Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 10/12/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Létrozole............................................................................................................................... 2,5 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé biconvexe rond de couleur jaune, portant l’inscription en creux L9OO sur une face et 2.5 sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs.

· Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par le tamoxifène pendant 5 ans.

· Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.

· Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée par des antiestrogènes.

· Traitement néoadjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie n’est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n’est pas indiquée.

L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de LETROZOLE ZENTIVA est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez la patiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par LETROZOLE ZENTIVA doit être poursuivi jusqu’à progression manifeste de la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, le traitement par LETROZOLE ZENTIVA doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu’à rechute de la maladie, selon ce qui survient en premier.

En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques 4.4 et 5.1).

En traitement néoadjuvant, le traitement par LETROZOLE ZENTIVA peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d’obtenir une réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d’arrêter le traitement par LETROZOLE ZENTIVA, de programmer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE ZENTIVA n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents. La sécurité et l’efficacité de LETROZOLE ZENTIVA chez les enfants et adolescents jusqu’à 17 ans n’ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ZENTIVA n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale si la clairance de la créatinine est ≥ 10 ml/min. Il n’existe pas de données suffisantes pour les cas d’insuffisance rénale où la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ZENTIVA n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il n’existe pas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroite s’impose chez ces patientes (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

LETROZOLE ZENTIVA doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Préménopause.

· Grossesse (voir rubrique 4.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Statut ménopausique

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux sériques de LH (hormone lutéinisante), de FSH (hormone folliculo-stimulante) et/ou d’estradiol doivent être mesurés avant d’instaurer le traitement par LETROZOLE ZENTIVA. Seules les femmes ayant un statut endocrinien de ménopause doivent recevoir LETROZOLE ZENTIVA.

Insuffisance rénale

LETROZOLE ZENTIVA n’a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine était inférieure à 10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque doit être examiné avec précaution chez ces patientes avant l’administration de LETROZOLE ZENTIVA.

Insuffisance hépatique

L’exposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliées par 2 environ chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Ces patientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique 5.2).

Effets osseux

LETROZOLE ZENTIVA est un agent puissant diminuant le taux d’estrogènes. Les femmes présentant des antécédents d’ostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque élevé d’ostéoporose devront avoir une évaluation de leur densité minérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant et devront être surveillées pendant et après le traitement par létrozole. Le traitement ou la prophylaxie de l’ostéoporose devra être initié si nécessaire et étroitement surveillé. En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé en fonction du profil de tolérance de la patiente (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Tendinite et rupture de tendon

Des tendinites et des ruptures de tendon (rares) peuvent survenir. Une surveillance étroite des patients et des mesures appropriées (p.ex. une immobilisation) doivent être mises en place pour le tendon atteint (voir rubrique 4.8).

Autres mises en garde

L’administration concomitante de LETROZOLE ZENTIVA avec le tamoxifène, avec d’autres anti-estrogènes ou avec des traitements contenant des estrogènes doit être évitée car ces médicaments peuvent diminuer l’action pharmacologique du létrozole (voir rubrique 4.5).

Comme les comprimés contiennent du lactose, LETROZOLE ZENTIVA n’est pas recommandé chez les patients présentant une maladie rare héréditaire telle qu’une intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le létrozole est métabolisé en partie par le CYP2A6 et le CYP3A4. La cimétidine, un inhibiteur faible non spécifique des isoenzymes du CYP450, n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de létrozole. L’effet des inhibiteurs puissants du CYP450 n’est pas connu.

A ce jour, il n’y a pas de données cliniques concernant l’utilisation de LETROZOLE ZENTIVA en association avec des œstrogènes ou d’autres agents anticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autres anti-estrogènes ou les traitements contenant des estrogènes peuvent diminuer l’action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été montré que l’administration concomitante de tamoxifène et de létrozole entraînait une diminution importante des concentrations plasmatiques de létrozole. L’association concomitante du létrozole avec le tamoxifène, avec d’autres anti-estrogènes ou avec des estrogènes doit être évitée.

In vitro, le létrozole est un inhibiteur de l’isoenzyme 2A6 du cytochrome P450 et un inhibiteur modéré de l’isoenzyme 2C19, cependant la pertinence clinique de cette inhibition est inconnue. La prudence est donc recommandée en cas d’administration concomitante du létrozole avec des médicaments dont l’élimination dépend essentiellement de ces isoenzymes et dont la marge thérapeutique est étroite (par exemple : phénytoïne, clopidogrel).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

LETROZOLE ZENTIVA ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (voir rubrique 4.4). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par LETROZOLE ZENTIVA, le médecin doit discuter d’une contraception appropriée si nécessaire.

