Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 01/12/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Gemfibrozil.......................................................................................................................... 450 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Description : comprimé pelliculé, blanc, ovale et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé est indiqué en complément d’un régime alimentaire adapté et d'autres mesures non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) dans les cas suivants :

· Traitement d’une hypertriglycéridémie sévère associée ou non à un faible taux de HDL-cholestérol.

· Hyperlipidémie mixte lorsqu'une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

· Hypercholestérolémie primaire lorsqu’une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

Prévention primaire

· Réduction de la morbidité cardiovasculaire chez les hommes ayant un taux élevé de non-HDL cholestérol et étant à haut risque de survenue d'un premier évènement cardiovasculaire lorsqu'une statine est contre-indiquée ou non tolérée (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Avant l'instauration d'un traitement par gemfibrozil, les patients ayant une hypothyroïdie ou un diabète, doivent être équilibrés le mieux possible et placés sous un régime hypolipémiant standard, qui doit être poursuivi pendant le traitement.

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé doit être pris par voie orale.

Posologie

Adulte

La posologie est de 900 mg à 1 200 mg par jour.

La seule dose dont l'effet sur la morbidité a été documenté est de 1 200 mg par jour.

La dose de 1 200 mg doit être prise à raison de 600 mg deux fois par jour, une demi-heure avant le petit déjeuner et une demi-heure avant le dîner.

La dose de 900 mg doit être prise en une seule fois une demi-heure avant le dîner.

Sujet âgé (plus de 65 ans)

Posologie et mode d'administration identiques à ceux de l'adulte.

Enfants et adolescents

Le traitement par gemfibrozil n'a pas été étudié chez l'enfant. En raison du manque de données, l'utilisation de LIPUR n'est pas recommandée chez l'enfant.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire de 50 - 80 et 30 - < 50 ml/min/1,73 m² respectivement), le traitement doit débuter à la posologie de 900 mg par jour et la fonction rénale doit être contrôlée avant d'augmenter la posologie. LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Le gemfibrozil est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

4.3. Contre-indications  

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance hépatique,

· insuffisance rénale sévère,

· antécédents ou présence d'une atteinte de la vésicule biliaire ou des voies biliaires, y compris une lithiase vésiculaire,

· administration concomitante de répaglinide, de dasabuvir, de sélexipag (voir rubrique 4.5), de simvastatine ou de rosuvastatine à 40 mg (voir rubriques 4.4 et 4.5),

· antécédents de photosensibilisation ou de réaction phototoxique pendant un traitement par des fibrates.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Atteintes musculaires (myopathie/rhabdomyolyse)

Des cas de myosite, de myopathie et d'élévation importante de la créatine phosphokinase ont été rapportés avec le gemfibrozil. De rares cas de rhabdomyolyse ont également été mentionnés.

Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou une élévation importante de la CPK d'origine musculaire (taux supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale) ; dans ces conditions, le traitement doit être arrêté.

Traitement concomitant par des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

L’administration concomitante du gemfibrozil avec la simvastatine, ainsi qu'avec la rosuvastatine à 40 mg est contre-indiquée. Le traitement concomitant du gemfibrozil avec des doses plus faibles de rosuvastatine ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice l'emporte sur les risques. Des cas de myosite sévère avec une forte augmentation de la créatine kinase et une myoglobinurie (rhabdomyolyse) ont été rapportés lors de l’administration concomitante du gemfibrozil avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase (voir rubriques 4.3 et 4.5). Des interactions pharmacocinétiques peuvent également se produire (voir également rubrique 4.5) et des ajustements posologiques peuvent être nécessaires.

Le bénéfice d'une diminution supplémentaire des taux de lipides par l'association de gemfibrozil à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être évalué soigneusement par rapport aux risques potentiels d'une telle association et la surveillance clinique est recommandée.

Un dosage de la créatinine phosphokinase (CPK) doit être pratiqué avant le début d'un traitement associant le gemfibrozil et des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase chez les patients ayant des facteurs prédisposants de rhabdomyolyse, à savoir :

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie,

· alcoolisme,

· âge supérieur à 70 ans,

· antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires,

· antécédents de toxicité musculaire avec un autre fibrate ou avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase.

Chez la plupart des patients insuffisamment contrôlés par un hypolipémiant en monothérapie, quel qu'il soit, une évaluation du bénéfice/risque d'un traitement associant un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et du gemfibrozil, prenant en compte le risque de survenue de myopathie sévère, de rhabdomyolyse et d'insuffisance rénale aiguë doit être effectuée.

