradykinine.

Lors de l’administration de losartan, la suppression de la rétroaction négative de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP). Cette augmentation entraîne une élévation de l’angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l’activité antihypertensive et la diminution de l’aldostérone plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibition efficace des récepteurs de l’angiotensine II. Après l’arrêt du losartan, l’ARP et le taux d’angiotensine II reviennent aux valeurs normales dans les trois jours.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus importante pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan à poids égal.

Dans une étude destinée à évaluer spécifiquement l'incidence de la toux chez les patients traités par losartan et chez ceux traités par IEC, celle-ci était comparable chez les patients traités par losartan ou hydrochlorothiazide et était significativement inférieure à celle des patients traités par IEC. De plus, dans une analyse globale de 16 essais cliniques en double aveugle chez 4131 patients, l'incidence de la toux rapportée spontanément était comparable chez les patients traités par le losartan (3,1 %) et chez ceux traités par placebo (2,6 %) ou hydrochlorothiazide (4,1 %), alors que l'incidence de la toux chez les patients traités par IEC était de 8,8 %.

Chez les patients hypertendus non diabétiques présentant une protéinurie, l’administration de losartan réduit significativement la protéinurie et la fraction excrétée d’albumine et d’IgG. Le losartan potassique maintient le débit de filtration glomérulaire et réduit la fraction de filtration. En général, le losartan induit une diminution de l’uricémie (habituellement < 0,4 mg/dl) qui se maintient en cas de traitement au long cours.

Le losartan n'a pas d'effet sur les réflexes automatiques et n'a pas d'effet prolongé sur la noradrénaline plasmatique.

Chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche, des doses de 25 mg et 50 mg de losartan ont eu des effets hémodynamiques et neurohormonaux positifs caractérisés par une augmentation de l’indice cardiaque et des diminutions de la pression capillaire pulmonaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle systémique moyenne et de la fréquence cardiaque et par une réduction des taux plasmatiques d’aldostérone et de noradrénaline respectivement. La survenue d’hypotension a été dose-dépendante chez ces patients insuffisants cardiaques.

Études dans l’hypertension

Dans les études cliniques contrôlées, le losartan administré en une prise par jour chez des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée a induit des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique. Les mesures tensionnelles effectuées 24 heures après la prise versus 5 à 6 heures après la prise ont montré une diminution de la pression artérielle sur 24 heures; le rythme diurne naturel a été maintenu. La diminution de la pression artérielle à la fin de l’intervalle séparant deux prises a été de 70 % à 80 % de l’effet observé 5 à 6 heures après la prise.

Chez les patients hypertendus, l’arrêt du losartan n’a pas entraîné d’augmentation subite de la pression artérielle (effet rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, le losartan n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

L’efficacité du losartan est comparable chez l’homme et la femme ainsi que chez les patients hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et âgés.

Étude LIFE

L’étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) était une étude randomisée en triple aveugle, contrôlée contre comparateur actif, menée chez 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche électrocardiographique.

Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan ou 50 mg d’aténolol une fois par jour.

Si l’objectif de pression artérielle (< 140/90 mmHg) n’était pas atteint, l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier lieu puis, si besoin, la dose de losartan ou d’aténolol était ensuite augmentée à 100 mg une fois par jour. D'autres antihypertenseurs, à l'exception des IEC, des antagonistes de l'angiotensine II ou des bêtabloquants ont été ajoutés, si nécessaire, pour atteindre l'objectif tensionnel.

La durée moyenne de suivi a été de 4,8 ans.

Le critère d’évaluation principal était un critère composite de morbi-mortalité cardiovasculaire, mesuré par la réduction de l’incidence combinée de décès cardiovasculaires, d’accidents vasculaires cérébraux et d’infarctus du myocarde. La pression artérielle a été abaissée significativement à des niveaux similaires dans les 2 groupes. Le traitement par le losartan a induit une réduction du risque de 13,0 % (p = 0,021, intervalle de confiance à 95 % 0,77-0,98) par rapport à l’aténolol pour le critère composite principal.

Cette réduction a été due essentiellement à une diminution de l’incidence des AVC. Le losartan a réduit le risque d’AVC de 25 % par rapport à l’aténolol (p = 0,001, intervalle de confiance à 95 % 0,63-0,89). L’incidence des décès cardiovasculaires et des infarctus du myocarde n’a pas été significativement différente entre les 2 groupes.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas totalement connu. Les diurétiques thiazidiques agissent sur le mécanisme tubulaire rénal de réabsorption des électrolytes, en augmentant directement l'excrétion du sodium et du chlore en quantités à peu près égales.