Grossesse

Compte tenu des données cliniques disponibles, incluant des cas isolés d’anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité des organes génitaux), LETROZOLE ZENTIVA peut provoquer des malformations graves lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

LETROZOLE ZENTIVA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

LETROZOLE ZENTIVA est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

L’action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse d’œstrogènes par inhibition de l’aromatase. Chez les femmes non ménopausées, l’inhibition de la synthèse d’œstrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). L’augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

LETROZOLE ZENTIVA n’a qu’une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de LETROZOLE ZENTIVA et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Les fréquences des effets indésirables observés avec létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Jusqu’à près d’un tiers des patientes en phase métastatique qui ont été traitées avec létrozole et approximativement 80 % des patientes qui ont reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ont présenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sont produits au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et les nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire avec létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporose et/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y compris événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Tableau des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés avec létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l’expérience obtenue après commercialisation de létrozole :

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante :

· très fréquent : ≥ 10 %

· fréquent : ≥ 1 % - < 10 %

· peu fréquent : ≥ 0,1 % - < 1 %

· rare : ≥ 0,01% - < 0,1 %

· très rare : < 0,01 ù

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes organes

Effet indésirable

Fréquence

Infections et infestations

Infections urinaires

Peu fréquent

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Douleurs tumorales^*

Peu fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie

Peu fréquent

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactique

Indéterminée

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypercholestérolémie

Très fréquent

Anorexie, augmentation de l’appétit

Fréquent

Affections psychiatriques

Dépression

Fréquent

Anxiété (incluant nervosité)

Peu fréquent

Irritabilité

Peu fréquent

Affections du système nerveux

Céphalées, vertiges

Fréquent

Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésies (incluant paresthésie, hypoesthésie), trouble du goût, accident vasculaire cérébral

Peu fréquent

Affections oculaires

Cataracte, irritation oculaire, vision trouble

Peu fréquent

Affections cardiaques

Evènements cardiaques ischémiques (incluant apparition de novo ou aggravation d’un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique)

Peu fréquent

Palpitations*, tachycardie

Fréquent

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur

Très fréquent

Hypertension

Fréquent

Thrombophlébites (incluant thrombophlébites veineuses superficielles et profondes)

Peu fréquent

Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral

Rare

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée, toux

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Nausées, dyspepsies*, constipation, douleurs abdominales, diarrhées, vomissements

Fréquent

Bouche sèche, stomatite*

Peu fréquent

Affections hépatobiliaires

Augmentation des enzymes hépatiques

Peu fréquent

Hépatite

Indéterminée

Hyperbilirubinémie

Peu fréquent

Jaunisse

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hypersudation

Très fréquent

Alopécie, rash (incluant éruption érythémateuse, maculopapuleuse, psoriaforme et vésiculeuse), peau sèche

Fréquent

Prurit, urticaire

Peu Fréquent

Angioedème, épidermolyse bulleuse toxique, érythème polymorphe

Indéterminée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgies

Très fréquent

Myalgies, douleurs osseuses*, ostéoporose, fractures osseuses

Fréquent

Arthrite

Fréquent

Tendinite

Peu fréquent

Rupture de tendon

Rare

Affections du rein et des voies urinaires

Pollakiurie

Peu fréquent

Affections des organes de reproduction et du sein

Saignement vaginal

Fréquent

Pertes vaginales, sécheresse vaginale, douleurs mammaires

Peu fréquent

Effets généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue (incluant asthénie, malaise)

Fréquent

Oedème périphérique

Fréquent

Douleur thoracique

Fréquent

Oedème généralisé, sécheresse des muqueuses, soif, fièvre

Peu fréquent

Investigations

Prise de poids

Fréquent

Perte de poids

Peu fréquent

*Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquences notablement différentes dans le cadre d’un traitement adjuvant. Les tableaux ci-dessous présentent des informations sur les différences significatives observées lors d’un traitement par létrozole versus tamoxifène en monothérapie et lors d’un traitement séquentiel par létrozole et tamoxifène :

Tableau 2 - Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie versus tamoxifène en monothérapie – événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Létrozole, taux d’incidence

Tamoxifène, taux d’incidence

Fracture

10,1 % (13,8 %)

7,1 % (10,5 %)

Ostéoporose

5,1 % (5,1 %)

2,7 % (2,7 %)

Evénements thromboemboliques

2,1 % (2,9 %)

3,6 % (4,5 %)

Infarctus du myocarde

1,0 % (1,5 %)

0,5 % (1,0 %)

Hyperplasie de l’endomètre / cancer de l’endomètre

0,2 % (0,4 %)

2,3 % (2,9 %)

Remarque :

Durée médiane de traitement : 60 mois. Evénements indésirables rapportés pendant la période de traitement plus 30 jours après l’arrêt du traitement.

Les pourcentages entre parenthèses indiquent les fréquences à tout moment après la randomisation, incluant la période après le traitement à l’étude. La durée médiane de suivi a été de 73 mois.

Tableau 3 - Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie – événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Létrozole en monothérapie

Létrozole

versus tamoxifène

Tamoxifène

versus létrozole

Fractures

9,9 %

7,6 %*

9,6 %

Hyperplasies de l’endomètre

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Hypercholestérolémie

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Bouffées de chaleur

37,7 %

41,7 %**

43,9 %**

Saignements vaginaux

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Significativement inférieure avec Létrozole en monothérapie

** Significativement supérieure avec Létrozole en monothérapie

Remarque : événements indésirables rapportés pendant le traitement ou pendant les 30 jours suivant l’arrêt du traitement

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés respectivement pour létrozole et le tamoxifène (durée de traitement médiane : 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une intervention chirurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans le cadre d’une prolongation du traitement adjuvant, respectivement pour létrozole (durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo (durée médiane de traitement : 3 ans) ont été rapportés: angor nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ou aggravation d’un angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 % versus 0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus 0,8 %).

