LANVIS 40 mg
Informations pratiques
- Prescription : liste I
- Format : comprimé sécable
- Date de commercialisation : 08/07/1999
- Statut de commercialisation : Autorisation active
- Code européen : Pas de code européen
- Pas de générique
- Laboratoires : ASPEN PHARMA TRADING (IRLANDE)
Les compositions de LANVIS 40 mg
| Format | Substance | Substance code | Dosage | SA/FT |
|---|---|---|---|---|
| Comprimé | THIOGUANINE | 98196 | 40 mg | SA |
* « SA » : principe actif | « FT » : fraction thérapeutique
Les différents formats (emballages) de vente de ce médicament :
flacon(s) en verre brun de 25 comprimé(s) avec fermeture de sécurité enfant
- Code CIP7 : 3692300
- Code CIP3 : 3400936923003
- Prix : prix non disponible
- Date de commercialisation : 06/09/2007
- Remboursement : Pas de condition de remboursement
- Taux de remboursement : taux de remboursement non disponible
Caractéristiques :
ANSM - Mis à jour le : 30/08/2019
LANVIS 40 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Thioguanine …………………………………………………………………………………………… 40,00 mg Pour un comprimé
Excipients à effet notoire :
Ce produit contient du lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose exacte et la durée du traitement seront fonction de la nature et de la posologie des autres agents cytotoxiques associés à la prise de LANVIS 40 mg, comprimé sécable.
Adultes
Chez l’adulte et au sein de la population pédiatrique, des posologies de 60 à 200 mg/m2 de surface corporelle par jour (en une à deux prises) ont été utilisées.
Population pédiatrique
Les posologies les plus couramment utilisées au sein de la population pédiatrique sont de 60 à 100 mg/m2 de surface corporelle par jour.
Sujets âgés
Il n’y a pas de recommandation particulière (voir la rubrique insuffisant rénal ou hépatique).
LANVIS 40 mg, comprimé sécable a été utilisé chez le sujet âgé souffrant de leucémie aiguë à des doses similaires à celles utilisées chez l’adulte.
Populations spéciales
Insuffisant rénal ou hépatique
La posologie sera diminuée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.
Patients avec un déficit en TPMT
· Chez les patients présentant un déficit génétique partiel en TPMT (activité enzymatique intermédiaire ou génotype hétérozygote), il convient de réduire la posologie initiale de thioguanine à 50-80% de la posologie standard, ce qui correspond à la dose habituellement tolérée par ces patients. La posologie doit ensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Il convient d’attendre entre 2 et 4 semaines entre chaque changement de posologie.
· Chez les patients présentant un déficit génétique complet en TPMT (activité enzymatique indétectable ou génotypes homozygote muté/hétérozygote composite), il convient de préférer un autre traitement non thiopurinique. Si la thioguanine devait être utilisée chez ces patients, la posologie initiale doit être réduite à 10% de la posologie standard, 3 fois par semaine. Il convient d’attendre entre 4 et 6 semaines entre chaque changement de posologie.
Patients avec un déficit en NUDT15
Les patients porteurs d’un ou plusieurs variants du gène NUDT15 sont exposés à un risque important de toxicité hématologie précoce et sévère avec la thioguanine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent une réduction posologique (voir rubrique 4.4). La réduction de la posologie initiale doit être envisagée de la même manière que chez les patients ayant un déficit en TPMT. Un génotypage de NUDT15 devrait être envisagé avant la mise en oeuvre d’un traitement par la thioguanine, en particulier chez les patients d’origine asiatique en raison de la fréquence accrue de ces variants dans cette population. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.
Chez les patients porteurs d’un variant allélique à l’état hétérozygote pour le gène TPMT et pour le gène NUDT15, il convient d’envisager une réduction plus importante que pour les porteurs d’un variant allélique pour l’un de ces deux gènes.
Dans tous les cas, la posologie initiale de thioguanine adaptée sur le génotype de TPMT et/ou de NUDT15 doit être réévaluée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique.
Mode d’administration
Voie orale
Ce médicament est contre-indiqué en cas d’association avec :
· le vaccin contre la fièvre jaune,
· la phénytoïne à visée prophylactique (voir rubrique 4.5).
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués.
Ce médicament est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à la thioguanine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La thioguanine est un agent cytotoxique.