L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, accroît l'activité rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone et, par voie de conséquence, augmente la perte de potassium urinaire et de bicarbonate, et abaisse les concentrations sériques de potassium. Le lien rénine-aldostérone est médié par l'angiotensine II et donc, l'administration concomitante d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et d'un diurétique thiazidique tend à inverser la perte de potassium associée à ces diurétiques.

Après administration orale, la diurèse commence dans les 2 heures suivant la prise, elle est maximale après 4 heures environ et elle dure de 6 à 12 heures. L’effet antihypertenseur persiste pendant une durée allant jusqu’à 24 heures.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Losartan

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage, pour former un métabolite acide carboxylique actif et d’autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d’environ 33 %. Les concentrations moyennes de losartan et de son métabolite actif au pic de l'effet sont atteintes en 1 heure et 3 à 4 heures respectivement. La courbe des concentrations plasmatiques du losartan n’est pas modifiée de façon cliniquement significative lorsque le médicament est administré avec un repas normal.

Distribution

Losartan

Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % au moins aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Les études chez le rat indiquent que le losartan ne traverse que peu ou pas la barrière hémato-encéphalique.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique; il est excrété dans le lait maternel.

Biotransformation

Losartan

Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ou orale sont transformés en son métabolite actif. Après une administration orale et intraveineuse de losartan marqué au 14C, la radioactivité en circulation dans le plasma est attribuée essentiellement au losartan et à son métabolite actif. Une très faible transformation du losartan en son métabolite actif a été observée chez environ 1 % des sujets étudiés.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés, notamment deux métabolites majeurs résultant de l’hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un métabolite mineur, un N-2 tétrazole-glucuronide.

Élimination

Losartan

Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sont respectivement d’environ 600 ml/mn et 50 ml/mn. Les clairances rénales de ces deux composés sont respectivement d’environ 74 ml/mn et 26 ml/mn. Après administration orale, 4 % environ de la dose de losartan sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 6 % environ sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire pour des doses orales de losartan potassique allant jusqu’à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l’ordre de 2 heures et de 6 à 9 heures, respectivement. En cas d’administration d’une dose de 100 mg en une prise par jour, ni le losartan ni son métabolite actif ne s’accumulent de façon significative dans le plasma.

Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire et urinaire. Chez l’homme, après administration d’une dose orale de losartan marqué au 14C, environ 35 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 58 % dans les fèces.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé mais est éliminé rapidement par voie rénale. Le suivi des concentrations plasmatiques pendant au moins 24 heures montre que la demi-vie plasmatique varie de 5,6 heures à 14,8 heures. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures.

Populations de patients particulières

Losartan- Hydrochlorothiazide

Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif et l’absorption de l’hydrochlorothiazide chez les patients hypertendus âgés ne sont pas significativement différentes de celles observées chez des patients hypertendus plus jeunes.

Losartan

Après administration orale chez des patients présentant une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif ont été 5 et 1,7 fois plus élevées respectivement que chez le jeune volontaire de sexe masculin.

Des études pharmacocinétiques ont montré que l’ASC du losartan chez des sujets sains de sexe masculin n'est pas différente qu’ils soient japonais ou non. Cependant, l’ASC du métabolite acide carboxylique (E-3174) semble être différente entre les deux groupes, avec une exposition d'environ 1,5 fois plus élevée chez les sujets japonais que chez les non-japonais. La significativité clinique de ces résultats n'est pas connue.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie générale, génotoxicité et de potentiel cancérigène. Le potentiel toxique de l'association losartan/hydrochlorothiazide a été évalué dans des études de toxicité chronique d'une durée pouvant atteindre 6 mois chez le rat et le chien après administration orale et les changements observés avec l'association étaient principalement dus au losartan. L'administration de l'association losartan/hydrochlorothiazide entraîne une diminution des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), une augmentation de l'urémie, une diminution du poids cardiaque (sans corrélation histologique) et des modifications gastro-intestinales (lésions des muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies). Il n'y a pas de preuve de la tératogénicité chez le rat ou le lapin traité par l'association losartan/hydrochlorothiazide. La toxicité fœtale chez le rat, mise en évidence par une faible augmentation de côtes surnuméraires dans la génération F1, a été observée lorsque les femelles étaient traitées avant et pendant la gestation. Comme il a été observé dans les études avec le losartan seul, les effets indésirables fœtaux et néonataux, incluant toxicité rénale et mort fœtale, sont intervenus lorsque les rates enceintes étaient traitées par l'association losartan/hydrochlorothiazide à la fin de la gestation et/ou pendant l'allaitement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé : amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, macrogol 4000, jaune de quinoléine (E104), talc, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10, 28, 30, 50, 56, 60, 90 ou 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 496 499 9 0 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 496 500 7 1 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