Les évènements marqué d’un * ont été significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données concernant les événements indésirables osseux dans le cadre d’un traitement adjuvant.

Dans le cadre d’une prolongation du traitement adjuvant, l’incidence de fractures ou d’ostéoporose a été significativement plus élevée chez les patientes traitées par létrozole (fractures : 10,4 %, ostéoporose : 12,2 %) que chez les patientes du bras placebo (respectivement 5,8 % et 6,4 %). La durée médiane de traitement a été de 5 ans pour létrozole contre 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Des cas isolés de surdosage ont été observés avec létrozole.

On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; le traitement sera symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs enzymatiques. Inhibiteur non-stéroïdiens de l’aromatase (inhibiteur de la biosynthèse des estrogènes) ; agent anticancéreux apparentés : inhibiteur de l’aromatase, code ATC : L02BG04.

Effets pharmacodynamiques

L’élimination de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu’une hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient de l’action d’une enzyme, l’aromatase, sur les androgènes d’origine surrénalienne (principalement l’androstènedione et la testostérone), qu’elle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui- même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l’enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l’aromatase. Il inhibe l’enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus où ce complexe est présent.

Chez la femme ménopausée en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d’estrone et d’estradiol de respectivement 75%, 78 % et 78 %, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48-78 h.

Chez des patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué les concentrations plasmatiques d’estradiol, d’estrone et de sulfate d’estrone de 75 - 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez toutes les patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d’estrone et de sulfate d’estrone se sont situées au- dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu’une suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppression estrogénique s’est maintenue tout au long du traitement chez l’ensemble de ces patientes.

L’inhibition de l’action de l’aromatase par le létrozole est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n’a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d’aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy- progestérone ou d’ACTH, ni de l’activité de la rénine plasmatique n’a été observée chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Un test de stimulation par l’ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg; et 5 mg n’a mis en évidence aucune diminution de la production d’aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n’est nécessaire.

Aucune modification des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) n’a été observée chez des femmes ménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg; 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole, de même aucune modification des concentrations plasmatiques d’androstènedione n’a été observée chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidienne de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pas d’accumulation des précurseurs androgèniques. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

Traitement adjuvant

Etude BIG 1-98

L'étude BIG 1-98 était une étude multicentrique, en double aveugle, dans laquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées selon l’un des traitements suivants :

· A. tamoxifène pendant 5 ans ;

· B. létrozole pendant 5 ans ;

· C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans ;

· D. létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans maladie (SSM) ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le délai de survenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie à distance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique (SSMS), le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif et le délai de survenue d'une récidive de cancer du sein.

Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois

Le Tableau 4 présente les résultats de l’analyse principale (PCA - Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (A et B) et des données issues des bras de traitement séquentiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 et 32 mois et une durée de suivi médian de 26 et 60 mois.

Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pour létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau 4 - Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population en intention de traiter)

Analyse principale

Suivi médian de 26 mois

Suivi médian de 60 mois

Létrozole

Tamoxifène

HR¹

Létrozole

Tamoxifène

HR¹

N = 4003

N = 4007

(95 % IC)

N = 4003

N = 4007

(95 % IC)

P

P

Survie sans maladie (critère principal) – évènements (définition du protocole²)

351

428

0,81 (0,70, 0,93) 0,003

585

664

0,86 (0,77, 0,96) 0,008

Survie globale (critère secondaire) - Nombre de décès

166

192

0,86 (0,70, 1,06à

330

374

0,87 (0,75, 1,01)

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance

¹ Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

² Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu’un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer

Résultats après une durée de suivi médian de 73 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement)

L’analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA - Monotherapy Arms Analysis) apportant une actualisation à long terme de l’efficacité de létrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le tableau 5.

Tableau 5 - Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sans maladie et survie globale après un suivi médian de 73 mois (population en intention de traiter)

Létrozole

Tamoxifène

Hazard ratio¹

Valeur P

N = 2463

N = 2459

(95 % IC)

Evénements de survie sans maladie (critère principal)²

509

565

0,88 (0,78, 0,99)

0,03

Délai de survenue de métastases à distance (critère secondaire)

257

298

0,85 (0,72, 1,00)

0,045

Survie globale (critère secondaire) – décès

303

343

0,87 (0,75, 1,02)

0,08

Analyse censurée de la survie sans maladie³

509

543

0,85 (0,75, 0,96)

Analyse censurée de la survie globale³

303

338

0,82 (0,70, 0,96)

¹ Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

² Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu’un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer

³ Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passage sélectif au létrozole

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la seconde question principale de l'étude BIG 1-98, à savoir si le traitement séquentiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il n’a pas été observé de différences significatives entre le traitement séquentiel et la monothérapie en termes de survie sans maladie (DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie systémique (SDFS) ou de survie sans métastases à distance (DDFS) (Tableau 6).

