Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de lamivudine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, ovale, biconvexe, gravé « M300 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

LAMIVUDINE MYLAN est indiqué dans le cadre d’associations antirétrovirales, pour le traitement de l’infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH), chez l’adulte et l’enfant.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes, adolescents et enfants (pesant au moins 25kg) :

La posologie recommandée de LAMIVUDINE MYLAN est de 300 mg par jour. Cette dose peut être administrée soit en deux prises journalières de 150 mg chacune, soit en une prise journalière unique de 300 mg (voir rubrique 4.4).

Le comprimé à 300 mg ne peut être utilisé que dans le cadre d’une prise journalière unique.

Population pédiatrique

Enfants (pesant moins de 25 kg) :

Enfant à partir de trois mois

Le comprimé de 300 mg, non sécable, ne permettant pas d'obtenir une dose précise pour cette population, il est recommandé d'utiliser le comprimé de LAMIVUDINE MYLAN 150 mg, sécable, en suivant les instructions posologiques correspondantes.

Enfants de moins de trois mois

Les données disponibles sont limitées et insuffisantes pour proposer une recommandation posologique spécifique (voir rubrique 5.2).

Les patients passant de deux prises journalières à une seule prise journalière devront prendre la dose journalière unique recommandée (comme décrit ci-dessus), en respectant un intervalle d'environ 12 heures après la dernière des deux prises journalières, puis continuer à prendre la dose recommandée une fois par jour (comme décrit ci-dessus) environ toutes les 24 heures. Les patients revenant à un schéma posologique en deux prises journalières devront prendre la première des deux prises journalières environ 24 heures après la dernière prise journalière unique.

Populations particulières :

Sujets âgés

Aucune donnée spécifique n'est disponible ; toutefois, une attention particulière devra être portée chez le sujet âgé en raison de modifications liées à l'âge, telles qu'une diminution de la fonction rénale et une altération des paramètres hématologiques.

Insuffisance rénale :

En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, les concentrations de lamivudine sont augmentées en raison d’une diminution de sa clairance. La posologie doit donc être adaptée, en utilisant la solution buvable de lamivudine, chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (cf. tableaux) :

Recommandations posologiques – Adultes, adolescents et enfants (pesant au moins 25 kg) :

Clairance de la créatinine (ml/min)

Dose initiale

Dose d’entretien

Cl50

300 mg

ou

150 mg

300 mg, une fois par jour

ou

150 mg, deux fois par jour

30 ≤ Cl < 50

150 mg

150 mg, une fois par jour

Cl < 30

Des doses inférieures à 150 mg étant nécessaires, l’utilisation de la solution buvable est recommandée

de 15 à < 30

150 mg

100 mg une fois par jour

de 5 à < 15

150 mg

50 mg une fois par jour

< 5

50 mg

25 mg une fois par jour

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de la lamivudine chez l’enfant insuffisant rénal. En se basant sur l’hypothèse d’une corrélation similaire chez l’enfant et l’adulte entre la clairance de la créatinine et celle de la lamivudine, il est recommandé de diminuer la posologie chez l’enfant insuffisant rénal en fonction de la clairance de la créatinine, ceci dans les mêmes proportions que celles recommandées chez l’adulte. L'utilisation de la solution buvable de Lamivudine solution buvable peut être plus adaptée pour atteindre les doses recommandées chez les enfants ayant une insuffisance rénale âgés de 3 mois et plus et pesant moins de 25 kg.

Recommandations posologiques - Enfants âgés d'au moins 3 mois et pesant moins de 25 kg :

Clairance de la créatinine (ml/min)

Dose initiale

Dose d’entretien

Cl 50

10 mg/kg

ou

5 mg/kg

10 mg/kg, une fois par jour

ou

5 mg/kg, deux fois par jour

30 ≤ Cl < 50

5 mg/kg

6 mg/kg, une fois par jour

15 ≤ Cl < 30

5 mg/kg

3,3 mg/kg une fois par jour

5 ≤ Cl < 15

5 mg/kg

1,6 mg/kg une fois par jour

Cl<5

1,6 mg/kg

0,9 mg/kg une fois par jour

Insuffisance hépatique :

Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique. D’après ces données, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, sauf si celle-ci est associée à une insuffisance rénale.

Mode d'administration

Voie orale.

LAMIVUDINE MYLAN peut être administré au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète.

Lamivudine est également disponible sous forme de solution buvable pour les enfants âgés de plus de trois mois et qui pèsent moins de 14 kg ou pour les patients dans l'incapacité d'avaler les comprimés.

Les patients passant de la forme solution buvable au comprimé, ou inversement, doivent respecter les recommandations posologiques spécifiques à chaque formulation (voir rubrique 5.2).

Une autre alternative, pour les patients dans l'incapacité d'avaler les comprimés, est d'écraser les comprimés et de les mélanger à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise considérablement le risque de transmission par voie sexuelle, un risque résiduel de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

L’utilisation de Lamivudine en monothérapie n’est pas recommandée.

Atteinte rénale :

En cas d’insuffisance rénale modérée à sévère, la demi-vie plasmatique terminale de la lamivudine est augmentée en raison d’une diminution de sa clairance. La posologie doit donc être ajustée (voir rubrique 4.2).

