Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 25/10/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Létrozole ......................................................................................................................................... 2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Chaque comprimé pelliculé contient 61,5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimés pelliculés.

Comprimé pelliculé jaune, rond, de forme lenticulaire.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.

Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.

Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle), après rechute ou progression de la maladie chez les femmes antérieurement traitées par antiestrogènes.

L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de létrozole est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.

Dans le cadre du traitement adjuvant, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 5 ans ou jusqu'à la rechute de la tumeur. L'expérience clinique disponible dans cette indication est de 2 ans (durée médiane du traitement est de 25 mois).

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, l'expérience clinique disponible est de 4 ans (durée médiane du traitement).

Chez les patientes ayant une maladie à un stade avancé ou métastatique, le traitement par LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé doit être poursuivi jusqu'à progression documentée de la tumeur.

Enfants

Sans objet.

Insuffisance hépatique et/ou rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal en cas de clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min.

Les données cliniques disponibles sont insuffisantes chez l'insuffisant rénal dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min ou chez le patient atteint d'une insuffisance hépatocellulaire sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité au principe actif ou à l'un ou l'autre des excipients.

· Préménopause.

· Grossesse, allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux sériques de LH, FSH et/ou estradiol doivent être mesurés avant d'initier le traitement afin d'établir clairement le statut ménopausique.

Insuffisance rénale

Le létrozole n'a pas été étudié chez un effectif suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. Le rapport bénéfice/risque doit être considéré avec précaution avant l'administration du létrozole chez ces patientes.

Insuffisance hépatique

Le létrozole a été étudié seulement chez un nombre limité de patientes présentant une atteinte non métastatique de la fonction hépatique à des degrés variés: insuffisance hépatocellulaire légère à modérée et sévère. Chez des hommes volontaires non cancéreux présentant une insuffisance hépatocellulaire sévère (cirrhose hépatique et Child Pugh score C) l'exposition systémique et la demi-vie d'élimination terminale sont approximativement 2 à 3 fois supérieures aux valeurs obtenues chez les volontaires sains. Ainsi, il convient d'administrer le létrozole avec précaution et après évaluation du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes (voir rubrique 5.2).

Effet osseux

Le létrozole est un agent puissant diminuant le taux d'estrogènes. Dans le cadre du traitement adjuvant et de la prolongation du traitement adjuvant, la durée médiane de suivi, respectivement de 30 et 39 mois est insuffisante pour évaluer complètement le risque de fracture associé à l'utilisation à long terme du létrozole. Les femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque augmenté d'ostéoporose devront avoir une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéodensitométrie avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant selon les recommandations en vigueur. Le développement d'une ostéoporose devra être recherchée pendant et après le traitement par létrozole. Un traitement curatif ou prophylactique de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et associé à une surveillance adaptée.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études cliniques d'interaction ont montré que l'administration concomitante de Létrozole avec la cimétidine et la warfarine ne provoque aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative.

L'analyse de la base de données des essais cliniques n'a pas mis en évidence d'autres interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments couramment prescrits.

On ne dispose à ce jour d'aucune expérience clinique concernant l'utilisation de Létrozole en association avec d'autres agents anticancéreux.

In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme 2A6 et modérément l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450 (CYP). Néanmoins, il conviendra d'être prudent lors de l'administration concomitante de médicaments dont la biodisponibilité dépend principalement de ces isoenzymes et dont l'index thérapeutique est étroit.

4.6. Grossesse et allaitement  

Femme avec un statut périménopausique ou fertile

Le médecin doit discuter la nécessité d'un test de grossesse avant d'initier le létrozole et d'une contraception appropriée chez les femmes qui peuvent être enceintes (c'est-à-dire les femmes qui sont en périménopause ou ont été récemment ménopausée) jusqu'à ce que le statut de femme ménopausée soit complètement établi (voir rubriques 4.4 et 5.3)

Grossesse

LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir rubriques 4.3 et 5.3)

Allaitement

LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de létrozole et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Le létrozole a généralement été bien toléré au cours des études cliniques en traitement de première intention et seconde intention du cancer du sein à un stade avancé ainsi qu'en traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce. Approximativement un tiers des patientes en phase métastatique traitées avec le létrozole, 70 à 75% des patientes recevant un traitement adjuvant (groupes létrozole et tamoxifène) et environ 40% des patientes recevant un traitement adjuvant prolongé (groupes létrozole et placebo) ont présenté des effets indésirables. En règle générale, les effets indésirables observés sont principalement légers à modérés. La plupart de ces effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques connues d'une privation œstrogénique (par exemple: bouffées de chaleur).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, les arthralgies, les nausées et la fatigue. Nombre d'effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (telles que les bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux).

Après un traitement adjuvant standard par le tamoxifène avec un suivi médian de 28 mois, les effets indésirables suivants ont été rapportés, quelle que soit leur imputabilité au traitement, à une fréquence significativement supérieure avec le létrozole par rapport au placebo - bouffées de chaleur (50,7% versus 44,3%), arthralgies/arthrite (28,5% versus 23,2%) et myalgies (10,2% versus 7,0%). La majorité de ces événements indésirables a été observée au cours de la première année de traitement. L'incidence d'ostéoporose et de fractures osseuses a été plus importante mais non significative chez les patientes qui recevaient le létrozole par comparaison aux patientes qui recevaient le placebo (7,5% versus 6,3% et 6,7% versus 5,9% respectivement).

