Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 03/07/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Létrozole .............................................................................................................................. 2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Chaque comprimé contient 61,5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés ronds, biconvexes, de couleur jaune, de 6,1 (+/- 0,2 mm) de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.

· Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.

· Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.

· Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle), après rechute ou progression de la maladie chez les femmes antérieurement traitées par anti-œstrogènes.

· Traitement néo adjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie n’est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n’est pas indiquée.

L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de LETROZOLE BLUEFISH est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par LETROZOLE BLUEFISH doit être poursuivi jusqu’à progression manifeste de la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, le traitement par LETROZOLE BLUEFISH doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu'à la rechute de la tumeur.

L'expérience clinique disponible dans cette indication est de 2 ans (durée médiane du traitement est de 25 mois).En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques 4.4 et 5.1).

En traitement néo adjuvant, le traitement par LETROZOLE BLUEFISH peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d’obtenir une réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d’arrêter le traitement par LETROZOLE BLUEFISH, de programmer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE BLUEFISH n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents. La sécurité et l’efficacité de LETROZOLE BLUEFISH chez les enfants et adolescents jusqu’à 17 ans n’ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de LETROZOLE BLUEFISH n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal si la clairance est ≥10 ml/min.

Les données cliniques disponibles sont insuffisantes chez l'insuffisant rénal dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE BLUEFISH n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il n’existe pas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroite s’impose chez ces patientes (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d'administration

LETROZOLE BLUEFISH doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

Une dose oubliée doit être prise dès que la patiente s’en rend compte. Toutefois, s’il est presque l’heure de la dose suivante (dans les deux ou trois heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Il ne faut pas doubler les doses, car l’observation a démontré que des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg entraînent une augmentation de l’exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité au principe actif ou à l'un ou l'autre des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Préménopause

· Grossesse (voir rubrique 4.6)

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Statut ménopausique

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux sériques de LH (hormone lutéinisante), FSH (hormone folliculo-stimulante) et/ou estradiol doivent être mesurés avant d'initier le traitement avec LETROZOLE BLUEFISH. Seules les femmes ayant un statut endocrinien de ménopause doivent recevoir LETROZOLE BLUEFISH.

Insuffisance rénale

LETROZOLE BLUEFISH n'a pas été étudié chez un effectif suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque doit être considéré avec précaution avant l'administration de LETROZOLE BLUEFISH chez ces patientes.

Insuffisance hépatique

L’exposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliées par 2 environ chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Ces patientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique 5.2).

Effet osseux

LETROZOLE BLUEFISH est un agent puissant diminuant le taux d'estrogènes. Les femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque augmenté d'ostéoporose devront avoir une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéodensitométrie avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant selon les recommandations en vigueur. Un traitement curatif ou prophylactique de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et associé à une surveillance adaptée. En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé en fonction du profil de tolérance de la patiente (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Tendinite et rupture de tendon

Des tendinites et des ruptures de tendon (rares) peuvent survenir. Une surveillance étroite des patients et des mesures appropriées (par exemple une immobilisation) doivent être mises en place pour le tendon atteint (voir rubrique 4.8).

Autres mises en garde

L’administration concomitante de LETROZOLE BLUEFISH avec le tamoxifène, avec d’autres anti-estrogènes ou avec des traitements contenant des estrogènes doit être évitée car ces médicaments peuvent diminuer l’action pharmacologique du létrozole (voir rubrique 4.5).

LETROZOLE BLUEFISH contient du lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

LETROZOLE BLUEFISH contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de LETROZOLE BLUEFISH 2.5 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le létrozole est métabolisé en partie par le CYP2A6 et le CYP3A4. La cimétidine, un inhibiteur faible non spécifique des isoenzymes du CYP450, n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de létrozole. L’effet des inhibiteurs puissants du CYP450 n’est pas connu.

On ne dispose à ce jour d'aucune donnée clinique concernant l'utilisation de létrozole en association avec des œstrogènes ou d’autres agents anticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autres anti-estrogènes ou les traitements contenant des estrogènes peuvent diminuer l’action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été montré que l’administration concomitante de tamoxifène et de létrozole entraînait une diminution importante des concentrations plasmatiques de létrozole.

L’association concomitante du létrozole avec le tamoxifène, avec d’autres anti-estrogènes ou avec des estrogènes doit être évitée.

In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme 2A6 et modérément l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450, cependant la pertinence clinique de cette inhibition est inconnue. Néanmoins, il conviendra d'être prudent lors de l'administration concomitante du létrozole avec des médicaments dont l’élimination dépend principalement de ces isoenzymes et dont l'index thérapeutique est étroit (par exemple : phénytoïne, clopidogrel).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femme avec un statut périménopausique ou fertiles

LETROZOLE BLUEFISH ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (voir rubrique 4.4). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par létrozole, le médecin doit discuter d’une contraception appropriée si nécessaire.