Administration chez les patients présentant une lithiase vésiculaire

Le gemfibrozil peut augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile, en majorant le risque de formation de calculs biliaires.

Des cas de lithiase biliaire ont été rapportés avec le gemfibrozil. En cas de suspicion de lithiase biliaire, des examens de la vésicule biliaire sont recommandés. Le traitement par gemfibrozil doit être arrêté en présence de calculs biliaires.

Contrôle de la lipidémie

Il est nécessaire de contrôler régulièrement la lipidémie pendant le traitement par gemfibrozil. Une augmentation paradoxale du cholestérol (total et du LDL) peut parfois être observée chez les patients présentant une hypertriglycéridémie. Si la réponse est insuffisante après trois mois de traitement aux doses recommandées, le traitement doit être arrêté et des moyens thérapeutiques différents doivent être envisagés.

Contrôle de la fonction hépatique

Des élévations des ALAT et des ASAT, de la phosphatase alcaline, de la LDH, de la CK et de la bilirubine ont été rapportées.

Elles sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement par gemfibrozil. Il est par conséquent nécessaire de contrôler régulièrement la fonction hépatique. Le traitement par gemfibrozil doit être arrêté si les anomalies persistent.

Surveillance de la numération sanguine

Il est recommandé de contrôler régulièrement la numération sanguine pendant les douze premiers mois de traitement par gemfibrozil. De rares cas d'anémie, de leucopénie, de thrombocytopénie, d'éosinophilie et d'hypoplasie de la moelle osseuse ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Interactions avec d'autres médicaments (voir les rubriques 4.3 et 4.5)

Administration concomitante avec des substrats de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 et OATP1B1

Le profil d'interactions du gemfibrozil est complexe, et il se traduit par une exposition accrue à plusieurs médicaments s'ils sont administrés de manière concomitante avec le gemfibrozil.

Le gemfibrozil inhibe fortement les isoenzymes CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 et UDP-glucuronyltransférase (UGTA1 et UGTA3) et inhibe également le polypeptide de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) ; (voir rubrique 4.5). Par ailleurs, le gemfibrozil est métabolisé en gemfibrozil 1-O-β-glucuronide qui inhibe également les CYP2C8 et OATP1B1.

Administration concomitante avec des hypoglycémiants

Des réactions hypoglycémiques ont été rapportées après l'administration concomitante de gemfibrozil et d'agents hypoglycémiants (agents oraux et insuline). Le contrôle de la glycémie est recommandé.

Administration concomitante avec des anticoagulants

Le gemfibrozil peut potentialiser les effets des anticoagulants antagonistes de la vitamine K coumariniques, tels que la warfarine, l’acénocoumarol ou le phenprocoumone. L’administration concomitante de gemfibrozil avec ces anticoagulants nécessite une surveillance attentive du temps de prothrombine (INR - International Normalised Ratio). La prudence est recommandée lorsque de tels anticoagulants antagonistes de la vitamine K de type coumariniques sont administrés en association avec le gemfibrozil. Il peut être nécessaire de réduire la posologie de l'anticoagulant pour maintenir un taux de prothrombine acceptable (voir rubrique 4.5).

Sodium alimentaire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé. Les patients soumis à un régime pauvre en sodium doivent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le profil d'interaction du gemfibrozil est complexe. Des études in vivo indiquent que le gemfibrozil et son métabolite, le gemfibrozil 1-O-β-glucuronide, sont des inhibiteurs puissants du CYP2C8 (une enzyme importante pour le métabolisme de substances telles que le dabrafénib, l’enzalutamide, le lopéramide, le montékulast, le répaglinide, la rosiglitazone, la pioglitazone, le dasabuvir ou le sélexipag et le paclitaxel). La co-administration de gemfibrozil et du répaglinide, du dasabuvir ou du sélexipag est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Par ailleurs, une réduction de la dose des médicaments essentiellement métabolisés par l’isoenzyme CYP2C8 peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante de gemfibrozil.

Des études in vitro ont montré que le gemfibrozil est un inhibiteur puissant de CYP2C9 (enzyme impliquée dans le métabolisme de la warfarine et du glimépiride, entre autres), mais également des CYP2C19, CYP1A2, OATP1B1, et UGTA1 et UGTA3 (voir rubrique 4.4). Le gemfibrozil 1-O-β-glucuronide inhibe également le OATP1B1.