Une analyse actualisée dans le traitement adjuvant prolongé, menée avec un suivi médian de 47 mois avec le létrozole et 28 mois avec le placebo a montré que les effets indésirables suivants ont été rapportés, quelle que soit leur imputabilité au traitement, à une fréquence significativement supérieure avec le létrozole par rapport au placebo - bouffées de chaleur (60,3% versus 52,6%), arthralgies/arthrite (37,9% versus 26,8%) et myalgies (15,8% versus 8,9%). La majorité de ces événements indésirables a été observée au cours de la première année de traitement. Chez les patients du groupe placebo qui ont ensuite été traitées par le létrozole un profil similaire des principaux effets indésirables a été observé. L'incidence d'ostéoporose et de fracture osseuse a été plus importante chez les patientes qui recevaient le létrozole par comparaison aux patientes qui recevaient le placebo quel que soit le délai après randomisation (12,3% versus 7,4% et 10,9% versus 7,2% respectivement). Chez les patientes du groupe placebo qui ont ensuite été traitées par le létrozole, une ostéoporose nouvellement diagnostiquée a été rapportée chez 3,6 % des patientes alors que la survenue de fractures a été rapportée chez 5,1 % des patientes, quel que soit le délai après le début du traitement par le létrozol.

Dans le traitement adjuvant, indépendamment de la relation de causalité, les effets indésirables rapportés à tout moment après la randomisation dans les groupes létrozole et tamoxifène ont été respectivement les suivants: événements thromboemboliques (1,5 % versus 3,2 %, P<0,001), angor (0,8 % versus 0,8 %), infarctus du myocarde (0,7 % versus 0,4%) et insuffisance cardiaque (0,9 % versus 0,4 %, P = 0,006).

Les effets indésirables suivants détaillés dans le tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après commercialisation de létrozole.

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par organe et par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante: très fréquent: ≥ 10%; fréquent: ≥ 1% - < 10%; peu fréquent: ≥ 0,1% - < 1%; rare: ≥ 0,01% - < 0,1%; très rare: < 0,01%.

Effets indésirables:

Infections et infestations

Peu fréquent:

Infections urinaires.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent:

Douleurs tumorales (non applicable au traitement adjuvant et à la prolongation du traitement adjuvant).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent:

Leucopénie.

Effets métaboliques et nutritionnels

Fréquent:

Anorexie, augmentation de l'appétit, hypercholestérolémie.

Peu fréquent:

Œdème général.

Affections psychiatriques

Fréquent:

Dépression.

Peu fréquent:

Anxiété incluant nervosité, irritabilité.

Affections du système nerveux

Fréquent:

Céphalées, vertiges.

Peu fréquent:

Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie incluant paresthésie, hypoesthésie, trouble du goût, accident vasculaire cérébral.

Affections oculaires

Peu fréquent:

Cataracte, irritation oculaire, vision trouble.

Affections cardiaques

Peu fréquent:

Palpitations, tachycardie.

Affections vasculaires

Peu fréquent:

Thrombophlébites incluant thrombophlébites profondes et superficielles, hypertension, événements cardiaques ischémiques.

Rare:

Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral.

Affections respiratoire, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent:

Dyspnée, toux.

Affections gastrointestinales

Fréquent:

Nausées, vomissements, dyspepsies, constipation, diarrhées.

Peu fréquent:

Douleur abdominale, stomatite, bouche sèche.

Affections hépatobiliares

Peu fréquent:

Enzymes hépatiques augmentées.

Indéterminée

Hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent:

Hypersudation.

Fréquent:

Alopécie, rash incluant éruptions érythémateuse, maculopapuleuse, psoriaforme et vésiculeuse.

Peu fréquent:

Prurit, peau sèche, urticaire.

Indéterminée

Réaction anaphylactique, Œdème de Quincke, épidermolyse bulleuse toxique, érythème polymorphe.

Affections musculo-squeletiques et systémiques

Très fréquent:

Arthralgies.

Fréquent:

Myalgies, douleurs osseuses, ostéoporose, fractures osseuses.

Peu fréquent:

Arthrite.

Affections du rein des voies urinaires

Peu fréquent:

Pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent:

Saignement vaginal, pertes vaginales, sécheresse vaginale, douleur du sein.

Effets généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent:

Bouffées de chaleur, fatigue incluant asthénie.

Fréquent:

Malaise, œdème périphérique.

Peu fréquent:

Fièvre, sécheresse des muqueuses, soif.

Investigations

Fréquent:

Prise de poids.

Peu fréquent:

Perte de poids.

4.9. Surdosage  

Des cas isolés de surdosage ont été observés. On ne connaît aucun traitement spécifique d'un tel surdosage; le traitement sera symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Inhibiteur enzymatique, Code ATC: L02BG04

Inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase (inhibiteur de la synthèse des estrogènes); agent anticancéreux.

L'élimination de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et la testostérone), qu'elle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus, où ce complexe est présent.

Chez la femme ménopausée saine, des doses uniques de 0,1; 0,5 et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'estradiol de respectivement 75-78 % et 78 %, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48-78 h.

Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg diminuent les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 -95 % par rapport aux valeurs initiales, chez l'ensemble des patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone se situent au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu'une suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses.

La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.

L'inhibition par le létrozole de l'action de l'aromatase est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée au niveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni au niveau de l'activité de la rénine plasmatique, chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Une stimulation par l'ACTH réalisée au bout de 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5; et 5 mg n'a indiqué aucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.

Aucune modification n'a été observée au niveau des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées saines après des doses uniques de 0,1; 0,5 et 2,5 mg de létrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

Traitement adjuvant

Une étude multicentrique, en double aveugle, a été menée chez plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, randomisées selon l'une des options suivantes:

Option 1:

A: tamoxifène pendant 5 ans.