Tableau 6 - Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladie avec le létrozole comme traitement hormonal initial (population d'analyse des traitements séquentiels depuis le changement de traitement)

N

Nombre d’évènements¹

Hazard ratio²

(97,5 % intervalle de confiance)

Modèle de Cox

Valeur P

[Létrozole à] Tamoxifène

1460

160

0,92

(0,72, 1,17)

0,42

Létrozole

1463

178

¹ Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autres qu'un cancer du sein, après le changement de traitement / au-delà de deux ans

² Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie

Les comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation n’ont montré aucune différence significative en termes de survie sans maladie, de survie globale, de survie sans maladie systémique ou de survie sans métastases à distance (Tableau 7).

Tableau 7 - Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pour la survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation) séquentiels depuis la randomisation)

Létrozole à

Tamoxifène

Létrozole

Nombre de patientes

1540

1546

Nombre de patientes avec des évènements de survie sans maladie (définition du protocole)

236

248

Hazard ratio¹ (99 % IC)

0,96 (0,76, 1,21)

Létrozole à

Tamoxifène

Tamoxifène²

Nombre de patientes

1540

1548

Nombre de patientes avec des évènements de survie sans maladie (définition du protocole)

236

269

Hazard ratio¹ (99 % IC)

0,87 (0,69, 1,09)

¹ Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).

² 624 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après la levée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005.

Etude D2407

L’étude D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentrique, randomisée en ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant par le létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et le profil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées pour recevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans puis le létrozole pendant 3 ans.

À 24 mois, on a observé une différence statistiquement significative sur le critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de

4,1 % dans le bras létrozole contre une augmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.

Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénie initiale (T score de -1,9) a développé une ostéoporose au cours de la période de traitement (évaluation par revue centrale).

Les résultats de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparables à ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.

Il n’a pas été observé de différence significative entre les traitements en ce qui concerne l’incidence de fractures : 15 % dans le bras létrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.

Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de 16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution a été maintenue à chaque visite jusqu’au 24^ème mois. Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement stables au cours du temps, avec une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque temps d’évaluation.

Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)

Au cours d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5100 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus et ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées pour recevoir soit létrozole soit un placebo pendant 5 ans.

Le critère principal d’évaluation était la survie sans maladie, définie comme le délai entre la randomisation et la survenue de récidive loco-régionale, de métastases à distance ou de cancer du sein controlatéral.

La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médian d'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins 38 mois), a montré que létrozole avait significativement réduit le risque de récidive du cancer du sein de 42 % en comparaison avec le placebo (HR 0,58 ; 95 % IC 0,45, 0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il n’y a pas eu de différence significative en termes de survie globale : (létrozole 51 décès ; placebo 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).

Par conséquent, l’aveugle a été levé après la première analyse intermédiaire et l’étude a été poursuivie en ouvert ; les patientes du bras placebo ont été autorisées à passer au traitement par létrozole pendant une durée allant jusqu’à 5 ans. Plus de 60 % des patientes éligibles (en rémission lors de la levée de l’insu) ont choisi de recevoir létrozole. L’analyse finale a inclus 1551 femmes passées du placebo à létrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mois) suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane de traitement par létrozole après le changement de traitement a été de 40 mois.

L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec létrozole.

Tableau 8 - Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter modifiée)

Suivi médian de 28 mois

Suivi médian de 62 mois

Létrozole

Placebo

HR

(95 % IC) ²

Létrozole

Placebo

HR¹

(95 % IC) ²

N = 2582

N = 2586

Valeur P

N = 2582

N = 2586

Valeur P

Survie sans maladie

Evènements

92

(3,6 %)

155

(6,0 %)

0,58

(0,45, 0,76) 0,0003

209

(8,1 %)

286

(11,1 %)

0,75

(0,63, 0,89)

Taux de survie sans maladie à 4 ans

94,4 %

89,8 %

94,4 %

91,4 %

Survie sans maladie³ incluant les décès de toute cause

Evènements

122

(4,7 %)

193

(7,5 %)

0,62

(0,49, 0,78)

344

(13,3 %)

402

(15,5 %)

0,89

(0,77, 1,03)

Taux de survie sans maladie à 5 ans

90,5 %

80,8 %

88,8 %

86,7 %

Métastases à distance

Evènements

57

(2,2 %)

93

(3,6 %)

0,61

(0,44, 0,84)

142

(5,5 %)

169

(6,5 %)

0,88

(0,70, 1,10)

Survie globale

Décès

51

(2,0 %)

62

(2,4 %)

0,82

(0,56, 1,19)

236

(9,1 %)

232

(9,0 %)

1,13

(0,95, 1,36)

Décès⁴

-

-

-

236⁵

(9,1 %)

170⁶

(6,6 %)

0,78

(0,64, 0,96)

HR = hazard ratio

IC = intervalle de confiance

¹ Lorsque l'aveugle de l'étude a été levé en 2003, 1 551 patientes du bras placebo (60 % des patientes éligibles au changement de traitement - c'est-à-dire indemnes de maladie) sont passées au létrozole après une période médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ici ignorent le changement de traitement sélectif.

² Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante antérieure.

³ Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole : récidive locorégionale, métastases à distance ou cancer du sein controlatéral.

⁴ Analyse exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date du changement de traitement (le cas échéant) dans le bras placebo.

⁵ Suivi médian de 62 mois.

⁶ Suivi médian jusqu’au changement de traitement (le cas échéant) de 37 mois.