Grossesse

Compte tenu des données cliniques disponibles chez l’homme, incluant des cas isolés d’anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité des organes génitaux), Létrozole peut provoquer des malformations lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

LETROZOLE BLUEFISH est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

LETROZOLE BLUEFISH est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fécondité

L’action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse d’œstrogènes par inhibition de l’aromatase. Chez les femmes non ménopausées, l’inhibition de la synthèse d’œstrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). L’augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

LETROZOLE BLUEFISH n’a qu’une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de Létrozole et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Approximativement un tiers des patientes en phase métastatique traitées avec le létrozole comprimé, et 80% des patientes recevant un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant ont présenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sont produits au cours des premières semaines de traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l’hypercholestérolémie, les arthralgies, le fatigue, l’hypersudation, et les nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire avec le létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporose et/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y compris événements cérébro-vasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Tableau des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l’expérience obtenue après commercialisation de létrozole :

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par organe et par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent : ≥ 10%; fréquent: ≥ 1% - < 10%; peu fréquent: ≥ 0,1% - < 1%; rare: ≥ 0,01% à < 0,1%; très rare: < 0,01% ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent

Infections urinaires.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent

Douleurs tumorales

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent

Leucopénie.

Affections du système immunitaire

Indéterminée

Réaction anaphylactique

Effets métaboliques et nutritionnels

Très fréquent

Hypercholestérolémie.

Peu fréquent

Anorexie, augmentation de l’appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent

Dépression.

Peu fréquent

Anxiété (incluant nervosité), irritabilité.

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées, vertiges.

Peu fréquent

Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie incluant paresthésie, hypoesthésie, trouble du goût, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien.

Affections oculaires

Peu fréquent

Cataracte, irritation oculaire, vision trouble.

Affections cardiaques

Fréquent

Palpitations¹

Peu fréquent

Tachycardie, événements cardiaques ischémiques (incluant apparition de novo ou aggravation d’un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique).

Affections vasculaires

Très fréquent

Bouffées de chaleur

Fréquent

Hypertension

Peu fréquent

Thrombophlébites (incluant thrombophlébites veineuses profondes et superficielles), hypertension,

Rare

Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Dyspnée, toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausées, dyspepsies¹, constipation, douleur abdominale, diarrhées, vomissements.

Peu fréquent

Bouche sèche, stomatite¹.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

Enzymes hépatiques augmentées.

Indéterminée

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Hypersudation.

Fréquent

Alopécie, rash (incluant éruptions érythémateuse, maculopapuleuse, psoriaforme et vésiculeuse), peau dèche.

Peu fréquent

Prurit, urticaire.

Indéterminée

Angiooedème, épidermolyse bulleuse toxique, érythème polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

Arthralgies.

Fréquent

Myalgies, douleurs osseuses, ostéoporose, fractures osseuses, arthrite.

Peu fréquent

Tendinite

Rare

Rupture de tendon

Indéterminé

Doigt à ressort

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Saignement vaginal

Peu fréquent

Pertes vaginales, sécheresse vaginale, douleur du sein.

Effets généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue (incluant asthénie, malaise).

Fréquent

Œdème périphérique, douleur de poitrine.

Peu fréquent

Œdème généralisé, fièvre, sécheresse des muqueuses, soif, fièvre.

Investigations

Fréquent

Prise de poids.

Peu fréquent

Perte de poids.

Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquences notablement différentes dans le cadre d’un traitement adjuvant. Les tableaux ci-dessous présentent des informations sur les différences significatives observées lors d’un traitement par létrozole versus tamoxifène en monothérapie et lors d’un traitement séquentiel par létrozole et tamoxifène

Tableau 2 Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie versus tamoxifène en monothérapie – événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Létrozole, taux d’incidence

Tamoxifène, taux d’incidence

N = 2448

N =2447

Pendant le traitement (moyenne : 5 ans)

A tout moment après randomisation (moyenne : 8 ans)

Pendant le traitement (moyenne : 5 ans)

A tout moment après randomisation (moyenne : 8 ans

Fractures osseuses

10,2 %

14,7 %

7,2 %

11,4 %

Ostéoporose

5,1 %

5,1 %

2,7 %

2,7 %

Evénements thromboemboliques

2,1 %

3,2 %

3,6 %

4,6 %

Infarctus du myocarde

1,0 %

1,7 %

0,5 %

1,1 %

Hyperplasie de l’endomètre / cancer de l’endomètre

0,2 %

0,4 %

2,3 %

2,9 %

Remarque : « Durant le traitement » comprend 30 jours après la dernière dose. « À n’importe quel moment » comprend la période de suivi après la fin ou l’arrêt du traitement à l’étude.

Les différences se basent sur les rapports de risque et des intervalles de confiance à 95 %.

Tableau 3 Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie – événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Létrozole en

Létrozole

Tamoxifène

monothérapie

->tamoxifène

-> Létrozole

N = 1535

N = 1527

N = 1541

5 ans

2 ans ® 3 ans

2 ans ® 3 ans

Fractures

10,0 %

7,7 %*

9,7 %

Hyperplasies de l’endomètre

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Hypercholestérolémie

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Bouffées de chaleur

37,6 %

41,7 %**

43,9 %**

Saignements vaginaux

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Significativement inférieure avec le létrozole en monothérapie.

** Significativement supérieure avec le létrozole en monothérapie.

Remarque : événements indésirables rapportés pendant le traitement ou pendant les 30 jours suivant l’arrêt du traitement.