B: létrozole pendant 5 ans.

C: tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans.

D:létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.

Option 2:

A: tamoxifène pendant 5 ans.

B: létrozole pendant 5 ans.

Les résultats décrits dans le tableau 2 sont basés sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (groupes A et B) dans chaque option de randomisation et les données issues des bras de traitement séquentiel (groupes C et D) en ne prenant en compte que les événements survenus à partir de la randomisation et au plus tard 30 jours après le changement de traitement. L'analyse du traitement en monothérapie versus les traitements d'hormonothérapie séquentielle sera menée lorsque le nombre d'événements nécessaires sera atteint.

La durée médiane de suivi des patientes était de 26 mois, avec 76% des patientes suivies plus de 2 ans et 16% des patientes (1252 patientes) suivies 5 ans et plus.

Le critère primaire de l'étude était la survie sans maladie, définie comme le délai entre la randomisation et la survenue d'un événement loco-régional ou une récidive à distance (métastases) de la tumeur primitive, le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif, l'apparition d'une seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, ou le décès de toute cause. Le létrozole a réduit de 19% le risque de rechute par comparaison au tamoxifène (Hazard ratio 0,81; P = 0.003). Les taux de survie sans maladie à 5 ans étaient de 84,0% pour le létrozole et 81,4% pour le tamoxifène. L'amélioration de la survie sans maladie avec le létrozole est observée dès 12 mois et se trouve maintenue au-delà de 5 ans. On observe une diminution significative du risque de rechute chez les patientes traitées par du létrozole comparé à celles recevant du tamoxifène lorsqu'une chimiothérapie adjuvante antérieure au traitement a été administrée (Hazard ratio 0,72; P = 0,018) ou non (Hazard ratio 0,84; P = 0,044).

En ce qui concerne le critère secondaire, la survie globale, 358 décès ont été rapportés (166 avec le létrozole et 192 avec le tamoxifène). Il n'a pas été mis en évidence de différence significative de la survie globale entre les traitements (Hazard ratio 0,86; P = 0,15). Il a été observé une amélioration significative de la survie sans récidive à distance (métastases), une composante de la survie globale, chez les patientes traitées par le létrozole comparé à celles traitées par le tamoxifène (Hazard ratio 0,73; P = 0,01) dans la population globale et dans les sous-groupes de stratification pré-définis. Le létrozole diminue significativement le risque de rechute systémique de 17% comparé au tamoxifène (Hazard ratio 0,83; P = 0,02).

Toutefois, une différence non significative mais cependant en faveur du létrozole a été obtenue sur le risque de cancer du sein controlatéral invasif (Hazard ratio 0,61; P = 0,09).

Une analyse exploratoire de la survie sans maladie en fonction du statut ganglionnaire a montré que le létrozole était significativement supérieur au tamoxifène sur la réduction du risque de rechute chez les patientes avec un statut ganglionnaire positif (Hazard ratio 0,71; 0,95 % IC 0,59 -0,85; P = 0,0002) alors qu'une différence non significative a été reportée chez les patientes avec un statut ganglionnaire négatif (Hazard ratio 0,98; 0,95 % IC 0,77 -1,25; P = 0,89). Ce faible bénéfice chez les patientes avec un statut ganglionnaire négatif était confirmé par une analyse exploratoire d'interaction (P = 0,03).

Les patientes ayant reçu du létrozole ont présenté moins de secondes tumeurs primitives par comparaison à celles traitées par le tamoxifène (1,9% versus 2,4%). En particulier, l'incidence du cancer endométrial était plus faible avec le létrozole par comparaison au tamoxifène (0,2% versus 0,4%).

Les résultats sont résumés dans les tableaux 2 et 3. Les résultats présentés dans le tableau 4 prennent uniquement en compte les bras de traitements en monothérapie et excluent les bras des traitements séquentiels de l'option 1 de randomisation.

Tableau 2: survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter)

Létrozole
n=4003

Tamoxifène
n=4007

Hazard Ratio
(95 % IC)

P¹

Survie sans maladie (critère primaire) - événements (définis selon le protocole, total)

351

428

0,81 (0,70; 0,93)

0,0030

Survie sans récidive à distance (métastases) (critère secondaire)

184

249

0,73 (0,60; 0,88)

0,0012

Survie globale (critère secondaire) - nombre de décès (total)

166

192

0,86 (0,70; 1,06)

0,1546

Survie sans maladie systémique (critère secondaire)

323

383

0,83 (0,72; 0,97)

0,0172

Cancer du sein controlatéral (invasif) (critère secondaire)

19

31

0,61 (0,35; 1,08)

0,0910

IC = intervalle de confiance,

Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de la chimiothérapie adjuvante antérieure.

