Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 08/12/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé contient 100 mg de losartan potassique et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide (HCTZ).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond de couleur jaune, biconvexe, diamètre 10 mm, gravé « LH3 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le losartan ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Ce médicament peut être administré avec d'autres antihypertenseurs.

Ce médicament doit être avalé avec un verre d'eau.

Ce médicament peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Hypertension

Le losartan/hydrochlorothiazide ne doit pas être administré en traitement initial, mais chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le losartan potassique ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

Il est recommandé d'augmenter progressivement la dose de chaque composant individuel (losartan et hydrochlorothiazide).

Si la clinique le justifie, le relais direct de la monothérapie à l'association fixe peut être envisagé chez les patients ne présentant pas une réponse tensionnelle suffisante.

La posologie habituelle en traitement d'entretien est de un comprimé de losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12,5 mg (50 mg de losartan/12,5 mg d'hydrochlorothiazide) une fois par jour.

En cas de réponse insuffisante à losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12,5 mg, la posologie peut être augmentée à un comprimé de losartan/hydrochlorothiazide 100 mg/25 mg (100 mg de losartan/25 mg d'hydrochlorothiazide) une fois par jour.

La dose maximale est de un comprimé de losartan/hydrochlorothiazide 100 mg/25 mg une fois par jour.

En général, l'effet antihypertenseur est atteint dans les 3 à 4 semaines suivant le début du traitement.

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg (losartan 100 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg) est disponible pour les patients qui ne présentent pas une réponse tensionnelle suffisante avec 100 mg de losartan.

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux et patients hémodialysés

Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 50 ml/mn). Les comprimés de losartan/hydrochlorothiazide ne doivent pas être utilisés chez les patients hémodialysés. Les comprimés de losartan/hydrochlorothiazide ne doivent absolument pas être utilisés chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn) (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les patients présentant une hypovolémie

L'hypovolémie et/ou l'hyponatrémie doivent être corrigées avant le début du traitement par losartan/hydrochlorothiazide sous forme de comprimés.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques

L'administration de losartan/hydrochlorothiazide est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les sujets âgés

En général, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés.

Utilisation chez les enfants et adolescents (en dessous de 18 ans)

Il n'y a pas d'expérience chez les enfants et adolescents. Le losartan/ hydrochlorothiazide ne doit donc pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité au losartan, aux dérivés sulfamidés (tels que l'hydrochlorothiazide) ou à l'un des excipients,

· Hypokaliémie ou hypercalcémie résistante au traitement,

· Insuffisance hépatique sévère, cholestase et troubles obstructifs biliaires,

· Hyponatrémie réfractaire,

· Hyperuricémie symptomatique/goutte,

· 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.4 et 4.6),

· Insuffisance rénale sévère (c'est-à-dire clairance de la créatinine < 30 ml/mn),

· Anurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Losartan

Angio-œdème

Il convient de surveiller étroitement les patients ayant des antécédents d'angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) (voir rubrique 4.8).

Hypotension et hypovolémie

Il existe un risque d'hypotension symptomatique, particulièrement après la première dose, chez les patients qui présentent une hypovolémie et/ou une déplétion sodique, dues à un traitement diurétique intensif, un régime sans sel, des diarrhées ou des vomissements. Il convient de traiter ces pathologies avant l'administration de comprimés de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Déséquilibres électrolytiques

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents chez les patients présentant une insuffisance rénale, qu'ils soient diabétiques ou non, et doivent être pris en compte. Les concentrations plasmatiques de potassium ainsi que la clairance de la créatinine devront être étroitement surveillées, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/mn.

Les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments potassiques et les substituts de sel contenant du potassium ne doivent pas être utilisés en association avec le losartan/hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

Compte tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques, LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas d'expérience clinique du losartan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ont été rapportées (particulièrement chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une dysfonction rénale préexistante).

Comme avec d'autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l'urémie et de la créatininémie ont également été rapportées chez des patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artérielle rénale sur rein unique; ces modifications de la fonction rénale peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement.

Le losartan doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Transplantation rénale

Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sont généralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Les comprimés de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN ne devront donc pas être utilisés.

Cardiopathie ischémique et maladie vasculaire cérébrale

Comme avec d'autres traitements antihypertenseurs, une baisse trop importante de la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathie ischémique et de maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine, il existe un risque d'hypotension artérielle sévère et d'insuffisance rénale (souvent aiguë) chez les patients insuffisants cardiaques, avec ou sans insuffisance rénale.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec d'autres vasodilatateurs, une attention particulière est requise chez les patients atteints d'une sténose aortique ou mitrale, ou d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Particularités ethniques

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, le losartan et les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine semblent être moins efficaces pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients, probablement en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la population hypertendue noire.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Hydrochlorothiazide

Hypotension et déséquilibres hydro-électrolytiques

Comme avec tous les traitements antihypertenseurs, une hypotension symptomatique peut survenir chez certains patients. Il convient de surveiller les signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique, par exemple hypovolémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypomagnésémie ou hypokaliémie pouvant survenir en cas de diarrhée ou de vomissements intercurrents. Les électrolytes sériques doivent être contrôlés à intervalles réguliers chez ces patients. Il existe un risque d'hyponatrémie de dilution par temps chaud chez les patients œdémateux.

Effets métaboliques et endocriniens

Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des antidiabétiques, y compris de l'insuline (voir rubrique 4.5). Un diabète latent peut se manifester sous traitement thiazidique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie marquée peut être le signe d'une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides.