- 34009 268 877 9 7: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 496 501 3 2 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 496 503 6 1 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

- 34009 268 878 5 8: 60 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

- 34009 268 879 1 9: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 496 34009 496 504 2 2 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 16/03/2021

Dénomination du médicament

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

Losartan potassique/Hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II et diurétique - code ATC : C09DA01

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est une combinaison d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (losartan) et d'un diurétique (hydrochlorothiazide).

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle (pression sanguine élevée).

Ne prenez jamais LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique au losartan, à l’hydrochlorothiazide ou à l’un des autres composants de ce médicament mentionnés dans la rubrique 6,

· si vous êtes allergique aux autres dérivés sulfamide (par exemple autres diurétiques thiazidiques, certains antibactériens tels que le cotrimoxazole; si vous n'êtes pas sûr, demandez à votre médecin),

· si vous êtes enceinte de plus de trois mois. (Il est aussi préférable d’éviter LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA en début de grossesse - voir également "Grossesse et allaitement"),

· si votre fonction hépatique est gravement dégradée,

· si votre fonction rénale est gravement dégradée ou si vos reins ne produisent plus d'urine,

· si vous avez un faible taux de potassium ou de sodium ou un taux élevé de calcium qui ne peuvent pas être corrigés par un traitement,

· si vous souffrez de goutte,

· si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité par un médicament destiné à réduire la pression artérielle contenant de l’aliskiren.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA.

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte.

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d'utilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir rubrique « Grossesse »).

Il est important de prévenir votre médecin avant de prendre LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA :

· si vous avez déjà eu un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge ou de la langue,

· si vous prenez des diurétiques,

· si vous faites un régime sans sel,

· si vous avez ou avez eu des vomissements importants et/ou des diarrhées,

· si vous avez une insuffisance cardiaque,

· si votre fonction hépatique est altérée (voir rubriques 2 « Ne prenez jamais LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé »),

· si vous avez un rétrécissement des artères rénales (sténose artérielle rénale) ou avez un rein fonctionnel unique, ou si vous avez récemment reçu une transplantation rénale,

· si vous avez un rétrécissement des artères (athérosclérose), de l'angine de poitrine (douleur thoracique du fait d'une mauvaise fonction cardiaque),

· si vous avez une sténose des valves aortique ou mitrale (rétrécissement des valves du cœur) ou une cardiomyopathie hypertrophique (une maladie induisant un épaississement du muscle cardiaque),

· si vous êtes diabétique,

· si vous avez de la goutte,

· si vous avez ou avez eu des problèmes allergiques, d'asthme ou une maladie donnant des douleurs des articulations, un rash cutané et de la fièvre (lupus érythémateux disséminé),

· si vous avez un taux élevé de calcium ou bas de potassium, ou si vous suivez un régime pauvre en potassium,

· si vous devez subir une anesthésie (même chez le dentiste) ou une intervention chirurgicale ou si vous allez faire des tests pour vérifier votre fonction parathyroïdienne, vous devez informer votre médecin ou l'équipe médicale que vous prenez du losartan potassique et de l'hydrochlorothiazide,

· si vous avez un hyperaldostéronisme primaire (un syndrome associé à une augmentation de la sécrétion d'aldostérone suite à une anomalie des glandes surrénales),

· si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le traitement par l'hydrochlorothiazide, en particulier l'utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque vous prenez LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA,

· si vous présentez une diminution de la vision ou une douleur oculaire. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’une augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil et pourraient se produire dans un délai de quelques heures à quelques semaines après la prise de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA. Cela peut entraîner une perte de vision permanente, s'il n'est pas traité. Si vous avez déjà eu une allergie à la pénicilline ou aux sulfonamides, vous pouvez être plus à risque de développer cette maladie,

· si vous prenez l’un des médicaments suivants destinés à traiter la pression artérielle élevée :

o un « inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète,

o l’aliskiren.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par exemple du potassium) dans votre sang.

Voir également la rubrique « Ne prenez jamais LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé » pour plus d’information.

Enfants et adolescents

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA chez les enfants. Par conséquent, LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA ne doit pas être donné aux enfants.