Tableau 3: survie sans maladie et survie globale en fonction du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante (population en intention de traiter)

Hazard Ratio, (95% IC)

P¹

Survie sans maladie

Statut ganglionnaire

- Positif

0,71 (0,59; 0,85)

0,0002

- Négatif

0,98 (0,77; 1,25)

0,8875

Chimiothérapie adjuvante antérieure

- Oui

0,72 (0,55; 0,95)

0,0178

- Non

0,84 (0,71; 1,00)

0,0435

Survie globale

Statut ganglionnaire

- Positif

0,81 (0,63; 1,05)

0,1127

- Négatif

0,88 (0,59; 1,30)

0,5070

Chimiothérapie adjuvante antérieure

- Oui

0,76 (0,51; 1,14)

0,1848

- Non

0,90 (0,71; 1,15)

0,3951

Survie sans récidive à distance

Statut ganglionnaire

- Positif

0,67 (0,54; 0,84)

0,0005

- Négatif

0,90 (0,60; 1,34)

0,5973

Chimiothérapie adjuvante antérieure

- Oui

0,69 (0,50; 0,95)

0,0242

- Non

0,75 (0,60; 0,95)

0,0184

IC = intervalle de confiance
¹ Taux de signification selon le modèle de Cox

Tableau 4 Analyse primaire: critère d'efficacité selon l'option de randomisation avec les bras de monothérapie uniquement (population en intention de traiter)

Critère

Option

Statistique

Létrozole

Tamoxifène

Survie sans maladie (critère primaire, défini dans le protocole)

1

Evénements / n

100 / 1546

137 / 1548

HR (95% IC), P

0,73 (0,56; 0,0159)

2

Evénements / n

177 / 917

202 / 911

HR (95% IC), P

0,85 (0,69;1,04), 0,1128

globale

Evénements / n

277 / 2463

339 / 2459

HR (95% IC), P

0,80 (0,68; 0,0061)

Survie sans maladie (en excluant l'apparition d'une seconde tumeur primitive)

1

Evénements / n

80 / 1546

110 / 1548

HR (95% IC), P

0,73 (0,54; 0,0285)

2

Evénements / n

159 / 917

187 / 911

HR (95% IC), P

0,82 (0,67; 0,0753)

globale

Evénements / n

239 / 2463

297 / 2459

HR (95% IC), P

0,79 (0,66; 0,0063)

Survie sans récidive à distance (critère secondaire)

1

Evénements / n

57 / 1546

72 / 1548

HR (95% IC), P

0,79 (0,56; 0,1913)

2

Evénements / n

98 / 917

124 / 911

HR (95% IC), P

0,77 (0,59; 0,0532)

globale

Evénements / n

155 / 2463

196 / 2459

HR (95% IC), P

0,78 (0,63; 0,0195)

Survie globale (critère secondaire)

1

Evénements / n

41 / 1546

48 / 1548

HR (95% IC), P

0,86 (0,56; 0,4617)

2

Evénements / n

98 / 917

116 / 911

HR (95% IC), P

0,84 (0,64; 0,1907)

globale

Evénements / n

139 / 2463

164 / 2459

HR (95% IC), P

0,84 (0,67; 0,1340)

Valeur P déterminée par le test de logrank, stratification à la randomisation en fonction du traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante pour chaque option de randomisation, et pour l'analyse globale stratification en fonction de l'option de randomisation et du traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante.

La durée médiane de traitement a été de 25 mois (population pour l'évaluation de la tolérance), 73 % des patientes ont été traitées pendant plus de 2ans et 22 % des patientes plus de 4 ans. La durée médiane de suivi était de 30 mois pour l'ensemble létrozole et tamoxifène.

Les effets indésirables suspectés comme étant reliés au traitement à l'étude ont été rapportés chez 78 % des patientes traitées par le létrozole et chez 73 % des patientes traitées par le tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquents observés avec le létrozole ont été les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes, les arthralgies, la prise de poids et les nausées. Parmi ces effets, seules les arthralgies ont présenté une fréquence significativement supérieure dans le groupe létrozole par rapport au tamoxifène (20 % versus 13 % pour le tamoxifène). Le traitement par le létrozole a été associé à un risque plus élevé d'ostéoporose (2,2 % versus 1,2 % avec le tamoxifène). Globalement, indépendamment de la causalité, les événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires à tout moment après la randomisation ont été rapportés en proportion équivalente chez les patientes dans l'ensemble des groupes de traitement (10,8 % pour le létrozole et 12,2 % pour le tamoxifène). Parmi ces événements, les événements thromboemboliques ont été significativement moins fréquents avec le létrozole (1,5 %) par rapport au tamoxifène (3,2 %) (P<0,001), alors que l'insuffisance cardiaque a été significativement plus fréquemment rapportée avec le létrozole (0,9 %) par rapport au tamoxifène (0,4 %) (P = 0,006). Parmi les patientes qui présentaient une valeur normale à l'entrée dans l'étude du taux sérique de cholestérol total, des augmentations du cholestérol total supérieures à 1,5 fois la normale ont été observées chez 5,4 % des patientes du bras létrozole comparé à 1,1 % des patientes du bras tamoxifène.

Prolongation du traitement adjuvant

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a été menée chez plus de 5100 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus, et qui en rémission à la fin d'un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le bras létrozole soit dans le bras placebo.

L'analyse primaire menée avec un suivi médian d'environ 28 mois (25 % des patientes avaient été suivies pendant au moins 38 mois) a montré que le létrozole a réduit de 42 % le risque de rechute par comparaison au placebo (Hazard ratio 0,58; P = 0,00003). Le bénéfice statistiquement significatif en terme de survie sans récidive (DFS - disease free survival) en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire - ganglions négatifs, Hazard ratio 0,48, P = 0,002; ganglions positifs, Hazard ratio 0,61, P = 0,002.

Pour le critère secondaire de survie globale (SG), 113 décès au total ont été rapportés (51 avec le létrozole, 62 avec placebo). Au total, il n'y a pas eu de différence significative de la survie globale entre les deux traitements (Hazard ratio 0,82; P = 0,29).

