Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 28/09/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Lisinopril anhydre................................................................................................................... 20 mg

Sous forme de lisinopril dihydraté

Hydrochlorothiazide............................................................................................................. 12,5 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'une monothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Mode d’administration

Chaque comprimé contient 20 mg de lisinopril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Fonction rénale normale

La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne à heure régulière.

Insuffisance rénale :

· clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min. : la posologie initiale habituelle est d'un demi-comprimé en une prise quotidienne ;

· chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique ;

· clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ou créatininémie supérieure à 250 micromol/l : contre-indication.

Sujet âgé

Il est recommandé d’initier le traitement à la posologie d’un demi-comprimé, dans le cas où il existerait une baisse physiologique de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

LIEES AU LISINOPRIL

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· antécédent d’œdème angioneurotique (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et en cas d’œdème angioneurotique héréditaire ou idiopathique ;

· au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6) ;

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.6).

L’association de LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

LIEES A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE

· hypersensibilité aux sulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ;

· encéphalopathie hépatique.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas :

· d’associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels de potassium, l’estramustine, le lithium et le sultopride (voir rubrique 4.5) ;

· de sténose bilatérale de l’artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique ;

· d’hyperkaliémie ;

· au cours du 1er trimestre de la grossesse et chez la femme qui allaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

LIEES AU LISINOPRIL

TOUX

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l’enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

RISQUE DE NEUTROPENIE/AGRANULOCYTOSE SUR TERRAIN IMMUNODEPRIME

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés :

· à doses élevées ;

· chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

En cas d’association médicamenteuse multiple, surveiller étroitement la tolérance hématologique et rénale.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces évènements. Toutefois, si un inhibiteur de l’enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

HYPERSENSIBILITE / ANGIO-ŒDEME (ŒDEME DE QUINCKE)

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, lisinopril inclus. Dans de tels cas, le lisinopril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu'à disparition de l'œdème.

Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés visant à assurer la liberté des voies aériennes doivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème de Quincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir aussi la rubrique 4.3).

Il a été observé un taux plus élevé de survenue d’angio-œdème chez les patients de population noire traités par IEC comparativement aux autres populations de patients.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d'angio-œdème. Sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG. Le traitement par LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

HEMODIALYSE

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avec dyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

GROSSESSE

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

DOUBLE BLOCAGE DU SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE-ALDOSTERONE (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors de l'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitement est indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

L’hydrochlorothiazide, un sulfonamide, peut provoquer une réaction idiosyncratique entrainant un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, une myopie aiguë transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et se produisent généralement en quelques heures à plusieurs semaines après l’initiation du médicament. Non traité le glaucome aigu à angle fermé peut conduire à une perte de la vision permanente. Le traitement primaire consiste à cesser l’hydrochlorothiazide aussi rapidement que possible. Des traitements médicaux et chirurgicaux devront peut-être être envisagés rapidement si la pression intraoculaire reste incontrôlée.

Précautions particulières d'emploi

LIEES AU LISINOPRIL

ENFANT

L'efficacité et la tolérance du lisinopril chez l'enfant n’ayant pas été établies, son utilisation chez l’enfant est déconseillée.

RISQUE D'HYPOTENSION ARTÉRIELLE ET/OU D'INSUFFISANCE RÉNALE (EN CAS D'INSUFFISANCE CARDIAQUE, DE DÉPLÉTION HYDROSODÉE, ETC...)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose oedémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.

Un risque similaire existe chez les patients ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être progressive (voir rubrique 4.2).

Chez les patients à risque majoré d’hypotension symptomatique, la mise en route du traitement et l’adaptation posologique doivent être effectuées sous surveillance médicale attentive.

Comme avec les autres vasodilatateurs, le lisinopril doit être administré avec précaution chez les patients avec une sténose de l’aorte ou une myocardiopathie hypertrophique.

SUJET AGE

Chez le sujet âgé, il peut être nécessaire d’utiliser une posologie plus faible (voir rubrique 4.2), dans le cas où il existe une baisse physiologique de la clairance de la créatinine, mesurée avant la mise en route du traitement (voir rubrique 4.4). La posologie est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

INSUFFISANCE RENALE

En cas d'insuffisance rénale (définie par une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 80 ml/min), le traitement est initié par une posologie initiale faible, puis celle-ci est éventuellement ajustée en fonction de la réponse thérapeutique.

Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine (voir rubrique 4.2).