+ Répaglinide

Chez des volontaires sains, la co-administration avec le gemfibrozil a augmenté l’ASC et la C_max du répaglinide d’un facteur de 8,1 et 2,4, respectivement. Dans la même étude, l’association du gemfibrozil et de l’itraconazole augmentait l’ASC et la C_max du répaglinide d’un facteur de 19,4 et 2,8, respectivement. Par ailleurs, la co-administration avec le gemfibrozil ou avec le gemfibrozile et l’itraconazole prolongeait ses effets hypoglycémiants. Par conséquent, l’association du gemfibrozil et du répaglinide majore le risque d’hypoglycémie sévère et est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Dasabuvir

La co-administration de gemfibrozil et de dasabuvir a augmenté l’ASC et la C_max (ratios : 11,3 et 2,01, respectivement) du fait de l’inhibition du CYP2C8. L’augmentation de l’exposition au dasabuvir peut majorer le risque d’allongement de l’intervalle QT, c’est pourquoi la co-administration de gemfibrozil et de dasabuvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Sélexipag

La co-administration de gemfibrozil et de sélexipag, un substrat du CYP2C8, expose doublement (ASC) au sélexipag et augmente l’exposition (ASC) au métabolite actif, ACT-333679, d’approximativement 11 fois. L’administration concomitante de gemfibrozil et de sélexipag est contre-indiquée (voir section 4.3).

+ Enzalutamide

Chez les volontaires sains ayant reçu une seule dose de 160 mg d'enzalutamide après 600 mg de gemfibrozil deux fois par jour, l'AUSC du metabolite actif de enzalutamide plus (N-desmethyl-enzalutamide) a été augmentée de 2,2 fois et la Cmax correspondante a diminué de 16%. Une augmentation de l'exposition à l’enzalutamide peut augmenter le risque de convulsions. Le traitement concomitant du gemfibrozil et de l’enzalutamide devrait être évité. Si la co-administration est jugée nécessaire, la dose d'enzalutamide devra être diminuée.

+ Rosiglitazone

L'administration du gemfibrozil avec la rosiglitazone doit être envisagée avec prudence. L'administration concomitante a provoqué une multiplication par 2,3 de l'exposition systémique à la rosiglitazone, probablement par inhibition de l'isoenzyme CYP2C8 (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

L’administration concomitante du gemfibrozil avec la simvastatine, ainsi qu'avec la rosuvastatine à 40 mg est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4). En règle générale, l'association de gemfibrozil et d'une statine doit être évitée (voir rubrique 4.4). L'utilisation de fibrates seuls est parfois associée à une myopathie. Un risque accru d'évènements indésirables musculaires, dont une rhabdomyolyse, a été mentionné en cas d'administration concomitante de fibrates et de statines.

Il a également été observé que le gemfibrozil a des effets sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de la lovastatine, de la pravastatine, de la rosuvastatine et de l’atorvastatine. Le gemfibrozil a provoqué une multiplication par trois environ de l'ASC de la forme acide de la simvastatine, peut-être en raison de l'inhibition de la glucoronidation par les UGTA1 et UGTA3, et une multiplication par trois de l'ASC de la pravastatine, qui peut être due à une interférence avec les protéines de transport. Une étude a montré que l'administration concomitante d'une dose unique de 80 mg de rosuvastatine à des volontaires sains prenant du gemfibrozil (600 mg deux fois par jour) entraînait une multiplication par 2,2 de la C_max moyenne et par 1,9 de l'ASC moyenne de la rosuvastatine. La co-administration d'une dose unique de lovastatine à 40 mg avec le gemfibrozil (600 mg deux fois par jour pendant 3 jours) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de 2,8 fois de l'ASC et de la Cmax moyennes de la lovastatine acide. La co-administration d'une dose unique d'atorvastatine à 40 mg et de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour pendant 7 jours) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de 1,35 fois de l'ASC moyenne et aucune augmentation de la Cmax moyenne de l'atorvastatine.

+ Anticoagulants

Le gemfibrozil peut potentialiser les effets des anticoagulants antagonistes de la vitamine K coumariniques, tels que la warfarine, l’acénocoumarol ou le phenprocoumone. L’administration concomitante de gemfibrozil avec ces anticoagulants nécessite une surveillance attentive du temps de prothrombine (INR) (voir rubrique 4.4).

+ Bexarotène

L'administration concomitante de gemfibrozil et de bexarotène est déconseillée. Une analyse de population des concentrations plasmatiques de bexarotène chez des patients présentant un lymphome cutané à cellules T a montré que l'administration concomitante de gemfibrozil provoquait une élévation substantielle des taux plasmatiques de bexarotène.