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés respectivement pour le létrozole et le tamoxifène (durée de traitement médiane : 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une intervention chirurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans le cadre d’une prolongation du traitement adjuvant, respectivement pour le létrozole (durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo (durée médiane de traitement : 3 ans) ont été rapportés : angor nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ou aggravation d’un angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 % versus 0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus 0,8 %).

Les événements marqués d’un * ont été significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données de sécurité concernant les os dans le cadre d’un traitement adjuvant.

Dans le cadre d’une prolongation du traitement adjuvant, l’incidence de fractures ou d’ostéoporose a été significativement plus élevée chez les patientes traitées par le létrozole (fractures : 10,4 %, ostéoporose : 12,2 %) que chez les patientes du bras placebo (respectivement 5,8 % et 6,4 %). La durée médiane de traitement a été de 5 ans pour le létrozole contre 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des cas isolés de surdosage avec le létrozole ont été observés.

On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage : le traitement sera symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : TRAITEMENTS ENDOCRINIENS, ANTAGONISTES HORMONAUX ET AGENTS APPARENTES, INHIBITEUR DE L'AROMATASE, code ATC : L02BG04.

Effets pharmacodynamiques

L'élimination de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et la testostérone), qu'elle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus, où ce complexe est présent.

Chez la femme ménopausée saine, des doses uniques de 0,1 mg ; 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'estradiol de respectivement 75 %-78 % et 78 %, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48-78 heures.

Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 - 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez l'ensemble des patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone se sont situés au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu'une suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses.

La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.

L'inhibition par le létrozole de l'action de l'aromatase est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée au niveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni au niveau de l'activité de la rénine plasmatique, chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg.

Une stimulation par l'ACTH réalisée au bout de 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1 mg ; 0,25 mg; 0,5 mg; 1; 2,5 mg; et 5 mg n'a indiqué aucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.

Aucune modification n'a été observée au niveau des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées saines après des doses uniques de 0,1 mg; 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

Traitement adjuvant

Etude BIG 1-98

L’étude BIG 1-98 était multicentrique, en double aveugle, a été menée chez plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, randomisées selon l'une des options suivantes :

· A : tamoxifène pendant 5 ans.

· B : Létrozole pendant 5 ans.

· C : tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans.

· D : Létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.

Le critère principal de l'étude était la survie sans maladie (SSM) ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le délai de survenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie à distance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique (SSMS), le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif et le délai de survenue d'une récidive de cancer du sein.

Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois

Le Tableau 4 présente les résultats de l’analyse principale (PCA - Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (A et B) et des données issues des bras de traitement séquentiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 et 32 mois et une durée de suivi médian de 26 et 60 mois.

Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pour le létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau 4: Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population en intention de traiter)

Analyse principale

Suivi médian de 26 mois

Suivi médian de 60 mois

Létrozole

Tamoxifène

RR¹

Létrozole

Tamoxifène

RR¹

N = 4003

N = 4007

(IC à 95 %), P

N = 4003

N = 4007

(IC à 95 %), P

Survie sans maladie (critère principal) – événements (définition du protocole²)

351

428

0,81 (0,70, 0,93) 0,003

585

664

0,86 (0,77, 0,96) 0,008

Survie globale (critère secondaire) Nombre de décès

166

192

0,86 (0,70, 1,06)

330

374

0,87 (0,75, 1,01)

RR = rapport de risque ; IC = intervalle de confiance

¹ Test de log-rang, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

² Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastase à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu’un cancer du sein, décès de toute cause sans évènement cancéreux préalable

Résultats après une durée de suivi médian de 96 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement)

L’analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA ‑ Monotherapy Arms Analysis) apportant une actualisation à long terme de l’efficacité du létrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le Tableau 5

Tableau 5: Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sans maladie et survie globale après un suivi médian de 96 mois (population en intention de traiter)

Letrozole

N=2463

Tamoxifen

N=2459

Hazard Ratio¹

(95% CI)

Valeur P

Evénements de survie sans maladie (critère principal)²

626

698

0.87 (0.78, 0.97)

0.01

Délai de survenue de métastases à distance (critère secondaire)

301

342

0.86 (0.74, 1.01)

0.06

Survie globale (critère secondaire) - décès

393

436

0.89 (0.77, 1.02)

0.08

Analyse censure de la survie sans maladie

626

649

0.83 (0.74, 0.92)

Analyse censure de la survie globale³

393

419

0.81 (0.70, 0.93)

¹ Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

² Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu’un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer

³ Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passage sélectif au létrozole

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la seconde question principale de l'étude BIG 1-98, à savoir si le traitement séquentiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il n’a pas été observé de différences significatives entre le traitement séquentiel et la monothérapie en termes de survie sans maladie (DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie systémique (SDFS) ou de survie sans métastases à distance (DDFS) (Tableau 6).