Dans la sous-étude de l’étude MA-17 sur la densité minérale osseuse, au cours de laquelle une supplémentation concomitante en calcium et vitamine D était administrée, les diminutions de la DMO par rapport aux valeurs initiales ont été plus importantes avec létrozole qu’avec le placebo. La seule différence statistiquement significative a été observée à 2 ans et concernait la DMO à la hanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec le létrozole versus 2,0 % avec le placebo).

Dans la sous-étude de l’étude MA-17 sur le profil lipidique, il n’y a pas eu de différences significatives entre le létrozole et le placebo sur le taux de cholestérol total ou sur les différentes fractions lipidiques.

Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n’a pas été observé de différences significatives entre les traitements sur le score total de la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale ou sur l’un des scores de domaine de l’échelle SF-36. Selon l’échelle MENQOL, le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privation estrogénique -bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en général pendant la première année de traitement) a été significativement plus élevé dans le bras traité par létrozole que dans le bras recevant le placebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras de traitement a été des douleurs musculaires, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néoadjuvant

Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein qui ont été randomisées pour recevoir létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou le tamoxifène pendant 4 mois. Au début de l’étude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stade T2-T4c, N0-2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n’était candidate à une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base de l’évaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 % dans le bras létrozole versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Ce résultat a été régulièrement confirmé par l’échographie (létrozole 35 % versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 % versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaire conservatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozole versus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02). Pendant la période de traitement préopératoire de 4 mois, l’évaluation clinique a montré une progression de la maladie chez 12 % des patientes traitées par létrozole et 17 % des patientes traitées par le tamoxifène.

Traitement de première intention

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé létrozole (létrozole) 2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole a été supérieur au tamoxifène en terme de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de temps jusqu’à échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le Tableau 9 :

Tableau 9 - Résultats du suivi médian de 32 mois

Variable

Statistique

Létrozole

n = 453

Tamoxifène

n = 454

Durée de survie sans progression

Médiane

9,4 mois

6,0 mois

(95 % IC pour la médiane)

(8,9 ; 11,6 mois)

(5,4 ; 6,3 mois)

Hazard ratio

0,72

95 % IC pour le Hazard ratio)

(0,62 ; 0,83)

P

< 0,0001

Réponse objective

(RC + RP)

(RC + RP)

145 (32 %)

95 (21 %)

(95 % IC pour Le taux)

(28,36 %)

(17,25 %)

Odds ratio

1,78

95 % IC pour Odds ratio)

(0,32 ; 2,40)

P

0,0002

La durée de survie sans progression a été significativement plus longue et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole qu’une hormonothérapie adjuvante par anti-estrogène ait été administrée ou non. La durée de survie sans progression a été significativement plus longue pour le létrozole quel que soit le site de la maladie. La durée de survie médiane sans progression a été de 12,1 mois pour létrozole et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement et la médiane était de 8,3 mois pour létrozole et 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant des métastases viscérales.

Dans le protocole de l’étude il était prévu de proposer aux patientes en progression soit de faire en cross-over (changer de traitement pour recevoir l’autre hormonothérapie), soit de sortir de l’étude.

Environ 50 % des patientes ont participé au cross-over, qui a duré pratiquement 36 mois. Le temps médian du cross-over était de 17 mois pour les patientes traitées par létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par du tamoxifène suivi de létrozole.

Le traitement de première ligne par létrozole chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé a permis d’obtenir une survie globale médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test p=0,53, non significatif). L’absence d’un avantage de létrozole sur la survie pourrait s’expliquer par le design de l’étude en cross-over.

Traitement de seconde intention

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l’acétate de mégestrol et à l’aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé préalablement traitées par anti-estrogènes.

La durée de survie sans progression n’a pas été statistiquement différente entre le létrozole 2,5 mg et l’acétate de mégestrol (p=0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg comparé à l’acétate de mégestrol en terme de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p=0,04) et en terme de temps jusqu’à échec du traitement (p=0,04). La survie globale n’a pas été significativement différente entre les 2 bras (p=0,2).

Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et l’aminoglutéthimide n’a pas été statistiquement significative (p=0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquement supérieur à l’aminoglutéthimide en terme de survie sans progression (p=0,008), de survie jusqu’à échec du traitement (p=0,003) et de survie globale (p=0,002).

Cancer du sein masculin

L’utilisation de létrozole chez les hommes présentant un cancer du sein n’a pas été étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue : 99,9 %). L’ingestion d’aliments diminue légèrement la vitesse d’absorption (tmax médian : 1 heure à jeun versus 2 heures en postprandial ; et Cmax moyenne : 129 + 20,3 nmol/l à jeun versus98,7 + 18,6 nmol/l en postprandial) mais ne modifie pas le degré d’absorption (ASC). Cet effet mineur sur la vitesse d’absorption étant considéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenir compte de l’heure des repas.

Distribution

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ et concerne principalement l’albumine (55 %). La concentration du létrozole au niveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au ¹⁴C, environ

82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. L’exposition systémique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 1,87 + 0,47 l/kg.

Biotransformation

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d’action pharmacologique est la principale voie d’élimination du létrozole (Clm = 2,1 l/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérés capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés, ainsi que l’excrétion rénale et fécale directe ne jouent qu’un rôle mineur dans l’élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l’administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au ¹⁴C à des volontaires ménopausées en bonne santé, 88,2 + 7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 + 0,9 % dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur 216 heures (84,7 + 7,8 % de la dose) ont été attribués au glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.