+ Acides biliaires - Résines

La biodisponibilité du gemfibrozil peut être diminuée en cas d'administration simultanée avec des résines en granulés telles que le colestipol. Il est recommandé de respecter un intervalle de deux heures ou plus entre la prise des deux produits.

+ Colchicine

L’administration concomitante de la colchicine avec le gemfibrozil peut augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Ce risque peut être augmenté chez les personnes âgées et les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. Une surveillance clinique et biologique est recommandée, particulièrement au début de l’association.

Le gemfibrozil étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est possible qu'il entraîne une interaction en déplaçant d'autres médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de LIPUR chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ne sont pas suffisamment claires pour permettre de tirer des conclusions sur la grossesse et le développement du fœtus (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. LIPUR ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité évidente.

Allaitement

Il n'existe pas d'informations sur le passage du gemfibrozil dans le lait maternel. LIPUR ne doit pas être administré en cas d'allaitement.

Fertilité

Des diminutions réversibles de la fertilité des mâles ont été observées dans des études de toxicité sur la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Dans des cas isolés, des étourdissements et des troubles visuels ayant une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peuvent survenir.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquents sont de type digestif et sont observés chez approximativement 7 % des patients. En général, ces effets indésirables ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence, en utilisant la convention qui suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), en incluant les notifications isolées :

Système Organe Classe

Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare

Aplasie médullaire, anémie sévère, thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie

Affections psychiatriques

Rare

Dépression, baisse de la libido

Affections du système nerveux

Fréquent

Vertiges, céphalées

Rare

Neuropathie périphérique, paresthésie, étourdissements, somnolence

Affections oculaires

Rare

Vision trouble

Affections cardiaques

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare

Œdème laryngé

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Dyspepsie

Fréquent

Diarrhée, vomissements, nausées, douleur abdominale, constipation, flatulences

Rare

Pancréatite, appendicite

Affections hépatobiliaires

Rare

Ictère cholestatique, hépatite, lithiase biliaire, cholécystite, anomalie de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Eczéma, éruption

Rare

Angio-œdème, dermatite exfoliante, urticaire, dermatite, alopécie, réaction de photosensibilité, prurit

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare

Rhabdomyolyse, myopathie, myosite, faiblesse musculaire, synovite, myalgie, arthralgie, douleur aux extrémités

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare

Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Fatigue

Investigations

Rare

Baisse de l’hémoglobine, baisse de l’hématocrite, baisse du nombre de globules blancs, élévation de la créatine phosphokinase sanguine

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des cas de surdosage ont été rapportés. Les symptômes observés lors d'un surdosage ont été des crampes abdominales, des augmentations anormales des enzymes hépatiques, des diarrhées, une augmentation du taux de CPK, des douleurs musculaires et des articulations, des nausées et des vomissements. Les patients ont complètement guéri. Un traitement symptomatique doit être instauré en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipémiant/Fibrates, code ATC : C10AB04.

Le gemfibrozil est un acide phénoxypentanoïque non halogéné. C'est un agent hypolipémiant qui régule les fractions lipidiques.

Le mécanisme d'action du gemfibrozil n'a pas été démontré de manière définitive. Chez l'homme, le gemfibrozil stimule la lipolyse périphérique des lipoprotéines riches en triglycérides telles que les VLDL et les chylomicrons (par stimulation de la lipoprotéine lipase - LPL). Le gemfibrozil inhibe également la synthèse hépatique des VLDL. Le gemfibrozil augmente les sous-fractions HDL₂ et HDL₃ et les apolipoprotéines A-l et A-II.

Les études chez l'animal semblent indiquer que le gemfibrozil augmente le catabolisme (turnover) et l'élimination du cholestérol par le foie.

Il a été démontré qu’un traitement par fibrates peut réduire les événements coronaires, cependant les fibrates n’ont pas montré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires.

