Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 05/09/2019

LEPONEX peut provoquer une agranulocytose. Son utilisation doit être limitée aux patients :

· atteints de schizophrénie, qui ne répondent pas ou qui sont intolérants au traitement par les médicaments antipsychotiques et, aux patients parkinsoniens présentant des troubles psychotiques lorsque d’autres stratégies thérapeutiques ont échoué (voir rubrique 4.1)

· qui, initialement, présentent une numération - formule leucocytaire normale (nombre de globules blancs ³ 3500/mm³ [3,5 x 10⁹/l] et un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles PNN ³ 2000/mm³ [2 x 10⁹/l]) et

· chez lesquels le nombre de globules blancs (GB) et le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) pourront être déterminés régulièrement aux intervalles suivants : une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement et, ensuite, au moins toutes les 4 semaines durant toute la durée du traitement. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt complet du LEPONEX (voir rubrique 4.4).

Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises. A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par LEPONEX qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit, commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie (voir rubrique 4.4).

LEPONEX doit être délivré sous strict contrôle médical selon les recommandations officielles (voir rubrique 4.4).

Myocardite

La clozapine est associée à un risque accru de myocardite qui, dans de rares cas, a été fatale. Le risque accru de myocardite est plus important pendant les deux premiers mois de traitement. De rares cas de cardiomyopathie avec évolution fatale ont également été rapportés (voir rubrique 4.4).

Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes d’insuffisance cardiaque (ex : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde (voir rubrique 4.4).

Si une myocardite ou une cardiomyopathie sont suspectées, le traitement par LEPONEX doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé immédiatement à un cardiologue.

Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LEPONEX 25 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé contient 25 mg de clozapine.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (48 mg par comprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé sécable.

Comprimé jaune, rond, plat, à bords biseautés portant la mention « L/O » sur la face avec la barrette de sécabilité et la mention « CLOZ » sur l’autre face.

Les comprimés peuvent être divisés en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Schizophrénie résistante au traitement

LEPONEX est indiqué chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger.

La résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à posologie adéquate pendant une durée suffisante.

Psychose au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson

LEPONEX est également indiqué pour le traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie doit être adaptée individuellement. Pour chaque patient, la dose efficace minimale sera utilisée. Pour des posologies non réalisables/adaptées à ce dosage, d’autres dosages de ce médicament sont disponibles. Une titration prudente et un schéma posologique à doses fractionnées sont nécessaires pour minimiser les risques d’hypotension, de convulsions et de sédation.

L’instauration d’un traitement par LEPONEX doit être réservée aux patients ayant une numération leucocytaire ³ 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) et un nombre absolu de PNN ³ 2000/mm³ (2 x 10⁹/l), situés dans les limites normales standardisées.

Un ajustement de la posologie est indiqué en cas de traitement associé avec des médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques avec LEPONEX, comme les benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique 4.5).

Passage au LEPONEX chez les patients qui étaient traités par un autre antipsychotique

En règle générale, il est recommandé de ne pas administrer LEPONEX en association avec d'autres antipsychotiques. Si le traitement par LEPONEX doit être instauré chez un sujet recevant déjà un traitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d’interrompre d’abord celui-ci en réduisant progressivement sa posologie.

Les posologies recommandées sont les suivantes :

Patients schizophrènes résistants au traitement

Instauration du traitement

12,5 mg une ou deux fois le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois le deuxième jour. Si la tolérance est bonne, la dose journalière peut ensuite être augmentée lentement, par paliers de 25 à 50 mg, de façon à atteindre au maximum 300 mg/jour en l'espace de 2 à 3 semaines. Par la suite, si nécessaire, la posologie journalière peut être encore augmentée, par paliers de 50 à 100 mg, à raison de deux fois ou, de préférence, une fois par semaine.

Posologie moyenne efficace

Chez la plupart des patients, la dose antipsychotique efficace se situe entre 200 et 450 mg/jour en prises fractionnées. La posologie journalière totale peut être répartie de manière inégale, la dose la plus importante devant être administrée au coucher.

Posologie maximale

Un petit nombre de patients peut nécessiter de plus fortes doses pour obtenir un plein effet thérapeutique. Dans ce cas, des augmentations judicieuses (n'excédant pas 100 mg) sont autorisées jusqu'à un maximum de 900 mg/jour. Cependant, il faut prendre en considération la possibilité d'une augmentation des effets indésirables (en particulier de crises comitiales) qui surviennent à des doses dépassant 450 mg/jour.

Posologie d'entretien

Après avoir obtenu le bénéfice thérapeutique maximum, de nombreux patients peuvent être maintenus efficacement avec des doses plus faibles. Il est donc recommandé de réduire prudemment la posologie. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 mois. Si la dose journalière n'excède pas 200 mg, une seule prise quotidienne le soir peut convenir.

Arrêt du traitement

Si l'on envisage d’arrêter le traitement par LEPONEX, une réduction progressive de la dose sur une période de une à deux semaines est recommandée. Si un arrêt brutal du traitement s'impose, le patient devra être étroitement surveillé quant à l’apparition de réactions de sevrage (voir rubrique 4.4).

Reprise du traitement après une interruption

Chez les patients dont l’intervalle de temps depuis la dernière prise de LEPONEX est supérieur à 2 jours, le traitement doit être réinstauré à la posologie de 12,5 mg une ou deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, la posologie pourra être augmentée jusqu'au niveau thérapeutique à un rythme plus rapide que celui recommandé pour un traitement initial. Néanmoins, cela doit être réalisé avec une extrême prudence chez les patients qui avaient eu précédemment un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de l'ajustement posologique initial (voir rubrique 4.4) mais qui avaient tout de même pu recevoir avec succès la dose thérapeutique.

Troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle

Instauration du traitement

La posologie initiale ne doit pas excéder 12,5 mg/jour, administrés le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par paliers de 12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg par jour, dose à laquelle il ne faut pas parvenir avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit être administrée de préférence en une seule prise vespérale.

Posologie moyenne efficace

La dose efficace moyenne se situe habituellement entre 25 et 37,5 mg/jour. Si le traitement pendant au moins une semaine à la dose de 50 mg/jour ne procure pas une réponse thérapeutique satisfaisante, la posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12,5 mg par semaine.

Posologie maximale

La posologie de 50 mg/jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels et la dose maximale de 100 mg/jour ne doit jamais être dépassée.

Les augmentations posologiques doivent être limitées ou différées en cas de survenue d'hypotension orthostatique, de sédation excessive ou de confusion. La pression artérielle doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement.

Posologie d’entretien

Après l'obtention d'une rémission complète des symptômes psychotiques pendant au moins deux semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien peut être tentée si l'état moteur du sujet le nécessite. Si cette tentative provoque la réapparition des symptômes psychotiques, la posologie de LEPONEX peut être augmentée par paliers de 12,5 mg par semaine, jusqu'à atteindre un maximum de 100 mg/jour, administrés en une ou deux prises (voir plus haut).

Arrêt du traitement

Une réduction progressive de la posologie par paliers de 12,5 mg, sur une période d'au moins une semaine (de préférence deux) est recommandée.

Le traitement doit être arrêté immédiatement si une neutropénie ou une agranulocytose survient (voir rubrique 4.4). Dans cette situation, une étroite surveillance psychiatrique du patient est indispensable car les symptômes peuvent réapparaître rapidement.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique devraient recevoir LEPONEX avec précaution avec une surveillance régulière de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude pédiatrique n’a été réalisée. La sécurité et l’efficacité de LEPONEX chez les enfants et les adolescents en dessous de 16 ans n’ont pas été établies. Ce médicament ne doit pas être prescrit à ce groupe de patients avant l'obtention de données supplémentaires.

Patients âgés de 60 et plus

Il est recommandé d'instaurer le traitement à une dose particulièrement faible (une prise de 12,5 mg le premier jour), chaque palier d'augmentation posologique ultérieur étant limité à 25 mg/jour.

Mode d’administration

LEPONEX est administré par voie orale.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières.

· Antécédent de granulopénie ou d'agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (sauf si elle résulte d'une chimiothérapie antérieure).

· Antécédent d'agranulocytose induite par LEPONEX.

· Un traitement par LEPONEX ne doit pas être initié en même temps que des substances connues pour avoir un fort potentiel d'induction d'une agranulocytose ; l’administration concomitante d’antipsychotiques retard n'est pas recommandée.

· Insuffisance médullaire fonctionnelle.

· Epilepsie non contrôlée.

· Psychose alcoolique ou induite par d'autres toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.

· Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC quelle que soit l’étiologie.

· Troubles rénaux ou cardiaques sévères (ex. : myocardite).

· Affection hépatique active accompagnée de nausées, anorexie ou ictère ; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.

· Iléus paralytique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Agranulocytose

Le traitement par LEPONEX peut entraîner une agranulocytose. L'incidence de l'agranulocytose et le taux de mortalité chez les sujets développant une agranulocytose ont fortement diminué depuis l'institution d'une surveillance régulière de la numération des globules blancs (GB) et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN). Les mesures de précaution décrites ci-après sont par conséquent obligatoires et doivent être réalisées conformément aux recommandations officielles.

En raison des risques associés au LEPONEX, l'emploi de ce médicament est limité aux patients pour lesquels le traitement est indiqué comme mentionné à la rubrique 4.1 et :

· qui ont initialement une numération formule leucocytaire normale (nombre de GB ³ 3500/mm³ [3,5 x 10⁹/l] et nombre absolu de PNN ³ 2000/mm³ [2 x 10⁹/l]) et,

· chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminés régulièrement, c’est à dire : une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines au-delà. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt complet du LEPONEX.

Avant d'instaurer le traitement par la clozapine, il convient d'effectuer une numération formule sanguine (voir "Agranulocytose"), un examen clinique et un recueil des antécédents du patient. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque ou d'anomalies cardiaques découvertes lors de l'examen clinique, doivent être adressés à un spécialiste pour d'autres examens qui peuvent inclure un ECG. Le patient ne doit être traité que si les bénéfices escomptés l'emportent clairement sur les risques (voir rubrique 4.3). Le médecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant traitement.

Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises.

Avant l'instauration du traitement, les médecins doivent s'assurer, dans la mesure du possible, que le patient n'a pas présenté sous clozapine d’effet indésirable hématologique dans le passé ayant imposé l'arrêt du traitement. LEPONEX ne doit pas être prescrit pour une durée supérieure à l’intervalle séparant deux numérations formules sanguines.

L'arrêt immédiat du LEPONEX est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm³ (3 x 10⁹/l) ou le nombre absolu de PNN à moins de 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par LEPONEX. Les patients chez lesquels LEPONEX a été arrêté suite à une baisse soit en GB soit en PNN ne devront jamais être réexposés à LEPONEX.

A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par LEPONEX qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie. Il faut aussi informer les patients et leur entourage qu'en cas de survenue de l'un de ces symptômes, une numération formule sanguine (NFS) doit être réalisée immédiatement. Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats des NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir le sujet ne soit accidentellement réexposé à la clozapine.