La demi-vie d’élimination terminale apparente au niveau du plasma est d’environ 2 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d’équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l’état d’équilibre estimées à partir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas d’administration quotidienne à la dose de 2,5 mg. Les taux d’équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à l’absence d’accumulation continue du létrozole.

Populations spéciales

Patientes âgées

L’âge n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Lors d’une étude menée auprès de 19 volontaires présentant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine des 24 heures allant de 9 à 116 ml/min), aucun effet n’a été retrouvé sur la pharmacocinétique du létrozole après l’administration d’une dose unique de 2,5 mg.

Insuffisance hépatique

Lors d’une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrés variés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l’ASC des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh score B) ont été de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale. Dans une étude ayant comparé la pharmacocinétique de létrozole après une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d’une cirrhose du foie avec insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh score C), à des volontaires sains (N=8), l’ASC et la demi-vie ont augmenté respectivement de 95 % et 187 %. Ainsi Létrozole devra être administré avec précaution chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère et après évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

5.3. Données de sécurité préclinique  

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez les espèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité générale ou vis-à-vis d’organes cibles.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés à des doses atteignant 2000 mg/kg. Chez le chien, le létrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de 100 mg/kg.

Lors d’études de toxicité par administration répétée menées chez le rat et le chien sur des périodes allant jusqu’à 12 mois, les principaux résultats observés ont pu être attribués à l’action pharmacologique du produit. La dose dénuée d’effet indésirable a été de 0,3 mg/kg pour les deux espèces.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n’ont mis en évidence aucune génotoxicité.

Lors d’une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur imputable au traitement n’a été observée chez les rats mâles. Chez les rats femelles, une moindre incidence de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée avec toutes les doses de létrozole.

Le létrozole s’est montré embryotoxique et fœtotoxique après administration orale de doses cliniquement pertinentes chez des rates et des lapines gestantes. Chez les rates portant des fœtus vivants, il a été observé une augmentation de l’incidence de malformations fœtales, incluant tête bombée et fusion des vertèbres cervicales/centrales. Il n’a pas été observé d’augmentation de l’incidence de malformations fœtales chez le lapin. On ne sait pas si cela était une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la synthèse d’œstrogènes) ou un effet direct du médicament (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les observations précliniques se sont limitées à celles prévisibles, liées à l’effet pharmacologique du produit, et constituent le seul problème de tolérance extrapolable à l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, glycolate sodique d'amidon, stéarate de magnésium, dioxyde de silice colloïdale.

Pelliculage

OPADRY jaune (03F32518) : Macrogol (PEG 8000), talc, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10, 14, 28, 30, 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· CIP 34009 491 405 6 5 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) – non commercialisé

· CIP 34009 491 406 2 6 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) – non commercialisé

· CIP 34009 491 407 9 4 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium – non commercialisé

· CIP 34009 491 408 5 5 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium

· CIP 34009 577 526 6 8 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium – non commercialisé

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 10/12/2021

Dénomination du médicament

LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

Létrozole

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs enzymatiques. Inhibiteur non-stéroïdiens de l’aromatase (inhibiteur de la biosynthèse des estrogènes) ; agent anticancéreux apparentés : inhibiteur de l’aromatase - code ATC : L02BG04.

LETROZOLE ZENTIVA contient une substance active appelée létrozole. Il appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de l'aromatase. C'est un traitement hormonal (ou « endocrinien ») du cancer du sein. La prolifération du cancer du sein est souvent stimulée par les œstrogènes, qui sont des hormones sexuelles féminines. LETROZOLE ZENTIVA diminue le taux d'œstrogènes en inhibant une enzyme (« aromatase ») impliquée dans la synthèse d'œstrogènes et pourrait ainsi empêcher la croissance des cancers du sein qui ont besoin d'œstrogènes pour se développer. En conséquence, la prolifération et/ou l'extension des cellules tumorales à d'autres parties de l'organisme est ralentie ou arrêtée.

LETROZOLE ZENTIVA est utilisé pour traiter le cancer du sein chez les femmes ménopausées, c'est-à-dire qui n'ont plus de règles.

LETROZOLE ZENTIVA est utilisé pour prévenir les récidives de cancer du sein. Il peut être utilisé en traitement de première intention lorsqu'une chirurgie immédiate n'est pas adéquate ou il peut être utilisé en traitement de première intention après une chirurgie mammaire ou après cinq ans de traitement par le tamoxifène. LÉTROZOLE ZENTIVA est également utilisé pour empêcher la tumeur de s'étendre à d'autres parties du corps chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé.

Si vous avez des questions sur la manière dont LETROZOLE ZENTIVA agit ou sur la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, demandez plus d'informations à votre médecin.

Respectez attentivement l'intégralité des instructions du médecin. Celles-ci peuvent être différentes des informations générales présentées dans cette notice.

Si votre médecin vous a informé d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ne prenez jamais LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique au létrozole ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous avez toujours vos règles, c'est-à-dire si vous n'êtes pas encore ménopausée,

· si vous êtes enceinte,

· si vous allaitez.