L’utilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable doit se faire dans le cadre de protocoles thérapeutiques actualisés et par des praticiens expérimentés dans le traitement des leucémies.
La thioguanine peut être utilisée à tous les stades précédant le traitement d’entretien : dans les cycles courts comme l’induction, la consolidation ou l’intensification.
La vaccination par un vaccin vivant est susceptible de provoquer des infections chez les individus immunodéprimés. Par conséquent, la vaccination par un vaccin vivant n’est pas recommandée. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas être vaccinés par un vaccin vivant avant au moins trois mois après la fin de leur traitement par chimiothérapie.
Effets hématologiques
Le traitement par thioguanine provoque une aplasie médullaire se manifestant par une leuco-neutropénie, une thrombocytopénie, voire une anémie (moins fréquemment rapportée).L’aplasie médullaire est aisément réversible si le traitement par la thioguanine est interrompu suffisamment tôt.
Par ailleurs, une thrombocytopénie est également possible dans les syndromes d’obstruction sinusoïdale (voir les effets hépatiques).
Déficit en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)
Chez les patients présentant un déficit génétique en TPMT (activité enzymatique partielle chez environ 10% des sujets caucasiens et activité indétectable chez environ 0.6% des sujets caucasiens), le risque de myélosuppression sévère, précoce et potentiellement fatale, après l’initiation du traitement, est fortement majoré.
Le dépistage des sujets ayant un déficit génétique en TPMT, par phénotypage ou génotypage de la TPMT, est recommandé avant le début du traitement, afin d’identifier ces sujets à très haut risque de toxicité hématologique. Les variants alléliques TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C représentent environ 90-95% des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiens.
Des adaptations posologiques sont proposées chez ces patients ayant un déficit génétique en TPMT afin de prévenir ce risque (voir rubrique 4.2). Cependant, le déficit génétique en TPMT ne permet pas de prévenir la survenue de l’ensemble des cas de myélosuppression sévère. Ainsi, une surveillance étroite de la formule sanguine reste nécessaire dans tous les cas.
Ce risque de myélosuppression peut être exacerbé par la co-administration de médicaments inhibant la TPMT, comme l’olsalazine, la mésalazine, ou la sulfasalazine (voir rubrique 4.5).
Déficit en NUDT15
Les patients porteurs d’un ou plusieurs variants du gène NUDT15 sont exposés à un risque important de toxicité hématologique précoce et sévère et d’alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par thioguanine.
Ces patients requièrent une réduction de la posologie(voir rubrique 4.2).
Un génotypage de NUDT15 devrait être envisagé avant la mise en œuvre d’un traitement par la thioguanine, en particulier chez les patients d’origine asiatique en raison de la fréquence accrue de ces variants dans cette population. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.
La fréquence du polymorphisme génétique NUDT15 c.415C>T présente une importante variabilité inter-ethnique. Il est retrouvé chez environ 10 % des personnes originaires d’Asie de l’Est, 4 % des les Hispaniques, 0,2 % des Européens et 0 % des Africains (voir rubrique 5.2).
Après l’administration du traitement d’induction dans les leucémies aiguës myéloïdes, une aplasie médullaire est fréquemment observée. Il est important qu’un traitement et une prise en charge adéquats soient mis en place.
Les patients traités par une chimiothérapie myélosuppressive sont particulièrement susceptibles de développer des infections.
Pendant l’administration du traitement d’induction, en particulier lorsqu’une lyse cellulaire rapide se produit, le patient doit bénéficier d’une prise en charge adaptée pour prévenir l’hyperuricémie, l’hyperuricosurie et le risque de néphropathie liée à l’hyperuricémie (voir rubrique 4.8).
Surveillance
Comme la thioguanine est fortement myélosuppressive, il est nécessaire de réaliser des numérations formules sanguines au cours de l’induction de la rémission et de surveiller étroitement les patients pendant leur traitement.
Le nombre de leucocytes et de plaquettes continuant à baisser après l’arrêt du traitement, il est nécessaire d’arrêter temporairement l’administration de LANVIS 40 mg, comprimé sécable dès les premiers signes de diminution anormalement importante de ces cellules.