Trithérapie nucléosidique :

Des taux élevés d'échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque la lamivudine était associée au ténofovir disoproxil fumarate et à l'abacavir ainsi qu’au ténofovir disoproxil fumarate et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par jour.

Infections opportunistes :

L’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible sous LAMIVUDINE MYLAN comme avec les autres traitements antirétroviraux. Une surveillance clinique adaptée, par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH, demeure donc nécessaire.

Pancréatite :

De rares cas de pancréatite ont été observés. Cependant, la responsabilité respective des traitements antirétroviraux et de l'évolution de l'infection par le VIH n'a pas pu être formellement établie. Le traitement par LAMIVUDINE MYLAN doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques, de symptômes ou d’anomalies biologiques suggérant une pancréatite.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. ; il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets ont été souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques doivent être gérés de manière cliniquement appropriée.

Syndrome de restauration immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux.

Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignées par PPC). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Atteinte hépatique :

Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant (RCP).

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Si le traitement par LAMIVUDINE MYLAN est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation aiguë de l'hépatite (cf. RCP correspondant).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique :

Dans une étude réalisée chez des patients pédiatriques (voir rubrique 5.1 - étude ARROW), une diminution des taux de suppression virale et une augmentation de la fréquence de résistance virale ont été rapportées chez les enfants recevant la solution buvable de lamivudine en comparaison à ceux recevant la forme comprimé. Quand cela est possible, la lamivudine sous forme de comprimé doit être privilégiée chez l'enfant.

Ostéonécrose :

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou sous traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Interactions médicamenteuses :

LAMIVUDINE MYLAN ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l'emtricitabine (voir rubrique 4.5).

L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

La probabilité d’interactions métaboliques est faible en raison du métabolisme réduit, de la faible liaison aux protéines plasmatiques et de l’élimination essentiellement rénale de la lamivudine.

L’administration de triméthoprime (160 mg) et de sulfaméthoxazole (800 mg) entraîne une augmentation de 40 % de l’exposition à la lamivudine en raison du triméthoprime ; il n’y a pas d’interaction avec le sulfaméthoxazole. Il n’est cependant pas nécessaire d’adapter la posologie de la lamivudine, sauf si le patient est atteint d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Lorsque l’administration concomitante est indiquée, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance clinique. La co-administration de lamivudine et de fortes doses de cotrimoxazole pour le traitement des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PCP) et de la toxoplasmose devrait être évitée.

Des interactions potentielles avec d’autres traitements médicamenteux concomitants doivent être envisagées, en particulier avec les médicaments à élimination essentiellement rénale par sécrétion tubulaire active, via le système de transport cationique organique (ex. : triméthoprime). D’autres médicaments (ex. : ranitidine, cimétidine), éliminés partiellement par ce mécanisme, n’ont pas montré d’interaction avec la lamivudine. Les analogues nucléosidiques (ex. : didanosine, zidovudine), ne sont pas éliminés par ce mécanisme et la probabilité d’interaction avec la lamivudine est faible.

Une augmentation modérée de la C_max (28 %) de la zidovudine a été observée lors de la co-administration de lamivudine. Cependant, l’exposition totale (ASC : Aire Sous la Courbe) n’est pas modifiée de façon significative. La zidovudine n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine (voir rubrique 5.2).

La lamivudine ne doit pas être administrée de façon concomitante avec d'autres analogues de la cytidine, tels que l'emtricitabine, en raison de leurs similarités. Par ailleurs, LAMIVUDINE MYLAN ne doit pas être pris avec d’autres médicaments contenant de la lamivudine (voir rubrique 4.4).

In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque potentiel de perte d’efficacité de la cladribine en cas d’association en pratique clinique. Des données cliniques sont également en faveur d’une possible interaction entre la lamivudine et la cladribine. Par conséquent, l'utilisation concomitante de lamivudine et de cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Le métabolisme de la lamivudine ne fait pas intervenir l’isoenzyme CYP3A, les interactions avec d’autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 sont donc peu probables (ex. : IP).

La co-administration de solution de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) et d’une dose unique de 300 mg de solution buvable de lamivudine a entraîné des diminutions dose-dépendantes de l’exposition à la lamivudine (ASC_∞) de 14 %, 32 % et 36 % ainsi que de la Cmax de la lamivudine de 28 %, 52 % et 55 % chez l’adulte. La co-administration chronique de la lamivudine avec des médicaments contenant du sorbitol ou d’autres polyols à action osmotique ou alcools monosaccharidiques (ex : xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) doit, dans la mesure du possible, être évitée. Si elle ne peut être évitée, des contrôles plus fréquents de la charge virale du VIH-1 doivent être envisagés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l’expérience clinique acquise chez les femmes enceintes.

Les études réalisées chez l'animal avec la lamivudine ont montré une augmentation de la mortalité embryonnaire précoce chez le lapin mais pas chez le rat (voir rubrique 5.3). Le passage placentaire de la lamivudine a été démontré dans l'espèce humaine.