Si vous présentez l'une de ces conditions, ne prenez pas ce médicament et parlez-en à votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre LETROZOLE ZENTIVA :

· si vous présentez une maladie rénale sévère,

· si vous présentez une maladie hépatique sévère,

· si vous présentez des antécédents d'ostéoporose ou de fractures osseuses (voir également rubrique 3 « Surveillance du traitement par LETROZOLE ZENTIVA »).

Si vous présentez l'une de ces conditions, parlez-en à votre médecin. Votre médecin la prendra en compte pendant votre traitement par LETROZOLE ZENTIVA.

Le Létrozole peut provoquer une inflammation des tendons ou des lésions tendineuses (voir rubrique 4.) Au premier signe de douleur ou de gonflement d’un tendon, mettre au repos la zone douloureuse et contactez votre médecin.

Enfants et adolescents (en dessous de 18 ans)

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant ou l'adolescente.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Ce médicament peut être utilisé chez les patientes âgées de 65 ans et plus, à la même dose que pour les autres adultes.

Autres médicaments et LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains autres médicaments peuvent être affectés par LETROZOLE ZENTIVA. Ils peuvent également, à leur tour, modifier l'action de LETROZOLE ZENTIVA.

LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et des boissons

Les aliments et les boissons n'affectent pas le létrozole.

Grossesse et allaitement

Vous ne pouvez prendre LETROZOLE ZENTIVA que si vous êtes ménopausée. Toutefois, votre médecin pourra discuter avec vous de la nécessité d'utiliser une contraception efficace, sachant que vous pourriez encore être en âge de procréer pendant le traitement par LETROZOLE ZENTIVA.

LETROZOLE ZENTIVA est contre-indiqué en cas de grossesse ou d'allaitement, car cela pourrait être nocif pour votre enfant.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous ressentez des vertiges, une fatigue, une somnolence ou une sensation de malaise général, ne conduisez pas et n'utilisez aucun outil ou machine jusqu'à ce que vous vous sentiez de nouveau bien

LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé contient du lactose

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose habituelle est un comprimé de LETROZOLE ZENTIVA par jour. Prendre LETROZOLE ZENTIVA à la même heure chaque jour vous aidera à ne pas oublier de prendre votre comprimé.

Le comprimé doit être avalé entier avec un verre d'eau ou un autre liquide, au cours ou en dehors des repas.

Combien de temps prendre LETROZOLE ZENTIVA

Continuez à prendre LETROZOLE ZENTIVA chaque jour aussi longtemps que votre médecin l'a prescrit. Vous pourrez peut-être le prendre pendant plusieurs mois ou même plusieurs années. Si vous avez des questions sur la durée de votre traitement par LETROZOLE ZENTIVA parlez-en à votre médecin.

Surveillance pendant le traitement par LETROZOLE ZENTIVA

Vous ne devez prendre ce médicament que sous surveillance médicale stricte. Votre médecin surveillera régulièrement votre état de santé pour déterminer si le traitement à l'effet attendu.

LETROZOLE ZENTIVA peut provoquer un amincissement des os ou une perte osseuse (ostéoporose) du fait de la diminution des œstrogènes dans l'organisme. Votre médecin pourra décider de mesurer votre densité osseuse (une façon de surveiller l'ostéoporose) avant, pendant et après le traitement.

Si vous avez pris plus de LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Si vous avez pris trop de LETROZOLE ZENTIVA, ou si une autre personne a pris accidentellement vos comprimés, demandez immédiatement conseil à votre médecin ou dans un hôpital. Montrez-leur la plaquette de comprimés. Un traitement médical pourrait être nécessaire.

Si vous oubliez de prendre LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

Si vous vous rendez compte de votre oubli à un intervalle proche de la prise de votre dose suivante (par exemple 2 ou 3 heures avant celle-ci), ne prenez pas la dose que vous avez oubliée et prenez la dose suivante au moment habituel.

Sinon, prenez la dose dès que vous vous rendez compte de votre oubli et prenez ensuite le prochain comprimé comme d'habitude.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

Vous ne devez pas arrêter de prendre LETROZOLE ZENTIVA même si vous vous sentez mieux, sauf si votre médecin vous le demande. Voir également la rubrique ci-dessus " Combien de temps prendre LETROZOLE ZENTIVA "·

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La plupart des effets indésirables sont d'intensité légère à modérée et disparaissent généralement après quelques jours à quelques semaines de traitement.

Certains d'entre eux, tels que les bouffées de chaleur, la perte de cheveux ou les saignements vaginaux, peuvent être dus au manque d'œstrogènes dans l'organisme.

Ne soyez pas alarmée par cette liste d'effets indésirables éventuels. Il est possible que vous n'en présentiez aucun.