Les patients ayant des antécédents d’atteinte primitive de la moelle osseuse ne doivent être traités que si les bénéfices attendus du traitement l'emportent sur les risques. Avant le début du traitement par LEPONEX, ils doivent être soigneusement évalués par un hématologue.

Les patients présentant une neutropénie bénigne d'origine ethnique doivent faire l'objet d'une attention particulière et ne pourront être mis sous traitement par LEPONEX qu'avec l'accord d'un hématologue.

Surveillance du nombre de globules blancs (GB) et de polynucléaires neutrophiles (PNN)

Une numération formule leucocytaire doit être effectuée dans les 10 jours précédant l’instauration du traitement par LEPONEX pour s’assurer que seuls des patients ayant un nombre normal de GB et de PNN (nombre de GB ³ 3500/mm³ [3,5 x 10⁹/l] et nombre absolu de PNN ³ 2000/mm³ [2 x 10⁹/l]) recevront LEPONEX. Après le début du traitement par LEPONEX, la numération de GB et de PNN doit être régulièrement effectuée et contrôlée une fois par semaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines par la suite.

Cette surveillance hématologique doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt complet du LEPONEX ou jusqu'à une normalisation hématologique (voir "Baisse des nombres de GB et de PNN" ci-dessous). A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant dès l'apparition d’une infection quelle qu'elle soit, de fièvre, d’angine ou d’autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération formule leucocytaire doit être réalisée immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d’infection.

Baisse des nombres de GB et de PNN

Si, au cours du traitement par LEPONEX, le nombre de GB baisse jusqu'à une valeur comprise entre 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) et 3000/mm³ (3 x 10⁹/l) ou le nombre absolu de PNN entre 2000/mm³ (2 x 10⁹/l) et 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l), les analyses de sang doivent être effectuées au moins deux fois par semaine jusqu'à ce que le nombre de GB se stabilise entre 3000 et 3500/mm³ (3 et 3,5 x 10⁹/l) et le nombre absolu de PNN entre 1500 et 2000/mm³ (1,5 et 2 x 10⁹/l), ou plus.

L'arrêt immédiat du traitement par LEPONEX est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm³ (3 x 10⁹/l) ou si le nombre absolu de PNN baisse à moins de 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par LEPONEX. Il convient alors d'effectuer des numérations formules leucocytaires quotidiennes et de surveiller étroitement le patient à la recherche de symptômes pseudo-grippaux ou d'autres symptômes évocateurs d'infection. Il est conseillé de confirmer les valeurs hématologiques en réalisant deux numérations formules sanguines deux jours consécutifs ; cependant, le traitement par LEPONEX doit être arrêté après la première numération.

Après l'arrêt du traitement par LEPONEX, les analyses de sang doivent être poursuivies jusqu'à la normalisation hématologique.

Tableau 1 :

Numération - formule leucocytaire

Conduite à tenir

GB/mm³ (/l)

PNN/mm³ (/l)

³ 3500 (³ 3,5 x 10⁹)

³ 2000 (³ 2 x 10⁹)

Continuer le traitement par LEPONEX

Entre ³3000 et <3500
(³3 x 10⁹ et <3,5 x 10⁹)

Entre ³1500 et <2000
(³1,5 x 10⁹ et <2 x 10⁹)

Continuer le traitement par LEPONEX et contrôler la NFS deux fois par semaine jusqu'à ce que les numérations se stabilisent ou augmentent

< 3000 (< 3 x 10⁹)

< 1500 (< 1,5 x 10⁹)

Arrêter immédiatement le traitement par LEPONEX, contrôler la NFS tous les jours jusqu'à normalisation hématologique et surveiller les signes d’infection. Ne pas réexposer le patient à la clozapine.

Si, malgré l'arrêt du traitement par LEPONEX, le nombre de GB continue à baisser et atteint moins de 2000/mm³ (2 x 10⁹/l) ou le nombre absolu de PNN moins de 1000/mm³ (1 x 10⁹/l), la prise en charge doit être assurée par un hématologue expérimenté.

Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques

Les patients chez lesquels le LEPONEX a été arrêté à cause d'une baisse en GB ou en PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés au LEPONEX.

Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats de NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir ils reçoivent accidentellement à nouveau un traitement par clozapine.

Arrêt du traitement pour d'autres raisons

Chez les patients qui ont été traités par LEPONEX pendant plus de 18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas 4 semaines peuvent être repris. Si le traitement par LEPONEX a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est requis pendant les 18 semaines suivant la reprise à posologie progressive du traitement (voir rubrique 4.2).

Autres précautions

Ce médicament contient du lactose monohydraté.

Les patients atteints de troubles héréditaires rares tels qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Eosinophilie

En cas d'éosinophilie, l'arrêt du LEPONEX est recommandé si le nombre d'éosinophiles augmente à plus de 3000/mm³ (3 x 10⁹/l) ; le traitement ne doit être repris qu’après que le nombre d'éosinophiles soit redescendu au-dessous de 1000/mm³ (1 x 10⁹/l).

Thrombopénie

En cas de thrombopénie, il est recommandé d'arrêter le traitement par LEPONEX si le nombre de plaquettes diminue au-dessous de 50000/mm³ (50 x 10⁹/l).

Troubles cardiovasculaires

Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes peut survenir lors d’un traitement par LEPONEX. Rarement le collapsus circulatoire peut être sévère et être accompagné d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces manifestations sont davantage susceptibles de se produire en cas de co-administration d’une benzodiazépine ou d’un autre psychotrope (voir rubrique 4.5) et en cas d'augmentation rapide des doses pendant la phase d'ajustement initial de la posologie ; en de très rares occasions, elles peuvent même survenir après la première prise. Par conséquent, les patients qui débutent un traitement par LEPONEX doivent faire l'objet d'une étroite surveillance médicale. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en position orthostatique et en décubitus pendant les premières semaines de traitement.

L'analyse des bases de données de sécurité d’emploi suggère que l’utilisation de LEPONEX est associée à un risque accru de myocardite, en particulier, mais pas uniquement, pendant les deux premiers mois de traitement. Certains cas de myocardite ont eu une issue fatale. Des cas de péricardite/d'épanchement péricardique et de cardiomyopathie, dont certains d’évolution fatale, ont également été rapportés en association avec LEPONEX. Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D’autres symptômes peuvent également être présents tels des symptômes pseudo-grippaux. Si une myocardite ou une cardiomyopathie est suspectée, le traitement par LEPONEX doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé d'urgence à un cardiologue.

Chez les patients présentant une cardiomyopathie diagnostiquée lors d’un traitement par LEPONEX, il existe une potentialité de développer une insuffisance de la valve mitrale. Une insuffisance mitrale a été rapportée dans des cas de cardiomyopathie liée à un traitement par LEPONEX. Ces cas d’insuffisance de la valve mitrale présentaient une régurgitation mitrale légère ou modérée lors d’échographie cardiaque bidimensionnelle (2DEcho) (voir rubrique 4.8).

Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à LEPONEX

Infarctus du myocarde

Des cas d’infarctus du myocarde incluant des cas fatals ont été rapportés après la commercialisation. L’évaluation de la causalité était difficile à réaliser dans la majorité des cas en raison de maladies cardiaques préexistantes et d’autres causes plausibles.

Allongement de l’intervalle QT

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou ayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QTc.

Evènements indésirables cérébro-vasculaires

Une augmentation par 3 du risque d’accident vasculaire cérébral a été observé lors d’essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chez des patients présentant une démence et traités par des antipsychotiques atypiques. Le mécanisme d’augmentation de ce risque n’est pas connu. Une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral avec d’autres antipsychotiques ou chez d’autres patients ne peut être exclue. La clozapine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant des facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Risque de thromboembolie

Le traitement par LEPONEX peut être associé à des troubles thrombo-emboliques, ainsi l'immobilisation des patients doit être évitée. Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par LEPONEX et des mesures préventives doivent être mises en place.

Convulsions

Les patients ayant un antécédent d'épilepsie doivent être surveillés étroitement au cours du traitement par LEPONEX, car des convulsions dose-dépendantes ont été rapportées sous clozapine. Dans ce cas, il convient de réduire la posologie (voir rubrique 4.2) et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant.

Effets anticholinergiques

LEPONEX a une activité anticholinergique qui peut induire des effets indésirables. Une surveillance attentive s'impose en présence d'une hypertrophie de la prostate et d'un glaucome à angle fermé. Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, LEPONEX a été associé à des perturbations variables du péristaltisme intestinal, allant de la constipation à l'occlusion intestinale, le fécalome, l'iléus paralytique, un mégacôlon et un infarctus/ischémie intestinal (voir rubrique 4.8). Ces cas ont eu une issue fatale dans de rares occasions. Une vigilance particulière est nécessaire chez les patients recevant parallèlement des médicaments connus pour provoquer une constipation (en particulier les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, certains antidépresseurs et certains antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse, qui risquerait d'aggraver la situation. Il est vital de dépister et de traiter activement la constipation.

Fièvre

Au cours du traitement par LEPONEX, les patients peuvent présenter des élévations transitoires de la température à plus de 38°C, particulièrement pendant les trois premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Occasionnellement, elle peut être associée à une augmentation ou une diminution du nombre de GB. Les patients fébriles doivent être évalués attentivement pour éliminer la possibilité d'une infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence d'une fièvre élevée, l'éventualité d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) doit être envisagée. Si le diagnostic d’un SMN est confirmé, LEPONEX doit être interrompu immédiatement et des mesures médicales appropriées doivent être réalisées.

Chutes

LEPONEX peut provoquer des convulsions, de la somnolence, de l'hypotension orthostatique, une instabilité motrice et sensorielle pouvant entraîner des chutes et, par conséquent, des fractures ou d'autres blessures. Pour les patients atteints de maladies, d'affections ou prenant des médicaments susceptibles d'aggraver ces effets, une évaluation complète du risque de chute doit être réalisée lors de l'instauration d'un traitement antipsychotique et de façon récurrente chez les patients sous traitement antipsychotique à long terme.

Troubles métaboliques

Les antipsychotiques atypiques, y compris LEPONEX, ont été associés à des troubles métaboliques qui peuvent augmenter les risques cardiovasculaires/cérébrovasculaires. Ces troubles métaboliques peuvent inclure une hyperglycémie, une dyslipidémie et une prise de poids. Bien que les antipsychotiques atypiques puissent induire certains troubles métaboliques, chaque médicament de la classe a sa propre spécificité.

Hyperglycémie

De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un diabète sucré ont été rapportés sous traitement par la clozapine. Le mécanisme de cette association possible n'a pas encore été déterminé. La survenue d'une hyperglycémie sévère avec acido-cétose ou coma hyperosmolaire, ayant parfois conduit au décès, a été observée très rarement chez des patients sans antécédent d’hyperglycémie. Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles, l'arrêt de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution de l’intolérance au glucose et la réintroduction du médicament l'a fait réapparaître. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les patients ayant commencé un traitement par antipsychotiques atypiques et présentant un diagnostic confirmé de diabète sucré. Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé en début de traitement et périodiquement durant le traitement chez les patients ayant commencé un traitement par un antipsychotique atypique et présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple obésité, antécédents familiaux de diabète). Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé chez les patients développant des symptômes d’hyperglycémie durant le traitement avec un antipsychotique atypique. Dans certains cas, l’hyperglycémie s’est résolue à l’arrêt de l’antipsychotique atypique ; cependant, un traitement antidiabétique a été nécessaire chez certains patients malgré l’interruption du traitement suspecté. L’arrêt du traitement par la clozapine doit être envisagé en cas d’échec de la prise en charge médicale active de l’hyperglycémie.