Après la levée d'aveugle, les patientes du groupe placebo pouvaient être traitées par le létrozole si elles le souhaitaient. Plus de 60 % de patientes du groupe placebo éligibles à un traitement par le létrozole ont choisi d'être traitées par Le létrozole (patients traitées dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein mais de façon tardive). Les patientes qui ont reçu du létrozole après le placebo avaient terminé leurs 5 ans de traitement par tamoxiféne depuis une durée médiane de 31 mois (14 à 79 mois).

Une analyse actualisée des données en intention de traiter (ITT - Intent to treat) a été menée avec un suivi médian de 49 mois environ. Dans le groupe létrozole, au moins 30 % des patientes ont reçu le traitement pendant 5 ans et 59 % ont reçu au moins 4 ans de traitement. L'analyse actualisée de la survie sans récidive a montré que le létrozole réduisait significativement le risque de rechute du cancer du sein par comparaison au placebo (Hazard ratio 0,68; 95 % IC 0,55; 0,83; P = 0,0001). Le létrozole réduisait également significativement le risque de survenue d'un cancer du sein controlatéral invasif de 41 % par comparaison au placebo (odds ratio 0,59; 95 % IC 0,36; 0,96; P = 0,03). Il n'y avait pas de différence significative sur la survie sans récidive à distance et sur la survie globale.

Les résultats actualisés (durée médiane de suivi de 40 mois) de la sous étude sur la densité minérale osseuse (DMO) (226 patientes inclues) ont montré qu'à 2 ans, les patientes ayant reçu le létrozole présentaient, par rapport à la valeur initiale, une diminution médiane plus forte de la DMO de la hanche (de 3,8% contre 2,0 % dans le groupe placebo, P = 0,012, ajusté en fonction du traitement par bisphosphonates, P = 0,018). Les patientes ayant reçu le létrozole ont été associées à une plus forte diminution de la DMO lombaire, cependant non significative.

Un apport supplémentaire en calcium et en vitamine D était obligatoire dans la sous étude de la DMO.

Les résultats actualisés (durée médiane de suivi 50 mois) de la sous étude sur le profil lipidique (347 patientes inclues) n'ont pas montré de différence significative entre les groupes létrozole et placebo sur le taux de cholestérol total et sur les différentes fractions lipidiques.

Avec l'analyse actualisée de l'étude principale, 11,1 % des patientes du groupe létrozole ont présenté des événements cardiovasculaires au cours du traitement par comparaison à 8,6 % dans le groupe placebo avant la possibilité de prendre du létrozole. Ces événements comprenaient: l'infarctus du myocarde (létrozole 1,3 %, placebo 0,9 %); un angor nécessitant une intervention chirurgicale (létrozole 1 %, placebo 0,8%); l'apparition ou l'aggravation d'un angor (létrozole 1,7 % versus placebo 1,2 %); des événements thromboemboliques (létrozole 1,0 % versus placebo 0,6 %) et des accidents vasculaires cérébraux (létrozole 1,7 % versus placebo 1,3 %).

Aucune différence significative n'a été observée sur les scores globaux physique et mental, suggérant qu'au total, le létrozole n'aggrave pas la qualité de vie par rapport au placebo. Des différences en faveur du placebo ont été observées lors de l'évaluation des patientes particulièrement sur les mesures de la fonction physique, des douleurs physiques, de la vitalité, et des items sexuels et vaso-moteurs. Bien que ces différences soient statistiquement significatives, elles sont considérées comme n'étant pas cliniquement pertinentes.

Traitement de première intention

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé létrozole 2,5 mg et tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole est supérieur au tamoxifène en terme de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de temps jusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau 1:

Tableau 1 Résultats du suivi médian de 32 mois

Variable

Statistique

Létrozole
n=453

Tamoxifène
n=454

Durée de survie sans progression

Médiane

9,4 mois

6,0 mois

(95 % IC pour la médiane)

(8,9; 11,6 mois)

(5,4; 6,3 mois)

Hazard ratio

0,78

(95 % IC pour le Hazard ratio)

(0,62; 0,83)

P

<0,0001

Réponse objective (RC + RP)

(RC + RP)

145 (32 %)

95 (21 %)

(95 % IC pour le taux)

(28, 36 %)

(17, 25 %)

Odds ratio

1,78

(95 % IC pour odds ratio)

(1,32; 2,40)

P

0,0002

Bénéfice clinique

(RC + RP + PC =24 semaines)

226 (50 %)

173 (38 %)

Odds ratio

1,62

(95 % IC pour odds ratio)

(1,24; 2,11)

P

0,0004

Délai avant échec du traitement

Médiane

9,1 mois

5,7 mois

(95 % pour médiane)

(8,6; 9,7 mois)

(3,7; 6,1 mois)

Hazard ratio

0,73

(95 % IC pour Hazard ratio)

(0,64; 0,84)

P

<0,0001

La durée de survie sans progression était significativement plus longue, et le taux de réponse objective était significativement plus élevé pour létrozole par rapport au tamoxifène dans la population des patientes ayant des tumeurs avec récepteurs inconnus et dans la population des patientes avec des récepteurs positifs. De façon similaire, la durée de survie sans progression était significativement plus élevée pour létrozole quelle que soit l'administration préalable ou non d'une hormonothérapie adjuvante par anti-estrogène. La durée de survie sans progression était significativement plus longue pour létrozole quel que soit le site de la maladie. La durée de survie médiane sans progression était pratiquement deux fois plus longue pour létrozole chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement (médiane de 12,1 mois pour létrozole, 6,4 mois pour tamoxifène) et chez les patientes ayant des métastases viscérales (médiane de 8,3 mois pour létrozole, 4,6 mois pour tamoxifène). Le taux de réponse objective était significativement plus élevé pour létrozole chez les patientes avec atteintes de tissus mous uniquement (50 % versus 34 % pour létrozole et tamoxifène, respectivement), et pour les patientes avec des métastases viscérales (28 % létrozole versus 17 % tamoxifène).