Chez la femme enceinte, les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de 1 000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ou effet fœto/néonatal.

La lamivudine peut être utilisée pendant la grossesse si le traitement est justifié d'un point de vue clinique.

Compte tenu de ces résultats, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite et traitée par la lamivudine, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l’arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial :

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Après administration orale, la lamivudine est excrétée dans le lait maternel à des concentrations comparables à celles mesurées au niveau sérique.

Les données issues de plus de 200 paires « mère/enfant » traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de la lamivudine administrée à des nourrissons de moins de trois mois.

Chez les femmes infectées par le VIH, il est recommandé de ne pas allaiter pour prévenir la transmission post-natale du virus, ceci quelles que soient les circonstances.

Fertilité

Des études réalisées chez l’animal ont montré que la lamivudine n'avait pas d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n’est disponible concernant les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec la lamivudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont classés par systèmes et organes et en fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000) Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu Fréquent : Neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.

Très rare : Aplasie érythrocytaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très rare : Acidose lactique

Affections du système nerveux :

Fréquent : Céphalées, insomnie.

Très rare : Neuropathie périphérique (ou paresthésie).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : Toux, symptômes au niveau nasal.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : Nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales, diarrhée.

Rare : Pancréatite, élévation de l’amylasémie.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : Élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

Rare : Hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : Éruption cutanée, alopécie.

Rare : Angioœdème.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fréquent : Arthralgies, troubles musculaires.

Rare : Rhabdomyolyse.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : Fatigue, malaise, fièvre.

Le poids et les taux sanguins de lipides et de glucose peuvent augmenter pendant la thérapie antirétrovirale (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

1 206 patients pédiatriques (âgés de 3 mois à 17 ans) infectés par le VIH ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677), parmi lesquels 669 ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine administrés en une ou deux prises journalières (voir rubrique 5.1). Aucun nouveau problème de sécurité n'a été mis en évidence chez les sujets pédiatriques recevant la posologie recommandée, que ce soit en une ou deux prises par jour, par rapport aux patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Au cours d’études d’exposition aiguë menées chez l’animal, l'administration de très fortes doses de lamivudine n'a pas entraîné de toxicité d'organe spécifique. Chez l'Homme, peu de données sont disponibles sur les conséquences de l'ingestion de surdosages aigus de lamivudine.

Aucun cas de décès n’est survenu et les patients se sont rétablis. Dans les cas de surdosage rapportés, aucun signe ou symptôme spécifique n'a été identifié.

Traitement

En cas de surdosage, le patient devra faire l’objet d’une surveillance médicale et un traitement symptomatique standard devra être mis en œuvre, si nécessaire. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AF05

Mécanisme d'action

La lamivudine est un analogue nucléosidique actif sur le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) et sur le Virus de l'Hépatite B (VHB). Au niveau intracellulaire, la lamivudine est métabolisée en lamivudine 5’-triphosphate, dérivé actif qui agit principalement par arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. In vitro, le triphosphate présente une activité inhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2. Elle est également active sur les souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine. Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (agents testés : abacavir, didanosine, névirapine et zidovudine).

Résistance

La résistance du VIH-1 à la lamivudine implique le développement de la modification de l’acide aminé M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les mutants M184V montrent une importante réduction de la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur capacité de réplication virale in vitro. Des études in vitro ont montré que des souches résistantes à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à celle-ci lorsqu'elles ont acquis simultanément une résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas bien définie.

Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement antirétroviral, malgré l’émergence de la mutation M184V, permettrait d’obtenir une activité antirétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l’utilisation d’INTI actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.

Les résistances croisées induites par la mutation M184V de la transcriptase inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques. La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavir conserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine, porteurs de la mutation M184V uniquement. Les mutants M184V de la transcriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à la didanosine d'un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de ces données est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.

In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur les lymphocytes du sang périphérique, sur les lymphocytes et monocytes-macrophages en lignée cellulaire continue et sur diverses cellules-souches médullaires.

Efficacité clinique et sécurité :

Au cours des essais cliniques, il a été démontré que l’association de la lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente le taux de lymphocytes CD₄. Les données d’évolution clinique de la maladie montrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminue de façon significative le risque de progression de la maladie et le taux de mortalité.

Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à la zidovudine retarde l'émergence des souches résistantes à la zidovudine chez des personnes sans traitement antirétroviral préalable.

La lamivudine a été largement utilisée comme traitement dans les thérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).

Des études cliniques pédiatriques portant sur l'administration de lamivudine en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (abacavir, névirapine/éfavirenz ou zidovudine) ont montré que le profil de résistance observé chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé chez l'adulte, en termes de substitutions génotypiques détectées et de leur fréquence relative.

Des études cliniques ont montré que les enfants recevant la solution buvable de lamivudine en association avec d'autres antirétroviraux en solution buvable développaient plus fréquemment une résistance virale comparativement aux enfants recevant la forme comprimé (voir la description de l'expérience clinique acquise en pédiatrie (étude ARROW) ainsi que la rubrique 5.2).

Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviraux ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184V.

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et la réponse clinique au traitement contenant de la lamivudine est encore à l’étude.