Dyslipidémie

Des anomalies lipidiques ont été observées chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris LEPONEX. Une surveillance clinique, incluant un bilan lipidique à l’initiation du traitement et de façon périodique au cours du traitement, chez les patients traités par la clozapine est recommandée.

Prise de poids

Une prise de poids a été observée avec l’utilisation des antipsychotiques atypiques, y compris LEPONEX. Une surveillance clinique du poids est recommandée.

Sevrage et effets rebonds

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées à la suite d’un arrêt brutal de la clozapine, par conséquent, un arrêt progressif du traitement est recommandé. Si un arrêt brutal du traitement est nécessaire (par exemple pour cause de leucopénie), le patient devra être étroitement surveillé quant à la récidive des troubles psychotiques et la survenue de symptômes dus à un effet retard cholinergique, tels que : sueurs profuses, céphalées, nausées, vomissements et diarrhées.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

Les patients atteints de troubles hépatiques stables préexistants peuvent être traités par LEPONEX. Ces patients nécessitent cependant une surveillance régulière de la fonction hépatique. Un contrôle de la fonction hépatique doit aussi être réalisé chez les patients présentant des symptômes évoquant une atteinte hépatique (comme des nausées, des vomissements et/ou une anorexie) au cours du traitement par LEPONEX. Si l'élévation des valeurs du bilan biologique hépatique atteint un seuil cliniquement significatif (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) ou si un ictère apparaît, le traitement par LEPONEX doit être arrêté. Il ne pourra être réinstauré (voir le paragraphe "Reprise du traitement après une interruption" de la rubrique 4.2) qu'après la normalisation du bilan biologique hépatique. Dans ce cas, la fonction hépatique devra être étroitement contrôlée après la réintroduction du LEPONEX.

Patients âgés de 60 ans et plus

Chez les patients âgés de 60 ans et plus, il est recommandé d'instaurer le traitement à une plus faible dose (voir rubrique 4.2).

Une hypotension orthostatique peut se manifester lors d’un traitement par LEPONEX et des cas d'épisodes de tachycardie, parfois assez prolongés, ont été rapportés. Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent être plus sensibles à ces effets du médicament, en particulier ceux dont la fonction cardio-vasculaire est altérée.

Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent aussi être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de LEPONEX, comme la rétention urinaire et la constipation.

Augmentation de la mortalité chez les sujets âgés atteints de démence :

Des données provenant de deux grandes études observationnelles ont montré que les sujets âgés atteints de démence traités par des antipsychotiques présentent une légère augmentation du risque de décès par rapport à ceux non traités. Il n’existe pas de données suffisantes pour donner une estimation précise de l’importance du risque et la cause de l’augmentation de ce risque n’est pas connue.

LEPONEX n’est pas indiqué dans le traitement des troubles comportementaux liés à la démence.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

Les médicaments connus pour avoir un potentiel élevé de dépression de la moelle osseuse ne doivent pas être administrés en association avec LEPONEX (voir rubrique 4.3).

Les antipsychotiques retard (qui ont un potentiel myélodépresseur) ne doivent pas être administrés en même temps que LEPONEX car il n'est pas possible de les éliminer rapidement de l'organisme si la situation clinique le nécessitait, par exemple en cas de neutropénie (voir rubrique 4.3).

La prise d'alcool est déconseillée car il peut potentialiser l'effet sédatif de LEPONEX.

Précautions d'emploi, y compris les adaptations posologiques

LEPONEX peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs du système nerveux central tels que les narcotiques, les antihistaminiques et les benzodiazépines. Une prudence particulière est conseillée lors de l’instauration du traitement par LEPONEX chez les patients recevant une benzodiazépine ou tout autre agent psychotrope. Ces patients peuvent avoir un risque accru de collapsus circulatoire, qui, dans de rares cas, peut se révéler sévère et conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Il n'est pas clairement établi si un arrêt cardiaque ou respiratoire peut être prévenu par un ajustement posologique.

En raison de la possibilité d'effets additifs, la prudence s'impose en cas d'administration concomitante de substances possédant des effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.

Du fait de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, LEPONEX peut diminuer l'effet vasopresseur de la norépinéphrine ou d'autres agents à action alpha‑adrénergique prédominante, et antagoniser l'effet hypertenseur de l'épinéphrine.

L'administration concomitante de substances connues pour inhiber l'activité de certains isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de la clozapine afin d’éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plus important pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous), la pérazine et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, telle la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et à moindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, par conséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables. De même, des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine, l'érythromycine et les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien que quelques cas aient été rapportés. Les contraceptifs hormonaux (y compris les associations d’œstrogène et de progestérone ou la progestérone seule) sont des inhibiteurs du CYP 1A2, CYP 3A4 et CYP 2C19. Par conséquent, un ajustement de la posologie de clozapine selon le besoin médical individuel peut être requis lors de l’initiation ou l’arrêt des contraceptifs hormonaux. Comme les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise de caféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence de caféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de LEPONEX lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine. En cas d’arrêt brutal du tabac, les concentrations plasmatiques de clozapine peuvent augmenter, entraînant alors une augmentation des effets indésirables.

Il a été rapporté des cas d’interaction médicamenteuse entre le citalopram et la clozapine pouvant augmenter le risque d’évènements indésirables associés à la clozapine. La nature de cette interaction n’a pas été totalement explicitée.

L'administration simultanée de substances connues pour induire les isozymes du cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapine et réduire ainsi son efficacité. Les substances connues pour induire l'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec la clozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (ne devant pas être associée avec la clozapine du fait de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine.

Les médicaments connus comme inducteurs du CYP1A2 tels que l’oméprazole, peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la clozapine. Une réduction potentielle de l’efficacité de la clozapine devra être considérée lors de l’administration simultanée avec ces substances.

Autre

L’utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur le SNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Des cas rares, mais graves, de crises comitiales, dont certaines sont apparues chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délire observés après la coadministration de LEPONEX et d'acide valproïque, ont été signalés. Ces effets sont peut-être imputables à une interaction pharmacodynamique, dont le mécanisme n'a pas encore été déterminé.

La prudence est conseillée chez les patients traités de manière concomitante par d'autres substances susceptibles d'inhiber ou d'induire les isozymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, qui sont connus pour se lier à l'isozyme 2D6 du cytochrome P450, n'a été observée.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QT ou un trouble électrolytique.

Un aperçu des interactions médicamenteuses les plus importantes avec LEPONEX est présenté dans le Tableau 2 ci-dessous. La liste n'est pas exhaustive.

Tableau 2 : Référence aux interactions médicamenteuses les plus fréquentes avec LEPONEX

Médicament

Interactions

Commentaires

Dépresseurs de la moelle osseuse (ex : carbamazépine, chloramphénicol), sulfonamides (ex : co-trimoxazole), analgésiques pyrazolés (ex: phénylbutazone), pénicillamine, agents cytotoxiques et antipsychotiques retards injectables

L'interaction augmente le risque et/ou la sévérité de la dépression de la moelle osseuse.

LEPONEX ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec d'autres agents ayant un potentiel dépresseur de la moelle osseuse bien connu (voir rubrique 4.3)

Benzodiazépines

L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de collapsus circulatoire qui peut conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire.

Bien que la survenue soit rare, la prudence est requise lors de l’utilisation simultanée de ces médicaments. Les rapports suggèrent que la dépression respiratoire et le collapsus sont plus susceptibles de survenir au début de cette association ou quand LEPONEX est ajouté à un traitement par benzodiazépine déjà établi.

Anticholinergiques

LEPONEX potentialise l'action de ces médicaments par une activité anticholinergique supplémentaire.

Surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables anti-cholinergiques par exemple constipation, particulièrement lorsqu’ils sont utilisés pour corriger une sialorrhée.

Antihypertenseurs

LEPONEX peut potentialiser les effets hypotenseurs de ces médicaments en raison de ses effets antagonistes sympathomimétiques.

La prudence est de mise lors de l'association de LEPONEX avec les agents antihypertenseurs. Les patients doivent être avertis du risque d'hypotension, notamment durant la période initiale de progression posologique.

Alcool, IMAOs, dépresseurs du SNC, y compris les narcotiques et les benzodiazépines

Renforcement des effets centraux. Dépression additionnelle du SNC et interférence avec les performances cognitives et motrices lors de l'utilisation simultanée de ces médicaments.

La prudence est de mise lorsque LEPONEX est utilisé de façon concomitante avec d'autres agents agissant sur le SNC. Avertir les patients de possibles effets sédatifs additionnels et les mettre en garde de ne pas conduire ou utiliser des machines.

Substances à forte liaison protéique (ex : warfarine et digoxine)

LEPONEX peut augmenter la concentration plasmatique de ces substances du fait de leur déplacement à partir des protéines plasmatiques

Les patients doivent être surveillés à la recherche de la survenue d'effets indésirables liés à ces substances et, si nécessaire, la posologie de la substance à forte liaison protéique doit être ajustée.

Phénytoïne

L'association de la phénytoïne à un traitement par LEPONEX peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la clozapine.

Si la phénytoïne doit être utilisée, le patient doit être surveillé étroitement à la recherche d'une aggravation ou d'une récidive des symptômes psychotiques.

Lithium

L’utilisation concomitante peut augmenter le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Surveiller à la recherche des signes et des symptômes de SMN

Substances inductrices du CYP1A2 (ex : oméprazole)

L’utilisation concomitante peut diminuer les concentrations de clozapine

Le potentiel à réduire l’efficacité de la clozapine doit être pris en compte.

Substances inhibitrices du CYP1A2, ex : fluvoxamine, caféine, ciprofloxacine, pérazine, contraceptifs hormonaux (CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C19)

L’utilisation concomitante peut augmenter les concentrations de la clozapine

Potentiel à augmenter les effets indésirables. La prudence est également requise lors de l’arrêt de traitements concomitants inhibiteurs de la CYP1A2 ou CYP 3A4 étant donné la possible diminution des concentrations de clozapine.

L’effet de l’inhibition du CYP 2C19 peut être minimal.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données cliniques sur l'exposition à la clozapine au cours de la grossesse sont limitées. Les études chez l'animal ne montrent pas d’effets délétères directs ou indirects, qu'il s'agisse de la grossesse, du développement embryo-foetal, de la parturition, ou du développement postnatal (voir rubrique 5.3). La prudence est nécessaire lors de la prescription chez la femme enceinte.

Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (dont LEPONEX) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de développer des effets indésirables notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage de sévérité et de durée variables après l’accouchement. Il a été rapporté des agitations, des hypertonies, des hypotonies, des tremblements, des somnolences, des détresses respiratoires, ou des troubles de l’alimentation. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

Les résultats des expérimentations animales suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et a un effet chez l'enfant nourri au sein ; par conséquent, les mères traitées par LEPONEX ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Les données disponibles et limitées sur les effets de la clozapine sur la fertilité humaine ne sont pas concluantes. Chez les rats mâles et femelles, la clozapine n’a pas affecté la fertilité lorsqu’elle a été administrée jusqu’à des doses de 40 mg/kg, correspondant à doses équivalentes de 6,4 mg/kg chez l’homme ou approximativement un tiers de la dose maximale autorisée chez l’homme adulte.

Femmes en âge de procréer

Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par LEPONEX peut entraîner un retour à la normale des menstruations. Les femmes en âge de procréer doivent donc adopter des mesures contraceptives adéquates.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Comme LEPONEX est susceptible de provoquer une sédation et d'abaisser le seuil épileptogène, les activités telles que la conduite d’un véhicule ou la manipulation de machines doivent être évitées, surtout pendant les premières semaines de traitement.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables de la clozapine sont, pour la plupart, déductibles de ses propriétés pharmacologiques.

Une exception importante étant sa propension à induire une agranulocytose (voir rubrique 4.4). Du fait de ce risque, son emploi est réservé aux schizophrénies résistantes au traitement et aux troubles psychotiques survenant au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson, en cas d’échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Même si la surveillance hématologique est une part essentielle de la prise en charge des patients traités par la clozapine, le médecin doit être conscient des autres effets indésirables rares mais graves, qui ne peuvent être diagnostiqués à un stade précoce que par une observation soigneuse et un interrogatoire du patient en vue de prévenir la morbidité et la mortalité.

Les effets indésirables graves les plus rencontrés avec la clozapine sont l’agranulocytose, les convulsions, les effets cardiovasculaires et la fièvre (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence/sédation, les étourdissements, la tachycardie, la constipation et l’hyper-salivation.

Les données issues des essais cliniques ont montré qu’une proportion variable de patients traités par la clozapine (de 7,1% à 15,6%) avait interrompu le traitement en raison d’un évènement indésirable, en prenant en compte uniquement les évènements indésirables pouvant être raisonnablement liés à la clozapine. Les évènements les plus fréquents considérés comme étant à l’origine d’une interruption de traitement sont la leucopénie, la somnolence, les étourdissements (excluant le vertige) et les troubles psychotiques.

Systèmes sanguin et lymphatique

Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par LEPONEX. Bien qu'elle soit généralement réversible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesser immédiatement la prise du traitement pour éviter le développement d’une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numération leucocytaire est obligatoire (voir rubrique 4.4). Le Tableau 3 ci-dessous récapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée de traitement par LEPONEX.

Tableau 3. Incidence estimée de l'agranulocytose¹

Période de traitement

Incidence de l'agranulocytose pour 100.000 personnes - semaines² d'observation

Semaines 0 à 18

32,0

Semaines 19 à 52

2,3

Semaines 53 et au-delà

1,8

¹ Selon les données du registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) entre 1989 et 2001.

² L'unité "personne - temps" est la somme des périodes individuelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont été exposés au LEPONEX avant de présenter une agranulocytose. Par exemple, 100000 personnes - semaines peut correspondre à 1000 patients qui étaient dans le registre pendant 100 semaines (1000 x 100 = 100.000) ou chez 200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200 x 500 = 100.000) avant de présenter une agranulocytose.

L'incidence cumulée de l'agranulocytose dans le registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) (0 - 11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78 %. La majorité des cas (environ 70 %) surviennent au cours des 18 premières semaines de traitement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement ou l’exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapportée lors d'un traitement avec la clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère, entraînant parfois une acido-cétose/un coma hyperosmolaire, ont été rapportés chez des patients sous traitement par LEPONEX sans antécédent d’hyperglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sont normalisées après l'arrêt du LEPONEX et, dans un petit nombre de cas, l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement. Quoique la plupart des patients avaient des facteurs de risque de diabète non insulino-dépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez des personnes sans facteurs de risque connus (voir rubrique 4.4).

Troubles du système nerveux

Les effets indésirables les plus couramment observés sont somnolence/sédation et sensations vertigineuses.

LEPONEX peut entraîner des modifications de l'EEG, y compris l’apparition de complexes pointes - ondes. Il abaisse le seuil épileptogène de manière dose-dépendante et peut provoquer des myoclonies ou des crises comitiales généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire si l'on augmente rapidement la dose du médicament et chez les patients ayant une épilepsie préexistante. Dans de tels cas, il convient de réduire la dose et, si nécessaire, d’instaurer un traitement anticonvulsivant. La carbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel myélodépresseur et, la possibilité d'une interaction pharmacocinétique doit être prise en compte avec les autres anticonvulsivants. Dans de rares cas, le traitement par LEPONEX peut entraîner un délire.

Des dyskinésies tardives ont été observées très rarement chez des patients sous LEPONEX traités au préalable par d'autres antipsychotiques. Des patients ayant présenté des dyskinésies tardives avec d'autres antipsychotiques se sont améliorés sous LEPONEX.

Troubles cardiaques

Une tachycardie et une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes, peuvent survenir, en particulier pendant les premières semaines de traitement. La prévalence et la sévérité de l'hypotension sont influencées par la rapidité et l'importance de l'augmentation de la posologie. Des cas de collapsus circulatoire, consécutifs à une hypotension très marquée avec parfois de graves conséquences (arrêt cardiaque ou respiratoire), ont été rapportés chez des patients traités par LEPONEX, en particulier quand l'ajustement initial des doses avait été trop agressif.

Une minorité de patients traités par LEPONEX a eu des modifications de l’ECG similaires à celles observées avec d'autres antipsychotiques, y compris un décalage du segment S-T et un aplatissement ou une inversion des ondes T, qui se normalisent après l'arrêt du LEPONEX. La signification clinique de ces modifications n'est pas élucidée. Toutefois, de telles anomalies ont été observées chez des patients atteints de myocardite, un diagnostic qu'il faut par conséquent envisager.

Des cas isolés d'arythmie cardiaque, de péricardite/d'épanchement péricardique et de myocardite, dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés. La plupart des cas de myocardite sont apparus pendant les deux premiers mois suivant l'instauration du traitement par LEPONEX. Les cas de cardiomyopathie sont généralement survenus à un stade ultérieur du traitement.

Une éosinophilie a été rapportée en association avec certains cas de myocardite (environ 14 %) et de péricardite/épanchement péricardique. On ne sait cependant pas si l’éosinophilie en est un facteur prédictif fiable.

Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent une tachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, des douleurs thoraciques et d’autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex. : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. Les autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ceux mentionnés ci-dessus comprennent des symptômes pseudo-grippaux.

Des morts subites inexpliquées sont connues pour survenir chez les patients psychiatriques, chez les patients recevant un traitement antipsychotique classique mais aussi chez les patients non traités. Des décès de ce type ont été rapportés très rarement chez des patients traités par LEPONEX.

Troubles vasculaires

De rares cas de troubles thrombo-emboliques ont été rapportés.

Appareil respiratoire

Une dépression ou un arrêt respiratoire, avec ou sans collapsus circulatoire, sont survenus très rarement (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Appareil digestif

Une constipation et une sialorrhée sont observées très fréquemment, des nausées et vomissements fréquemment. L'apparition d'un iléus est très rare (voir rubrique 4.4). Le traitement par LEPONEX pourrait entraîner une dysphagie dans de rares cas. Une fausse route (inhalation d’aliments ingérés) risque de se produire chez les patients présentant une dysphagie ou sous l'effet d'un surdosage aigu.

Atteintes hépato-biliaires

Une élévation transitoire et asymptomatique des enzymes hépatiques et, de façon rare, une hépatite ou un ictère cholestatique peuvent survenir. Très rarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été signalés. En cas d'apparition d'un ictère, le traitement par LEPONEX doit être arrêté (voir rubrique 4.4). De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.

Atteintes rénales

Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été observés en association à un traitement par LEPONEX.

Atteintes des organes de reproduction

De très rares cas de priapisme ont été signalés.

Troubles généraux

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chez des patients recevant LEPONEX en monothérapie ou en association à du lithium ou à d'autres médicaments agissant sur le SNC.

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Tableau des effets indésirables

Le Tableau 4 ci-dessous résume les effets indésirables signalés spontanément et lors des essais cliniques.

Tableau 4. Fréquence estimée des événements indésirables survenus sous traitement, d'après les notifications spontanées et lors des essais cliniques

Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 - < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000 - < 1/100), rare (≥ 1/10.000 - < 1/1.000) et très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquence indéterminée :

Septicémie*

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent :

Leucopénie / diminution des GB / neutropénie, éosinophilie, leucocytose

Peu fréquent :

Agranulocytose

Rare :

Anémie

Très rare :

Thrombopénie, thrombocytémie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée :

Angio-œdème*, vasculite leucocytoclastique*, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome de DRESS « Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms »)*

Affections endocriniennes

Fréquence indéterminée :

Pseudo-phéochromocytome*

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent :

Prise de poids

Rare :

Diabète, tolérance au glucose diminuée, obésité*

Très rare :

Coma diabétique hyperosmolaire, acidocétose, hyperglycémie sévère, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie

Affections psychiatriques

Fréquent :

Dysarthrie

Peu fréquent :

Dysphémie

Rare :

Agitation, nervosité

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Somnolence/sédation, sensation vertigineuse

Fréquent :

Crises épileptiques/convulsions/secousses myocloniques, symptômes extrapyramidaux, akathisie, tremblements, rigidité, céphalée

Peu fréquent :

Syndrome malin des neuroleptiques

Rare :

Confusion, délire

Très rare :

Dyskinésies tardives, symptômes obsessionnels compulsifs

Fréquence indéterminée :

Syndrome cholinergique (après un arrêt brutal)*, modifications de l’électroencéphalogramme*, syndrome de la tour de Pise (pleurothotonos)*, syndrome des jambes sans repos*

Affections oculaires

Fréquent :

Vision floue

Affections cardiaques

Très fréquent :

Tachycardie

Fréquent :

Modifications de l'électrocardiogramme

Rare :

Collapsus circulatoire, arythmies, myocardite, péricardite/épanchement péricardique

Très rare :

Cardiomyopathie, arrêt cardiaque

Fréquence indéterminée :

Infarctus du myocarde*, **, myocardite*, **, douleur thoracique/angor*, fibrillation auriculaire*, palpitations*, insuffisance de la valve mitrale associée à une cardiomyopathie induite par la clozapine*

Affections vasculaires

Fréquent :

Syncope, hypotension orthostatique, hypertension

Rare :

Thromboembolie

Fréquence indéterminée :

Hypotension*, thromboembolie veineuse

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare :

Fausse route, pneumonie et infection du tractus respiratoire inférieur pouvant être fatal, syndrome d’apnée du sommeil*

Très rare :

Dépression ou arrêt respiratoire

Fréquence indéterminée :

Epanchement pleural*, congestion nasale*

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Constipation, sialorrhée

Fréquent :

Nausées, vomissements, anorexie, sécheresse de la bouche

Rare :

Dysphagie

Très rare :