Personnes âgées

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est tout aussi efficace et est tout aussi bien toléré par les patients adultes plus âgés et chez les patients adultes plus jeunes. La plupart des patients âgés ont besoin de la même dose que les patients plus jeunes.

Autres médicaments et LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Les diurétiques tels que l'hydrochlorothiazide contenu dans LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA peuvent interagir avec d'autres médicaments.

Les préparations à base de lithium ne doivent pas être prises simultanément avec LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA sans contrôle étroit de votre médecin.

Des précautions particulières (telles que contrôles sanguins) peuvent être appropriées si vous prenez des suppléments potassiques, substituts de sel contenant du potassium, des médicaments épargneurs de potassium, d'autres diurétiques, certains laxatifs, des médicaments pour le traitement de la goutte, des médicaments pour contrôler le rythme cardiaque ou pour le diabète (antidiabétiques oraux ou insuline).

Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions :

· Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « Ne prenez jamais LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé » et « Avertissements et précautions »).

Il est aussi important pour votre médecin de savoir si vous prenez :

· d'autres médicaments pour abaisser la pression sanguine,

· des stéroïdes,

· des médicaments pour le traitement du cancer,

· des antalgiques,

· des médicaments pour le traitement d'infections fongiques,

· des médicaments contre l'arthrose,

· des résines utilisées pour lutter contre un taux important de cholestérol telles que cholestyramine,

· des médicaments myorelaxants,

· des somnifères,

· des opioïdes tels que la morphine,

· des amines pressives telles que l'adrénaline ou d'autres médicaments de la même classe,

· des médicaments antidiabétiques oraux ou des insulines.

Informez aussi votre médecin que vous prenez LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA si vous devez recevoir des produits de contraste iodés.

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Il est conseillé de ne pas boire d'alcool en prenant LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA : l'association alcool/LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA peut augmenter les effets de chacun d'eux.

Des quantités excessives de sel dans l'alimentation peuvent neutraliser l'effet de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA.

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA avant d’être enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA. LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant s'il est utilisé après le 3^ème mois de grossesse.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point de commencer à allaiter. LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est déconseillé chez les femmes qui allaitent et votre médecin pourrait choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Lors de l'initiation du traitement par ce médicament, vous ne devez pas pratiquer d'activités demandant une attention particulière (telles que la conduite d'une voiture ou l'utilisation de machines dangereuses) tant que vous ne savez pas comment vous tolérez ce médicament.

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé contient du lactose

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Votre médecin décidera de la posologie appropriée de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA en fonction de votre état et si vous prenez d'autres médicaments. Il est important de continuer à prendre LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit, cela permettra un contrôle régulier de votre pression sanguine.

Hypertension

La dose recommandée pour la plupart des patients hypertendus est de un comprimé de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg une fois par jour pour contrôler votre pression artérielle sur une période de 24 heures.

Cette dose peut être augmentée à 2 comprimés une fois par jour de losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12,5 mg comprimé pelliculé ou changée à 1 comprimé par jour de losartan/ hydrochlorothiazide 100 mg/25 mg comprimé pelliculé (un dosage plus important). La dose maximum par jour est de 2 comprimés par jour de losartan/hydrochlorothiazide 50 mg / 12,5 mg comprimé pelliculé ou de 1 comprimé par jour de 100 mg/25 mg comprimé pelliculé.

Si vous avez pris plus de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

En cas de surdosage, vous devez immédiatement consulter votre médecin pour une prise en charge médicale rapide. Un surdosage peut provoquer une chute de la pression sanguine, des palpitations, un ralentissement du pouls, des changements de la composition du sang et une déshydratation.

Si vous oubliez de prendre LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Essayez de prendre LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA quotidiennement tel que prescrit. Néanmoins, si vous avez oublié de prendre une dose, ne prenez pas de dose double et prenez la dose suivante au moment habituel le lendemain.

Si vous arrêtez de prendre LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez l'effet suivant, arrêtez de prendre LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA comprimés et informez immédiatement votre médecin ou allez aux urgences de l'hôpital le plus proche :

Une réaction allergique grave (éruption cutanée, démangeaisons, gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge qui peut entraîner des difficultés à avaler ou à respirer).

C'est un effet secondaire grave mais rare qui peut affecter plus d’une personne sur 1 000. Vous pouvez avoir besoin de soins médicaux ou d'une hospitalisation en urgence.

Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés :

Fréquents (peut affecter jusqu’à une personne sur 10)

· toux, infection des voies respiratoires supérieures, congestion du nez, sinusite, problèmes de sinus,

· diarrhée, douleur abdominale, nausées, indigestion,

· douleurs musculaires ou crampes, douleur dans la jambe, douleur dorsale,

· insomnie, maux de tête, étourdissements,

· faiblesse, fatigue, douleurs thoraciques,

· augmentation des taux de potassium (pouvant entraîner un rythme cardiaque anormal), diminution de l'hémoglobine,

· modification de la fonction rénale incluant une insuffisance rénale,

· trop peu de sucre dans le sang (hypoglycémie).

Peu fréquents (peut affecter jusqu’à une personne sur 100)

· anémie, boutons rouges ou marrons sur la peau (parfois particulièrement sur les pieds, les jambes, les bras et sur les fesses, avec douleur des articulations, gonflement des mains et des pieds, et douleurs à l'estomac), contusions, diminution des globules blancs, problème de coagulation et diminution du nombre de plaquettes,

· perte d'appétit, augmentation du taux d'acide urique et crise de goutte, augmentation du taux de sucre sanguin, taux anormaux d'électrolytes dans le sang.

· anxiété, nervosité, troubles paniques (attaques de panique récurrentes), confusion, dépression, rêves anormaux, troubles du sommeil, somnolence, troubles de la mémoire,

· picotements ou sensations similaires, douleurs dans les extrémités, tremblements, migraine, évanouissement,

· vision trouble, sensation de brûlure ou de picotement dans les yeux, conjonctivite, dégradation de la vision, vision jaune,

· tintements, bourdonnements, grondement ou cliquetis dans les oreilles, vertige,

· pression sanguine basse qui peut être associée à des changements posturaux (sensation de tête légère ou faiblesse en se levant, angine de poitrine (douleur thoracique), battements du cœur anormaux, accident vasculaire cérébral (accident ischémique transitoire, « mini-AVC »), crise cardiaque, palpitations,

· inflammation des vaisseaux sanguins qui est souvent associée à une éruption cutanée ou des bleus,

· mal de gorge, essoufflement, bronchite, pneumonie, eau dans les poumons (ce qui entraîne une difficulté à respirer), saignement de nez, écoulement nasal, congestion,

· constipation, constipation opiniâtre, flatulence, troubles gastriques, spasmes de l'estomac, vomissements, sécheresse de la bouche, inflammation des glandes salivaires, mal de dents,

· jaunisse (jaunissement des yeux et de la peau), inflammation du pancréas,

· urticaire, démangeaisons, inflammation de la peau, éruption cutanée, rougeurs de la peau, sensibilité à la lumière, peau sèche, bouffées de chaleur, transpiration, perte de cheveux,

· douleur dans les bras, épaules, hanches, genoux ou autres articulations, gonflement des articulations, raideur, faiblesse musculaire,

· mictions fréquentes y compris la nuit, anomalies de la fonction rénale, y compris l'inflammation des reins, infection des voies urinaires, sucre dans les urines,

· diminution de l'appétit sexuel, impuissance,

· gonflement du visage, gonflement localisé (œdème), fièvre.

Rare (peut affecter jusqu’à une personne sur 1 000)

· hépatite (inflammation du foie), anomalies de la fonction hépatique.

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome),

· symptômes pseudo-grippaux,

· douleurs musculaires inexpliquées avec urines sombres (couleur thé) (rhabdomyolyse),

· faible taux de sodium dans le sang (hyponatrémie),

· sensation de mal-être (malaise),

· diminution de la vision ou douleur dans les yeux due à une pression élevée (signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’un glaucome aigu à angle fermé).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé  

· Les substances actives sont : le losartan potassique et l'hydrochlorothiazide.

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de losartan potassique, équivalent à 45,76 mg de losartan, et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

· Les autres composants sont :

Noyau du comprimé : amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, macrogol 4000, jaune de quinoléine (E104), talc, dioxyde de titane (E171).

Voir rubrique 2 « LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé contient du lactose ».

Qu’est-ce que LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous la forme de comprimé pelliculé ovale, de couleur jaune, légèrement biconvexe, avec une barre de cassure sur une face, mesurant 6 mm x 12 mm (ovale), d’une épaisseur de 3,8 à 4,7 mm.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

10, 28, 30, 50, 56, 60, 90 ou 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

KRKA FRANCE

12-14 RUE DE L'EGLISE

75015 PARIS

FRANCE

Fabricant  

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).