Dans l'étude Helsinki Heart Study, étude contrôlée contre placebo menée chez 4 081 hommes âgés de 40 à 55 ans présentant une dyslipidémie primaire (avec essentiellement une élévation du cholestérol non HDL accompagnée ou non d'hypertriglycéridémie), mais sans antécédents de coronaropathie, le gemfibrozil, administré à raison de 600 mg deux fois par jour, a induit une réduction significative des taux plasmatiques de triglycérides totaux, de cholestérol total et de cholestérol LDL et une augmentation significative du cholestérol HDL. Le taux cumulé des critères cardiaques (décès d'origine cardiaque et infarctus du myocarde non fatal) pendant un suivi de cinq ans a été de 27,3/1 000 dans le groupe gemfibrozil (56 sujets) et de 41,4 /1 000 dans le groupe placebo (84 sujets), soit une réduction du risque relatif de 34 % (intervalle de confiance à 95 % : 8,2-52,6 ; p < 0,02) et une réduction du risque absolu de 1,4 % dans le groupe gemfibrozil, comparativement au placebo. Les réductions d'infarctus du myocarde non fatals et de décès cardiaques ont été de 37 % et 26 % respectivement. Le nombre de décès toutes causes confondues n'a cependant pas été modifié (44 dans le groupe gemfibrozil et 43 dans le groupe placebo). Il y a eu une réduction de 68 % et 71 % respectivement des critères coronariens chez les patients diabétiques et chez ceux qui présentaient des modifications sévères de la fraction lipidique.

L’étude VA-HIT est une étude réalisée en double aveugle, comparant le gemfibrozil (1 200 mg par jour) à un placebo chez 2 531 hommes ayant des antécédents de maladie coronarienne, un taux de HDL-cholestérol inférieur à 40 mg/dl (1,0 mmol/l) et un taux normal de LDL-cholestérol. Après un an de traitement, le taux moyen de HDL-cholestérol était 6 % plus élevé, et le taux moyen de triglycérides était de 31 % plus bas dans le groupe traité par le gemfibrozil par rapport au groupe recevant un placebo. Le critère principal incluant la survenue d’infarctus du myocarde non fatal ou de décès d’origine cardiaque est survenu chez 17,3 % des patients traités par le gemfibrozil et chez 21,7 % des patients recevant un placebo, (réduction de 22 % du risque relatif ; IC à 95 % ; 7 à 35 % ; p = 0,006). Parmi les critères secondaires, il a été observé chez les patients traités par le gemfibrozil, une réduction du risque relatif de 25 % (IC à 95 % ; 6-47 %, p = 0,10) pour les accidents vasculaires cérébraux, de 24 % (IC à 95 % ; 11-36 % ; p < 0,001) pour le critère combiné incluant les décès d’origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux confirmés, de 59% (IC à 95 % ; 33-75 % ; p < 0,001) pour les accidents ischémiques transitoires, et de 65 % (IC à 95 % ; 37-80 % ; p < 0,001) pour l’endartérectomie carotidienne.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, le gemfibrozil est bien absorbé par le tube digestif et sa biodisponibilité est proche de 100 %. Comme la présence d'aliments peut altérer légèrement sa biodisponibilité, le gemfibrozil doit être pris 30 minutes avant un repas. Le pic plasmatique est atteint en une à deux heures. Une C_max de l'ordre de 15 à 25 mg/l est observée après administration de deux doses quotidiennes de 600 mg.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 9 à 13 litres. La liaison aux protéines plasmatiques du gemfibrozil et de son principal métabolite est d'au moins 97 %.

Biotransformation Le gemfibrozil subit une oxydation d'un groupement méthyle pour former successivement un hydroxyméthyle et un métabolite carboxyle (le principal métabolite). Ce métabolite du gemfibrozil possède une faible activité comparativement à son composé mère et sa demi-vie d'élimination est d'environ 20 heures. La glucurono-conjugaison en gemfibrozil 1-O-β-glucuronide est une autre voie d’élimination importante du gemfibrozil chez l’humain.

On ne connaît pas les enzymes impliquées dans le métabolisme du gemfibrozil. Le profil d'interaction du gemfibrozil et de ses métabolites est complexe (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). Des études in vitro et in vivo ont montré que le gemfibrozil inhibe les isoenzymes CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 et OATP1B1. Le gemfibrozil 1-O-β-glucuronide inhibe également le CYP2C8 et le OATP1B1.

Élimination

Le gemfibrozil est éliminé essentiellement par voie métabolique. Près de 70 % de la dose humaine administrée sont excrétés dans l'urine, essentiellement sous forme conjuguée et de métabolites. Moins de 6 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine. On retrouve 6 % de la dose dans les fèces. La clairance totale du gemfibrozil est de l'ordre de 100 à 160 ml/mn et sa demi-vie d'élimination est de 1,3 à 1,5 heure. La pharmacocinétique est linéaire dans la fenêtre thérapeutique.