Dans le protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes en progression soit de passer en cross-over (changer de traitement pour recevoir l'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude. Environ 50 % des patientes ayant participé au cross-over, ont reçu 36 mois de traitement. Le temps médian du cross-over était de 17 mois pour les patientes traitées par létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par du tamoxifène suivi du létrozole.

Le traitement de première ligne chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé par létrozole a permis d'obtenir une survie globale médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test p=0,53, non significatif). Le létrozole était associé à une meilleure survie jusqu'à au moins 24 mois. Le taux de survie à 24 mois était de 64 % pour le groupe traité par létrozole contre 58 % pour le groupe traité par le tamoxifène. L'absence d'un avantage du létrozole sur la survie pourrait s'expliquer par le design de l'étude qui proposait un cross-over.

La durée du traitement par hormonothérapie (délai avant recours à la chimiothérapie) était significativement plus longue avec létrozole (médiane 16,3 mois, 95 % IC 15 à 18 mois) par rapport au tamoxifène (médiane 9,3 mois, 95 % IC 8 à 12 mois) (logrank P=0.0047).

Traitement de seconde intention

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé antérieurement traité par antiestrogènes.

La durée de survie sans progression n'était pas statistiquement différente entre létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en terme de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en terme de temps jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'est pas significativement différente entre les 2 bras (p = 0,2).

Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre létrozole 2,5 mg et aminoglutéthimide n'est pas statistiquement significative (p = 0,06). Létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en terme de survie sans progression (p = 0,008), de survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p = 0,002).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue: 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminue légèrement la vitesse d'absorption (t_max médian: 1 heure à jeun versus 2 heures en postprandial; et C_max moyenne: 129 + 20,3 nmol/l à jeun versus 98,7 + 18,6 nmol/l en postprandial) mais ne modifie pas le degré d'absorption (AUC). Cet effet mineur sur la vitesse d'absorption étant considéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenir compte de l'heure des repas.

Distribution

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ et concerne principalement l'albumine (55 %). La concentration du létrozole au niveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué, environ 82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 + 0,47 l/kg.

Métabolisme et élimination

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d'action pharmacologique est la principale voie d'élimination du létrozole (Cl_m = 2,1 l/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérés capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué à des volontaires ménopausées saines, 88,2 + 7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 + 0,9 % dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur 216 heures (84,7 + 7,8 % de la dose) ont été attribués au glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9% à deux métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.

La demi-vie d'élimination terminale apparente au niveau du plasma est d'environ 2 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre estimées à partir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas d'administration quotidienne à la dose de 2,5 mg.

Les taux d'équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à l'absence d'accumulation continue du létrozole.

L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Groupes particuliers de patientes

Lors d'une étude menée auprès de 19 volontaires présentant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine des 24 heures allant de 9 à 116 ml/min), aucun effet n'a été retrouvé sur la pharmacocinétique du létrozole après l'administration d'une dose unique de 2,5 mg.

Lors d'une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrés variés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'AUC des volontaires souffrant d'insuffisance hépatocellulaire modérée (Child-Pugh score B) ont été de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale. Dans une étude comparant la pharmacocinétique de létrozole après une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d'une cirrhose du foie sévère avec insuffisance hépatocellulaire sévère (Child-Pugh score C), à des volontaires sains (N=8), l'AUC et la demi-vie augmentent respectivement de 95 % et 187 %. Ainsi le létrozole devra être administré avec précaution et après évaluation du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes.

5.3. Données de sécurité préclinique  

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez les espèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité générale ou vis-à-vis d'organes cible.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés à des doses atteignant 2000 mg/kg. Chez le chien, le létrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de 100 mg/kg.

Lors d'études de toxicité par administration réitérée menées chez le rat et le chien sur des périodes allant jusqu'à 12 mois, les principaux résultats observés ont pu être attribués à l'action pharmacologique du produit. La dose dénuée d'effet indésirable a été de 0,3 mg/kg pour les deux espèces.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ont mis en évidence aucune génotoxicité.

Lors d'une étude de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur imputable au traitement n'a été observée chez les rats mâles. Chez les rats femelles, une moindre incidence de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée avec toutes les doses de létrozole.

L'administration orale du létrozole à des rates gestantes a provoqué une légère augmentation de l'incidence des malformations fœtales chez ces animaux traités. Cependant, il n'a pas pu être démontré si cela était une conséquence des propriétés pharmacologiques (inhibiteur de la synthèse des estrogènes) ou d'un effet propre du létrozole (voir recommandations dans les rubriques 4.3 et 4.6)

Les observations précliniques se sont limitées à celles prévisibles, liées à l'effet pharmacologique du produit, et constituent le seul problème de tolérance extrapolable à l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Opadry II 85F32410 jaune [alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, polyéthylène glycol, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172)].

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Boîte de 30 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

Flacon (PEHD) de 30 comprimés pelliculés muni d’un bouchon (PEHD).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EVOLUPHARM

RUE IRENE CARON,

60390 auneuil

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 221 361-6 ou 34009 221 361 6 5 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC).

· 221 362-2 ou 34009 221 362 2 6 : 30 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) muni d’un bouchon (PEHD).

· 582 646-6 ou 34009 582 646 6 5 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 25/10/2013

Dénomination du médicament

LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé

Létrozole

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

· Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

· Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Classe pharmacothérapeutique

Inhibiteur enzymatique, Code ATC : L02 BG 04.