Effets hépatiques
L’utilisation du LANVIS 40 mg, comprimé sécable au long cours expose les patients à un risque élevé de toxicité hépatique se manifestant par des atteintes de l’endothélium vasculaire (voir rubriques 4.2 et 4.8). Par conséquent, l’utilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable au long cours n’est pas recommandée. Cette toxicité hépatique a été observée chez une proportion importante de la population pédiatrique traitée par du LANVIS 40 mg, comprimé sécable dans le cadre d’un traitement d’entretien d’une leucémie aiguë lymphoïde ou lors d’autres utilisations au long cours. Cette toxicité hépatique est plus fréquente chez les sujets de sexe masculin. Cette toxicité hépatique se manifeste habituellement par un syndrome clinique de maladie veino-occlusive hépatique (hyperbilirubinémie, hépatomégalie sensible, prise de poids liée à une rétention hydrique et ascite) ou par des signes d’hypertension portale (splénomégalie, thrombocytopénie et varices œsophagiennes). Les caractéristiques histopathologiques en rapport avec cette toxicité hépatique sont une sclérose hépatoportale, une hyperplasie nodulaire régénératrice, une péliose hépatique et une fibrose périportale.
En cas de toxicité hépatique avérée, le traitement par la thioguanine doit être arrêté car les signes cliniques et les symptômes en rapport avec cette toxicité sont réversibles.
Surveillance
Les patients doivent être rigoureusement surveillés pendant le traitement par des hémogrammes et des contrôles hebdomadaires de la fonction hépatique. Les manifestations précoces de la toxicité hépatique sont des signes d’hypertension portale tels qu’une thrombocytopénie disproportionnée par rapport à la neutropénie et une splénomégalie. Des élévations des enzymes hépatiques ont également été rapportées en association avec ce tableau de toxicité hépatique, mais celles-ci n’apparaissent pas systématiquement.
Syndrome de Lesch-Nyhan
L’enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transférase est responsable de la conversion de la thioguanine en son métabolite actif, il est donc possible que les patients déficients en cet enzyme, comme ceux souffrant du syndrome de Lesch-Nyhan, soient résistants à ce médicament. Une résistance à l’azathioprine a été démontrée chez deux enfants souffrant du syndrome de Lesch-Nyhan, l’azathioprine et la thioguanine ayant un métabolite actif commun.
Exposition aux UV
Les patients traités par la thioguanine sont plus sensibles au soleil. L’exposition au soleil et aux rayonnements UV doit être limitée et il convient de recommander aux patients de porter des vêtements de protection et d’appliquer un écran solaire avec un indice de protection élevé.
Intolérants au lactose
Les patients qui présentent une intolérance au lactose doivent être informés que LANVIS 40 mg, comprimé sécable contient une faible quantité de lactose. Ce médicament est contre-indiqué pour les patients qui présentent une intolérance au galactose, une déficience en lactase des Lapons ou une malabsorption du glucose-galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions communes à tous les cytotoxiques
En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.
Associations contre-indiquées
Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains anticancéreux).
Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Vaccin contre la fièvre jaune
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente (voir rubrique 4.4).
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).
Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
Au cours de l’administration concomitante d’autres substances myélotoxiques ou d’une radiothérapie, le risque d’aplasie médullaire est accru.
Associations à prendre en compte
Dérivés du 5-ASA
Mésalazine, Olsalazine, Sulfasalazine (voir rubrique 4.4).
Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide).
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Associations à ne pas prendre en compte
Allopurinol
L’administration concomitante d’allopurinol pour inhiber la formation d’acide urique ne nécessite pas de réduire la posologie de thioguanine comme c’est le cas avec la mercaptopurine et l’aziathioprine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
En raison de son mécanisme d'action, la thioguanine administrée pendant la grossesse peut avoir des effets délétères sur l'embryon et le fœtus. L’utilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable doit être évitée autant que possible pendant la grossesse, particulièrement pendant le premier trimestre. À chaque fois, il faudra évaluer les bénéfices attendus du traitement pour la mère par rapport aux risques potentiels encourus par l’embryon et le fœtus.
Comme lors de toute chimiothérapie cytotoxique, une contraception efficace devra être conseillée, si l’un des partenaires est traité par LANVIS 40 mg, comprimé sécable.
Aucune étude n’a démontré le passage de la thioguanine ou de ses métabolites dans le lait maternel.