SUJET AYANT UNE ATHEROSCLEROSE CONNUE

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faible posologie.

HYPERTENSION RENOVASCULAIRE

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible.

Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

AUTRES POPULATIONS A RISQUE

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV), ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.

STENOSE AORTIQUE/CARDIOMYOPATHIE HYPERTROPHIQUE

Comme avec tous les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une obstruction à l’éjection du ventricule gauche.

REACTIONS ANAPHYLACTOIDES LORS DE DESENSIBILISATION PAR DES PIQURES D’HYMENOPTERES

Des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venin d’hyménoptère ont rarement présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions furent évitées en arrêtant provisoirement le traitement par IEC avant chaque désensibilisation.

REACTIONS ANAPHYLACTOÏDES LORS D’APHERESES DES LDL

Des réactions anaphylactoïdes peuvent également survenir lors d’aphérèse des LDL.

ANEMIE

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.

INTERVENTION CHIRURGICALE

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont à l'origine d'une hypotension.

L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme le lisinopril.

KALIÉMIE

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Equilibre hydro-électrolytique

· natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite.

Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

· kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (<3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les patients présentant un espace QT long à l’ECG sont également à risque, que l’origine en soit congénitale ou médicamenteuse. L'hypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie

· les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souvent transitoire de la calcémie ;

· une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue ;

· interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

· l'effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés est modeste. Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doit être systématique.

Acide urique

· la déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduit l'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera adaptée en fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques

· les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (évaluée par exemple par le calcul de la clairance de la créatinine à partir de la créatininémie). Chez le sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft, par exemple :

*CLcr = (140 - âge) x poids/0.814 x créatininémie

Avec :

o l'âge exprimé en années ;

o le poids en kg ;

o la créatininémie en micromoles/litres.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

LIEES AU LISINOPRIL ET A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

· insuffisance rénale fonctionnelle

Chez certains hypertendus sans lésion rénale préexistante et dont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

· hypotension et déséquilibre hydro-électrolytique

Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhées ou de vomissements, seront systématiquement recherchés.

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

· kaliémie

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétique hypokaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.

Un contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

LIEES AU LISINOPRIL

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d’une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les inhibiteurs de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d’une hyperkaliémie peut dépendre de l’existence de facteurs de risque associés.

Ce risque est majoré en cas d’association des médicaments suscités.

Associations contre-indiquées

· médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Associations déconseillées

· diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium :

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par cilazapril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration de cilazapril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association du cilazapril avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

· estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d’œdème angio-neurotique (angio-œdème).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

· antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

· diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée pré-existante.

· sels d'or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction nitritoïde à l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

· double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l’enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d’inhibiteur de l’enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l’insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d’inhibiteur de l’enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l’inhibiteur de l’enzyme de conversion.

· ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

· héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Associations déconseillées

· sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

· médicaments donnant des torsades de pointe (sauf sultopride) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ; certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; autres médicaments tels que : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, …

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant).

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

· autres hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

· digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie et éventuellement ECG.

· metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/litre (135 micromoles/litre) chez l'homme et 12 mg/litre (110 micromoles/litre) chez la femme.

· produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

· carbamazépine

Risque d’hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

Associations à prendre en compte

· calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

· ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des concentrations plasmatiques de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

LIEES AU LISINOPRIL ET A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Associations déconseillée

· lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l’excrétion rénale du lithium).

Si l’usage d’un IEC ou d’un diurétique est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

· AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2, acide acétylsalicylique (aspirine) à forte dose (≥ 3 g/j)

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS).

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement. Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

· baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

· amifostine

Majoration de l’effet antihypertenseur.

Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

· corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d’Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

· alpha-bloquants à visée urologique : alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique majoré.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

LIE AU LISINOPRIL

L'utilisation d'IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

LIE A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse peut diminuer la perfusion fœto placentaire et entrainer des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Allaitement

LIE AU LISINOPRIL

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG au cours de l’allaitement, LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

LIE A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faibles quantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante, peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG durant l’allaitement n’est pas recommandée. Si LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est utilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les patients amenés à conduire des véhicules ou à utiliser des machines doivent être attentifs à la survenue possible de vertiges.