Les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter une hyperuricémie et/ou des crises de goutte chez certains patients. Le losartan induisant une diminution de l'acide urique, son association avec l'hydrochlorothiazide atténue l'hyperuricémie induite par le diurétique.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, en raison du risque de cholestase intra-hépatique et des modifications mineures de l'équilibre hydro-électrolytique pouvant provoquer un coma hépatique.

LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Autre

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergies ou d'asthme bronchique et traités par diurétiques thiazidiques. Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux aigu disséminé a été rapportée avec l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Test antidopage

Cette spécialité contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Losartan

Des diminutions des concentrations du métabolite actif ont été rapportées avec la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de ces interactions n'ont pas été évaluées.

Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l’angiotensine II ou ses effets, l’administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium peut provoquer une élévation de la kaliémie. Une administration concomitante est déconseillée.

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur l'excrétion de sodium, il existe un risque de diminution de la quantité de lithium excrétée. La lithémie doit donc être surveillée attentivement en cas d'administration concomitante de sels de lithium et d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

L’effet antihypertenseur peut être diminué en cas d’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d'AINS (c'est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique utilisé à des doses anti-inflammatoires) et AINS non sélectifs. La co-administration d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques et d’AINS peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, avec possibilité d'insuffisance rénale aiguë et augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et il convient de contrôler la fonction rénale en début de traitement et régulièrement ensuite.

Chez certains patients traités par AINS y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et présentant une fonction rénale altérée, il existe un risque de détérioration de la fonction rénale en cas d'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Ces effets sont généralement réversibles.

Le double blocage (par exemple, par ajout d'un IEC à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II) doit être limité à des cas définis individuellement avec une surveillance étroite de la fonction rénale. Des études ont montré que chez les patients atteints d'athérosclérose établie, d'insuffisance cardiaque ou de diabète avec atteinte des organes cibles, un double blocage du système rénine angiotensine aldostérone est associé à une fréquence plus élevée d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de modifications de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë), comparée à l'utilisation d'un seul inhibiteur du système rénine angiotensine aldostérone.

Autres substances entraînant une hypotension comme les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, le baclofène, l'amifostine : le risque d'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitante avec ces médicaments qui baissent la pression artérielle, que ce soit leur effet principal attendu ou un effet secondaire.

Hydrochlorothiazide

Les produits ci-dessous peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques en cas de prise concomitante :

Alcool, barbituriques narcotiques ou antidépresseurs

Risque de potentialisation de l’hypotension orthostatique.

Antidiabétiques (par voie orale et insuline)

Le traitement par thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Une adaptation de la posologie de l’antidiabétique peut être nécessaire. La metformine devra être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induite par une possible insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.

Autres antihypertenseurs

Effet additif.

Résines de cholestyramine et colestipol

L’absorption de l’hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d’anions. Des doses uniques de cholestyramine ou de colestipol lient l’hydrochlorothiazide et réduisent son absorption dans les voies digestives de respectivement 85 % et 43 %.

Corticoïdes, ACTH

Aggravation de la déplétion électrolytique, en particulier l’hypokaliémie.

Amines pressives (par exemple adrénaline)

Risque de diminution de la réponse aux amines pressives, mais insuffisant pour exclure leur utilisation.

Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Risque de majoration de l’effet myorelaxant.

Lithium

Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium, ce qui entraîne un risque élevé de toxicité du lithium ; l’administration concomitante est déconseillée.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Un ajustement posologique des médicaments uricosuriques peut être nécessaire en raison du risque d'élévation du taux d'acide urique dans le sang dû à l'hydrochlorothiazide. Une augmentation de la posologie du probénécide ou du sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration concomitante d'un thiazidique peut augmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

Agents anticholinergiques (atropine, bipéridène)

Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et du taux de vidange gastrique.

Agents cytotoxiques (cyclophosphamide, méthotrexate)

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale de médicaments cytotoxiques et majorer leur effet myélosuppresseur.

Salicylés

En cas d'administration de salicylés à hautes doses, l'hydrochlorothiazide peut favoriser leur toxicité sur le système nerveux central.

Méthyldopa

Une anémie hémolytique a été rapportée dans des cas isolés après administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

Ciclosporine

L'administration concomitante avec la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications à type de goutte.

Digitaliques

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie induites par les diurétiques thiazidiques peut favoriser l'apparition d'une arythmie cardiaque liée aux digitaliques

Médicaments modifiant la kaliémie

Un contrôle périodique de la kaliémie et de l'électrocardiogramme est recommandé lorsque le losartan/HCTZ est administré avec des médicaments dont les effets sont affectés par des troubles de la kaliémie (par exemple, les digitaliques et les antiarythmiques) et avec les médicaments suivants pouvant provoquer des torsades de pointe (tachycardie ventriculaire), y compris certains anti-arythmiques, l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointe :

- antiarythmiques de classe la (par exemple, quinidine, hydroquinidine, disopyramide).

- antiarythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide).

- certains neuroleptiques (par exemple, thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluoperazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).

- autres (par exemple, bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).

Sels de calcium

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie en raison d'une diminution de l'excrétion urinaire du calcium. Si des suppléments calciques doivent être prescrits, la calcémie sera contrôlée et la posologie du calcium devra être ajustée en conséquence.

Interaction avec les tests de laboratoire

Du fait de leur effet sur le métabolisme du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent influer sur les tests de la fonction parathyroïdienne (voir rubrique 4.4).

Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique. Il convient d'effectuer un contrôle clinique et biologique.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation liée aux diurétiques, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de produits de contrastes iodés à hautes doses. Le patient devra être réhydraté avant leur administration.

Amphotéricine B (voie parentérale), corticoïdes, ACTH, laxatifs stimulants ou glycyrrhisine (présente dans la réglisse)

L'hydrochlorothiazide peut majorer les déséquilibres électrolytiques, en particulier l'hypokaliémie.

4.6. Grossesse et allaitement  

Grossesse

L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARA II est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après une exposition aux IEC au cours du 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARA II, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister avec cette classe. A moins que le traitement par ARA II soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être débuté.

L'exposition à un traitement par ARA II pendant les 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARA II à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse peut diminuer la perfusion fœtoplacentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie, en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Allaitement

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE au cours de l'allaitement, LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE est déconseillé et il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait humain en petites quantités. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses peuvent provoquer une diurèse intense et empêcher la sécrétion lactée. L'utilisation de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE pendant l'allaitement est déconseillé. Si LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE est utilisé pendant l'allaitement, les doses doivent être les plus faibles possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, les conducteurs de véhicules ou utilisateurs de machines doivent être avertis que les traitements antihypertenseurs peuvent parfois provoquer des étourdissements ou une somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'une augmentation de la posologie.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés, si approprié, par classe d'organe et fréquence selon la convention suivante :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1000, < 1/100

Rare : ≥ 1/10000, < 1/1000

Très rare : ≤ 1/10000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Dans les essais cliniques menés avec le losartan et l'hydrochlorothiazide, aucun effet indésirable spécifique à cette association n'a été observé. Les effets indésirables ont été limités à ceux décrits précédemment avec le losartan potassique et/ou l’hydrochlorothiazide.

Dans les études cliniques contrôlées menées dans l'hypertension essentielle, les étourdissements ont été le seul effet indésirable lié au médicament et rapporté avec une fréquence supérieure au placebo chez au moins 1 % des patients traités par losartan et hydrochlorothiazide.

En plus de ces effets, les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du médicament sont les suivants :

Classe de système d'organe

Effet indésirable

Fréquence

Affections hépatobiliaires

hépatite

rare

Investigations

Hyperkaliémie, augmentation des ALAT

rare

Les effets indésirables rapportés avec l'un des composants individuels pourraient être des effets indésirables observés avec l'association losartan/hydrochlorothiazide. Ce sont les suivants :

Losartan

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le losartan dans les études cliniques et depuis la mise sur le marché :

Classe de système d'organe

Effet indésirable

Fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

anémie, purpura rhumatoïde, ecchymoses, hémolyse

peu fréquent

thrombopénie

fréquence indéterminée

Affections cardiaques

hypotension, hypotension orthostatique, sternalgie, angor, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, palpitations, arythmie (fibrillation auriculaire, bradycardie sinusale, tachycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire)

peu fréquent

Affections de l'oreille et du labyrinthe

vertiges, acouphènes

peu fréquent

Affections oculaires

vision trouble, sensation de brûlure/de picotement dans les yeux, conjonctivite, baisse de l'acuité visuelle

peu fréquent

Affections gastro-intestinales

douleur abdominale, nausées, diarrhée, dyspepsie

fréquent

constipation, douleur dentaire, sécheresse de la bouche, flatulence, gastrite, vomissements, constipation opiniâtre

peu fréquent

pancréatite

fréquence indéterminée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

asthénie, fatigue, douleur thoracique

fréquent

œdème du visage, œdème, fièvre

peu fréquent

syndrome pseudo-grippal, malaise

fréquence indéterminée

Affections hépatobiliaires

anomalies de la fonction hépatique

fréquence indéterminée

Affection du système immunitaire

hypersensibilité : réactions anaphylactiques, angio-œdème avec gonflement du larynx et de la glotte entraînant une obstruction des voies aériennes et/ou un œdème du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ; certains de ces patients avaient des antécédents d’angio-œdème lié à l’administration d’autres médicaments, y compris les IEC

rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

anorexie, goutte

peu fréquent

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

crampes musculaires, douleur lombaire, douleur de la jambe, myalgies

fréquent

douleur du bras, gonflement des articulations, douleur du genou, douleur musculo-squelettique, douleur à l'épaule, raideur, arthralgie, arthrite, coxalgie, fibromyalgie, faiblesse musculaire

peu fréquent

rhabdomyolyse

fréquence indéterminée

Affections du système nerveux

céphalées, étourdissements

fréquent

nervosité, paresthésie, neuropathie périphérique, tremblements, migraine, syncope

peu fréquent

Affections psychiatriques

insomnie

fréquent

anxiété, troubles anxieux, peur panique, confusion, dépression, anomalie des rêves, troubles du sommeil, somnolence, troubles de la mémoire

peu fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

atteinte rénale, insuffisance rénale

fréquent

nycturie, mictions fréquentes, infection des voies urinaires

peu fréquent

Affections des organes de reproduction et du sein

baisse de la libido, troubles de l'érection/impuissance

peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

toux, infections des voies respiratoires hautes, congestion nasale, sinusite, troubles des sinus

fréquent

gêne pharyngée, pharyngite, laryngite, dyspnée, bronchite, épistaxis, rhinite, congestion pulmonaire

peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

alopécie, dermatite, sécheresse de la peau, érythème, bouffées vasomotrices, photosensibilité, prurit, rash, urticaire, sudation