La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s'est montrée efficace chez l'adulte pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (pour plus de renseignements concernant les études cliniques, se reporter aux informations concernant la prescription dans le RCP correspondant).

Cependant, pour le traitement de l'infection par le VIH, seule une posologie de 300 mg de lamivudine par jour (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) s'est montrée efficace.

La lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB.

En cas de prise journalière unique (300 mg une fois par jour) : une étude clinique a démontré la non infériorité du traitement par la lamivudine en une prise par jour par rapport à la lamivudine en deux prises par jour.

Ces résultats ont été obtenus dans une population de patients infectés par le VIH, non préalablement traités par un antirétroviral et pour la plupart asymptomatiques (classification CDC – stade A).

Population pédiatrique

Une comparaison des schémas posologiques d'administration d'abacavir et de lamivudine en une prise versus en deux prises par jour a été effectuée dans une étude clinique multicentrique randomisée, contrôlée, réalisée chez des patients pédiatriques infectés par le VIH. 1 206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé (« Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006 »). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin de soit continuer le traitement en deux prises par jour, soit passer à une prise journalière unique d’abacavir et de lamivudine et ce, pendant un minimum de 96 semaines. À noter que dans cet essai, aucune donnée clinique chez l'enfant de moins de un an n'était disponible. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Réponse virologique basée sur un taux d'ARN VIH-1 plasmatique < 80 copies/ml à la semaine 48 et à la semaine 96, observée avec une administration d'abacavir + lamivudine en une seule prise par jour versus en deux prises par jour selon la randomisation de l'étude ARROW (analyse en Observé).

Deux prises journalières

N (%)

Une prise journalière unique

N (%)

Semaine 0 (après ≥ 36 semaines de traitement)

ARN VIH-1

plasmatique < 80 c/ml

250/331 (76)

237/335 (71)

Différence de risques entre les traitements (une prise par jour - deux prises par jour)

-4,8 % (IC 95 % : -11,5 % ; +1,9 %), p=0,16

Semaine 48

ARN VIH-1

plasmatique < 80 c/ml

242/331 (73)

236/330 (72)

Différence de risques entre les traitements (une prise par jour - deux prises par jour)

-1,6% (IC 95% : -8,4 % ; +5,2 %), p=0,65

Semaine 96

ARN VIH-1

plasmatique < 80 c/ml

234/326 (72)

230/331 (69)

Différence de risques entre les traitements (une prise par jour - deux prises par jour)

-2,3% (IC 95% : -9,3 % ; +4,7 %), p=0,52

Dans une étude de pharmacocinétique (PENTA 15), quatre patients âgés de moins de 12 mois contrôlés virologiquement sont passés d’une administration en deux prises journalières à une administration en une prise journalière unique d'abacavir et de lamivudine en solution buvable. À la semaine 48, trois patients avaient une charge virale indétectable et un patient avait un taux d'ARN VIH à 900 copies/ml. Aucun problème de tolérance n'a été observé chez ces patients.

La non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorité prédéfinie de -12 %) pour le critère principal d'évaluation : charge virale < 80 c/ml à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (< 200c/ml, < 400c/ml, < 1 000c/ml), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d’hétérogénéité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaient la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.

Au moment de la randomisation (administration en une seule prise par jour ou poursuite de l’administration en deux prises par jour) (Semaine 0), un taux de suppression virologique plus élevé a été observé chez les patients ayant reçu la forme comprimé par rapport à ceux traités avec une forme buvable, quel que soit le moment de leur traitement. Ces différences ont été observées au sein de chacun des différents groupes d'âge étudiés. Cette différence de taux de suppression entre la forme solution buvable et la forme comprimé s'est maintenue jusqu'à la Semaine 96 avec la posologie en une seule prise par jour.

Proportions de patients avec un taux d'ARN VIH-1 plasmatique < 80 copies/ml selon la randomisation de l'étude ARROW (administration d'abacavir + lamivudine en une seule prise par jour versus en deux prises par jour) : analyse en sous-groupe par formulation

Administration en deux prises par jour ARN VIH-1 plasmatique < 80 copies/ml : n/N (%)

Administration en une prise par jour ARN VIH-1 plasmatique < 80 copies/ml : n/N (%)

Semaine 0 (après 36 semaines de traitement)

Administration par solution buvable, quel que soit le moment du traitement

14/26 (54)

15/30 (50)

Administration par comprimé pendant toute la durée du traitement

236/305 (77)

222/305 (73)

Semaine 96

Administration par solution buvable, quel que soit le moment du traitement

13/26 (50)

17/30 (57)

Administration par comprimé pendant toute la durée du traitement

221/300 (74)

213/301 (71)

La résistance génotypique a été analysée sur des échantillons plasmatiques avec un taux d'ARN VIH-1 > 1 000 copies/ml. Des cas de résistance plus nombreux ont été détectés parmi les patients ayant reçu la solution de lamivudine en association avec d'autres antirétroviraux en solution, par rapport aux patients ayant reçu des doses similaires sous forme comprimé. Ces résultats sont cohérents avec les plus faibles taux de suppression virologique observés chez ces patients.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La lamivudine est bien absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Sa biodisponibilité par voie orale est comprise entre 80 et 85 % chez l’adulte. Après administration orale, la valeur moyenne du T_max pour obtenir la concentration sérique maximale (C_max) est d’environ une heure. Sur la base des données issues d'une étude conduite chez le volontaire sain, après administration d’une dose thérapeutique de 150 deux fois par jour, les valeurs plasmatiques moyennes (CV) de C_max et de C_min de lamivudine, à l'état d'équilibre sont respectivement de 1,2 μg/ml (24 %) et 0,09 μg/ml (27 %).