4.8. Effets indésirables  

LIES AU LISINOPRIL

Au plan clinique

Ont été retrouvés :

· céphalée, asthénie, sensations vertigineuses ;

· hypotension orthostatique ou non (voir rubrique 4.4) ;

· nausée, diarrhée ;

· palpitations, douleurs thoraciques ;

· impuissance ;

· toux (voir rubrique 4.4) ;

· exceptionnellement : angio-œdème (œdème de Quincke) (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables rares survenus lors des essais contrôlés ou après la mise sur le marché comprennent :

· effets digestifs : vomissements, douleurs abdominales, ictère, hépatite (cytolytique ou cholestatique), pancréatite, trouble du goût ;

· effets psychiques : confusion mentale, dépression ;

· effet respiratoire : bronchospasme ;

· effets cutanés : alopécie, prurit, urticaire, psoriasis, pemphigus, syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe ;

· effets rénaux : oligurie/anurie, insuffisance rénale aiguë.

Un complexe symptomatique a également été rapporté qui comporte un ou plusieurs des symptômes suivants : fièvre, vascularite, myalgies, arthralgies, présence d’anticorps anti-nucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie et leucocytose, éruption cutanée, photosensibilisation ou autres manifestations cutanées.

Au plan biologique

· augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatique, réversible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielle traitée par diurétiques, insuffisance rénale ;

· en cas de néphropathie glomérulaire, l'administration d'un inhibiteur de l’enzyme de conversion peut occasionner une protéinurie ;

· hyperkaliémie, habituellement transitoire ;

· augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine, en général réversibles ;

· une anémie (voir rubrique 4.4) a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés). De rares cas d’anémie hémolytique ont été signalés ;

· très rare : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique (SIADH).

Une insuffisance médullaire traduite par anémie et/ou thrombopénie et/ou neutropénie et/ou de rares cas d’agranulocytoses ont été rapportés.

LIES A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE

Au plan clinique

· en cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenue d'encéphalopathie hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4) ;

· réactions d'hypersensibilité, essentiellement dermatologiques, chez des sujets prédisposés aux manifestations allergiques et asthmatiques ;

· éruptions maculopapuleuses, purpura, possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminé préexistant ;

· peu fréquent : des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.4) ;

· nausées, constipation, vertiges, asthénie, paresthésies, céphalées, rarement constatés et cédant le plus souvent à une réduction de posologie ;

· exceptionnellement : pancréatite ;

· tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) :

o fréquence «indéterminée»: cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) ;

· affections oculaires :

o fréquence « indéterminée » : épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé (voir rubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables :

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Épanchement choroïdien : Des cas d’épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel ont été rapportés suite à l’utilisation de thiazide et de diurétiques thiazidiques.

Au plan biologique

· une déplétion potassique avec hypokaliémie, notamment en cas de diurèse intensive, et particulièrement grave dans certaines populations à risque (voir rubrique 4.4) ;

· une hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d'une déshydratation et d'une hypotension orthostatique ;

· la perte concomitante d'ions chlore peut secondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sont faibles ;

· une élévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement : l'emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujets goutteux et diabétiques ;

· augmentation des lipides plasmatiques à forte dose ;

· des troubles hématologiques, beaucoup plus rares, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique ;

· hypercalcémie exceptionnelle.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

LIE AU lisinopril

Les événements les plus probables, en cas de surdosage, sont l'hypotension, les perturbations électrolytiques et l’insuffisance rénale. Le patient doit être étroitement surveillé.

Le traitement sera fonction de la nature et de la sévérité des symptômes, il pourra comprendre toute mesure visant à empêcher l’absorption digestive du produit et à en accélérer l’élimination.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.

Le lisinopril est de surcroît dialysable.

L’utilisation de membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) doit être évitée (voir rubrique 4.4).

LIE A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie, allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation. La correction d’une hyponatrémie doit être réalisée très progressivement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'ANGIOTENSINE ET DIURETIQUE, code ATC : C09BA03

LIEES AU LISINOPRIL

MECANISME DE L'ACTION PHARMACOLOGIQUE

Le lisinopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant de la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

· une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive du lisinopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

CARACTERISTIQUES DE L'ACTIVITÉ ANTIHYPERTENSIVE

Le lisinopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive, après une prise unique, se manifeste dès la première heure, est maximale au bout de 6 heures et se maintient au moins pendant 24 heures, sans modification du rythme circadien de la pression artérielle.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures se situe aux environs de 80%.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

Les IEC peuvent avoir une activité antihypertensive moins marquée chez les patients hypertendus des populations noires que chez ceux des autres populations. Cette différence disparait lorsqu’un diurétique est associé.