Tableau 6 : Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladie avec le létrozole comme traitement hormonal initial (population d'analyse des traitements séquentiels depuis le changement de traitement)

N

Nombre d’événements¹

Hazard ratio²

(97.5% intervalle de confiance)

Modèle de Cox Valeur P

[Letrozole→]Tamoxifène

1460

254

1.03

(0.84, 1.26)

0.72

Letrozole

1464

249

¹ Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autres qu'un cancer du sein, après le changement de traitement / au-delà de deux ans

² Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie

Les comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation n’ont montré aucune différence significative en termes de survie sans maladie, de survie globale, de survie sans maladie systémique ou de survie sans métastases à distance (Tableau 7).

Tableau 7 Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pour la survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation)

Letrozole → Tamoxifène

Letrozole

Nombre de patients

1540

1546

Nombre de patients aves des événements de survie sans maladie (définition du protocole)

330

319

Hazard ratio1 (99% IC)

1.04 (0.85, 1.27)

Letrozole → Tamoxifène

Tamoxifen²

Nombre de patientes

1540

1548

Nombre de patients avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole)

330

353

Hazard ratio1 (99% IC)

0.92 (0.75, 1.12)

¹ Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

² 626 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après la levée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005

Etude D2407

L’étude D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentrique, randomisée en ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant par le létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et le profil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées pour recevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans puis le létrozole pendant 3 ans.

À 24 mois, on a observé une différence statistiquement significative sur le critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le bras létrozole contre une augmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.

Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénie initiale (T score de -1,9) a développé une ostéoporose au cours de la période de traitement (évaluation par revue centrale).

Les résultats de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparables à ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.

Il n’a pas été observé de différence significative entre les traitements en ce qui concerne l’incidence de fractures : 15 % dans le bras létrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.

Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de 16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution a été maintenue à chaque visite jusqu’au 24^èmemois. Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement stables au cours du temps, avec une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque temps d’évaluation.

Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (MA-17), a été menée chez plus de 5100 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus, et ayant terminé un traiement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées pour recevoir soit du létrozole comprimés soit du placebo pendant 5 ans.

Le critère principal d’évaluation était la survie sans maladie, définie comme le délai entre la randomisation et la survenue de récidive loco-régionale, de métastases à distance ou de cancer du sein controlatéral.

La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médian d'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins 38 mois), a montré que le létrozole avait significativement réduit le risque de récidive du cancer du sein de 42 % en comparaison avec le placebo (HR 0,58 ; 95 % IC 0,45, 0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il n’y a pas eu de différence significative en termes de survie globale : (létrozole 51 décès ; placebo 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).

Par conséquent, l’aveugle a été levé après la première analyse intermédiaire et l’étude a été poursuivie en ouvert ; les patientes du bras placebo ont été autorisées à passer au traitement par le létrozole pendant une durée allant jusqu’à 5 ans. Plus de 60 % des patientes éligibles (en rémission lors de la levée de l’insu) ont choisi de recevoir le létrozole. L’analyse finale a inclus 1 551 femmes passées du placebo au létrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mois) suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane de traitement par létrozole après le changement de traitement a été de 40 mois.

L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec le Létrozole.

Tableau 8 Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter modifiée)

Suivi médian 28 mois¹

Suivi médian 62 mois

Létrozole

N=2582

Placebo

N=2586

HR (95% IC)²

Valeur P

Létrozole

N=2582

Placebo

N=2586

HR (95% IC)²

Valeur P

Survie sans maladie³

Evénements

92 (3.6%)

155 (6.0%)

0.58 (0.45, 0.76)

0.00003

209 (8.1%)

286 (11.1%)

0.75 (0.63, 0.89)

Taux de survie sans maladie à 4 ans

94.4%

89.8%

94.4%

91.4%

Survie sans maladie, incluant les décès de toute cause

Evénements

122 (4.7%)

193 (7.5%)

0.62 (0.49, 0.78)

344 (13.3%)

402 (15.5%)

0.89 (0.77, 1.03)

Taux de survie sans maladie à 5 ans

90.5%

80.8%

88.8%

86.7%

Métastases à distance

Evénements

57 (2.2%)

93 (3.6%)

0.61 (0.44, 0.84)

142 (5.5%)

169 (6.5%)

0.88 (0.70, 1.10)

Survie globale

Décès

51 (2.0%)

62 (2.4%)

0.82 (0.56, 1.19)

236 (9.1%)

232 (9.0%)

1.13 (0.95, 1.36)

Décès4

- -

- -

- -

2365 (9.1%)

1706 (6.6%)

0.78 (0.64, 0.96)

HR = Hazard ratio; IC = intervalle de confiance

¹ Lorsque l’aveugle de l’étude a été levé en 2003, 1551 patientes du bras placebo (60% des patientes éligibles au changement de traitement – c’est-à-dire) indemnes de maladie) sont passées au létrozole après une période médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ici ignorent le changement de traitement sélectif.

² Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante antérieure.

³ Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole : récidive locorégionale, métastases à distance ou cancer du sein controlatéral.

⁴ Analyse exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date du changement de traitement (le cas échéant) dans le bras placebo.

⁵. Suivi médian de 62 mois.

⁶ Suivi médian jusqu'au changement de traitement (le cas échéant) de 37 mois.

Dans la sous-étude de l’étude MA‑17 sur le profil lipidique, il n’y a pas eu de différences significatives entre le létrozole et le placebo sur le taux de cholestérol total ou sur les différentes fractions lipidiques.

Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n’a pas été observé de différences significatives entre les traitements sur le score total de la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale ou sur l’un des scores de domaine de l’échelle SF-36. Selon l’échelle MENQOL, le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privation estrogénique -bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en général pendant la première année de traitement) a été significativement plus élevé dans le bras traité par le létrozole que dans le bras recevant le placebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras de traitement a été des douleurs musculaires, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néo adjuvant

Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein qui ont été randomisées pour recevoir du létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou le tamoxifène pendant 4 mois. Au début de l’étude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stade T2‑T4c, N0‑2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n’était candidate à une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base de l’évaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 % dans le bras létrozole versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Ce résultat a été régulièrement confirmé par l’échographie (létrozole 35 %versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 % versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaire conservatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozole versus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02). Pendant la période de traitement préopératoire de 4 mois, l’évaluation clinique a montré une progression de la maladie chez 12 % des patientes traitées par létrozole et 17 % des patientes traitées par le tamoxifène.

Traitement de première intention

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé létrozole (létrozole) 2,5 mg et tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, létrozole est supérieur au tamoxifène en terme de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de temps jusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau 9:

Tableau 9 : Résultats du suivi médian de 32 mois

Variable

Statistique

Létrozole
n=453

Tamoxifène
n=454

Durée de survie sans progression

Médiane

9,4 mois

6,0 mois

(95 % IC pour la médiane)

(8,9; 11,6 mois)

(5,4; 6,3 mois)

Hazard ratio

0,78

(95 % IC pour le Hazard ratio)

(0,62; 0,83)

P

<0,0001

Réponse objective (RC + RP)

(RC + RP)

145 (32 %)

95 (21 %)

(95 % IC pour le taux)

(28, 36 %)

(17, 25 %)

Odds ratio

1,78

(95 % IC pour odds ratio)

(1,32; 2,40)

P

0,0002

La durée de survie sans progression était significativement plus élevée pour létrozole quelle que soit l'administration préalable ou non d'une hormonothérapie adjuvante par anti-estrogène. La durée de survie sans progression était significativement plus longue pour létrozole quel que soit le site de la maladie. La durée de survie médiane sans progression était pratiquement deux fois plus longue pour létrozole chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement (médiane de 12,1 mois pour létrozole, 6,4 mois pour tamoxifène) et chez les patientes ayant des métastases viscérales (médiane de 8,3 mois pour létrozole, 4,6 mois pour tamoxifène).

Dans le protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes en progression soit de passer en cross-over (changer de traitement pour recevoir l'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude. Environ 50 % des patientes ayant participé au cross-over, ont reçu 36 mois de traitement.

Le temps médian du cross-over était de 17 mois pour les patientes traitées par létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par du tamoxifène suivi de létrozole.

Le traitement de première ligne chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé par létrozole a permis d'obtenir une survie globale médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test p=0,53, non significatif). L'absence d'un avantage du létrozole sur la survie pourrait s'expliquer par le design de l'étude qui proposait un cross-over.

Traitement de seconde intention

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé antérieurement traité par antiestrogènes.

La durée de survie sans progression n'était pas statistiquement différente entre létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en terme de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en terme de temps jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'est pas significativement différente entre les 2 bras (p = 0,2).

Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre létrozole 2,5 mg et aminoglutéthimide n'est pas statistiquement significative (p = 0,06). Létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en terme de survie sans progression (p = 0,008), de survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p = 0,002).

Cancer du sein masculin

L’utilisation du létrozole chez les hommes présentant un cancer du sein n’a pas été étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue: 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminue légèrement la vitesse d'absorption (t_max médian: 1 heure à jeun versus 2 heures en postprandial; et C_max moyenne: 129 + 20,3 nmol/l à jeun versus 98,7 + 18,6 nmol/l en postprandial) mais ne modifie pas le degré d'absorption (AUC). Cet effet mineur sur la vitesse d'absorption étant considéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenir compte de l'heure des repas.

Distribution

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ et concerne principalement l'albumine (55 %). La concentration du létrozole au niveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué, environ 82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 + 0,47 l/kg.

Biotransformation

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d'action pharmacologique est la principale voie d'élimination du létrozole (Cl_m = 2,1 l/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérés capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué à des volontaires ménopausées saines, 88,2 + 7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 + 0,9 % dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur 216 heures (84,7 + 7,8 % de la dose) ont été attribués au glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.

Elimination

La demi-vie d'élimination terminale apparente au niveau du plasma est d'environ 2 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre estimées à partir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas d'administration quotidienne à la dose de 2,5 mg.

Les taux d'équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à l'absence d'accumulation continue du létrozole.

Linéarité/non-linéarité

On a montré que la pharmacocinétique du létrozole était proportionnelle à la dose après administration par voie orale de doses uniques allant jusqu’à 10 mg (intervalle posologique de 0,01 à 30 mg) et lors de l’administration quotidienne de doses allant jusqu’à 1,0 mg (intervalle posologique de 0,1 à 5 mg). Après administration d’une dose unique de 30 mg par voie orale, une augmentation des valeurs de l’ASC légèrement supérieure aux valeurs proportionnelles à la dose a été observée. Cette sur-proportionnalité des valeurs de l’ASC par rapport à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d’élimination métabolique. L’état d’équilibre des concentrations est atteint après 1 ou 2 mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0,1 à 5,0 mg par jour).