Occlusion intestinale / iléus paralytique / fécalome, augmentation de volume de la glande parotide

Fréquence indéterminée :

Mégacôlon*, **, infarctus/ischémie intestinal*, **, nécrose intestinale*, **, ulcération intestinale*, ** et perforation intestinale*, **, diarrhée*, gêne abdominale/brûlures d’estomac/dyspepsie*, colites*

Affections hépatobiliaires

Fréquent :

Elévation des enzymes hépatiques

Rare :

Pancréatite, hépatite, ictère cholestatique

Très rare :

Nécrose hépatique fulminante

Fréquence indéterminée :

Stéatose hépatique*, nécrose hépatique*, hépatotoxicité*, fibrose hépatique*, cirrhose hépatique*, troubles hépatiques incluant ces évènements hépatiques conduisant à des conséquences engageant le pronostic vital telles que des lésions du foie (hépatiques, cholestatiques et mixtes), une insuffisance hépatique pouvant être fatale et une transplantation hépatique*.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare :

Réactions cutanées

Fréquence indéterminée :

Trouble de la pigmentation*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée :

Rhabdomyolyse, faiblesse musculaire*, spasmes musculaires*, douleurs musculaires*, lupus systémique érythémateux*

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent :

Rétention urinaire, incontinence urinaire

Très rare :

Néphrite tubulo-interstitielle

Fréquence indéterminée :

Insuffisance rénale*, énurésie nocturne*

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Fréquence indéterminée :

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir 4.6)

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare :

Priapisme

Fréquence indéterminée :

Ejaculation rétrograde*

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent :

Hyperthermie bénigne, perturbations de la sudation et de la régulation thermique, fièvre, fatigue

Très rare :

Fréquence indéterminée :

Mort subite inexpliquée

Polysérite

Investigations

Rare :

Augmentation de la CPK

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Peu fréquent :

Chutes (associées à des convulsions, de la somnolence, de l'hypotension orthostatique, une instabilité motrice et sensorielle induites par la clozapine)*

*Effets indésirables issus de l’expérience après commercialisation via les rapports de cas spontanés et de la littérature.

** Ces effets indésirables ont été parfois fatals.

De très rares cas de tachycardie ventriculaire et d'allongement de l'intervalle QT qui pourraient être associés à des torsades de pointes ont été observés bien qu'il n'y ait pas de relation clairement établie avec l'utilisation de ce médicament.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Parmi les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel en LEPONEX, pour lesquels l’évolution est connue, la mortalité s'établit à ce jour aux environs de 12 %. La plupart des décès ont fait suite à une décompensation cardiaque ou une pneumopathie d’inhalation et se sont produits après l'ingestion de doses supérieures à 2000 mg. Des cas d’évolution favorable ont été signalés pour des patients ayant absorbé plus de 10000 mg de clozapine. Par contre, chez un petit nombre de sujets adultes, essentiellement chez ceux qui n'avaient jamais été exposés à LEPONEX, l’ingestion de doses aussi faibles que 400 mg a provoqué des états comateux menaçant le pronostic vital et, dans un cas, le décès. Chez de jeunes enfants, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une sédation profonde ou un coma, mais n'a jamais été létale.

Signes et symptômes

Somnolence, léthargie, aréflexie, coma, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions ; sialorrhée, mydriase, vision floue, labilité thermique, hypotension, collapsus vasculaire, tachycardie, arythmie cardiaque ; pneumopathie d’inhalation, dyspnée, dépression ou insuffisance respiratoire.

Traitement

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour LEPONEX.

Lavage gastrique et/ou l'administration de charbon activé dans les 6 heures suivant l'ingestion du médicament. Une dialyse péritonéale ou sanguine ne semble pas être efficace. Traitement symptomatique sous surveillance cardiaque continue, surveillance des signes vitaux, contrôle électrolytique et de l'équilibre acido-basique. Pour traiter l'hypotension, l'emploi d'épinéphrine doit être évité compte tenu de la possibilité d'un effet inverse de l’épinéphrine.

Une surveillance médicale étroite est nécessaire pendant au moins 5 jours en raison de la possibilité d'effets différés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agent antipsychotique : Diazépines, oxazépines et thiazépines, code ATC : N05AH02.

Mécanisme d’action

LEPONEX est un médicament antipsychotique différent des antipsychotiques classiques.

Lors d’expérimentations pharmacologiques chez l’animal, cette molécule n’induit pas de catalepsie et n'inhibe pas le comportement stéréotypé induit par l'apomorphine ou l'amphétamine. Elle ne possède qu'une faible affinité inhibitrice pour les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3 et D5, mais exerce une forte activité bloquante du récepteur D4.

Effets pharmacodynamiques

LEPONEX a des puissants effets anti-a-adrénergique, anticholinergique, antihistaminique et inhibiteur de la réaction d'éveil. Elle possède également des propriétés antisérotoninergiques.

Efficacité et sécurité clinique

Sur le plan clinique, LEPONEX provoque une sédation rapide et intense et a des effets antipsychotiques chez les patients schizophrènes résistants à d'autres traitements antipsychotiques. Chez ces patients, LEPONEX a montré qu'il était efficace à la fois sur les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie principalement dans les études à court terme. Lors d'un essai clinique réalisé en ouvert chez 319 patients résistants à d'autres traitements antipsychotiques, traités pendant 12 mois, une amélioration clinique importante a été observée chez 37% des patients au cours de la première semaine de traitement et chez 44% supplémentaires à la fin des 12 mois. L'amélioration était définie comme une réduction d'environ 20 % par rapport à la valeur initiale du score de la Brief Psychiatric Rating Scale. De plus, une amélioration partielle du dysfonctionnement cognitif a été décrite.

Comparés aux autres antipsychotiques classiques, LEPONEX induit moins de réactions extrapyramidales majeures telles que dystonie aiguë, effets secondaires de type parkinsonien et akathisie. Contrairement aux antipsychotiques classiques, LEPONEX n'entraîne que peu ou pas d'augmentation de la concentration de prolactine et entraîne donc moins fréquemment les effets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée, galactorrhée et impuissance.

La granulopénie et l'agranulocytose, des effets indésirables potentiellement graves dus au traitement par LEPONEX, ont des incidences estimées respectivement de 3 % et 0,7 %. Compte tenu de ce risque, le traitement par LEPONEX doit être limité aux patients résistants ou aux patients parkinsoniens présentant des troubles psychotiques lorsque d’autres stratégies thérapeutiques ont échoué (voir rubrique 4.1) et chez lesquels une surveillance hématologique régulière peut être effectuée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le taux d’absorption de LEPONEX administré par voie orale varie de 90 à 95 %. La vitesse et le taux d’absorption sont indépendants de la prise alimentaire.

LEPONEX a un effet de premier passage hépatique modéré, de sorte que sa biodisponibilité absolue se chiffre entre 50 et 60 %.

Distribution

A l’équilibre, en cas de prise biquotidienne, le pic des concentrations sanguines est atteint en moyenne en 2,1 heures (entre 0,4 et 4,2 heures) et le volume de distribution est de 1,6 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 95 %.

Biotransformation

LEPONEX est presque complètement métabolisé avant l’excrétion par les CYP 1A2 et CYP 3A4, et dans une certaine mesure par les CYP 2C19 et CYP 2D6. Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite déméthyl est actif. Son activité pharmacologique ressemble à celle de la clozapine, mais est considérablement plus faible et de plus courte durée.

Élimination

L’élimination de la clozapine est biphasique, sa demi-vie d’élimination est de 12 heures (entre 6 et 26 heures). Après une prise unique de 75 mg, la demi-vie d’élimination moyenne est de 7,9 heures ; elle passe à 14,2 heures lorsque l'état d’équilibre est atteint par administration quotidienne de 75 mg pendant au moins 7 jours. On ne trouve que des traces de médicament inchangé dans les urines et les fèces, environ 50 % de la dose administrée étant excrétée sous la forme de métabolites dans les urines et 30 % dans les fèces.

Linéarité/non-linéarité

Le fait d'augmenter la dose de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg administrés en deux prises quotidiennes se traduit à l'état d’équilibre par une augmentation linéaire proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques / temps (ASC) et des concentrations plasmatiques minimales et maximales.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non-cliniques basées sur les études conventionnelles concernant l'innocuité, la pharmacologie, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont pas mis en évidence de risque particulier de la clozapine pour l'espèce humaine (pour la toxicité sur la reproduction, voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, povidone K30, talc, amidon de maïs, lactose monohydraté.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) ou (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

Boîte de 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100 comprimés.

Présentations pour l’hôpital : 500 (10x50) et 5000 (100x50) comprimés.

Plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Aluminium) ou (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

Boîte de 7x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 40x1, 50x1, 60x1, 84x1, 98x1, 100x1 comprimés.

Présentations pour l’hôpital : 500 (10x50x1) et 5000 (100x50x1) comprimés.

Flacons en polyéthylène (PE) blanc avec une fermeture de sécurité enfant scellée, en polypropylène (PP).

Boîte de 100 comprimés.

Présentation pour l’hôpital : 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN MEDICAL SAS

40-44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 355 134 4 1 : 7 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 355 135 0 2 : 14 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 355 136 7 0 : 28 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 355 137 3 1 : 30 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 273 711 8 9 : 7 comprimés sécables sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 34009 273 712 4 0 : 14 comprimés sécables sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 34009 273 713 0 1 : 28 comprimés sécables sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 34009 273 714 7 9 : 30 comprimés sécables sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicaments soumis à prescription restreinte.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en psychiatrie, en neurologie et en gériatrie. Renouvellement possible par les spécialistes en psychiatrie, neurologie et gériatrie.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Le médecin note sur l’ordonnance que la numération formule leucocytaire a été réalisée (date) et que les valeurs observées sont dans les limites des valeurs usuelles et tient à jour un carnet de suivi fourni au pharmacien d’hôpital par le titulaire d’AMM.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 05/09/2019

Dénomination du médicament

LEPONEX 25 mg, comprimé sécable

Clozapine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LEPONEX 25 mg, comprimé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LEPONEX 25 mg, comprimé sécable ?

3. Comment prendre LEPONEX 25 mg, comprimé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LEPONEX 25 mg, comprimé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

La substance active de LEPONEX 25 mg, comprimé sécable est la clozapine qui appartient à un groupe de médicaments appelé neuroleptiques (médicaments utilisés pour traiter certains troubles mentaux tels que les psychoses).

LEPONEX 25 mg, comprimé sécable est utilisé dans le traitement de la schizophrénie chez les patients pour lesquels d’autres médicaments n’ont pas été efficaces. La schizophrénie est une maladie mentale qui modifie votre façon de penser, de percevoir les choses et de vous comporter. Vous ne devez prendre ce médicament que si vous avez déjà essayé au moins deux autres neuroleptiques, incluant un des neuroleptiques atypiques de dernière génération, pour le traitement de la schizophrénie et que ces médicaments n’ont pas été efficaces ou ont entraîné des effets indésirables graves qui ne peuvent pas être traités.

LEPONEX 25 mg, comprimé sécable est également utilisé dans le traitement des troubles graves de la personnalité (pensées, émotions et comportement) chez les patients atteints de la maladie de Parkinson lorsque d’autres médicaments n’ont pas été efficaces.