LIEES A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.

Il existe un plateau de l'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

LIEES A L’ASSOCIATION

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de lisinopril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administré seul.

L'administration de lisinopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.

DOUBLE BLOCAGE

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

LIEES AU LISINOPRIL

Par voie orale, le lisinopril est rapidement absorbé.

La quantité absorbée représente 25 % de la dose administrée, mais il existe une grande variabilité inter-individuelle. L'absorption n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Le pic de concentrations plasmatiques du lisinopril est atteint entre la 6ème et la 8ème heure après la prise orale (à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, ce temps est légèrement plus tardif).

Le lisinopril ne se lie pas aux protéines plasmatiques (excepté à l'enzyme de conversion).

Après administration répétée de lisinopril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du lisinopril est de 12 heures.

Le lisinopril est éliminé dans les urines sous forme inchangée.

Chez l'insuffisant rénal, la clairance rénale du lisinopril est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Les concentrations plasmatiques de lisinopril sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 70 ml/min.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le placenta.

LIEES A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE

Absorption

La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varie entre 1.5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre: elle est comprise entre 6 et 25 heures.

Elimination

La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de 95 %.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de la concentration plasmatique maximale.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Amidon de maïs, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, mannitol, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

28, 30, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 368 902 5 1: 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 387 567 3 9: 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 376 827 9 4: 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 376 828 5 5: 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 566 892 6 2 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 28/09/2020

Dénomination du médicament

LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

Lisinopril/ hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable ?

3. Comment prendre LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : C09BA03.

LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG appartient à la classe des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et diurétique.

Ce médicament est un antihypertenseur contenant 2 principes actifs, dont un diurétique, l’autre principe actif appartenant au groupe des « inhibiteurs de l’enzyme de conversion ».

Ce médicament est préconisé dans le traitement de l’hypertension artérielle, en cas de contrôle insuffisant sous un seul médicament (inhibiteur de l’enzyme de conversion).

Ne prenez jamais LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

· si vous êtes allergique au lisinopril, aux sulfamides ou dérivés (demandez à votre médecin ce que sont les sulfamides, si vous n’en êtes pas sûr), à l’hydrochlorothiazide ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· en cas de réactions allergiques comprenant bouffées de chaleur, difficultés à avaler ou à respirer, gonflement au niveau des mains, des pieds, de la face, des lèvres, de la langue et/ou du larynx, observés lors d’un précédent traitement avec un médicament de la même classe que LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG (inhibiteur de l’enzyme de conversion), ou que cette réaction soit de nature héréditaire ou sans cause connue ;

· si vous êtes enceinte depuis plus de 3 mois (il est également préférable d’éviter de prendre LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG en début de grossesse, voir rubrique Grossesse et allaitement) ;

· en cas d'insuffisance rénale sévère ;

· en cas d’affection neurologique observée au cours de maladies sévères du foie ;

· sauf avis contraire de votre médecin :

o en cas d’association avec le lithium et le sultopride (médicaments du système nerveux), l’estramustine, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium (médicaments également prescrits dans le traitement de l’hypertension artérielle ou de l’insuffisance cardiaque);

o en cas de rétrécissement des artères du rein et en cas de taux élevé de potassium ;

o pendant le 1er trimestre de la grossesse ;

· si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle ;

· si vous avez pris ou prenez actuellement l’association sacubitril/valsartan, un médicament utilisé pour traiter un type d’insuffisance cardiaque au long cours (chronique) chez l’adulte, car le risque d’angio-œdème (gonflement rapide sous la peau dans une région telle que la gorge) est accru.

En cas de doute, parlez-en à votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG.

· vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d’utilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir rubrique Grossesse) ;

· une toux sèche peut se produire, il est impératif dans ce cas de consulter à nouveau le médecin qui jugera de l'opportunité de poursuivre le traitement ;

· risque de réactions allergiques et d'œdème de la face ou en cas d’atteinte cutanée et/ou d’atteinte des muqueuses ;

· risque de taux anormalement bas de certains globules blancs dans le sang chez des patients immunodéprimés ;

· ce médicament peut entraîner des risques de réaction allergique chez les patients sous hémodialyse. Prévenir votre médecin si vous devez être hémodialysé ;

· au cours de l’infarctus du myocarde, ce médicament doit être débuté à l’hôpital, sous surveillance médicale rigoureuse ;

· en cas d’atteinte du foie, possibilité de survenue d’affection neurologique ;