peu fréquent

Affections vasculaires

vascularite

peu fréquent

Investigations

hyperkaliémie, légère baisse de l'hématocrite et de l'hémoglobine, hypoglycémie

fréquent

légère élévation de l'urémie et de la créatinine sérique

peu fréquent

élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine

très rare

hyponatrémie

fréquence indéterminée

Hydrochlorothiazide

Classe de système d'organe

Effet indésirable

Fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique, leucopénie, purpura, thrombopénie

peu fréquent

Affections du système immunitaire

réaction anaphylactique

rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

anorexie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypokaliémie, hyponatrémie

peu fréquent

Affections psychiatriques

insomnie

peu fréquent

Affections du système nerveux

céphalées

fréquent

Affections oculaires

vision trouble transitoire, xanthopsie

peu fréquent

Affections vasculaires

angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée)

peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

détresse respiratoire incluant pneumopathie et œdème pulmonaire

peu fréquent

Affections gastro-intestinales

sialadénite, spasmes, irritation gastrique, nausées, vomissements, diarrhée, constipation

peu fréquent

Affections hépatobiliaires

ictère (cholestase intrahépatique), pancréatite

peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

réactions de photosensibilité, urticaire, syndrome de Lyell

peu fréquent

Affections musculo-squelettiques, et du tissu conjonctif

crampes musculaires

peu fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

glycosurie, néphrite interstitielle, anomalie de la fonction rénale, insuffisance rénale

peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

fièvre, étourdissements

peu fréquent

4.9. Surdosage  

Aucune information spécifique sur le traitement d'un surdosage par ce médicament n'est disponible. Le traitement est symptomatique. Le traitement par ce médicament doit être interrompu et le patient doit être placé sous surveillance étroite. Les mesures suggérées comprennent l'induction de vomissements si l'ingestion est récente et la correction de la déshydratation, du déséquilibre électrolytique, du coma hépatique et de l'hypotension à l'aide des procédures établies.

Losartan

Les données relatives à un surdosage chez l'homme sont limitées. Les symptômes les plus probables d'un surdosage, sont une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie peut survenir en réponse à une stimulation du système nerveux parasympathique (vagal). Si une hypotension symptomatique apparaît, un traitement approprié sera initié.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Les signes et symptômes les plus fréquents sont ceux causés par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation dues à une diurèse excessive. Si le patient a pris également des digitaliques, l'hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.

Le degré d'élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialyse n'a pas été établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: Antagonistes de l'angiotensine II et diurétiques.

Code ATC: C09DA01.

Losartan-hydrochlorothiazide

Il a été démontré que les composants de ce médicament ont des effets hypotenseurs additifs, induisant une diminution de la pression artérielle plus importante que chaque composant seul. Cet effet est probablement dû aux actions complémentaires des deux composants. De plus, du fait de son effet diurétique, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, diminue le taux de potassium sérique et augmente le taux d'angiotensine II. Le losartan inhibe tous les effets physiologiquement pertinents de l'angiotensine II et, par l'inhibition de l'aldostérone, pourrait avoir tendance à atténuer la perte de potassium associée au diurétique.

Le losartan possède un effet uricosurique léger et transitoire. L'hydrochlorothiazide induit des augmentations légères de l'acide urique; l'association de losartan et d'hydrochlorothiazide tend à atténuer l'hyperuricémie induite par les diurétiques.

L'effet antihypertenseur de ce médicament se maintient sur 24 heures. Dans les études cliniques d'une durée d'au moins un an, l'effet antihypertenseur a été maintenu tout au long du traitement. Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, l'administration de losartan/hydrochlorothiazide n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque. Dans les études cliniques, l'association losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg a entraîné une baisse de la pression artérielle diastolique au creux de l'effet en position assise de 13,2 mmHg en moyenne après 12 semaines de traitement.

Ce médicament est efficace pour faire baisser la pression artérielle chez les hommes et les femmes, chez les patients noirs et chez les autres patients et chez les patients jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés (plus de 65 ans), et est efficace à tous les niveaux d'hypertension.

Losartan

Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1). L'angiotensine II, vasoconstricteur puissant, est la principale hormone active du système rénine-angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie aux récepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur par exemple) et exerce plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libération d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.

Le losartan inhibe sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif (E-3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents de l'angiotensine II, quelle que soit les sources ou les voies de synthèse.

Le losartan n'a pas d'effet agoniste ou inhibiteur sur d'autres récepteurs hormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n'y a donc pas d'augmentation des effets indésirables induits par la bradykinine.

Lors de l'administration de losartan, la suppression de la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit une augmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP). Cette augmentation entraîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'activité antihypertensive et la diminution de l'aldostérone plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibition efficace des récepteurs de l'angiotensine II. Après l'arrêt du losartan, l'ARP et le taux d'angiotensine II reviennent aux valeurs normales dans les trois jours.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus importante pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan à poids égal.

Dans une étude destinée à évaluer spécifiquement l'incidence de la toux chez les patients traités par losartan et chez ceux traités par IEC, celle-ci était comparable chez les patients traités par losartan ou hydrochlorothiazide et était significativement inférieure à celle des patients traités par IEC. De plus, dans une analyse globale de 16 essais cliniques en double aveugle chez 4131 patients, l'incidence de la toux rapportée spontanément était comparable chez les patients traités par le losartan (3,1 %) et chez ceux traités par placebo (2,6 %) ou hydrochlorothiazide (4,1 %), alors que l'incidence de la toux chez les patients traités par IEC était de 8,8 %.