Groupes de patients particuliers

Il n'a pas été mené d'études pharmacocinétiques chez les insuffisants hépatiques. Il existe des données limitées chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et chez des insuffisants rénaux sévères non dialysés.

Des données limitées étayent l'administration de doses pouvant aller jusqu'à 1 200 mg par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée qui ne reçoivent pas un autre hypolipémiant.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans une étude de deux ans sur le gemfibrozil, des cataractes sous-capsulaires se sont développées chez 10 % (cataracte bilatérale) et 6,3 % (cataracte unilatérale) des rats traités à dix fois la dose humaine.

Dans une étude de carcinogénicité chez la souris à des posologies correspondant à 0,1 et 0,7 fois l'exposition clinique (sur la base de l'ASC), il n'y a pas eu de différence significative dans l'incidence de tumeurs comparativement aux témoins. Dans une étude de carcinogénicité chez le rat à des doses correspondant à 0,2 et 1,3 fois l'exposition clinique (sur la base de l'ASC), l'incidence de nodules hépatiques bénins et de carcinomes hépatiques a été significativement plus élevée chez les mâles recevant une dose élevée, et l'incidence de carcinomes hépatiques a également augmenté chez les mâles traités par une dose faible, mais cette augmentation n'était pas statistiquement significative.

Les tumeurs hépatiques induites par le gemfibrozil et par les autres fibrates chez les petits rongeurs sont généralement considérées comme liées à la prolifération extensive des peroxysomes chez ces espèces et donc, de pertinence clinique mineure.

Chez le rat mâle, le gemfibrozil a également induit des tumeurs bénignes des cellules de Leydig. La pertinence clinique de cette observation est minime.

Dans des études de toxicité de reproduction, l'administration de gemfibrozil pendant dix semaines à des rats mâles, à des posologies correspondant à deux fois environ la dose humaine (sur la base de la surface corporelle), a provoqué une baisse de la fertilité.

La fertilité a été restaurée après une période de sevrage de huit semaines. Aucun effet tératogène du gemfibrozil n'a été observé chez le rat ou le lapin. L'administration de doses représentant une fois et trois fois la dose humaine (sur la base de la surface corporelle) à des lapines pendant l'organogenèse a induit une diminution dose-dépendante de la taille de la portée. L'administration de 0,6 et 2 fois la dose humaine (sur la base de la surface corporelle) de gemfibrozil à des rates du 15^ème jour de gestation jusqu'au sevrage a provoqué des diminutions dose-dépendantes du poids à la naissance et l'absence de croissance des petits pendant l'allaitement. Une toxicité maternelle a été observée dans les deux espèces et la pertinence clinique de la diminution de la taille de la portée chez le lapin et du poids des petits chez le rat est incertaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau : cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, silice colloïdale (anhydre), polysorbate 80 (E433), glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, dioxide de titane (E171), talc, polydiméthyl siloxane, polyéthylène glycol 6000.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Comprimé pelliculé :

450 mg : plaquettes (PVC/Aluminium) de 30, 60, 100 et 180 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 326 341 5 6 : 30 comprimés sous plaquette(s) (PVC/Aluminium)

· 34009 326 063 5 1 : 60 comprimés sous plaquette(s) (PVC/Aluminium).

· 34009 221 857 1 2 : 100 comprimés sous plaquette(s) (PVC/Aluminium).

· 34009 373 889 3 1 : 180 comprimés sous plaquette(s) (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 01/12/2020

Dénomination du médicament

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé

Gemfibrozil

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipémiant/Fibrates - code ATC : C10AB04

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé contient comme principe actif le gemfibrozil, qui appartient à un groupe de médicaments, appelés fibrates. Ces médicaments sont utilisés pour diminuer les taux de graisses (lipides) dans le sang, comme par exemple les graisses appelées les triglycérides.

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé est utilisé en complément d’un régime alimentaire pauvre en graisses et d’autres traitements non médicamenteux tels que l’exercice physique et la perte de poids afin de faire baisser les taux de graisses dans le sang.

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé peut être utilisé lorsque d’autres médicaments [statines] sont inappropriés, afin de réduire la survenue de problèmes cardiaques chez les hommes à haut risque et dont le taux de « mauvais cholestérol » est élevé.

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé peut être également utilisé pour faire baisser le taux de cholestérol sanguin chez des patients qui ne peuvent pas prendre les médicaments habituels pour faire baisser leur cholestérol sanguin.

Ne prenez jamais LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique au gemfibrozil ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous êtes insuffisant hépatique.

· si vous êtes insuffisant rénal sévère.