· en cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitement est indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels ;

· si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

o un «antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II » (ARA-II) (aussi connu sous le nom de sartans – par exemple valsartan, telmisartan, irbésartan), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète ;

o aliskiren ;

· si vous prenez l’un des médicaments qui suivent, le risque d’angio-oedème peut être accru :

o le racécadotril, un médicament utilisé pour traiter la diarrhée ;

o des médicaments utilisés pour prévenir le rejet d’un organe transplanté et pour traiter le cancer (p. ex. temsirolimus, sirolimus, évérolimus).

o la vildagliptine, un médicament utilisé pour traiter le diabète

· si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le traitement par l'hydrochlorothiazide, en particulier l'utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque vous prenez LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG ;

· si vous présentez une diminution de la vision ou une douleur oculaire. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien), d’une augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil, d’une myopie aiguë ou d’un glaucome à angle fermé et pourraient se produire dans un délai de quelques heures à une semaine après la prise de LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang. Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable dans les cas suivants ».

Utilisez ce médicament AVEC PRECAUTION en cas de :

· régime sans sel strict ou de traitement diurétique prolongé, particulièrement chez les sujets souffrant de sténose de l’artère rénale, d’insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose hépatique ;

· insuffisance rénale ;

· chez le sujet âgé ;

· chez le sujet souffrant de maladie cardiaque ischémique ou d’insuffisance circulatoire cérébrale ;

· chez le sujet souffrant d’insuffisance cardiaque sévère ou de diabète insulino-dépendant ;

· déséquilibre hydroélectrolytique (de l'eau et des sels minéraux de l'organisme) ;

· rétrécissement aortique, maladie du muscle cardiaque ;

· aphérèse des LDL (prélèvement et séparation d’une partie du sang) ;

· désensibilisation aux piqûres de certains insectes ;

· taux élevé d’acide urique ;

· l’utilisation chez l’enfant est déconseillée ;

· la dose initiale peut provoquer une baisse de la pression artérielle plus importante que celle observée au cours du traitement d’entretien. Cette baisse initiale de pression peut se traduire par une faiblesse ou des étourdissements. Dans ce cas, la position allongée est conseillée ;

· en cas d’hospitalisation, en particulier en cas d’anesthésie, prévenir le personnel soignant de l’hôpital de votre traitement par LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG. En cas d’intervention dentaire, prévenir votre dentiste de votre traitement par LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG ;

· informez votre médecin si vous avez eu récemment des vomissements ou diarrhées en grande quantité.

Cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage.

Autres médicaments et LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions :

Si vous prenez un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA-II) ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « Ne prenez jamais LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable dans les cas suivants» et « Avertissements et précautions ».

Informez votre médecin si vous prenez un inhibiteur mTOR (tels que temsirolimus, sirolimus, évérolimus) car cette co-administration peut augmenter le risque de réaction allergique appelée angio- œdème.

AFIN D'EVITER D'EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS, particulièrement s’il s’agit de lithium et de sultopride, d’estramustine, de sels de potassium ou d’un diurétique épargneur de potassium, IL FAUT SIGNALER SYSTEMATIQUEMENT TOUT AUTRE TRAITEMENT EN COURS A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN.

· des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium et d’autres médicaments qui peuvent augmenter la quantité de potassium dans le sang (p. ex. le triméthoprime et le cotrimoxazole pour traiter des infections causées par des bactéries la ciclosporine, un médicament immunosuppresseur utilisé pour prévenir le rejet d’un organe transplanté ; et l’héparine, un médicament utilisé pour fluidifier le sang afin d’éviter la formation de caillots)

LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG avant d’être enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place de LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG. LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est déconseillé au cours de la grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant.

Allaitement

LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est déconseillé aux femmes qui allaitent et votre médecin pourrait choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter, surtout si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les patients amenés à conduire des véhicules ou à utiliser des machines doivent être attentifs à la survenue possible de vertiges.

LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable contient

Sans objet.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien cas de doute.

Posologie

La posologie habituelle est d'un comprimé par jour.

En cas d’insuffisance rénale d’un certain degré, la dose est d’un demi-comprimé par jour.

DANS TOUS LES CAS SE CONFORMER STRICTEMENT A LA PRESCRIPTION DE VOTRE MEDECIN.

Mode et voie d'administration

Voie orale

Le comprimé est à avaler avec un verre d’eau.