L’allaitement est néanmoins déconseillé chez les mères traitées par LANVIS 40 mg, comprimé sécable.
Fertilité
Les signes de tératogénicité de LANVIS 40 mg, comprimé sécable chez l'humain sont équivoques. Comme lors de toute chimiothérapie cytotoxique, une contraception efficace devra être recommandée si l’un des deux partenaires est traité par LANVIS 40 mg, comprimé sécable.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
LANVIS 40 mg, comprimé sécable est généralement utilisé en association au cours de chimiothérapie. En conséquence, il est difficile de décrire les effets indésirables imputables à ce seul médicament.
La convention suivante a été utilisée pour la classification de fréquence des effets indésirables :
Très fréquent (> 1/10 soit > 10 %)
Fréquent (> 1/100 soit > 1 % et < 1/10 soit < 10 %)
Peu fréquent (> 1/1 000 soit > 0.1 % et < 1/100 soit < 1 %)
Rare (> 1/10 000 soit > 0.01 % et < 1/1 000 soit < 0,1 %)
Très rare (< 1/10 000 soit < 0,01 %).
Classes de systèmes d’organes
Fréquence
Effets indésirables
Affections hématologiques et affections du système lymphatique
Très fréquent
Insuffisance médullaire (voir rubrique 4.4) (notamment : leucopénie, thrombocytopénie et anémie
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Stomatite, affection gastro-intestinale
Rare
Nécrose gastro-intestinale et perforation gastro-intestinale
Affections hépatobiliairesa
Très fréquent
Maladie veino-occlusive hépatique : hyperbilirubinémie, hépatomégalie, prise de poids due à la rétention liquidienne et ascite
Hypertension portale : splénomégalie, varices œsophagiennes et thrombocytopénie
Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des phosphatases alcalines sanguines et augmentation des gamma- glutamyl-transférases, ictère, fibrose portale, hyperplasie nodulaire régénérative, péliose hépatique
Rare
Nécrose hépatique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Hyperuricémie (voir rubrique 4.4)
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Hyperuricosurie et néphropathie uratique (voir rubrique 4.4)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée
Photosensibilité (voir rubrique 4.4)
a voir rubrique description d’une sélection d’événements indésirables
Description d’une sélection d’événements indésirables :
Affections hématologiques et du système lymphatique :
La toxicité hématologique de la thioguanine est à type de myélosuppression dose-dépendante, généralement réversible, se manifestant le plus souvent par une leuco-neutropénie, mais aussi parfois par une anémie et une thrombopénie, voire une pancytopénie et une aplasie médullaire potentiellement fatale. Le traitement doit être suspendu ou la posologie réduite dès les premiers signes d’hématotoxicité.
Ces effets sont rapportés plus particulièrement chez les patients prédisposés à une myélotoxicité, comme les patients avec déficit génétique en S-thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) ou en NUDT15, ou une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4) bien qu’ils puissent survenir chez des patients sans facteurs de risque retrouvé.
Affections hépatobiliaires
Une toxicité hépatique est fréquemment observée, elle se manifeste par des lésions de l'endothélium vasculaire, suite à un traitement d'entretien ou lors de traitements prolongés par de la thioguanine ; ces conditions d'utilisation sont donc déconseillées (voir rubriques 4.2 et 4.4).
De plus, cette toxicité hépatique se manifeste par une maladie veino-occlusive (hyperbilirubinémie, hépatomégalie sensible, prise de poids suite à une rétention hydrique et à de l'ascite) ou par des signes et symptômes hypertension portale (splénomégalie, thrombocytopénie et varices œsophagiennes). Une augmentation des taux de transaminases hépatiques, de phosphatase alcaline et de gamma-glutamyl-transférase peuvent survenir, ainsi qu'un ictère. Les manifestations histopathologiques associées à cette toxicité hépatique sont une sclérose hépatoportale, une hyperplasie nodulaire régénérative, une péliose hépatique et fibrose périportale.
Ces signes et ces symptômes de toxicité hépatique sont réversibles lors de l'arrêt du traitement par la thioguanine de courte ou de longue durée.
De cas rares de nécrose hépatique ont été rapportés chez des patients traités par des doses élevées de thioguanine et sous contraceptifs oraux consommant de l’alcool.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Le principal effet toxique est observé sur la moelle osseuse. La toxicité hématologique est souvent plus importante lors d’un surdosage chronique qu’en cas d’ingestion unique de LANVIS 40 mg, comprimé sécable.