· si vous avez des antécédents ou si vous présentez une maladie de la vésicule biliaire ou des voies biliaires, y compris une lithiase vésiculaire.

· si vous avez des antécédents de photosensibilisation ou de réaction phototoxique pendant un traitement par des fibrates.

· si vous prenez du répaglinide (un médicament utilisé dans le traitement du diabète de type 2), de la simvastatine ou de la rosuvastatine à 40 mg (médicaments utilisés pour diminuer le taux de cholestérol), du dasabuvir (un médicament utilisé pour traiter l’infection par le virus de l’hépatite C) ou du sélexipag (un médicament utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé.

Prévenez votre médecin si vous présentez l’une des situations suivantes afin de l’aider à décider si LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé est adapté pour vous :

· un risque élevé de dégradation musculaire (rhabdomyolyse), les facteurs de risque incluent :

o une insuffisance rénale,

o un fonctionnement insuffisant de la thyroïde,

o un âge supérieur à 70 ans,

o une consommation excessive d’alcool,

o des antécédents de douleurs et de faiblesse musculaires (toxicité musculaire) avec les fibrates ou les statines,

o des antécédents familiaux de troubles musculaires,

o une utilisation de LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé en association avec des statines, pour abaisser le mauvais cholestérol et les triglycérides et augmenter le bon cholestérol, tels que la rosuvastatine et la simvastatine (pour la simvastatine et la rosuvastatine 40 mg, voir «Ne prenez jamais LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé» et «Autres médicaments et LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé»),

· une insuffisance rénale légère ou modérée,

· un fonctionnement insuffisant de la thyroïde,

· un diabète.

Enfants

Sans objet

Autres médicaments et LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

· les médicaments anti-diabétiques en particulier le rosiglitazone ou le répaglinide (utilisés pour aider à réduire le taux de sucre dans le sang) (pour le répaglinide, voir « Ne prenez jamais LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé »).

· le dasabuvir, un médicament utilisé dans le traitement de l’’infection par le virus de l’hépatite C (voir « Ne prenez jamais LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé »).

· le sélexipag, un traitement utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (voir « Ne prenez jamais LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé »).

· les statines utilisées pour diminuer le mauvais cholestérol et les triglycérides et augmenter le bon cholestérol telles que : l’atorvastatine, la lovastatine, la pravastatine, la rosuvastatine et la simvastatine (pour la simvastatine et la rosuvastatine à 40 mg voir « Ne prenez jamais LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé » et « Avertissements et précautions »).

· le dabrafénib, utilisé dans le traitement du mélanome.

· le lopéramide, utilisé dans le traitement de la diarrhée.

· le montékulast, utilisé dans le traitement de l’asthme.

· la pioglitazone, utilisée dans le traitement du diabète.

· la warfarine, l’acénocoumarol et le phenprocoumone (des anticoagulants utilisés pour fluidifier le sang).

· les résines en granulés telles que le colestipol utilisées pour le traitement des taux élevés de lipides (cholestérol) dans votre sang.

· le bexarotène utilisé dans le traitement du cancer de la peau.

· la colchicine utilisée pour le traitement de la goutte.

· le paclitaxel, utilisé dans le traitement du cancer.

· Enzalutamide, utilisé dans le traitement du cancer de la prostate

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Allaitement

Ce médicament ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Dans des cas isolés, LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé a entraîné des étourdissements et des troubles visuels. Dans ce cas, il est déconseillé de conduire ou d'utiliser des machines.

Sodium alimentaire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé et est donc essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Les taux de lipides dans votre sang seront surveillés minutieusement et évalués régulièrement avant et pendant le traitement avec LIPUR. Si vous êtes diabétique ou si vous avez des problèmes de fonctionnement de thyroïde, votre médecin essaiera de traiter ces pathologies avant de commencer le traitement avec LIPUR. Votre médecin vous conseillera de surveiller votre alimentation, de faire du sport, d’arrêter de fumer, de réduire votre consommation d'alcool et si nécessaire, de perdre du poids.

LIPUR doit être pris par voie orale. Il est recommandé d’avaler les comprimés avec un verre d'eau en raison du goût désagréable des comprimés s’ils sont coupés.

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

LIPUR doit être pris une demi-heure avant le repas.

Adultes et personnes âgées

La dose initiale habituelle varie entre 900 mg et 1 200 mg par jour. Votre médecin décidera de la dose qui vous convient.

Si vous devez prendre 1 200 mg, vous devrez prendre la moitié de la dose une demi-heure avant le petit déjeuner et la seconde moitié une demi-heure avant le diner du soir.