La valeur moyenne(CV) de l'Aire Sous la Courbe : ASC _0-12h est de 4,7 μg.h/ml (18 %). Après administration d’une dose thérapeutique de 300 mg une fois par jour, les valeurs moyennes (CV) de C_max et de C_min de lamivudine, à l'état d'équilibre, sont de respectivement 2,0 μg/ml (26 %) et 0,04 μg/ml (34 %). La valeur moyenne de l'Aire Sous la Courbe (ASC _0-24h) est de 8,9 μg.h/ml (21 %).

En ce qui concerne l’ASC, la C_max et le T_max, le comprimé à 150 mg est bioéquivalent (proportionnellement à la dose) au comprimé à 300 mg.

Chez l'adulte, l'administration de lamivudine sous forme de comprimés est bioéquivalente à celle de la solution buvable en termes d'ASC_∞ et de C_max.

Des différences ont été observées en termes d'absorption entre la population adulte et la population pédiatrique (voir « Populations particulières »).

L’administration de lamivudine au cours d’un repas entraîne un allongement de la valeur du T_max et une diminution de la valeur de la C_max (diminuée de 47 %). Cependant, la quantité de lamivudine absorbée (ASC) n’est pas modifiée.

Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.

L’administration concomitante de zidovudine entraîne une augmentation de 13 % de l’exposition à la zidovudine et une augmentation de 28 % de la concentration au pic plasmatique. Cette augmentation n’est pas significative en termes de tolérance et ne nécessite donc pas d’ajustement posologique.

Distribution

Après injection intraveineuse, le volume moyen de distribution est de 1,3 l/kg. La demi-vie d’élimination observée est de 5 à 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique organique.

Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l’albumine, principale protéine plasmatique, est faible. (< 16 % à 36 % de liaison à l’albumine sérique, in vitro).

Un petit nombre d’observations indiquent que la lamivudine traverse le système nerveux central (SNC) et diffuse dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations de lamivudine LCR/sérum était d’environ 0,12. La pénétration réelle et la relation avec un quelconque bénéfice clinique ne sont pas connus.

Biotransformation

Au niveau intracellulaire, le dérivé actif de la lamivudine (triphosphate) a une demi-vie terminale prolongée dans la cellule (16 à 19 h) comparativement à la demi-vie plasmatique de la lamivudine (5 à 7 h). Dans une étude réalisée chez 60 volontaires sains adultes, une équivalence pharmacocinétique entre la lamivudine 300 mg x 1/jour et la lamivudine 150 mg x 2/jour a été démontrée à l’état d’équilibre pour les valeurs de l’ASC_24h et de la C_max du dérivé triphosphaté intracellulaire.

La lamivudine est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques entre la lamivudine et d’autres médicaments est faible en raison d’un métabolisme hépatique limité (5-10 %) et d’une faible liaison aux protéines plasmatiques.

Élimination

Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale. La posologie recommandée pour les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min est décrite à la rubrique posologie (voir rubrique 4.2).

Une interaction avec le triméthoprime, composant du cotrimoxazole, augmente l’exposition à la lamivudine de 40 % aux doses thérapeutiques. Ceci ne nécessite pas d’ajustement posologique, sauf en cas d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.5 et 4.2). L’administration concomitante de cotrimoxazole et de lamivudine doit être envisagée avec prudence en cas d’insuffisance rénale.

Populations particulières

Population pédiatrique :

La biodisponibilité absolue (approximativement 58 - 66 %) de la lamivudine est réduite chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans. Chez les enfants, l'administration des comprimés en association à d’autres antirétroviraux en comprimés a entraîné une ASC_∞ et une C_max de la lamivudine plasmatique plus élevées que la solution buvable administrée en association à d’autres antirétroviraux en solution buvable. Chez les enfants traités par la solution buvable de lamivudine selon le schéma posologique recommandé, l’exposition plasmatique à la lamivudine obtenue était du même ordre de grandeur que celle observée chez l'adulte. Chez les enfants traités par des comprimés de lamivudine selon le schéma posologique recommandé, l’exposition plasmatique à la lamivudine était supérieure à celle obtenue chez les enfants recevant la solution buvable, d'une part du fait que les doses administrées avec le comprimé sont plus élevées en mg/kg, et d'autre part en raison de la plus grande biodisponibilité du comprimé (voir rubrique 4.2). Les études de pharmacocinétique réalisées en pédiatrie avec les formes comprimé et solution buvable ont montré que la posologie en une prise journalière unique permettait d'obtenir une ASC_0-24 équivalente à celle obtenue avec une posologie en deux prises journalières pour une même dose totale journalière.