Inhibiteur non stéroîdien de l’aromatase (inhibiteur de la synthèse des estrogènes) ; agent anticancéreux).

Indications thérapeutiques

LETROZOLE EVOLUGEN contient une substance active appelée létrozole. Il appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de l'aromatase. Il s'agit d'un traitement hormonal (ou « endocrinien ») du cancer du sein.

Dans quel cas LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé est-il utilisé ?

LETROZOLE EVOLUGEN est utilisé pour prévenir les récidives de cancer du sein. Il peut être utilisé en traitement de première intention après une chirurgie mammaire ou après 5 ans de traitement par tamoxifène. LETROZOLE EVOLUGEN est également utilisé pour empêcher la tumeur de s'étendre à d'autres parties du corps chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé.

LETROZOLE EVOLUGEN ne doit être uniquement utilisé que:

· pour les cancers du sein positifs aux récepteurs œstrogéniques

· seulement chez les femmes ménopausées, c'est-à-dire qui n'ont plus de règles.

Comment agit LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé?

La prolifération du cancer du sein est souvent stimulée par les œstrogènes, qui sont des hormones sexuelles féminines. LETROZOLE EVOLUGEN diminue le taux d'œstrogènes en inhibant une enzyme (« aromatase ») impliquée dans la production d'œstrogènes. En conséquence, la prolifération et/ou l'extension des cellules tumorales à d'autres parties de l'organisme sont ralenties ou arrêtées.

Surveillance du traitement par LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé

LETROZOLE EVOLUGEN ne doit être administré que sous stricte surveillance médicale. Votre médecin surveillera régulièrement votre état de santé pour déterminer si le traitement a l'effet attendu.

LETROZOLE EVOLUGEN peut provoquer un amincissement des os ou une fragilisation osseuse (ostéoporose) du fait de la diminution des œstrogènes dans l'organisme. Cela signifie que votre médecin pourra donc décider d'évaluer votre densité osseuse (examen pour contrôler l'ostéoporose) avant, pendant et après le traitement.

Si vous avez des questions sur la manière dont LETROZOLE EVOLUGEN agit ou sur la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, demandez plus d'informations à votre médecin.

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informée d’une intolérance à certains sucres, contactez le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé:

· si vous êtes allergique (hypersensible) au létrozole ou à l'un des autres composants contenus dans LETROZOLE EVOLUGEN et dont la liste figure à la rubrique 6 de cette notice,

· si vous avez toujours vos règles, c'est-à-dire si vous n'êtes pas encore ménopausée,

· si vous êtes enceinte,

· si vous allaitez.

Si vous présentez l'une de ces conditions, ne prenez pas ce médicament et parlez-en à votre médecin.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé:

· si vous présentez une maladie rénale sévère,

· si vous présentez une maladie hépatique sévère,

· si vous présentez des antécédents d'ostéoporose ou de fractures osseuses (voir également rubrique 1 « Surveillance du traitement par LETROZOLE EVOLUGEN »).

Si vous présentez l’une de ces conditions, parlez-en à votre médecin. Votre médecin la prendra en compte pendant votre traitement par létrozole.

Enfants et adolescentes (en dessous de 18 ans)

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant ou l'adolescente.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Ce médicament peut être utilisé chez les patientes âgées de 65 ans et plus, à la même dose que pour les autres adultes.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

· LETROZOLE EVOLUGEN est contre-indiqué en cas de grossesse ou d'allaitement, car cela peut être nocif pour votre enfant.

· Comme LETROZOLE EVOLUGEN n'est recommandé que chez les femmes ménopausées, il est très probable que vous ne soyez pas concernée par les restrictions concernant la grossesse et l'allaitement.

· Toutefois, si vous êtes récemment ménopausée ou si vous êtes en périménopause, votre médecin pourra discuter avec vous de la nécessité de réaliser un test de grossesse avant de débuter le traitement par LETROZOLE EVOLUGEN et d'une contraception si vous pouvez être enceinte.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

Si vous ressentez des vertiges, une fatigue, une somnolence ou une sensation de malaise générale, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines jusqu'à ce que vous sentiez de nouveau bien.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé :

Ce médicament contient du lactose monohydraté.

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien

Quelle est la dose de LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé que vous devez prendre ?

La dose habituelle est un comprimé de LETROZOLE EVOLUGEN par jour. Prendre LETROZOLE EVOLUGEN à la même heure chaque jour vous aidera à ne pas oublier quand prendre votre comprimé.

Comment prendre LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

Le comprimé doit être avalé tel quel avec un verre d'eau ou une autre boisson.

Combien de temps prendre LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

Vous devez continuer à prendre LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé chaque jour aussi longtemps que votre médecin l'a prescrit. Vous devrez peut-être le prendre pendant plusieurs mois ou même plusieurs années. Si vous avez des questions sur la durée de votre traitement par LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé, parlez-en à votre médecin.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris trop de LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé, ou si une autre personne a pris accidentellement vos comprimés, demandez immédiatement conseil à votre médecin ou dans un hôpital. Montrez-leur la plaquette de comprimés. Un traitement médical peut être nécessaire.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé :

· Si vous vous rendez compte de votre oubli à un intervalle proche de la prise de votre dose suivante (par exemple 2 ou 3 heures avant celle-ci), ne prenez pas la dose que vous avez oubliée et prenez la dose suivante au moment habituel.

· Sinon, prenez la dose dès que vous vous rendez compte de votre oubli et prenez ensuite le prochain comprimé comme d'habitude.

· Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé :

Vous ne devez pas arrêter de prendre LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé, sauf si votre médecin vous le demande. Voir également la rubrique ci-dessus « Combien de temps prendre LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé ? ».

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, LETROZOLE EVOLUGEN est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

La plupart des effets indésirables sont d'intensité légère à modérée et disparaissent généralement après quelques jours à quelques semaines de traitement.

Certains d'entre eux, tels que les bouffées de chaleur, la perte de cheveux ou les saignements vaginaux, peuvent être dus au manque d'œstrogènes dans l'organisme.

Ne soyez pas alarmée par cette liste d'effets indésirables éventuels. Il est possible que vous n'en présentiez aucun.

Certains effets indésirables peuvent être graves:

Rares ou peu fréquents (c'est-à-dire qu'ils peuvent concerner 1 à 100 patientes sur 10 000).

· Si vous présentez une faiblesse, une paralysie ou une perte de sensibilité dans un bras ou une jambe ou dans toute autre partie du corps, une perte de coordination, des nausées ou des difficultés d'élocution ou à respirer (signes de troubles cérébraux, par exemple d'accident vasculaire cérébral).

· Si vous ressentez une douleur thoracique oppressante soudaine (signe de troubles cardiaques).

· Si vous présentez des difficultés à respirer, une douleur thoracique, des évanouissements, une accélération du rythme cardiaque, une coloration bleuâtre de la peau ou une douleur soudaine dans un bras ou une jambe (pied) (signes de formation possible d'un caillot sanguin).

· Si vous présentez un gonflement et une rougeur le long d'une veine qui est très sensible et éventuellement douloureuse au toucher.

· Si vous avez une forte fièvre, des frissons ou des aphtes buccaux dus à des infections (manque de globules blancs).

· Si vous avez des troubles de vision sévères persistants.

Certains patients ont présenté d'autres effets indésirables au cours de leur traitement par LETROZOLE EVOLUGEN :

· un gonflement du visage et du cou (signes d'une réaction allergique)

· les yeux et la peau jaune, perte d'appétit, urines foncées (signes d'hépatite)

· rash, rougeur de la peau, cloques sur les lèvres, les yeux et la bouche, peau qui pèle, fièvre (signes de troubles de la peau).

Si vous présentez l'un des effets ci-dessus, informez immédiatement votre médecin.

Certains effets indésirables sont très fréquents. Ces effets indésirables peuvent concerner plus de 10 patientes sur 100.

· Bouffées de chaleur,

· fatigue,

· transpiration excessive,

· douleurs osseuses et articulaires (arthralgies).

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave, veuillez-en informer votre médecin.

Certains effets indésirables sont fréquents. Ces effets indésirables peuvent concerner 1 à 10 patientes sur 100.

· Eruption cutanée,

· maux de tête,

· vertiges,

· malaise (sensation générale de ne pas se sentir bien),

· troubles digestifs, tels que nausées, vomissements, indigestion, constipation, diarrhées,

· augmentation ou perte de l'appétit,

· douleurs musculaires,

· amincissement des os ou fragilisation osseuse (ostéoporose) pouvant entraîner dans certains cas des fractures osseuses (voir également rubrique 1 «Surveillance du traitement par LETROZOLE EVOLUGEN.»),

· gonflement des bras, des mains, des pieds ou des chevilles (œdème),

· tristesse (dépression),

· prise de poids,

· perte de cheveux.

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave, veuillez-en informer votre médecin.

D'autres effets indésirables sont peu fréquents. Ces effets indésirables peuvent concerner 1 à 10 patientes sur 1 000.

· Troubles nerveux, tels qu'anxiété, nervosité, irritabilité, assoupissement, troubles de la mémoire, somnolence, insomnie,

· altération des sens, notamment du toucher,

· troubles oculaires, tels que vision trouble, irritation oculaire,

· palpitations, accélération du rythme cardiaque, augmentation de la pression artérielle (hypertension),

· troubles cutanés, tels que démangeaisons (urticaire), peau sèche,

· troubles vaginaux, tels que saignements, pertes ou sécheresse vaginale,

· douleurs abdominales,

· raideur articulaire (arthrite),

· douleur du sein,

· fièvre,

· soif, altération du goût, sécheresse buccale,

· sécheresse des muqueuses,

· perte de poids,

· infection urinaire, augmentation de la fréquence des émissions d'urines,

· toux.

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme étant sérieux, veuillez-en informer votre médecin.

Vous pourrez également présenter certaines anomalies des paramètres sanguins pendant le traitement par LETROZOLE EVOLUGEN, c'est à dire un taux élevé de cholestérol (hypercholestérolémie) ou une élévation des enzymes hépatiques.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez-en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Tenir hors de la vue et de portée des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser après la date de péremption mentionnée sur la boîte après la mention EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est:

Létrozole ......................................................................................................................................... 2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Les autres composants sont:

Lactose monohydraté, amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Opadry II 85F32410 jaune [alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, polyéthylène glycol, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172)].

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que LETROZOLE EVOLUGEN 2,5 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament ce présente sous forme de comprimé pelliculé jaune, rond, de forme lenticulaire

Boîte de 30 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées.

Flacon de 30 comprimés pelliculés muni d’un bouchon (PEHD).

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

EVOLUPHARM

RUE IRENE CARON,

60390 auneuil

Exploitant

EVOLUPHARM

RUE IRENE CARON,

60390 auneuil

Fabricant

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L.

11 th ion mihalache blvd.

011171, bucharest 1

ROUMANIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France). www.ansm.sante.fr

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.