Prise en charge
Comme il n’existe pas d’antidote spécifique, il sera nécessaire de surveiller étroitement la numération formule sanguine et d’opter pour une prise en charge adaptée qui pourra, selon le cas, nécessiter une transfusion sanguine. La suite de la prise en charge doit respecter les indications cliniques ou les recommandations du centre antipoison national.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
La thioguanine est un analogue sulfhydryle de la guanine. Elle se comporte comme un antimétabolite purique. Elle subit une activation en son nucléotide, l’acide thioguanylique. Les métabolites de la thioguanine inhibent la synthèse purique de novo et les inter-conversions des nucléotides puriques. La thioguanine est également incorporée dans les acides nucléiques et l’incorporation à l‘ADN (acide désoxyribonucléique) est sans doute à l’origine de son action cytotoxique.
Effets pharmacodynamiques
Des résistances croisées existent entre la thioguanine et la mercaptopurine ; il est dès lors peu probable que les patients qui présentent une tumeur résistante à l’une répondent à l’autre.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Des études avec de la thioguanine radioactive montrent que les pics plasmatiques de radioactivité totale sont atteints 8 à 10 heures après une administration orale puis décroissent lentement. D’autres études utilisant une technique de dosage par HPLC ont montré que la thioguanine est le composé thiopurine majeur présent au moins pendant les 8 premières heures après une administration intraveineuse. Des pics de concentration plasmatique de 61 à 118 nmol/ml peuvent être obtenus après une administration intraveineuse de thioguanine à la dose de 1 à 1,2 g/m2 de surface corporelle. Les taux plasmatiques diminuent selon une courbe bi-exponentielle avec des demi-vies d’élimination de 3 et 5,9 heures respectivement.
Après une administration orale de 100 mg/m2 de thioguanine, les taux plasmatiques maxima mesurés par HPLC apparaissent entre 2 et 4 heures et vont de 0,03 à 0,94 nmol/ml. Les taux plasmatiques sont diminués par la prise simultanée de nourriture (ainsi que par les vomissements).
Distribution
Les textes scientifiques de référence comportent peu de données sur la distribution de la thioguanine chez l’homme.
Après l’administration par perfusion intraveineuse constante de 20 mg/m2/h sur 24 heures dans une population pédiatrique atteinte de leucémie aiguë lymphoblastique, la thioguanine se retrouve dans le liquide céphalorachidien (LCR).
Biotransformation
In vivo, la thioguanine est rapidement et largement métabolisée dans le foie et les tissus. Les enzymes responsables du métabolisme de la thioguanine sont les suivantes : hypoxanthine (guanine) phosphoribosyl transférase (H(G)PRT), qui convertit la thioguanine en thioguanine monophosphate (6-TGMP), laquelle est encore métabolisée par les kinases (protéines) en espèces réactives : les thioguanine nucléotides (6-TGN) ; TPMT, qui convertit la thioguanine en 6-méthylthioguanine (6-MTG, métabolite inactive) ainsi que la 6-TGMP en 6-méthyl-TGMP (métabolite inactive), la xanthine oxydase (XDH ou XO) et l’aldéhyde oxydase (AO), qui convertissent également la thioguanine en métabolites inactives. La thioguanine est initialement désaminée par la guanine désaminase (GDA) pour former la 6-thioxanthine (6-TX) qui devient un substrat pour la formation catalysée par la XDH de l’acide 6-thiourique (6-TUA).
Les patients porteurs des variants alléliques des gènes TPMT et/ou NUDT15 tolèrent nettement moins bien les thiopurines et requièrent une réduction de la posologie (voir rubrique 4.2).
Variants du gène TPMT
L'activité de la TPMT est inversement liée à la concentration en 6-TGN dans les globules rouges. Les personnes avec déficit en TPMT développent des concentrations intracellulaires hautement cytotoxiques en 6-TGN, avec un risque majeur d’aplasie médullaire.