Chez les patients hypertendus non diabétiques présentant une protéinurie, l'administration de losartan potassique réduit significativement la protéinurie et la fraction excrétée d'albumine et d'IgG. Le losartan maintient le débit de filtration glomérulaire et réduit la fraction de filtration. En général, le losartan induit une diminution de l'uricémie (habituellement < 0,4 mg/dl) qui se maintient en cas de traitement au long cours.

Le losartan n'a pas d'effet sur les réflexes automatiques et n'a pas d'effet prolongé sur la noradrénaline plasmatique.

Chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche, des doses de 25 mg et 50 mg de losartan ont eu des effets hémodynamiques et neurohormonaux positifs caractérisés par une augmentation de l'indice cardiaque et des diminutions de la pression capillaire pulmonaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle systémique moyenne et de la fréquence cardiaque et par une réduction des taux plasmatiques d'aldostérone et de noradrénaline respectivement. La survenue d'hypotension a été dose-dépendante chez ces patients insuffisants cardiaques.

Etudes dans l'hypertension

Dans les études cliniques contrôlées, le losartan administré en une prise par jour chez des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée a induit des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique. Les mesures tensionnelles effectuées 24 heures après la prise versus 5 à 6 heures après la prise ont montré une diminution de la pression artérielle sur 24 heures; le rythme diurne naturel a été maintenu. La diminution de la pression artérielle à la fin de l'intervalle séparant deux prises a été de 70 % à 80 % de l'effet observé 5 à 6 heures après la prise.

Chez les patients hypertendus, l'arrêt du losartan n'a pas entraîné d'augmentation subite de la pression artérielle (effet rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, le losartan n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

L'efficacité du losartan est comparable chez l'homme et la femme ainsi que chez les patients hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et âgés.

Etude LIFE

L'étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) était une étude randomisée en triple aveugle, contrôlée contre comparateur actif, menée chez 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche électrocardiographique. Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan ou 50 mg d'aténolol une fois par jour.

Si l'objectif de pression artérielle (< 140/90 mmHg) n'était pas atteint, l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier lieu puis, si besoin, la dose de losartan ou d'aténolol était ensuite augmentée à 100 mg une fois par jour. D'autres antihypertenseurs, à l'exception des IEC, des antagonistes de l'angiotensine II ou des bêtabloquants ont été ajoutés, si nécessaire, pour atteindre l'objectif tensionnel.

La durée moyenne de suivi a été de 4,8 ans.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite de morbi-mortalité cardiovasculaire, mesuré par la réduction de l'incidence combinée de décès cardiovasculaires, d'accidents vasculaires cérébraux et d'infarctus du myocarde. La pression artérielle a été abaissée significativement à des niveaux similaires dans les 2 groupes. Le traitement par le losartan a induit une réduction du risque de 13,0 % (p = 0,021, intervalle de confiance à 95 % 0,77-0,98) par rapport à l'aténolol pour le critère composite principal. Cette réduction a été due essentiellement à une diminution de l'incidence des AVC. Le losartan a réduit le risque d'AVC de 25 % par rapport à l'aténolol (p = 0,001, intervalle de confiance à 95 % 0,63-0,89). L'incidence des décès cardiovasculaires et des infarctus du myocarde n'a pas été significativement différente entre les 2 groupes.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas totalement connu. Les diurétiques thiazidiques agissent sur le mécanisme tubulaire rénal de réabsorption des électrolytes, en augmentant directement l'excrétion du sodium et du chlore en quantités à peu près égales. L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, accroît l'activité rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone et, par voie de conséquence, augmente la perte de potassium urinaire et de bicarbonate, et abaisse les concentrations sériques de potassium. Le lien rénine-aldostérone est médié par l'angiotensine II et donc, l'administration concomitante d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et d'un diurétique thiazidique tend à inverser la perte de potassium associée à ces diurétiques.

Après administration orale, la diurèse commence dans les 2 heures suivant la prise, elle est maximale après 4 heures environ et elle dure de 6 à 12 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant une durée allant jusqu'à 24 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Losartan

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage, pour former un métabolite acide carboxylique actif et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d'environ 33 %. Les concentrations moyennes de losartan et de son métabolite actif au pic de l'effet sont atteintes en 1 heure et 3 à 4 heures respectivement. La courbe des concentrations plasmatiques du losartan n'est pas modifiée de façon cliniquement significative lorsque le médicament est administré avec un repas normal.

Distribution

Losartan

Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % au moins aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Les études chez le rat indiquent que le losartan ne traverse que peu ou pas la barrière hémato-encéphalique.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique; il est excrété dans le lait maternel.

Métabolisme

Losartan

Environ 14 % d'une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ou orale sont transformés en son métabolite actif. Après une administration orale et intraveineuse de losartan marqué au ¹⁴C, la radioactivité en circulation dans le plasma est attribuée essentiellement au losartan et à son métabolite actif. Une très faible transformation du losartan en son métabolite actif a été observée chez environ 1 % des sujets étudiés.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés, notamment deux métabolites majeurs résultant de l'hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un métabolite mineur, un N-2 tétrazole-glucuronide.

Elimination

Losartan

Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sont respectivement d'environ 600 ml/mn et 50 ml/mn. Les clairances rénales de ces deux composés sont respectivement d'environ 74 ml/mn et 26 ml/mn. Après administration orale, 4 % environ de la dose de losartan sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 6 % environ sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire pour des doses orales de losartan potassique allant jusqu'à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l'ordre de 2 heures et de 6 à 9 heures, respectivement. En cas d'administration d'une dose de 100 mg en une prise par jour, ni le losartan ni son métabolite actif ne s'accumulent de façon significative dans le plasma.

Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire et urinaire. Chez l'homme, après administration d'une dose orale de losartan marqué au ¹⁴C, environ 35 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 58 % dans les fèces.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé mais est éliminé rapidement par voie rénale. Le suivi des concentrations plasmatiques pendant au moins 24 heures montre que la demi-vie plasmatique varie de 5,6 heures à 14,8 heures. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures.

Populations de patients particulières

Losartan-Hydrochlorothiazide

Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif et l'absorption de l'hydrochlorothiazide chez les patients hypertendus âgés ne sont pas significativement différentes de celles observées chez des patients hypertendus plus jeunes.

Losartan

Après administration orale chez des patients présentant une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif ont été 5 et 1,7 fois plus élevées respectivement que chez le jeune volontaire de sexe masculin.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie générale, génotoxicité et de potentiel cancérigène. Le potentiel toxique de l'association losartan/hydrochlorothiazide a été évalué dans des études de toxicité chronique d'une durée pouvant atteindre 6 mois chez le rat et le chien après administration orale et les changements observés avec l'association étaient principalement dus au losartan. L'administration de l'association losartan/hydrochlorothiazide entraîne une diminution des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), une augmentation de l'urémie, une diminution du poids cardiaque (sans corrélation histologique) et des modifications gastro-intestinales (lésions des muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies).

Il n'y a pas de preuve de la tératogénicité chez le rat ou le lapin traité par l'association losartan/hydrochlorothiazide. La toxicité fœtale chez le rat, mise en évidence par une faible augmentation de côtes surnuméraires dans la génération F1, a été observée lorsque les femelles étaient traitées avant et pendant la gestation. Comme il a été observé dans les études avec le losartan seul, les effets indésirables fœtaux et néonataux, incluant toxicité rénale et mort fœtale, sont intervenus lorsque les rates enceintes étaient traitées par l'association losartan/hydrochlorothiazide à la fin de la gestation et/ou pendant l'allaitement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Comprimé nu :

Cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, mannitol,croscarmellose sodique, povidone.

Pelliculage :

Opadry jaune: Hypromellose 6cP (HPMC 2910), dioxyde de titane (E171) oxyde de fer jaune, macrogol (PEG 8000), talc.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Plaquettes : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Flacons : Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Boîtes de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).

Boîtes de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 84 ou 90 comprimés en flacons PEHD avec bouchon PEBD.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EVOLUPHARM

Rue Irène Caron

Zone Industrielle d’Auneuil

60390 AUNEUIL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 219 805-8 ou 34009 219 805 8 5 : 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 806-4 ou 34009 219 806 4 6 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 807-0 ou 34009 219 807 0 7 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 808-7 ou 34009 219 808 7 5 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 809-3 ou 34009 219 809 3 6 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 810-1 ou 34009 219 810 1 8 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 811-8 ou 34009 219 811 8 6 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 812-4 ou 34009 219 812 4 7 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (aluminium/PVC/PVDC).

· 219 813-0 ou 34009 219 813 0 8 : 7 comprimés en flacon (PEHD).

· 219 814-7 ou 34009 219 814 7 6 : 10 comprimés en flacon (PEHD).

· 219 815-3 ou 34009 219 815 3 7 : 14 comprimés en flacon (PEHD).

· 219 817-6 ou 34009 219 817 6 6 : 28 comprimés en flacon (PEHD).

· 219 818-2 ou 34009 219 818 2 7 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 219 819-9 ou 34009 219 819 9 5 : 50 comprimés en flacon (PEHD).

· 219 820-7 ou 34009 219 820 7 7 : 84 comprimés en flacon (PEHD).

· 219 821-3 ou 34009 219 821 3 8 : 90 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 08/12/2014

Dénomination du médicament

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

Losartan potassique et hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

· Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

· Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE LOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Classe pharmacothérapeutique

L'angiotensine II (losartan) et d'un diurétique (hydrochlorothiazide). L'angiotensine II est une substance produite par votre organisme qui se lie aux récepteurs de la paroi des vaisseaux sanguins entraînant leur contraction. Cela induit une augmentation de la pression artérielle. Le losartan empêche la liaison de l'angiotensine II à ces récepteurs entraînant la dilatation des vaisseaux sanguins et une diminution de la pression artérielle. L'hydrochlorothiazide permet aux reins d'éliminer plus d'eau et de sels. Ceci contribue également à réduire la pression artérielle.

Indications thérapeutiques

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle (pression sanguine élevée).

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé :

- si vous êtes allergique (hypersensible) au losartan, à l'hydrochlorothiazide ou à l'un des autres composants de ce médicament,

- si vous êtes allergique (hypersensible) aux autres dérivés sulfamide (par exemple autres diurétiques thiazidiques, certains antibactériens tels que le cotrimoxazole; si vous n'êtes pas sûr, demandez à votre médecin),

- si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (Il est également préférable d'éviter de prendre LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé en début de grossesse - Voir "Grossesse"),

- si votre fonction hépatique est gravement dégradée,

- si votre fonction rénale est gravement dégradée ou si vos reins ne produisent plus d'urine,

- si vous avez un faible taux de potassium ou de sodium ou un taux élevé de calcium qui ne peuvent pas être corrigés par un traitement,

- si vous souffrez de goutte.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé :

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte.

LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d'utilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir "Grossesse").