Populations spéciales

Patientes âgées

L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Lors d'une étude menée auprès de 19 volontaires présentant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine des 24 heures allant de 9 à 116 ml/min), aucun effet n'a été retrouvé sur la pharmacocinétique du létrozole après l'administration d'une dose unique de 2,5 mg.

En plus de cette étude évaluant l’influence de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du létrozole, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine (ClCr) calculée [intervalle dans l’étude AR/BC2 : de 19 à 187 ml/min ; intervalle dans l’étude AR/BC3 : de 10 à 180 ml/min] n’a pas été corrélée de manière statistiquement significative avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l’état d’équilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 dans le traitement de seconde intention du cancer du sein métastatique n’ont pas mis en évidence d’effet indésirable du létrozole sur la ClCr ni de détérioration de la fonction rénale.

Pour cette raison, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale (ClCr ≥ 10 ml/min). Les informations disponibles chez les patientes atteintes ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 10 ml/min) sont très limitées.

Insuffisance hépatique

Lors d'une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrés variés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'AUC des volontaires souffrant d'insuffisance hépatocellulaire modérée (Child-Pugh B) ont été de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale. Dans une étude comparant la pharmacocinétique de létrozole après une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d'une cirrhose du foie sévère avec insuffisance hépatocellulaire sévère (Child-Pugh C), à des volontaires sains (N=8), l'AUC et la demi-vie augmentent respectivement de 95 % et 187 %. Ainsi le létrozole devra être administré avec précaution chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère et après évaluation du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes.

5.3. Données de sécurité préclinique  

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez les espèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité générale ou vis-à-vis d'organes cible.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés à des doses atteignant 2000 mg/kg. Chez le chien, le létrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de 100 mg/kg.

Lors d'études de toxicité par administration réitérée menées chez le rat et le chien sur des périodes allant jusqu'à 12 mois, les principaux résultats observés ont pu être attribués à l'action pharmacologique du produit. La dose dénuée d'effet indésirable a été de 0,3 mg/kg pour les deux espèces.

L’administration par voie orale de létrozole à des rats femelles a entraîné une diminution des accouplements et des taux de gestation ainsi qu’une augmentation des pertes pré-implantatoires.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ont mis en évidence aucune génotoxicité.

Lors d'une étude de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur imputable au traitement n'a été observée chez les rats mâles. Chez les rats femelles, une moindre incidence de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée avec toutes les doses de létrozole.

Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez la souris, aucune tumeur liée au traitement n’a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dose-dépendante de l’incidence des tumeurs ovariennes bénignes des cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à toutes les doses de létrozole étudiées. L’apparition de ces tumeurs est considérée comme liée à l’inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle pourrait être due à l’augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d’estrogènes circulants.

Le létrozole s’est montré embryotoxique et fœtotoxique après administration orale de doses cliniquement pertinentes chez des rates et des lapines gestantes. Chez les rates portant des fœtus vivants, il a été observé une augmentation de l’incidence de malformations fœtales, incluant tête bombée et fusion des vertèbres cervicales/centrales. Il n’a pas été observé d’augmentation de l’incidence de malformations fœtales chez le lapin. On ne sait pas si cela était une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la synthèse d’œstrogènes) ou un effet direct du médicament (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les observations précliniques se sont limitées à celles prévisibles, liées à l'effet pharmacologique du produit, et constituent le seul problème de tolérance extrapolable à l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Macrogol, hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

30 et 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

P.O. BOX 49013

100 28 STOCKHOLM

SUEDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 382 767 4 9 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).

· 34009 577 202 6 1 :100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 03/07/2020

Dénomination du médicament

LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé

Létrozole

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : TRAITEMENTS ENDOCRINIENS, ANTAGONISTES HORMONAUX ET AGENTS APPARENTES, INHIBITEUR DE L'AROMATASE, code ATC : L02BG04.

Ce médicament contient une substance active appelée létrozole. Il appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de l'aromatase. Il s'agit d'un traitement hormonal (ou « endocrinien ») du cancer du sein.

La prolifération du cancer du sein est souvent stimulée par les œstrogènes, qui sont des hormones sexuelles féminines. LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé diminue le taux d'œstrogènes en inhibant une enzyme (« aromatase ») impliquée dans la production d'œstrogènes. En conséquence, la prolifération et/ou l'extension des cellules tumorales à d'autres parties de l'organisme est ralentie ou arrêtée.

Ce médicament est utilisé pour empêcher le cancer du sein de réapparaître. Il peut être utilisé comme traitement de première intention lorsqu’une chirurgie immédiate n’est pas adéquate ou après une chirurgie mammaire ou après cinq ans de traitement par le tamoxifène. Il est également préconisé pour prévenir la propagation de la tumeur mammaire à d'autres parties de l'organisme chez les patientes atteintes d'un cancer avancé du sein.