Certains effets indésirables peuvent être graves :

· Rares ou peu fréquents (c'est-dire qu'ils peuvent concerner 1 à 100 patientes sur 10 000) :

o faiblesse, paralysie ou perte de sensibilité dans toute partie du corps (plus particulièrement les bras ou les jambes), perte de coordination, nausées ou difficultés d'élocution ou à respirer (signes de troubles cérébraux, par exemple d'accident vasculaire cérébral),

o douleur thoracique oppressante soudaine (signe de troubles cardiaques),

o difficultés à respirer, douleur thoracique, évanouissements, accélération du rythme cardiaque, coloration bleuâtre de la peau ou douleur soudaine dans un bras, une jambe ou un pied (signes d'une possible formation d'un caillot sanguin),

o gonflement et rougeur le long d'une veine qui est très sensible et éventuellement douloureuse au toucher,

o forte fièvre, frissons ou aphtes buccaux dus à des infections (manque de globules blancs),

o troubles de vision sévères persistants.

Si vous présentez l'un des effets ci-dessus, informez immédiatement votre médecin.

Vous devez informer immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des effets indésirables au cours de votre traitement par LETROZOLE ZENTIVA :

· gonflement du visage et du cou (signes d'une réaction allergique),

· yeux et peau jaune, nausées, perte d'appétit, urines foncées (signes d'hépatite),

· éruption, rougeur de la peau, cloques sur les lèvres, les yeux ou la bouche, peau qui pèle, fièvre (signes de troubles de la peau).

Certains effets indésirables sont très fréquents. Ces effets indésirables peuvent concerner plus de 10 patientes sur 100.

· bouffées de chaleur,

· augmentation du taux de cholestérol (hypercholestérolémie),

· fatigue,

· transpiration excessive,

· douleurs osseuses et articulaires (arthralgies).

Si vous ressentez un des effets mentionnées et qu'il vous parait grave, veuillez en informer votre médecin.

Certains effets indésirables sont fréquents. Ces effets indésirables peuvent concerner 1 à 10 patientes sur 100.

· éruption cutanée,

· maux de tête,

· vertiges,

· malaises (sensation générale de ne pas se sentir bien),

· troubles digestifs, tels que nausées, vomissements, indigestion, constipation, diarrhées,

· augmentation ou perte de l'appétit,

· douleurs musculaires,

· douleurs osseuses,

· amincissement des os ou fragilisation osseuse (ostéoporose) pouvant entraîner dans certains cas des fractures osseuses (voir également rubrique 2, « Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre LÉTROZOLE ZENTIVA »),

· raideurs articulaires (arthrite),gonflement des bras, des mains, des pieds ou des chevilles (œdème),

· dépression,

· prise de poids,

· perte de cheveux,

· augmentation de la pression artérielle (hypertension),

· palpitations, accélération du rythme cardiaque (tachycardie),

· douleur thoracique

· douleurs abdominales,

· peau sèche,

· saignement vaginal.

Si vous ressentez un des effets mentionnés et qu'il vous paraît grave, veuillez en informer votre médecin.

D'autres effets indésirables sont peu fréquents. Ces effets indésirables peuvent concerner 1 à 10 patientes sur 1 000.

· troubles nerveux, tels qu'anxiété, nervosité, irritabilité, assoupissement, troubles de la mémoire, somnolence, insomnie,

· altération des sensations, notamment du toucher,

· troubles oculaires, tels que vision trouble, irritation oculaire,

· problèmes cardiaques (évènements cardiaques ischémiques),

· troubles cutanés, tels que démangeaisons (urticaire),

· pertes ou sécheresse vaginale,

· douleurs du sein,

· fièvre,

· soif, altération du goût, bouche sèche,

· sécheresse des muqueuses,

· perte de poids,

· infection urinaire, augmentation de la fréquence des émissions d'urines,

· toux,

· augmentation du taux des enzymes hépatiques,

· jaunissement de la peau et des yeux,

· taux élevés de bilirubine dans le sang (un produit de dégradation des globules rouges),

· douleurs tumorales,

· œdème généralisé.

· inflammation d’un tendon ou tendinite (tissus conjonctifs qui relient les muscles aux os)

Certains effets sont rares. Ces effets indésirables peuvent concerner 1 à 10 patientes sur 10 000.

· rupture d’un tendon (tissus conjonctifs qui relient les muscles aux os)

Si vous ressentez un des effets mentionnés et qu'il vous parait grave, veuillez en informer votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée et la boîte. Les deux premiers numéros indiquent le mois et les quatre derniers numéros indiquent l’année.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé  

· La substance active est :

Létrozole........................................................................................................................ 2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé

· Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, glycolate d'amidon de sodium, stéarate de magnésium, dioxyde de silice colloïdale.

Les éléments du pelliculage sont : macrogol, talc, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Qu’est-ce que LETROZOLE ZENTIVA 2,5 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme d’un comprimé pelliculé rond de couleur jaune, portant l'inscription en creux L900 sur une face et 2.5 sur l'autre.

Boîte de 30 comprimés.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Fabricant  

SYNTHON BV

MICROWEG 22

6545 CM NIJMEGEN

PAYS-BAS

Ou

SYNTHON HISPANIA S.L.

CASTELLO 1 – POLIGONO LAS SALINAS

08830 SANT BOI DE LIOBREGAT

Espagne

Ou

ROTTENDORF PHARMA GMBH

OSTENFELDER STRASSE 51-61

59320 ENNIGERLOH

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[A compéter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

[1] A préciser pour les demandes de modification et indiquer le code la modification selon les lignes directrices https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-2/c_2013_2008/c_2013_2008_pdf/c_2013_2804_fr.pdf