Il est important de prévenir votre médecin avant de prendre LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé :

- si vous avez déjà eu un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge ou de la langue,

- si vous prenez des diurétiques,

- si vous faites un régime sans sel,

- si vous avez ou avez eu des vomissements importants et/ou des diarrhées,

- si vous avez une insuffisance cardiaque,

- si votre fonction hépatique est altérée (voir 2 "Ne prenez jamais LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé "),

- si vous avez un rétrécissement des artères rénales (sténose artérielle rénale) ou avez un rein fonctionnel unique, ou si vous avez récemment reçu une transplantation rénale,

- si vous avez un rétrécissement des artères (athérosclérose), de l'angine de poitrine (douleur thoracique du fait d'une mauvaise fonction cardiaque),

- si vous avez une sténose des valves aortique ou mitrale (rétrécissement des valves du cœur) ou une cardiomyopathie hypertrophique (une maladie induisant un épaississement du muscle cardiaque),

- si vous êtes diabétique,

- si vous avez de la goutte,

- si vous avez ou avez eu des problèmes allergiques, d'asthme ou une maladie donnant des douleurs des articulations, un rash cutané et de la fièvre (lupus érythémateux disséminé),

- si vous avez un taux élevé de calcium ou bas de potassium, ou si vous suivez un régime pauvre en potassium,

- si vous devez subir une anesthésie (même chez le dentiste) ou une intervention chirurgicale ou si vous allez faire des tests pour vérifier votre fonction parathyroïdienne, vous devez informer votre médecin ou l'équipe médicale que vous prenez du losartan potassique et de l'hydrochlorothiazide,

- si vous avez une hyperaldosteronémie primaire (un syndrome associé à une augmentation de la sécrétion d'aldostérone suite à une anomalie des glandes surrénales).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Les diurétiques tels que l'hydrochlorothiazide contenu dans LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé peuvent interagir avec d'autres médicaments.

Les préparations à base de lithium ne doivent pas être prises simultanément avec LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé sans contrôle étroit de votre médecin.

Des précautions particulières (telles que contrôles sanguins) peuvent être appropriées si vous prenez des suppléments potassiques, substituts de sel contenant du potassium, des médicaments épargneurs de potassium, d'autres diurétiques, certains laxatifs, des médicaments pour le traitement de la goutte, des médicaments pour contrôler le rythme cardiaque ou pour le diabète (antidiabétiques oraux ou insuline).

Il est aussi important pour votre médecin de savoir si vous prenez:

- d'autres médicaments pour abaisser la pression sanguine,

- des stéroïdes,

- des médicaments pour le traitement du cancer,

- des antalgiques,

- des médicaments pour le traitement d'infections fongiques,

- des médicaments contre l'arthrose,

- des résines utilisées pour lutter contre un taux important de cholestérol telles que cholestyramine,

- des médicaments myorelaxants,

- des somnifères,

- des opioïdes tels que la morphine,

- des amines pressives telles que l'adrénaline ou d'autres médicaments de la même classe,

- des médicaments pour le traitement du diabète ou des insulines.

Informez aussi votre médecin que vous prenez LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé si vous devez passer un examen radiographique et recevoir des produits de contraste iodés.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Il est conseillé de ne pas boire d'alcool en prenant LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé . L'association alcool/ LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé peut augmenter les effets de chacun d'eux.

Des quantités excessives de sel dans l'alimentation peuvent neutraliser l'effet de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé .

LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE avant d'être enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE. LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois car cela pourrait nuire gravement à votre enfant.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point de commencer à allaiter. LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé est déconseillé pour les femmes qui allaitent et votre médecin pourrait choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter, surtout si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Utilisation chez les enfants et adolescents

Il n'y a pas de données sur l'utilisation de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE chez les enfants. Par conséquent, LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ne doit pas être donné aux enfants.

Utilisation chez les personnes âgées

LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé marche tout aussi bien et est tout aussi bien toléré par les patients adultes plus âgés et chez les patients adultes plus jeunes. La plupart des patients plus âgés ont besoin de la même dose que les patients plus jeunes.

Sportifs

Sportifs

Le diurétique contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors du contrôle antidopage.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Lors de l'initiation du traitement par ce médicament, vous ne devez pas pratiquer d'activités demandant une attention particulière (telles que la conduite d'une voiture ou l'utilisation de machines dangereuses) tant que vous ne savez pas comment vous tolérez ce médicament.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

Sans objet.

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. Votre médecin décidera de la posologie appropriée de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN en fonction de votre état et si vous prenez d'autres médicaments. Il est important de continuer à prendre LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit, cela permettra un contrôle régulier de votre pression sanguine.

Hypertension

La posologie habituelle pour la plupart des patients hypertendus est de un comprimé de losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12,5 mg par jour pour contrôler votre pression artérielle sur une période de 24 heures. Cette dose peut être augmentée à 2 comprimés une fois par jour de losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ou changée à 1 comprimé par jour de losartan/hydrochlorothiazide 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé (un dosage plus important). La dose maximum par jour est de 2 comprimés par jour de losartan/hydrochlorothiazide 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ou de 1 comprimé par jour de losartan/hydrochlorothiazide 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

En cas de surdosage, vous devez immédiatement consulter votre médecin pour une prise en charge médicale rapide. Un surdosage peut provoquer une chute de la pression sanguine, des palpitations, un ralentissement du pouls, des changements de la composition du sang et une déshydratation.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé:

Essayez de prendre LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN quotidiennement tel que prescrit. Néanmoins, si vous avez oublié de prendre une dose, ne prenez pas de dose double et prenez la dose suivante au moment habituel le lendemain.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé:

Sans objet.