Ce médicament doit uniquement être utilisé pour traiter :

· le cancer du sein à récepteurs œstrogéniques positifs et

· uniquement les femmes ménopausées, c'est-à-dire, les femmes qui ont cessé d'avoir leurs règles.

Surveillance de votre traitement à base de LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé

Ce médicament ne doit être administré que sous stricte surveillance médicale. Votre médecin surveillera régulièrement votre état de santé pour déterminer si le traitement a l'effet attendu.

Ce médicament peut provoquer un amincissement des os ou une fragilisation osseuse (ostéoporose) du fait de la diminution des œstrogènes dans l'organisme. Cela signifie que votre médecin pourra donc décider d'évaluer votre densité osseuse (examen pour contrôler l'ostéoporose) avant, pendant et après le traitement.

Si vous avez des questions concernant le mode d'action de LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé ou les raisons pour lesquelles ce médicament vous a été prescrit, demandez plus de renseignements à votre médecin.

Suivez exactement les instructions données par votre médecin, celles-ci peuvent être différentes de celles indiquées dans cette notice.

Ne prenez jamais LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· si vous avez toujours vos règles, c'est-à-dire si vous n'êtes pas encore ménopausée,

· si vous êtes enceinte,

· si vous allaitez.

Si vous présentez l'une de ces conditions, ne prenez pas ce médicament et parlez-en à votre médecin.

Avertissements et précautions

· si vous présentez une maladie rénale sévère,

· si vous présentez une maladie hépatique sévère,

· si vous présentez des antécédents d'ostéoporose ou de fractures osseuses (voir également rubrique 1 « Surveillance du traitement par le LETROZOLE BLUEFISH »).

Si vous présentez l'une de ces conditions, parlez-en à votre médecin. Votre médecin la prendra en compte pendant votre traitement par LETROZOLE BLUEFISH.

Le létrozole peut provoquer une inflammation des tendons ou une lésion tendineuse (voir rubrique 4). En cas de douleur ou de gonflement des tendons, reposez la zone douloureuse et contactez votre médecin.

Enfants et adolescentes (en dessous de 18 ans)

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant ou l'adolescente.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Ce médicament peut être utilisé chez les patientes âgées de 65 ans et plus, à la même dose que pour les autres adultes.

Autres médicaments et LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et des boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Vous ne pouvez prendre LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé que si vous êtes ménopausée. Toutefois, votre médecin pourra discuter avec vous de la nécessité d’utiliser une contraception efficace, sachant que vous pourriez encore être en âge de procréer pendant le traitement par LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé.

LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué en cas de grossesse ou d'allaitement, car cela peut être nocif pour votre enfant.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous ressentez des vertiges, une fatigue, une somnolence ou une sensation de malaise générale, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines jusqu'à ce que vous sentiez de nouveau bien

LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé contient du lactose.

Si votre médecin vous a avertie que vous souffriez d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de LETROZOLE BLUEFISH 2.5 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose habituelle est d'un comprimé de LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé à prendre une fois par jour. Il est conseillé de prendre LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé à la même heure chaque jour car cela vous aidera à ne pas oublier de prendre votre comprimé.

Le comprimé doit être avalé entier avec un verre d'eau ou une autre boisson, au cours ou en dehors des repas.

Continuez à prendre LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé chaque jour tant que votre médecin vous a indiqué de le faire. Vous aurez besoin de le prendre pendant plusieurs mois, voire plusieurs années. Si vous avez des questions sur la durée du traitement par LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé, demandez plus de renseignements à votre médecin.

Si vous avez pris plus de LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû :

Si vous avez pris trop de LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé, ou si quelqu'un d'autre a pris vos comprimés par inadvertance, contactez immédiatement votre médecin ou l'hôpital le plus proche, qui vous conseillera sur les mesures à prendre. Montrez la boîte de comprimés au personnel soignant. Un traitement médical pourrait s'avérer nécessaire.

Si vous oubliez de prendre LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé :

S'il est presque temps de prendre votre dose suivante (par exemple, dans 2 ou 3 heures), sautez la dose que vous avez omise et prenez votre dose suivante à l'heure prévue.

Sinon, prenez votre dose dès que vous vous en rappelez, et prenez ensuite le comprimé suivant comme prévu.

Ne prenez pas de dose double pour compenser celle que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre le LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé :

N'arrêtez pas de prendre LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé sauf sur indication de votre médecin.

Comme tous les médicaments, LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

La plupart des effets indésirables sont d'intensité légère à modérée et disparaissent en général d'eux-mêmes après quelques jours à quelques semaines de traitement.

Certains de ces effets indésirables, comme les bouffées de chaleur, la chute des cheveux ou les saignements vaginaux, peuvent être dus à un manque d'œstrogènes dans votre organisme.

Ne vous alarmez pas de cette liste d'effets indésirables éventuels. Il est possible que vous ne ressentiez aucun d'entre eux.

Certains effets indésirables pourraient être graves :

Rares ou peu fréquents (c'est-à-dire qu'ils peuvent concerner 1 à 100 patientes sur 10 000).