Les données de pharmacocinétique chez les patients de moins de 3 mois sont limitées. Chez le nouveau- né âgé d’une semaine, la clairance orale de la lamivudine est réduite comparativement à celle mesurée chez les patients pédiatriques. Ceci est probablement dû à l’immaturité de la fonction rénale et à une variabilité de l’absorption. Pour obtenir une imprégnation similaire à celle de l’adulte et des enfants plus âgés, la posologie appropriée pour le nouveau-né est donc de 4 mg/kg/jour. L'estimation de la filtration glomérulaire suggère que la posologie de 8 mg/kg/jour est appropriée pour les enfants âgés de 6 semaines ou plus, afin d’obtenir une imprégnation similaire à celle de l’adulte et de l’enfant.

Les données de pharmacocinétiques sont issues de 3 études pharmacocinétiques (PENTA 13, PENTA 15 et sous-étude PK de ARROW) portant sur des enfants de moins de 12 ans. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Résumé des ASC_(0-24) plasmatiques de la lamivudine à l'état d'équilibre (μg.h/ml) et comparaison statistique pour les posologies en une seule prise par jour versus deux prises par jour à partir des différentes études

Étude

Groupe d'âge

Lamivudine administrée en une seule prise par jour à la dose de 8 mg/kg

Moyenne géométrique (IC 95 %)

Lamivudine administrée en deux prises par jour à la dose de 4 mg/kg

Moyenne géométrique (IC 95 %)

Différences entre une seule prise par jour versus deux prises par jour

Rapport moyen des moindres carrés géométriques (IC 90 %)

Étude ARROW

Sous-étude PK

Partie 1

3 à 12 ans

(N=35)

13,0

(11,4 ; 14,9)

12,0

(10,7 ; 13,4)

1,09

(0,979 ; 1,20)

PENTA 13

2 à 12 ans

(N=19)

9,80

(8,64 ; 11,1)

8,88

(7,67 ; 10,3)

1,12

(1,03 ; 1,21)

PENTA 15

3 à 36 mois

(N=17)

8.66

(7,46 ; 10,1)

9,48

(7,89 ; 11,40)

0,91

(0,79 ; 1,06)

Dans l'étude PENTA 15, la moyenne géométrique de l'ASC_(0-24) plasmatique de la lamivudine (IC 95 %) des quatre patients âgés de moins de 12 mois qui sont passés de deux prises par jour à une seule prise par jour (voir rubrique 5.1) était de 10,31 (6,26 ; 17,0) μg.h/ml pour la prise en une seule fois par jour et de 9,24 (4,66 ; 18,3) μg.h/ml pour la prise en deux fois par jour.

Grossesse : Après administration orale, la pharmacocinétique de la lamivudine en fin de grossesse est comparable à celle des femmes non enceintes.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans les études de toxicologie animale, l'administration de fortes doses de lamivudine n'a pas entraîné de toxicité majeure d'organe. Aux doses les plus élevées, des effets mineurs sur certains marqueurs des fonctions hépatique et rénale ont été observés avec une diminution occasionnelle du poids du foie. Les seuls effets cliniquement pertinents étaient une diminution du nombre de globules rouges et une neutropénie.

La lamivudine ne s’est pas avérée mutagène dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec la plupart des analogues nucléosidiques, une activité mutagène a été observée dans un test de cytogénicité in vitro ainsi que dans le test du lymphome de souris. La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures aux taux plasmatiques cliniques. L'activité mutagène in vitro de la lamivudine n'ayant pas été confirmée par les tests in vivo, la lamivudine ne devrait pas entraîner de risque génotoxique chez les patients sous traitement.

Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, avec une exposition comparable à l’Homme. Chez les fœtus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœtus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères, par rapport aux fœtus de singe exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.

Les résultats des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris n'ont pas montré de potentiel carcinogène pertinent pour l’Homme.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que la lamivudine n'a pas d'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane, propylène glycol

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

30 et 60 comprimés pelliculés en flacon (HDPE) avec bouchon à vis (PP).

30, 60 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Aluminium).

30, 60, 90 et 120 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S.

117 AllÉe des Parcs

69800 Saint Priest

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 223 770 0 1 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 223 771 7 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 582 750 8 1 : 60 comprimés pelliculés en flacon (HDPE).

· 34009 582 751 4 2 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 582 752 0 3 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 582 753 7 1 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 582 754 3 2 : 120 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

Dénomination du médicament

LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé

Lamivudine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations

LAMIVUDINE MYLAN est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) chez l'adulte et l’enfant.

LAMIVUDINE MYLAN appartient à un groupe de médicaments antiviraux, également connus sous le nom d'antirétroviraux, appelés inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI).

LAMIVUDINE MYLAN ne guérit pas complètement l'infection par le VIH ; il diminue la quantité de virus dans votre corps, et la maintient à un niveau bas. Il augmente également le nombre de cellules CD4 dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globules blancs, importants pour aider votre corps à combattre les infections.

Tout le monde ne répond pas au traitement par la lamivudine de manière identique. Votre médecin s'assurera régulièrement de l'efficacité de votre traitement.