Ne prenez jamais LEPONEX 25 mg, comprimé sécable :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à la clozapine ou à l’un des autres composants contenus dans LEPONEX 25 mg, comprimé sécable (mentionnés à la rubrique 6),

· si vous ne pouvez pas avoir des analyses de sang régulières,

· si vous avez déjà eu un taux faible de globules blancs (par exemple leucopénie ou agranulocytose), en particulier à cause de médicaments. Cela ne s’applique pas si vous avez présenté une diminution du nombre de globules blancs due à une chimiothérapie,

· si vous avez déjà dû arrêter de prendre LEPONEX 25 mg, comprimé sécable en raison d’effets indésirables sévères (par exemple agranulocytose ou problèmes cardiaques),

· si vous recevez ou si vous avez reçu des injections de neuroleptiques d’action prolongée (« neuroleptiques retard »),

· si vous avez ou si vous avez eu une maladie de la moelle osseuse,

· si vous avez une épilepsie non contrôlée (convulsions ou crises épileptiques),

· si vous avez des troubles mentaux d’origine alcoolique ou causés par des drogues (stupéfiants par exemple),

· si vous présentez une diminution du niveau de conscience et une somnolence sévère,

· si vous souffrez d’un collapsus circulatoire qui peut survenir suite à un choc grave,

· si vous souffrez d’une maladie rénale sévère,

· si vous présentez une myocardite (une inflammation du muscle cardiaque),

· si vous souffrez d’une autre maladie cardiaque sévère,

· si vous présentez des symptômes de maladie active du foie telle qu’un ictère (« jaunisse » ou coloration jaune de la peau et des yeux), des sensations de mal au cœur et une perte d’appétit,

· si vous souffrez d’une autre maladie de foie sévère,

· si vous avez une occlusion intestinale (votre intestin ne fonctionne pas correctement et vous souffrez de constipation sévère),

· si vous prenez un médicament empêchant le fonctionnement normal de votre moelle osseuse,

· si vous prenez en même temps des médicaments connus pour avoir un risque de baisse des globules blancs.

Si l’un des cas ci-dessus vous concerne, parlez-en à votre médecin et ne prenez pas LEPONEX 25 mg, comprimé sécable.

LEPONEX 25 mg, comprimé sécable ne doit pas être administré à une personne inconsciente ou dans le coma.

Avertissements et précautions

Les mesures de précaution mentionnées dans cette rubrique sont très importantes. Vous devez les respecter pour minimiser le risque d’effets indésirables graves pouvant parfois mettre votre vie en danger.

Avant de commencer le traitement par LEPONEX 25 mg, comprimé sécable, informez votre médecin si vous avez ou si vous avez déjà présenté :

· des caillots sanguins ou des antécédents familiaux de caillots sanguins ; en effet des médicaments comme ceux-ci ont été associés à la formation de caillots sanguins,

· un glaucome (augmentation de la pression dans les yeux),

· du diabète. Des élévations (parfois très importantes) du taux de sucre dans le sang ont été observées chez des patients avec ou sans antécédents de diabète (voir rubrique 4),

· des troubles de la prostate ou des difficultés pour uriner,

· une maladie du cœur, des reins ou du foie,

· une constipation chronique ou si vous prenez des médicaments qui entraînent une constipation (tels que les anticholinergiques),

· une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose‑galactose,

· une épilepsie contrôlée,

· une maladie du côlon (gros intestin),

· si vous avez été opéré à l’abdomen,

· une maladie cardiaque ou des antécédents familiaux de conduction anormale au niveau du cœur appelée « allongement de l’intervalle QT »,

· un risque d’avoir un accident vasculaire cérébral, par exemple si vous avez de l’hypertension, des problèmes cardiovasculaires ou des problèmes au niveau des vaisseaux sanguins du cerveau.

Prévenez immédiatement votre médecin avant de prendre le prochain comprimé de LEPONEX 25 mg, comprimé sécable :

· si vous présentez des signes de rhume, de la fièvre, des signes de grippe, un mal de gorge ou toute autre infection. Une analyse de sang devra être effectuée en urgence pour déterminer si vos symptômes sont liés à votre médicament.

· en cas d’augmentation très rapide de la température corporelle, de raideur musculaire pouvant entraîner une perte de connaissance (syndrome malin des neuroleptiques) car vous pouvez présenter un effet indésirable grave nécessitant un traitement immédiat.

· si vous présentez des battements de cœur rapides et irréguliers, même au repos, des palpitations, des difficultés pour respirer, une douleur dans la poitrine ou une fatigue inexpliquée. Votre médecin devra contrôler votre cœur et si nécessaire, il vous adressera immédiatement à un cardiologue.

· si vous présentez des nausées (sensations de mal au cœur), des vomissements et/ou une perte d’appétit. Votre médecin devra contrôler votre foie.

· si vous souffrez de constipation sévère. Votre médecin vous prescrira un traitement pour éviter des complications ultérieures.

· si vous souffrez de constipation, de douleur abdominale, de sensibilité abdominale, de fièvre, de ballonnements et/ou de diarrhée sanglante. Votre médecin devra vous examiner.

Bilans médicaux et analyses de sang

Avant que vous commenciez à prendre LEPONEX 25 mg, comprimé sécable, votre médecin vous interrogera sur vos antécédents médicaux et demandera une analyse de sang pour vérifier si votre nombre de globules blancs est normal. Il est important de le savoir, car votre organisme a besoin des globules blancs pour lutter contre les infections.

Assurez-vous que des analyses de sang soient effectuées régulièrement avant de débuter le traitement par LEPONEX 25 mg, comprimé sécable, pendant le traitement et après l’arrêt de celui-ci.

· Votre médecin vous dira exactement quand et où les analyses doivent être pratiquées. Vous ne pouvez prendre LEPONEX 25 mg, comprimé sécable que si vous avez une numération sanguine normale.

· LEPONEX 25 mg, comprimé sécable peut provoquer une diminution grave du nombre de globules blancs dans le sang (agranulocytose). Ce n’est qu’en effectuant des analyses de sang régulièrement que votre médecin pourra savoir si vous avez un risque de développer une agranulocytose.

· Les analyses doivent être pratiquées une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement. Par la suite, les analyses doivent être faites au moins une fois par mois.

· En cas de diminution du nombre de globules blancs, vous devrez arrêter immédiatement le traitement par LEPONEX 25 mg, comprimé sécable. Votre taux de globules blancs devrait ensuite redevenir normal.

· Des analyses de sang devront être effectuées pendant 4 semaines de plus après la fin du traitement par LEPONEX 25 mg, comprimé sécable.

Votre médecin effectuera également un examen clinique avant le début du traitement. Il pourra pratiquer un électrocardiogramme (ECG) pour contrôler votre cœur, mais uniquement si cela est nécessaire ou si vous avez des problèmes particuliers.

Si vous avez des troubles hépatiques, vous aurez régulièrement des tests de la fonction hépatique tant que vous continuez à prendre LEPONEX 25 mg, comprimé sécable.

Si vous souffrez de niveau élevé de sucre dans le sang (diabète), votre médecin peut contrôler régulièrement votre glycémie.

LEPONEX 25 mg, comprimé sécable peut entraîner une altération du niveau de lipides dans le sang. LEPONEX 25 mg, comprimé sécable peut entraîner une prise de poids. Votre médecin peut contrôler régulièrement votre poids et votre lipidémie.

Si vous ressentez déjà ou si LEPONEX 25 mg, comprimé sécable entraîne chez vous des étourdissements, des vertiges ou des évanouissements, faites attention en vous levant depuis la position assise ou allongée car cela peut augmenter le risque de chute.

Si vous devez être opéré ou si pour une quelconque raison vous ne pouvez pas vous lever et marcher pendant une longue période, prévenez votre médecin que vous prenez LEPONEX 25 mg, comprimé sécable. Vous pourriez avoir un risque de thrombose (caillot de sang dans une veine).

Enfants et adolescents de moins de 16 ans

Si vous avez moins de 16 ans, vous ne devez pas utiliser LEPONEX 25 mg, comprimé sécable compte tenu du manque d’information concernant son utilisation dans ce groupe d’âge.

Personnes âgées (60 ans et plus)

Les personnes âgées (60 ans et plus) ont davantage de risque de présenter les effets indésirables suivants pendant le traitement par LEPONEX 25 mg, comprimé sécable : évanouissements ou étourdissements en changeant de position, sensations vertigineuses, fréquence cardiaque rapide, difficultés pour uriner et constipation.

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez de démence.

Autres médicaments et LEPONEX 25 mg, comprimé sécable

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. Cela inclut les remèdes à base de plantes. Vous devrez peut-être prendre des doses différentes de vos médicaments ou prendre des médicaments différents.

Ne prenez pas LEPONEX 25 mg, comprimé sécable avec des médicaments qui empêchent la moelle osseuse de fonctionner correctement et/ou qui diminuent le nombre de cellules sanguines fabriquées par l’organisme, tels que :

· la carbamazépine, un médicament utilisé dans le traitement de l’épilepsie,

· certains antibiotiques : chloramphénicol, sulfamides tels que le cotrimoxazole,

· certains antalgiques : antalgiques de la famille des pyrazolones tels que la phénylbutazone,

· la pénicillamine, un médicament utilisé pour traiter l’inflammation articulaire (rhumatismes),

· des agents cytotoxiques, médicaments utilisés en chimiothérapie,

· des neuroleptiques injectables d’action prolongée.

Ces médicaments augmentent votre risque de développer une agranulocytose (manque de globules blancs).

La prise de LEPONEX 25 mg, comprimé sécable en même temps qu’un autre médicament peut modifier l’action de LEPONEX 25 mg, comprimé sécable et/ou d’autres médicaments. Prévenez votre médecin si vous prévoyez de prendre, si vous prenez (même si la fin du traitement est proche) ou si vous avez arrêté de prendre récemment un des médicaments suivants :

· des médicaments utilisés pour traiter la dépression tels que le lithium, la fluvoxamine, les antidépresseurs tricycliques, les IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase), le citalopram, la paroxétine, la fluoxétine et la sertraline,

· d’autres médicaments neuroleptiques utilisés pour traiter les maladies mentales, tels que la pérazine,

· des benzodiazépines et d’autres médicaments utilisés pour traiter l’anxiété ou les troubles du sommeil,

· des stupéfiants et d’autres médicaments qui peuvent affecter votre fonction respiratoire,

· des médicaments utilisés pour contrôler l’épilepsie tels que la phénytoïne et l’acide valproïque,

· des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension ou l’hypotension, tels que l’adrénaline et la noradrénaline,

· la warfarine, un médicament utilisé pour empêcher la formation de caillots sanguins,

· des antihistaminiques, médicaments utilisés en cas de rhume ou d’allergies telles que le rhume des foins,

· des anticholinergiques, qui sont utilisés pour soulager les crampes d’estomac, les spasmes et le mal des transports,

· des médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson,

· la digoxine, un médicament utilisé pour traiter les problèmes cardiaques,

· des médicaments utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque (battements de cœur rapides ou irréguliers),

· certains médicaments utilisés pour traiter les ulcères gastriques, tels que l’oméprazole ou la cimétidine,

· certains antibiotiques tels que l’érythromycine et la rifampicine,

· certains médicaments utilisés pour traiter les mycoses (tels que le kétoconazole) ou les infections virales (tels que les inhibiteurs de la protéase, utilisés dans le traitement du SIDA),

· l’atropine, un médicament qui peut être utilisé dans certains collyres (gouttes dans les yeux) ou préparations contre la toux et le rhume,

· l’adrénaline, un médicament utilisé dans les situations d’urgence,

· des contraceptifs hormonaux (pilule contraceptive).