Il existe une corrélation phénotype-génotype pour la TPMT, soit entre l’activité enzymatique TPMT d’un patient et le profil allélique qu’il possède. Ainsi les patients homozygotes sauvages (environ 90% des sujets caucasiens), porteurs de deux allèles sauvages, ont une activité TPMT élevée. Les patients hétérozygotes (environ 10% des sujets caucasiens), porteurs d’un variant allélique et d’un allèle sauvage, ont un déficit partiel en TPMT, avec une activité enzymatique intermédiaire. Enfin, les patients homozygotes mutés ou hétérozygotes composites (environ 0.6% des sujets), porteurs de deux variants alléliques, ont un déficit complet en TPMT, avec une activité enzymatique très faible ou indétectable.
Actuellement, trois allèles, TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C, représentent environ 90-95 % des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiens ayant un déficit d’activité en TPMT.
Variant du gène NUDT15
Les patients porteurs d’un variant du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur de toxicités sévères avec la thioguanine,
Des études récentes révèlent une forte association entre le variant NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys] de NUDT15 (également connu sous le nom de NUDT15 R139C [rs116855232]), considéré comme responsable d’une perte de fonction de l’enzyme NUDT15, et la toxicité associée aux thiopurines, notamment leucopénie et alopécie avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines.
La fréquence du variant NUDT15 c.415C>T varie en fonction de l’origine ethnique, à savoir 10 % chez les asiatiques de l’est, 4 % chez les hispaniques, 0,2 % chez les européens et 0 % chez les africains. Les patients porteurs d’un variant allélique (hétérozygotes), et encore plus ceux porteurs de deux variants alléliques (homozygotes) présentent un risque important de toxicité associée aux thiopurines.
5.3. Données de sécurité préclinique
Potentiel mutagène et carcinogène
Du fait de son action sur l’ADN, la thioguanine est mutagène et carcinogène.
5 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant 25 °C.
Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
25 comprimés en flacon (verre brun) avec bouchon PE/Polypropylène.
Fermeture de sécurité enfant.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Précautions particulières de manipulation
Il est recommandé de manipuler les comprimés de LANVIS 40 mg, comprimé sécable selon les « Directives relatives aux médicaments cytotoxiques » conformément aux recommandations et/ou réglementations locales. S’il est indispensable de couper le comprimé en deux, prendre les précautions nécessaires afin de ne pas entrer en contact avec la peau ni d’inhaler des particules pulvérulentes.
Élimination
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
3016 LAKE DRIVE,
CITYWEST BUSINESS CAMPUS,
DUBLIN 24
IRLANDE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 369 230-0 : 25 comprimés en flacon (verre brun).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Notice :
ANSM - Mis à jour le : 30/08/2019
LANVIS 40 mg, comprimé sécable
Thioguanine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
1. Qu'est-ce que LANVIS 40 mg, comprimé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LANVIS 40 mg, comprimé sécable ?
3. Comment prendre LANVIS 40 mg, comprimé sécable ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver LANVIS 40 mg, comprimé sécable ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L01BB03
LANVIS 40 mg, comprimé sécable permet de traiter des leucémies aiguës (d’évolution rapide), en particulier :
· La leucémie aiguë myéloblastique (également appelée LAM) – maladie d’évolution rapide qui entraîne l’augmentation du nombre de globules blancs produits par la moelle osseuse. Cela peut provoquer des infections et des saignements.
· La leucémie aiguë lymphoblastique (également appelée LAL) - maladie d’évolution rapide qui entraîne l’augmentation du nombre de globules blancs immatures. Ces globules blancs immatures sont incapables de se développer et de fonctionner correctement ; par conséquent, ils ne peuvent pas combattre les infections et peuvent provoquer des saignements.
Si vous avez besoin d’explications supplémentaires sur ces maladies, adressez-vous à votre médecin.
Ne prenez jamais LANVIS 40 mg, comprimés sécables :
· si vous êtes allergique (hypersensible) à la thioguanine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.
· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune.
· en association avec la phénytoïne.
· sauf avis contraire de votre médecin, en association avec les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre LANVIS 40 mg, comprimé sécable si :
· vous prenez ce médicament depuis longtemps. Vous risquez alors de développer des effets indésirables tels que des problèmes hépatiques ;
· vous avez une variation génétique appelée déficit en thiopurine méthyltransférase (TPMT), dans laquelle votre organisme produit en trop faible quantité un élément appelé TPMT ou « thiopurine S-méthyltransférase » ;
· vous êtes atteint(e) du « syndrome de Lesch-Nyhan ». Il s’agit d’une pathologie rare qui se développe au sein des familles et qui est déclenchée par une carence en un élément appelé HPRT ou « hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase ».