Ne prenez jamais LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique à la lamivudine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés à la rubrique 6.

Si vous pensez être dans ce cas, parlez-en à votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes déjà traité(e) pour l’infection par le VIH avec du ténofovir et abacavir ou ténofovir et didanosine (autres INTI) ;

· si vous avez déjà eu une maladie du foie, y compris une hépatite B ou C (si vous êtes infecté(e) par le virus de l'hépatite B, n'arrêtez pas votre traitement par LAMIVUDINE MYLAN sans l'avis de votre médecin, car votre hépatite peut se réactiver) ;

· si vous souffrez d'un important surpoids (particulièrement si vous êtes une femme) ;

· si vous ou votre enfant avez des problèmes au niveau des reins, il pourrait être nécessaire de modifier votre dose.

Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin. Vous pourriez être amené à subir des examens supplémentaires, y compris des analyses de sang, pendant votre traitement. Pour plus d'informations, reportez-vous à la rubrique 4.

Soyez vigilant en cas de symptômes importants

Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres maladies, qui peuvent être graves. II est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes devant vous alerter pendant votre traitement par LAMIVUDINE MYLAN.

Prenez connaissance des informations contenues dans le paragraphe « Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH ? » à la rubrique 4 de cette notice.

Protégez les autres

L'infection par le VIH se transmet par relation sexuelle avec une personne infectée, ou par contact avec du sang contaminé (par exemple, en cas de partage d'aiguilles pour injection). Vous pouvez toujours transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que le risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces.

Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris tout médicament à base de plantes ou autre médicament obtenu sans prescription.

N'oubliez pas de prévenir votre médecin ou votre pharmacien si vous commencez à prendre un nouveau médicament pendant votre traitement par LAMIVUDINE MYLAN.

Ces médicaments ne doivent pas être pris avec LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé :

· les médicaments (généralement sous forme liquide) contenant du sorbitol et autres polyols (tels que xylitol, mannitol, lactitol ou maltitol), s’ils sont utilisés régulièrement ;

· d’autres médicaments contenant de la lamivudine (utilisés dans le traitement de l'infection par le VIH ou de l’infection par le virus de l'hépatite B) ;

· un groupe de médicaments appelés analogues de la cytidine utilisés dans le traitement de l’infection par le VIH tels que l’emtricitabine ;

· cotrimoxazole (un antibiotique, médicament utilisé dans le traitement des infections) ;

· la cladribine (utilisée pour traiter le cancer du sang (leucémie).

Prévenez votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments.

LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

LAMIVUDINE MYLAN, comme d'autres médicaments similaires, peut causer des effets indésirables chez le fœtus. Si vous avez pris LAMIVUDINE MYLAN pendant votre grossesse, votre médecin peut demander que des analyses de sang et d’autres tests de diagnostic soient effectués régulièrement chez votre enfant afin de surveiller son développement.

Chez les enfants dont la mère a été traitée par INTI pendant la grossesse, le bénéfice de la protection contre le HIV compense le risque de survenue des effets indésirables.

Allaitement

Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter, l'infection par le VIH pouvant se transmettre à l'enfant par l'intermédiaire du lait maternel.

Une petite quantité d’ingrédients de ce médicament peut également passer dans le lait maternel.

Si vous allaitez, ou envisagez d'allaiter : parlez-en immédiatement à votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est peu probable que LAMIVUDINE MYLAN modifie votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Avalez les comprimés entiers, avec de l’eau. LAMIVUDINE MYLAN peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés en entier, vous pouvez les écraser et les mélanger à une petite quantité de nourriture ou de boisson ; vous devez avaler la totalité du mélange immédiatement.

D’autres formes de ce médicament sont disponibles, demandez à votre médecin ou votre pharmacien.

Consultez régulièrement votre médecin.

LAMIVUDINE MYLAN vous aide à contrôler votre maladie. Vous devez continuer à prendre ce médicament chaque jour afin de stopper l'aggravation de votre maladie. Il se peut que vous développiez tout de même d'autres infections et maladies liées à l'infection par le VIH.

Restez en contact avec votre médecin, et n'arrêtez pas votre traitement par LAMIVUDINE MYLAN sans son avis.

Quelle quantité prendre ?

La dose habituelle de LAMIVUDINE MYLAN pour les adultes, adolescents et enfant pesant au moins 25 kg est d'un comprimé de 300 mg une seule fois par jour.

D’autres formes de ce médicament peuvent être plus adaptées pour les enfants, ou les patients nécessitant une réduction de la dose habituelle ou qui sont dans l’incapacité d’avaler des comprimés, demandez à votre médecin ou votre pharmacien.

Il pourrait être nécessaire de modifier votre dose si vous ou votre enfant avez des problèmes au niveau des reins. Prévenez votre médecin si vous pensez que vous ou votre enfant êtes dans ce cas.

Si vous avez pris plus de LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

La prise accidentelle de trop fortes doses de LAMIVUDINE MYLAN ne devrait pas entraîner de problèmes graves. Cependant, pour davantage d'information, il est conseillé de contacter votre médecin, votre pharmacien ou le service d'urgences de l'hôpital le plus proche.