Cette liste n’est pas complète. Votre médecin et votre pharmacien ont plus d’informations sur les médicaments avec lesquels il faut être prudent ou qu’il faut éviter pendant le traitement par LEPONEX 25 mg, comprimé sécable. Ils savent également si les médicaments que vous prenez font partie des groupes indiqués ci-dessus. Parlez-en avec eux.

LEPONEX 25 mg, comprimé sécable avec des aliments, boissons et de l’alcool

Vous ne devez pas boire d’alcool pendant le traitement par LEPONEX 25 mg, comprimé sécable.

Dites à votre médecin si vous fumez et à quelle fréquence vous consommez des boissons contenant de la caféine (café, thé, sodas à base de cola). Des modifications subites de vos habitudes en termes de tabagisme ou de consommation de caféine peuvent également modifier les effets de LEPONEX 25 mg, comprimé sécable.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Votre médecin vous expliquera quels sont les bénéfices et les risques possibles de ce médicament pendant la grossesse. Prévenez immédiatement votre médecin si vous débutez une grossesse pendant le traitement par LEPONEX 25 mg, comprimé sécable.

Les symptômes suivants peuvent survenir chez les nouveau-nés, dont la mère a utilisé LEPONEX 25 mg, comprimé sécable au cours du dernier trimestre (les trois derniers mois de la grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaires, somnolence, agitation, problèmes respiratoires, et difficulté à s’alimenter. Si votre bébé développe l’un de ces symptômes vous pourrez avoir besoin de contacter votre médecin.

Certaines femmes qui prennent des médicaments pour traiter les maladies mentales ont des règles irrégulières ou n’ont pas de règles. Si vous avez présenté ces troubles, il est possible que vos règles réapparaissent après le changement de médicament pour LEPONEX 25 mg, comprimé sécable. Cela signifie que vous devez utiliser une contraception efficace.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par LEPONEX 25 mg, comprimé sécable. La clozapine, la substance active de LEPONEX 25 mg, comprimé sécable, peut passer dans votre lait et avoir des effets nocifs pour votre enfant.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

LEPONEX 25 mg, comprimé sécable peut provoquer une fatigue, une somnolence et des convulsions, en particulier en début de traitement. Vous ne devez pas conduire ou utiliser des machines lorsque vous présentez ces symptômes.

LEPONEX 25 mg, comprimé sécable contient du lactose.

Si votre médecin vous a informé d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre LEPONEX.

Afin de minimiser le risque d’hypotension artérielle, de convulsions et de somnolence, il est nécessaire que votre médecin augmente votre posologie progressivement.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Il est important de ne pas modifier votre dose de traitement et de ne pas arrêter de prendre LEPONEX sans l’avis de votre médecin. Vous devez continuer à prendre les comprimés aussi longtemps que votre médecin vous l’a prescrit. Si vous êtes âgé(e) de 60 ans ou plus, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible en début de traitement et l’augmenter progressivement car vous êtes davantage à risque de présenter certains effets indésirables (voir rubrique 2 « Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LEPONEX 25 mg, comprimé sécable »).

Si la dose qui vous est prescrite ne peut pas être obtenue avec le dosage de ce comprimé, d’autres dosages de ce médicament sont disponibles.

Traitement de la schizophrénie

La dose initiale habituelle est de 12,5 mg (un demi-comprimé de 25 mg) une ou deux fois par jour le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois par jour le deuxième jour. Le comprimé doit être avalé avec de l’eau. Si vous tolérez bien le médicament, votre médecin augmentera ensuite la dose par paliers de 25 mg à 50 mg pendant les 2 à 3 semaines suivantes, jusqu’à ce que la dose de 300 mg par jour soit atteinte. Par la suite si nécessaire, la dose quotidienne pourra être augmentée par paliers de 50 mg à 100 mg deux fois par semaine ou, de préférence, une fois par semaine.

La dose quotidienne efficace est généralement comprise entre 200 mg et 450 mg, fractionnée en plusieurs prises par jour. Certains patients peuvent avoir besoin d’une dose plus élevée. Une dose quotidienne allant jusqu’à 900 mg peut être prescrite. Une augmentation des effets indésirables (en particulier des crises d’épilepsie) est possible à des doses quotidiennes supérieures à 450 mg. Vous devez toujours prendre la dose la plus faible qui est efficace pour vous. La plupart des patients prennent une partie de leur dose le matin et une partie le soir. Votre médecin vous dira exactement comment fractionner votre dose quotidienne. Si votre dose quotidienne n’est que de 200 mg, vous pouvez la prendre en une seule fois le soir. Lorsque vous aurez pris LEPONEX 25 mg, comprimé sécable pendant un certain temps avec des résultats positifs, votre médecin pourra essayer de diminuer la dose. Vous devrez prendre LEPONEX 25 mg, comprimé sécable pendant au moins 6 mois.

Traitement des troubles mentaux sévères chez les patients atteints de la maladie de Parkinson

La dose initiale habituelle est de 12,5 mg (un demi-comprimé de 25 mg) le soir. Le comprimé doit être avalé avec de l’eau. Votre médecin augmentera ensuite progressivement la dose par paliers de 12,5 mg, sans dépasser deux paliers par semaine, jusqu’à une dose maximale de 50 mg à la fin de la deuxième semaine.

Les augmentations de la posologie doivent être arrêtées ou différées si vous présentez des évanouissements, des étourdissements ou une confusion. Pour éviter ces symptômes, votre tension artérielle sera surveillée pendant les premières semaines de traitement.

La dose quotidienne efficace est généralement comprise entre 25 mg et 37,5 mg, administrée en une prise le soir. La posologie de 50 mg par jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels. La dose quotidienne maximale est de 100 mg. Vous devez toujours prendre la dose la plus faible qui est efficace pour vous.

Si vous avez pris plus de LEPONEX 25 mg, comprimé sécable que vous n’auriez dû :

Si vous pensez que vous avez pris trop de comprimés ou si une autre personne a pris un de vos comprimés, contactez immédiatement un médecin ou appelez un service d’urgences médicales.

Les symptômes d’un surdosage sont :

Somnolence, fatigue, manque d’énergie, perte de conscience, coma, confusion, hallucinations, agitation, discours incohérent, raideur des membres, tremblements des mains, crises d’épilepsie (convulsions), augmentation de la production de salive, augmentation du diamètre de la pupille (la partie noire de l’œil), vision trouble, hypotension, baisse rapide et importante de la pression artérielle (collapsus), battements de cœur rapides ou irréguliers, respiration superficielle ou difficultés pour respirer.

Si vous oubliez de prendre LEPONEX 25 mg, comprimé sécable :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si c’est presque le moment de prendre la prochaine dose, ne prenez pas les comprimés oubliés et prenez la prochaine dose au moment habituel. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous n’avez pas pris LEPONEX 25 mg, comprimé sécable pendant plus de 48 heures, contactez votre médecin le plus tôt possible.

Si vous arrêtez de prendre LEPONEX 25 mg, comprimé sécable :

Vous ne devez pas arrêter de prendre LEPONEX 25 mg, comprimé sécable sans l’avis de votre médecin, car vous pourriez présenter des réactions de sevrage. Ces réactions sont : sueurs abondantes, maux de tête, nausées (sensations de mal au cœur), vomissements et diarrhées. Si vous présentez l’un des signes ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre médecin. Ces signes peuvent être suivis d’effets secondaires plus graves à moins d’être traité(e) immédiatement. Les signes de votre maladie pourraient réapparaître.

Si vous devez arrêter le traitement, il est recommandé de diminuer progressivement la dose par paliers de 12,5 mg en une à deux semaines. Votre médecin vous expliquera comment diminuer votre dose quotidienne. Si vous devez arrêter brutalement le traitement par LEPONEX 25 mg, comprimé sécable, vous devrez être surveillé(e) par votre médecin.

Si votre médecin décide de recommencer le traitement par LEPONEX 25 mg, comprimé sécable et que vous avez pris votre dernière dose il y a plus de deux jours, le traitement par LEPONEX 25 mg, comprimé sécable sera repris à la dose initiale de 12,5 mg.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux immédiats :

Contactez immédiatement votre médecin avant de prendre le prochain comprimé de LEPONEX 25 mg, comprimé sécable si vous ressentez l’un des symptômes suivants :

Très fréquent (affectant plus de 1 patient sur 10) :

· constipation sévère. Votre médecin vous prescrira un traitement pour éviter des complications ultérieures.

· battements cardiaques rapides.

Fréquent (affectant moins de 1 patient sur 10) :

· signes de rhume, fièvre, signes de grippe, mal de gorge ou toute autre infection. Une analyse de sang devra être effectuée en urgence pour déterminer si vos symptômes sont liés à votre médicament.

· convulsions.

· évanouissement ou perte de connaissance soudains avec faiblesse musculaire (syncope).

Peu fréquent (affectant moins de 1 patient sur 100) :

· en cas d’augmentation très rapide de la température corporelle, de raideur musculaire pouvant entraîner une perte de connaissance (syndrome malin des neuroleptiques) car vous pouvez présenter un effet indésirable grave nécessitant un traitement immédiat.

· étourdissements, vertiges ou évanouissements, en se levant d'une position assise ou couchée, car cela peut augmenter la possibilité de tomber.

Rare (affectant moins de 1 patient sur 1000) :

· signes d’infection du tractus respiratoire ou de pneumonie tels que de la fièvre, une toux, des difficultés respiratoires, des sifflements.

· douleur abdominale haute sévère avec sensation de brûlure s’étendant dans le dos accompagnée de nausées et de vomissements dus à une inflammation du pancréas.

· évanouissement et faiblesse musculaire dus à une chute significative de la pression artérielle (collapsus circulatoire).

· difficulté pour avaler (qui peut provoquer une fausse route alimentaire).

· nausées (sensations de mal au cœur), vomissements et/ou perte d’appétit. Votre médecin devra contrôler votre foie.

· signes d’obésité débutante ou augmentation de l’obésité.

· interruption de la respiration avec ou sans ronflement pendant le sommeil.

Rare (affectant moins de 1 patient sur 1000) ou très rare (affectant moins de 1 patient sur 10 000) :

· battements de cœur rapides et irréguliers, même au repos, palpitations, difficultés pour respirer, douleur dans la poitrine ou fatigue inexpliquée. Votre médecin devra contrôler votre cœur et si nécessaire, il vous adressera immédiatement à un cardiologue.