Mutation de NUDT15
Si vous avez une mutation du gène NUDT15, vous pouvez présenter un risque plus important que les autres patients de présenter une diminution des taux de globules blancs dans le sang. Cela peut entraîner un risque d’infections. À cause de cette mutation, vous pouvez également être confronté à un risque accru de perdre vos cheveux. Les patients d’origine asiatique peuvent présenter un risque particulièrement important.
Votre médecin pourra également effectuer un test génétique (c.-à-d. pour examiner vos gènes TPMT et/ou NUDT15) avant ou pendant votre traitement afin de déterminer si votre réponse à ce médicament peut être affectée par vos caractéristiques génétiques.
En cas de doute quant à ce qui s’applique à votre cas, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre LANVIS.
Enfants
Sans objet.
LANVIS 40 mg, comprimé sécable et le soleil
Un traitement par du LANVIS 40 mg, comprimé sécable peut vous rendre sensible à la lumière du soleil, ce qui peut entraîner une décoloration (dépigmentation) de la peau ou une éruption cutanée. Ne vous exposez pas trop au soleil. En cas d’exposition, couvrez votre peau et utiliser un écran solaire à indice de protection élevé.
Autres médicaments et LANVIS 40 mg, comprimé sécable
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Précisez à votre médecin ou pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants :
· olsalazine ou mésalazine – utilisée pour traiter un problème intestinal appelé « rectocolite hémorragique » ;
· sulfasalazine – utilisée pour traiter la polyarthrite rhumatoïde ou la rectocolite hémorragique ;
· médicaments qui peuvent avoir un effet nocif sur la moelle osseuse, comme la chimiothérapie ou la radiothérapie. Cela peut provoquer des lésions au niveau de la moelle osseuse et il peut être nécessaire de réduire la dose de LANVIS 40 mg, comprimé sécable ;
· Phénytoïne.
Vaccination pendant votre traitement par LANVIS 40 mg, comprimé sécable
Si vous êtes sur le point d’être vacciné(e), parlez-en à votre médecin ou infirmier/ère au préalable. En effet, certains vaccins (comme celui contre la poliomyélite, la rougeole, les oreillons et la rubéole) peuvent provoquer des infections pendant que vous êtes traités par du LANVIS 40 mg, comprimé sécable.
LANVIS 40 mg, comprimé sécable avec des aliments et boissons
L’alimentation ou la consommation de boissons mais aussi les vomissements peuvent entraîner des différences d’absorption du LANVIS 40 mg, comprimé sécable, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmer(ère) pour plus d’informations.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Cela s’applique aux hommes comme aux femmes. LANVIS 40 mg, comprimé sécable peut avoir des effets négatifs sur vos spermatozoïde ou sur vos ovules. Si votre partenaire ou vous-même prenez du LANVIS 40 mg, comprimé sécable, vous devez utiliser une contraception efficace pour éviter toute grossesse pendant toute la durée du traitement par LANVIS 40 mg, comprimé sécable.
Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin ou votre sage-femme avant de prendre LANVIS 40 mg, comprimé sécable.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
On ne dispose d’aucunes données concernant l’effet de LANVIS 40 mg, comprimé sécable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
LANVIS 40 mg, comprimé sécable contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre LANVIS 40 mg, comprimé sécable.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Il est important de prendre votre médicament aux heures indiquées. L’étiquette présente sur la boîte vous indique le nombre de comprimé à prendre et à quelle fréquence. Consultez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère en cas de doute.
· Avalez rapidement votre comprimé de LANVIS 40 mg, comprimé sécable avec un verre d’eau.
· Si vous devez casser le comprimé en deux, n’en inhalez pas la poudre. Lavez-vous les mains ensuite.
· Pendant votre traitement par LANVIS 40 mg, comprimé sécable, votre médecin vous prescrira des analyses de sang régulièrement pour vérifier le nombre de cellules présentes dans votre sang et s’assurer que votre foie fonctionne correctement. Votre médecin pourra alors ajuster votre dose, si besoin.