· Faiblesse, paralysie ou perte de sensibilité dans toute autre partie du corps (plus particulièrement les bras ou les jambes), perte de coordination, nausées ou difficultés d'élocution ou à respirer (signes de troubles cérébraux, par exemple d'accident vasculaire cérébral).

· Douleur thoracique oppressante soudaine (signe de troubles cardiaques).

· Difficultés à respirer, douleur thoracique, évanouissements, accélération du rythme cardiaque, coloration bleuâtre de la peau ou douleur soudaine dans un bras ou une jambe ou un pied (signes d’une possible formation d'un caillot sanguin).

· Gonflement et rougeur le long d'une veine qui est très sensible et éventuellement douloureuse au toucher.

· Forte fièvre, frissons ou aphtes buccaux dus à des infections (manque de globules blancs).

· Troubles de vision sévères persistants.

· Inflammation d'un tendon ou tendinite (tissus conjonctifs qui relient les muscles aux os) (peu fréquent).

· Rupture d'un tendon (tissus conjonctifs qui relient les muscles aux os) (rare).

Certains patients ont présenté d'autres effets indésirables au cours d'un traitement par LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé :

Vous devez informer immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des effets indésirables au cours de votre traitement par LETROZOLE BLUEFISH :

· Gonflement du visage et du cou (signes d'une réaction allergique).

· Yeux et peau jaunes, nausées, perte d'appétit, urines de couleur sombre (signes d'hépatite).

· Eruption cutanée, rougeurs de la peau, cloques sur les lèvres, les yeux ou la bouche, peau qui pèle, fièvre (signes de troubles de la peau).

Certains effets indésirables sont très fréquents. Ces effets indésirables peuvent concerner plus de 10 patientes sur 100.

· Bouffées de chaleur.

· Augmentation du taux de cholestérol (hypercholestérolémie).

· Fatigue.

· Transpiration excessive.

· Douleurs osseuses et articulaires (arthralgies).

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave, veuillez-en informer votre médecin.

Certains effets indésirables sont fréquents. Ces effets indésirables peuvent concerner 1 à 10 patientes sur 100.

· Eruption cutanée.

· Maux de tête.

· Vertiges.

· Malaise (sensation générale de ne pas se sentir bien).

· Troubles digestifs, tels que nausées, vomissements, indigestion, constipation, diarrhées.

· Augmentation ou perte de l'appétit.

· Douleurs musculaires.

· Amincissement des os ou fragilisation osseuse (ostéoporose) pouvant entraîner dans certains cas des fractures osseuses (voir également rubrique 1 « Surveillance pendant le traitement par LETROZOLE BLUEFISH »).

· Gonflement des bras, des mains, des pieds ou des chevilles (œdème).

· Dépression.

· Prise de poids.

· Perte de cheveux.

· Augmentation de la pression artérielle (hypertension).

· Douleurs abdominales.

· Peau sèche.

· Saignement vaginal.

· Palpitations, accélération du rythme cardiaque.

· Raideur articulaire (arthrite).

· Douleur de poitrine.

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave, veuillez-en informer votre médecin.

D'autres effets indésirables sont peu fréquents. Ces effets indésirables peuvent concerner 1 à 10 patientes sur 1 000.

· Troubles nerveux, tels qu'anxiété, nervosité, irritabilité, assoupissement, troubles de la mémoire, somnolence, insomnie.

· Douleur ou sensation de brûlure au niveau de la main ou du poignet (syndrome du canal carpien).

· Altération des sens, notamment du toucher.

· Troubles oculaires, tels que vision trouble, irritation oculaire.

· Troubles cutanés, tels que démangeaisons (urticaire).

· Pertes ou sécheresse vaginale.

· Douleur du sein.

· Fièvre.

· Soif, altération du goût, sécheresse buccale.

· Sécheresse des muqueuses.

· Perte de poids.

· Infection urinaire, augmentation de la fréquence des émissions d'urines.

· Toux.

· Augmentation du taux des enzymes hépatiques.

· Jaunissement de la peau et des yeux.

· Taux élevés de bilirubine dans le sange (un produit de dégradation des globules rouges).

Effets indésirables de fréquence indéterminée

· Doigt à ressaut, une pathologie qui se manifeste par un blocage de votre doigt ou de votre pouce en position fléchie.

Si vous ressentez l'un des effets mentionnés avec une intensité sévère, veuillez en informer votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé ?  

· La substance active est :

Létrozole......................................................................................................................... 2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

· Les autres composants sont :

Noyau du comprimé:

Lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Macrogol, hypromellose talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).

Qu’est-ce que LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé se présente sous la forme de l’autorisation comprimés pelliculés biconvexes, ronds, de couleur jaune, de 6,1 (+/- 0,2 mm) de diamètre, sous plaquettes de 30 ou 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

P.O. BOX 49013

100 28 STOCKHOLM

SUEDE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

GAVLEGATAN 22

113 30 STOCKHOLM

SUEDE

Fabricant  

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

GAVLEGATAN 22

113 30 STOCKHOLM

SUEDE

OU

GENEPHARM S.A.

18 KM AVENUE MARATHONOS

153 51 PALLINI ATTIKIS

GRECE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).