Très rare (affectant moins de 1 patient sur 10 000) :

· érection persistante et douloureuse, si vous êtes un homme. C’est ce qu’on appelle le priapisme. Si vous avez une érection qui dure plus de 4 heures un traitement médical immédiat peut être nécessaire pour éviter d’autres complications.

· saignement spontané ou ecchymose, qui peuvent être le signe d’une diminution de plaquettes dans le sang.

· symptômes dus à un déséquilibre du sucre dans le sang (tels que nausées ou vomissements, douleur abdominale, soif intense, envie d’uriner fréquente, désorientation ou confusion).

· douleur abdominale, crampe, gonflement de l’abdomen, vomissements, constipation et difficulté à avoir des gaz qui peuvent être le signe et les symptômes d’une obstruction intestinale.

· perte d’appétit, gonflement de l’abdomen, douleur abdominale, jaunissement de la peau, faiblesse importante et malaise. Ces symptômes peuvent être le signe d’un développement d’une maladie du foie pouvant aller jusqu’à la nécrose fulminante du foie.

· nausées, vomissements, fatigue, perte de poids qui peuvent être les symptômes d’une inflammation des reins.

Fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles) :

· douleur thoracique, sensation d’oppression thoracique, de pression ou de resserrement (douleur à la poitrine pouvant irradier vers le bras gauche, la mâchoire, le cou et le haut de l’abdomen), essoufflement, transpiration, faiblesse, étourdissements, nausées, vomissements et palpitations (symptômes d’une crise cardiaque) pouvant entraîner la mort. Vous devez immédiatement demander des soins médicaux d’urgence.

· pression thoracique, sensation de lourdeur, d’oppression, de resserrement, de brûlure ou d’étouffement (signes d’une circulation sanguine insuffisante et un manque d’oxygène vers le muscle cardiaque) pouvant entraîner la mort. Votre médecin devra vérifier votre cœur.

· sensation intermittente dans la poitrine de « percussion », « vibration » ou cœur qui bat fort (palpitations).

· battements cardiaques rapides et irréguliers (fibrillation auriculaire). Il peut occasionnellement s’agir de palpitations cardiaques, d’évanouissement, d’essoufflement ou d’inconfort au niveau de la poitrine. Votre médecin devra vérifier votre cœur.

· symptômes de pression artérielle basse tels que léger étourdissement, sensation vertigineuse, évanouissement, vision trouble, fatigue inhabituelle, peau moite et froide ou nausées.

· signes de caillots sanguins veineux particulièrement au niveau des jambes (les symptômes incluent tuméfaction, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent se déplacer, dans les vaisseaux sanguins, jusqu’aux poumons provoquant des douleurs au niveau de la poitrine et des difficultés à respirer.

· infection confirmée ou fortement suspectée associée à une fièvre ou à une température corporelle basse, respiration rapide anormale, battements cardiaques rapides, modification dans la réactivité et l’état de conscience, diminution de la pression artérielle (septicémie).

· sudation importante, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhées (symptômes d’un syndrome cholinergique).

· forte diminution des urines (signe d’une insuffisance rénale).

· réaction allergique (gonflement principalement du visage, de la bouche et de la gorge, ainsi que de la langue, qui peut démanger ou être douloureux).

· perte d’appétit, gonflement abdominal, douleur abdominale, jaunissement de la peau, faiblesse importante et malaise. Ces symptômes peuvent évoquer de possibles troubles du foie dus à des changements tissulaires aboutissant à une perte de la fonction du foie, incluant des troubles mettant en jeu le pronostic vital telles qu’une insuffisance du foie (qui pourrait entraîner le décès), des lésions du foie (lésions des cellules, des canaux biliaires du foie ou des deux) et une transplantation du foie.

· douleur à type de brûlure dans la partie supérieure de l’abdomen, particulièrement entre les repas, tôt le matin ou après avoir bu des boissons acides ; selles goudronneuses, noires ou sanglantes, ballonnements, brûlures d’estomac, nausées ou vomissements, sensation de satiété précoce (ulcération intestinale de l’estomac et/ou de l’intestin) pouvant entraîner la mort.

· douleur abdominale sévère intensifiée par le mouvement, nausée, vomissement, y compris le vomissement de sang (ou du liquide qui ressemble à du café moulu) ; l’abdomen qui devient rigide avec la douleur (provoquée à la détente brusque de la paroi abdominale après palpation) qui se propage sur l’abdomen à partir du point de perforation ; fièvre et/ou frissons (perforation intestinale de l’estomac et/ou de l’intestin ou intestin rompu) pouvant entraîner la mort.

· constipation, douleur abdominale, sensibilité abdominale, fièvre, ballonnement, diarrhées sanglantes. Ces symptômes peuvent évoquer un possible mégacôlon (élargissement des intestins) ou un infarctus/ischémie/nécrose intestinal pouvant entraîner la mort. Votre médecin devra vous examiner.

· douleur thoracique aiguë avec essoufflement et avec ou sans toux.

· augmentation ou apparition d’une faiblesse musculaire, spasmes musculaires, douleurs musculaires. Cela peut indiquer un trouble musculaire (rhabdomyolyse). Votre médecin devra vous examiner.

· douleur aiguë dans la poitrine ou dans l'abdomen avec essoufflement et avec ou sans toux ou fièvre.

· des réactions cutanées extrêmement intenses et graves, telles qu’une éruption cutanée associée à une éosinophilie et des symptômes systémiques (syndrome de DRESS) ont été rapportés au cours de l’utilisation de LEPONEX 25 mg, comprimé sécable. L’effet indésirable de la peau peut apparaître sous forme d’éruptions cutanées avec ou sans cloques. Une irritation de la peau, un œdème, de la fièvre et des symptômes grippaux peuvent survenir. Les symptômes du syndrome de DRESS apparaissent généralement environ 2 à 6 semaines (éventuellement jusqu’à 8 semaines) après le début du traitement.

Si vous ressentez un des effets indésirables ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre médecin avant de prendre le prochain comprimé de LEPONEX 25 mg, comprimé sécable.

Autres effets indésirables :

Très fréquents (affectant plus de 1 patient sur 10) :

Somnolence, sensations de vertige, augmentation de la sécrétion de salive.

Fréquents (affectant moins de 1 patient sur 10) :

Taux élevé de globules blancs (leucocytose), taux élevé d’un type particulier de globules blancs (éosinophilie), prise de poids, vision floue, maux de tête, tremblement, raideur, difficulté à rester immobile, convulsions, saccades musculaires, mouvements anormaux, incapacité à initier un mouvement, incapacité à rester immobile, modification de l’ECG (électrocardiogramme), hypertension, évanouissement ou étourdissements après un changement de position, , nausées (sensation de mal au cœur), vomissements, perte d’appétit, bouche sèche, anomalies mineures des enzymes hépatiques dans le sang, perte de contrôle de la vessie, difficultés pour uriner, fatigue, fièvre, sueurs abondantes, augmentation de la température corporelle, troubles de la parole (comme des difficultés de prononciation).

Peu fréquents (affectant moins de 1 patient sur 100) :

Baisse importante du nombre de globules blancs (agranulocytose), troubles de la parole (comme le bégaiement).

Rares (affectant moins de 1 patient sur 1000) :

Taux faible de globules rouges (anémie), nervosité, agitation, confusion, délire, battements irréguliers du cœur, inflammation du muscle cardiaque (myocardite) ou de la membrane entourant le muscle cardiaque (péricardite), accumulation de liquide autour du cœur (épanchement péricardique), taux de sucre élevé dans le sang, diabète, caillot sanguin dans les poumons (thromboembolie), inflammation du foie (hépatite), maladie de foie entraînant une coloration jaune de la peau, des urines sombres et des démangeaisons, taux élevé de l’enzyme « créatinine phosphokinase » dans le sang.

Très rares (affectant moins de 1 patient sur 10 000) :

Augmentation du nombre de plaquettes sanguines avec formation possible de caillots dans les vaisseaux sanguins, mouvements incontrôlables de la bouche et/ou de la langue et des membres, pensées obsessives et comportements compulsifs répétitifs (symptômes obsessionnels compulsifs), réactions cutanées, gonflement devant les oreilles (gonflement des glandes salivaires), difficultés pour respirer, taux très élevés de triglycérides ou de cholestérol dans le sang, affection du muscle cardiaque (cardiomyopathie), arrêt des battements de cœur (arrêt cardiaque), mort subite inexpliquée.

Fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles) :

Modifications des ondes cérébrales (électroencéphalogramme/EEG), diarrhées, dyspepsie, brûlures d’estomac, maux d’estomac après un repas, faiblesse musculaire, douleur musculaire, spasme musculaire, congestion nasale, énurésie nocturne, augmentation subite et incontrôlable de la pression artérielle (pseudo-phéochromocytome), courbure incontrôlée d’un côté du corps (syndrome de la tour de Pise), si vous êtes un homme : trouble de l’éjaculation : le sperme entre dans la vessie au lieu d’éjaculer dans le pénis (« orgasme sec » ou éjaculation rétrograde), éruption cutanée, boutons rouge-violacés, fièvre ou démangeaisons causées par l’inflammation des vaisseaux sanguins, inflammation du colon provoquant des diarrhées, douleurs abdominales, fièvre, modification de la couleur de la peau, éruption sur le visage « en papillon », douleurs articulaires, douleurs musculaires, fièvre et fatigue (lupus érythémateux), syndrome des jambes sans repos (besoin irrésistible de bouger ses jambes ou ses bras, généralement accompagné par des sensations désagréables pendant les périodes de repos, en particulier le soir ou la nuit et temporairement soulagé par les mouvements).

Chez les personnes âgées atteintes de démence, une légère augmentation du nombre de décès a été observée chez les patients traités par des antipsychotiques par rapport à ceux non traités par des antipsychotiques.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser LEPONEX 25 mg, comprimé sécable après la date de péremption mentionnée sur la plaquette/le flacon et la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient LEPONEX 25 mg, comprimé sécable  

· La substance active est : la clozapine. Chaque comprimé contient 25 mg de clozapine.

· Les autres composants sont : stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, povidone K30, talc, amidon de maïs, lactose monohydraté.

Qu’est-ce que LEPONEX 25 mg, comprimé sécable et contenu de l’emballage extérieur  

LEPONEX 25 mg comprimé sécable est disponible en boîte de 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100, 500 (10 x 50) ou 5 000 (100 x 50) comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium) ou (PVC/PE/PVDC/Aluminium), en boîte de 7x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 40x1, 50x1, 60x1, 84x1, 98x1, 100x1, 500 (10x50x1) et 5000 (100x50x1) comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Aluminium) ou (PVC/PE/PVDC/Aluminium) et en boîte de 100 ou 500 comprimés en flacon plastique blanc (type III).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN MEDICAL SAS

40-44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN MEDICAL SAS

40-44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

Fabricant  

MYLAN HUNGARY KFT

MYLAN UTCA 1.

KOMAROM, 2900

HONGRIE

OU

MCDERMOTT LABORATORIES LIMITED

T/A GERARD LABORATORIES

T/A MYLAN DUBLIN

UNIT 35/36 BALDOYLE INDUSTRIAL ESTATE

GRANGE ROAD, DUBLIN 13

IRLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).