Votre médecin détermine la dose de LANVIS 40 mg, comprimé sécable qui vous est administrée en fonction :
· de votre taille (surface corporelle) ;
· des résultats de vos analyses de sang ;
· de la maladie traitée.
À titre indicatif, la dose recommandée est de 60 à 200 mg/m2 de surface corporelle en une ou deux prises par jour. Si vous avez un problème aux reins ou au foie, il est possible que votre médecin modifie votre dose en la diminuant.
LANVIS 40 mg, comprimé sécable doit être utilisé en suivant rigoureusement les indications de votre médecin traitant.
Si vous avez pris plus de Lanvis 40 mg, comprimé sécable que vous n’auriez dû :
Si vous oubliez de prendre Lanvis 40 mg, comprimé sécable :
Si vous arrêtez de prendre Lanvis 40 mg, comprimé sécable :
N’arrêtez pas de prendre LANVIS 40 mg, comprimé sécable sans en parler à votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Si vous ressentez les effets suivants, parlez-en à votre médecin ou allez directement à l’hôpital :
· Tout signe de fièvre ou d’infection (mal de gorge, douleur dans la bouche ou problèmes urinaires).
· Tout hématome ou saignement inattendu. Cela peut indiquer qu’un nombre trop faible de globules blancs et de plaquettes est produit.
· Si vous vous sentez mal soudainement (même avec une température normale).
· Tout jaunissement du blanc des yeux ou de la peau (jaunisse).
Consultez votre médecin en cas d’apparition de ces symptômes et signalez-lui tout autre effet indésirable ressenti ou perçu :
Très fréquent (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10)
· une diminution du nombre de globules blancs (leucopénie) ou une diminution du nombre des plaquettes (thrombopénie). Ces effets sont liés à l’action du médicament sur les cellules sanguines ;
· ictère (la peau et le blanc des yeux jaunissent) et lésions sévères au foie (les symptômes comprennent : de la fatigue et des nausées suivies de démangeaisons, coloration foncée des urines et éventuellement éruption cutanée ou fièvre) - avec LANVIS 40 mg, comprimé sécable au long cours ou à une dose élevée – cela peut également être perçu dans vos analyses de sang.
Fréquent (pouvant affecter moins d’1 personne sur 10)
· Lésions au foie qui peuvent provoquer un ictère (la peau et le blanc des yeux jaunissent) ou une augmentation du volume du foie (gonflement sous la cage thoracique) - avec LANVIS à court terme – cela peut également apparaître dans vos analyses de sang.
· Se sentir mal ou être malade (nausées ou vomissements), diarrhée et ulcères buccaux.
· Augmentation de la concentration sanguine en acide urique (hyperuricémie) qui peut parfois entraîner une dégradation de la fonction rénale.
Rare (pouvant affecter moins d’1 personne sur 1 000)
· Problème d’intestin appelé colite nécrosante qui peut engendrer de sévères maux d’estomac, ou bien aboutir à de la diarrhée, des vomissements et de la fièvre.
· Lésions sévères au foie chez des patients traités par chimiothérapie avec de fortes doses de thioguanine, prenant une contraception orale et consommant de l’alcool.
· Fréquence indéterminée
· Sensibilité à la lumière.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser LANVIS 40 mg, comprimé sécable après la date de péremption indiquée sur la boîte.
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur.
Si votre médecin vous demande d’arrêter votre traitement, il est important de restituer les comprimés restant à votre pharmacien qui les détruira conformément aux directives relatives à l’élimination des substances dangereuses. Conservez uniquement les comprimés si votre médecin vous le demande.
Ce que contient LANVIS 40 mg, comprimé sécable
La substance active est :
· la tioguanine
Les autres composants sont :
· lactose monohydraté, amidon de pomme de terre, gomme arabique, acide stéarique, stéarate de magnésium.
Qu’est-ce que LANVIS 40 mg, comprimé sécable et contenu de l’emballage extérieur
Ce médicament se présente sous forme de comprimé sécable. Flacon de 25 comprimés.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
3016 LAKE DRIVE,
CITYWEST BUSINESS CAMPUS,
DUBLIN 24
IRLANDE
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
Péricentre II
43/45, avenue de la Côte de Nacre
14000 Caen
NURNBERGER STRASSE 12
90537 FEUCHT
ALLEMAGNE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Sans objet.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).