Si vous devez prendre 900 mg, vous devrez prendre la dose une demi-heure avant le diner du soir.

Adultes ayant une insuffisance rénale légère ou modérée

Votre médecin évaluera votre état de santé avant et pendant votre traitement avec LIPUR.

Votre traitement commencera à 900 mg par jour et pourra être augmenté jusqu'à 1200 mg en fonction de votre réponse au traitement. LIPUR ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère.

Utilisation chez les enfants

LIPUR pelliculé n'est pas recommandé chez les enfants.

Si vous avez pris plus de LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Contactez votre médecin ou l’hôpital le plus proche.

Pensez à prendre la boite ou les comprimés restant avec vous.

Les signes de surdosage peuvent être : crampes abdominales, diarrhée, douleurs articulaires et musculaires, nausées et vomissements.

Si vous oubliez de prendre LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé

Si vous oubliez de prendre une dose, ne vous inquiétez pas. Il suffit de prendre la dose suivante au moment prévu. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé

N'arrêtez pas de prendre LIPUR sauf si votre médecin vous l’indique. Il est recommandé de suivre les conseils de votre médecin afin de garantir une efficacité optimale du traitement par LIPUR.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets secondaires graves

Bien que les réactions graves puissent apparaitre, il est conseillé de contacter immédiatement votre médecin si vous présentez des symptômes suivants après avoir pris LIPUR :

Effets indésirables rares (affectant moins d’1 patient sur 1 000) :

· gonflement du visage, de la langue et de la gorge d'origine allergique qui peut causer des difficultés à respirer (œdème de Quincke).

· écaillage et cloquage de la peau, la bouche, les yeux et les organes génitaux.

· éruption affectant la totalité de votre corps.

· faiblesse musculaire ou une faiblesse accompagnée d'urines foncées, fièvre, accélération du rythme cardiaque (palpitations), nausées ou vomissements.

Les autres effets indésirables rapportés incluent :

Effets indésirables très fréquents (affectant plus d’1 patient sur 10) :

· indigestion.

Effets indésirables fréquents (affectant moins d’1 patient sur 10) :

· vertiges,

· eczéma, éruption cutanée (notamment avec démangeaisons ou gonflement),

· maux de tête,

· douleurs à l’estomac,

· diarrhées,

· sensations de malaise,

· constipation,

· flatulences,

· fatigue.

Effets indésirables peu fréquents (affectant moins d’1 patient sur 100) :

· trouble du rythme cardiaque.

Effets indésirables rares (affectant moins d’1 patient sur 1 000) :

· diminution ou augmentation des globules blancs (leucopénie, éosinophilie), aplasie médullaire (insuffisance médullaire),

· diminution des plaquettes sanguines (thrombocytopénie),

· inflammation des nerfs (neuropathie périphérique),

· ecchymoses ou saignements inhabituels en raison de la réduction des plaquettes sanguines (thrombocytopénie),

· anémie sévère,

· perte de sensibilité et sensation de fourmillement (paresthésie),

· affection du pancréas (pancréatite),

· vision trouble,

· jaunisse (jaunissement de la peau), trouble au niveau du fonctionnement du foie,

· inflammation du foie (hépatite),

· calculs biliaires (lithiase biliaire), inflammation de la vésicule biliaire (cholécystite),

· appendicite,

· dépression,

· étourdissements,

· somnolence,

· douleurs des articulations et des extrémités,

· inflammation au niveau de la peau ou peau enflammée qui se desquame et qui tombe,

· inflammation des muscles (myosite),

· inflammation des membranes recouvrant les articulations (synovite),

· manque d’énergie persistant,

· impuissance,

· baisse de la libido,

· chute des cheveux,

· réaction cutanée lors d'une exposition au soleil ou aux UV (qui peut entraîner une décoloration de la peau ou une éruption cutanée),

· rougeur et démangeaisons de la peau.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé  

· La substance active est :

Gemfibrozil.................................................................................................................... 450 mg

Pour un comprimé pelliculé.

· Les autres composants sont :

Noyau : amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, polysorbate 80 (E433), glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose (E464), macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), polydiméthyl siloxane.

Qu’est-ce que LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé, blanc, ovale et biconvexe sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Boîte de 30, 60, 100 ou 180.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

PFIZER

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant  

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH

BETRIEBSSTATTE FREIBURG

MOOSWALDALLEE 1-9

79090 FREIBURG

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).