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Si vous ressentez l'effet suivant, arrêtez de prendre LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé et informez immédiatement votre médecin ou allez aux urgences de l'hôpital le plus proche :

- une réaction allergique grave (éruption cutanée, démangeaisons, gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge qui peut entraîner des difficultés à avaler ou à respirer).

C'est un effet secondaire grave mais rare qui peut affecter plus d'1 patient sur 10 000 mais moins d'1 patient sur 1 000. Vous pouvez avoir besoin de soins médicaux en urgence ou d'une hospitalisation.

Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés :

Fréquents (affectant moins d'1 personne sur 10 mais plus d'1 personne sur 100)

- toux, infection des voies respiratoires supérieures, congestion du nez, sinusite, problèmes de sinus.

- diarrhée, douleur abdominale, nausées, indigestion.

- douleurs musculaires ou crampes, douleur dans la jambe, douleur dorsale.

- insomnie, maux de tête, étourdissements.

- faiblesse, fatigue, douleurs thoraciques.

- augmentation des taux de potassium (pouvant entraîner un rythme cardiaque anormal), diminution de l'hémoglobine.

- modification de la fonction rénale incluant insuffisance rénale.

- trop peu de sucre dans le sang (hypoglycémie).

Peu fréquents (affectant moins d'1 personne sur 100 mais plus d'1 personne sur 1 000)

- anémie, boutons rouges ou marrons sur la peau (parfois particulièrement sur les pieds, les jambes, les bras et sur les fesses, avec douleur des articulations, gonflement des mains et des pieds, et douleurs à l'estomac), diminution des globules blancs, problème de coagulation, diminution du nombre de plaquettes.

- perte d'appétit, augmentation du taux d'acide urique et crise de goutte, augmentation du taux de sucre sanguin, taux anormaux d'électrolytes dans le sang.

- anxiété, nervosité, troubles paniques (attaques de panique récurrentes), confusion, dépression, rêves anormaux, troubles du sommeil, somnolence, troubles de la mémoire.

- picotements ou sensations similaires, douleurs dans les extrémités, tremblements, migraine, évanouissement.

- vision trouble, sensation de brûlure ou de picotement dans les yeux, conjonctivite, dégradation de la vision, vision jaune.

- tintements, bourdonnements, grondement ou cliquetis dans les oreilles, vertiges.

- pression sanguine basse qui peut être associée à des changements posturaux (sensation de tête légère ou faiblesse en se levant), angine de poitrine (douleur thoracique), battements du cœur anormaux, accident vasculaire cérébral (accident ischémique transitoire, "mini-AVC"), attaque cardiaque, palpitations.

- inflammation des vaisseaux sanguins qui est souvent associée à une éruption cutanée ou des bleus.

- mal de gorge, essoufflement, bronchite, pneumonie, eau dans les poumons (ce qui entraîne une difficulté à respirer), saignement de nez, écoulement nasal, congestion.

- constipation, constipation opiniâtre, flatulence, troubles gastriques, spasmes de l'estomac, vomissements, sécheresse de la bouche, inflammation des glandes salivaires, mal de dents.

- jaunisse (jaunissement des yeux et de la peau), inflammation du pancréas.

- urticaire, démangeaisons, inflammation de la peau, éruption cutanée, rougeur de la peau, sensibilité à la lumière, peau sèche, bouffées de chaleur, transpiration, perte de cheveux.

- douleur dans les bras, les épaules, les hanches, les genoux ou autres articulations, gonflement des articulations, raideur, faiblesse musculaire.

- mictions fréquentes y compris la nuit, anomalies de la fonction rénale, y compris inflammation des reins, infection des voies urinaires, sucre dans les urines.

- diminution de l'appétit sexuel, impuissance.

- gonflement du visage, gonflement localisé (œdème), fièvre.

Rare (affectant plus d'1 personne sur 10 000 mais moins d'1 personne sur 1 000)

- hépatite (inflammation du foie), anomalies des tests de la fonction hépatique.

Fréquence indéterminée

- symptômes pseudo-grippaux.

- douleur musculaire inexpliquée avec des urines noires (couleur du thé) (rhabdomyolyse).

- taux bas de sodium dans le sang (hyponatrémie).

- sensation de mal-être général (malaise).

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois indiqué.

Conditions de conservation

Plaquettes : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Flacons : Pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

Les substances actives sont: le losartan potassique et l'hydrochlorothiazide.

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg contient 100 mg de losartan potassique et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Les autres composants sont:

Cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, mannitol,croscarmellose sodique,povidone

Opadry jaune: Hypromellose 6cP (HPMC 2910), dioxyde de titane (E171) oxyde de fer jaune, macrogol (PEG 8000), talc.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN 100 mg/12,5 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés ronds, biconvexes, de couleur jaune de diamètre 10 mm, gravés « LH3 » sur une face.

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EVOLUGEN est disponible dans les présentations suivantes:

Plaquettes thermoformées. Boîtes de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 84 ou 90 comprimés pelliculés.

Flacons PEHD avec bouchon PEBD. Boîtes de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 84 ou 90 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

EVOLUPHARM

Rue Irène Caron

Zone Industrielle d’Auneuil

60390 AUNEUIL

Exploitant

EVOLUPHARM

Rue Irène Caron

Z.I d’Auneuil

60390 AUNEUIL

Fabricant

ACTAVIS HF

REYKJAVIKURVEGUR 76-78

220 HAFNARJORDUR

ISLANDE

Ou

ACTAVIS LTD

BLB 016, Bulebel Industrial Estate

Zejtun, ZTN3000

MALTE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Afssaps (France) www.afssaps.fr.

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.