Fréquence d'administration

Le médicament se prend habituellement en une seule prise à n’importe quel moment de la journée, mais essayer de le prendre tous les jours à la même heure pour ne pas l’oublier.

DANS TOUS LES CAS SE CONFORMER STRICTEMENT A LA PRESCRIPTION DE VOTRE MEDECIN.

Durée du traitement

La durée du traitement est déterminée par votre médecin. Ne pas l’arrêter sans son accord.

Pour une bonne utilisation de ce médicament, il est indispensable de vous soumettre à une surveillance médicale régulière : contrôle régulier de la tension artérielle et examens biologiques.

Si vous avez pris plus de LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable que vous n’auriez dû

En cas de surdosage ou d’intoxication accidentelle, un malaise (lié à une hypotension) peut survenir.

S’allonger jambes surélevées et consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

Sans objet.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

· maux de tête, fatigue, sensations vertigineuses, hypotension, éruption cutanée, démangeaisons, perte d'appétit, nausées, diarrhées, constipation, toux sèche, impuissance, palpitations, douleurs dans le thorax, possibilité d’aggravation d’un lupus érythémateux disséminé préexistant, fourmillements des extrémités, en cas d’atteinte du foie : possibilité de survenue d’affection neurologique ;

· possibilité d’anomalies du bilan biologique ;

· fréquence «indéterminée»: cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome) ;

· fréquence « indéterminée » : diminution de la vision ou douleur dans les yeux due à une pression élevée [signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien), d’une myopie aiguë ou d’un glaucome secondaire à angle fermé].

Arrêter de prendre LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG et contacter immédiatement votre médecin dans les situations suivantes :

· gonflement de la face, des lèvres, de la langue et/ou du larynx entraînant une difficulté à respirer ou à avaler ;

· gonflement des mains, des pieds ;

· démangeaisons importantes de la peau.

Rarement ont été observés :

· effets digestifs : vomissements, douleurs du ventre, jaunisse, hépatite, affection du pancréas, trouble du goût ;

· effets psychiques : confusion mentale, dépression ;

· effet respiratoire : gêne respiratoire ;

· effets cutanés : perte de cheveux, démangeaisons, diverses variétés d’éruption cutanée (urticaire, psoriasis, pemphigus, syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe), réaction cutanée lors d'une exposition au soleil ou aux UV ;

· effets rénaux : diminution importante de la quantité d’urine, insuffisance rénale aiguë.

Un complexe symptomatique a également été rapporté qui comporte un ou plusieurs des symptômes suivants : fièvre, inflammation des petits vaisseaux sanguins, douleurs musculaires et des articulations, présence d’anomalies biologiques (anticorps anti-nucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie et leucocytose), éruption cutanée, réactions cutanées lors d’une exposition au soleil ou aux U.V. ou autres manifestations cutanées.

· augmentation ou parfois diminution du taux de potassium dans le sang, élévation de l’uricémie (taux d’acide urique dans le sang), et de la glycémie, augmentation des lipides dans le sang (à fortes doses), augmentation des enzymes du foie ;

· une insuffisance de la moelle osseuse traduite par une anémie et/ou un taux anormalement bas de plaquettes ou de globules blancs a été rapportée ;

· hypercalcémie exceptionnelle (quantité excessive de calcium dans le sang) ;

· il existe un risque de déshydratation majoré chez les personnes âgées et les insuffisants cardiaques.

Votre médecin peut demander de faire pratiquer des examens de laboratoire afin de contrôler ces paramètres.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable  

· Les substances actives sont :

Lisinopril anhydre................................................................................................................... 20 mg

Sous forme de lisinopril dihydraté

Hydrochlorothiazide............................................................................................................. 12,5 mg

Pour un comprimé sécable.

· Les autres composants sont :

Amidon de maïs, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, mannitol, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Qu’est-ce que LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé sécable. Boîte de 28, 30, 84, 90 ou 100.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

EG LABO - LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

EG LABO - LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

Fabricant  

STADA ARNEIMITTEL AG

STRADASTRASSE 2-18

61118 BAD VILBEL

ALLEMAGNE

ou

CENTRAFARM SERVICES

NIEWE DONK 9

4879 AC ETTEN LEUR

PAYS BAS

ou

LAMP S. PROSPERO S.P.A.

VIA DELLA PACE 25/A,

SAN PROSPERO (MO)

Italie

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

{MM/AAAA} {mois AAAA}.

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).