Si vous oubliez de prendre LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez oublié de prendre une dose de LAMIVUDINE MYLAN, prenez la dose oubliée dès que possible, puis poursuivez votre traitement normalement. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous arrêtez de prendre LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé :

Sans objet.

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Lorsque vous êtes traité pour le VIH, il est difficile d'affirmer qu'un symptôme est lié à un effet indésirable de lamivudine ou d'autres médicaments que vous prenez, ou bien à l'infection par le VIH en elle-même.

Il est donc très important que vous informiez votre médecin de tout changement de votre état de santé.

En dehors des effets indésirables de LAMIVUDINE MYLAN listés ci-dessous, d'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement associant plusieurs médicaments pour traiter l'infection par le VIH.

II est important que vous lisiez les informations mentionnées ci-après, au paragraphe « Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH ? ».

Contactez votre médecin immédiatement, si l’un des effets indésirables suivants survient :

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· augmentation de la survenue d’infections qui peuvent causer de la fièvre, des frissons sévères, des maux de gorge ou des ulcères de la bouche. Celles-ci peuvent être les signes d’un faible nombre de globules blancs dans le sang (neutropénie) ;

· contusion ou saignement inexpliqué plus long que d’habitude. Ceux-ci peuvent être des signes d’une diminution du nombre de cellules impliquées dans la coagulation du sang (thrombocytopénie).

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· gonflement du visage, de la bouche, des lèvres, de la langue ou de la gorge pouvant causer des difficultés à respirer ou à avaler (angioœdème) ;

· douleurs abdominales sévères pouvant irradier dans le dos. Celles-ci peuvent être des signes de problèmes au niveau de votre pancréas (pancréatite) ;

· jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, urines foncées, selles décolorées, fatigue, fièvre, nausée, faiblesse, somnolence et douleurs abdominales. Ceux-ci peuvent être des signes que vous avez des problèmes sérieux avec votre foie (hépatite) ;

· urines de couleur sombre avec faiblesse musculaire ou fatigue. Celles-ci peuvent être les signes d’une destruction musculaire (rhabdomyolyse).

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

· fatigue, faiblesse, pâleur de la peau, essoufflement. Ceux-ci peuvent être les signes d’un trouble de la production de globules rouges (érythroblastopénie) ;

· engourdissement et picotement (généralement connu comme des fourmillements), sensation de brûlure, douleur poignante ou fulgurante dans les pieds ou les mains menant à des pertes d'équilibre et de coordination. Ceux-ci peuvent être les signes d’affection du système nerveux (neuropathie périphérique) ;

· respiration profonde, rapide et difficile, somnolence, engourdissement ou faiblesse dans les membres, sensation de malaise (nausées), vomissements et douleurs d’estomac. Ceux-ci peuvent être des signes d’excès d'acide lactique dans le sang (acidose lactique).

Autres effets indésirables possibles :

Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· envie de vomir (nausées) ;

· vomissements ;

· crampes d’estomac ;

· diarrhée ;

· maux de tête ;

· douleurs articulaires ;

· douleurs musculaires et sensation d’inconfort ;

· toux ;

· nez irrité ou nez qui coule ;

· fièvre (température élevée) ;

· fatigue, manque d’énergie ;

· sensation généralisée de malaise ;

· éruption cutanée ;

· chute des cheveux (alopécie) ;

· troubles du sommeil (insomnie).

Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· une diminution du nombre de globules rouges du sang (anémie) ;

· une augmentation du taux d'enzymes du foie.

Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· augmentation d'une enzyme appelée amylase détectable par une analyse sanguine.

Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH ?

D'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement contre le VIH associant plusieurs médicaments, incluant LAMIVUDINE MYLAN.

Réactivation d’infections

Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Au début du traitement, ces personnes peuvent se rendre compte que des infections antérieures cachées surviennent de façon soudaine, causant des signes et symptômes révélateurs d'une inflammation. Ces symptômes sont probablement dus au fait que le système immunitaire de leur organisme se renforce, et que le corps commence par conséquent à combattre ces infections.

En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire attaque les tissus sains du corps) peuvent également survenir après que vous ayez commencé à prendre votre traitement contre votre infection par le VIH. Ces maladies auto-immunes peuvent apparaître plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez n’importe quel signe d'infection ou d'autres symptômes tels qu’une faiblesse musculaire, une faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer immédiatement votre médecin afin d’obtenir le traitement nécessaire.

Si vous développez des symptômes d’infection pendant votre traitement par LAMIVUDINE MYLAN :

Informez-en immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments pour traiter l'infection sans avis médical.

Vous pouvez développer des problèmes osseux.

Certains patients prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez les personnes qui :

· sont sous traitement par association d'antirétroviraux depuis longtemps ;

· prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes ;

· consomment de l'alcool ;

· ont un système immunitaire très affaibli ;

· sont en surpoids.

Les signes évocateurs d'une ostéonécrose comprennent :

· une raideur au niveau des articulations ;

· des douleurs (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule) ;

· des difficultés pour se mouvoir.

Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes :

Informez-en votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon, la plaquette ou la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé   

· La substance active est la lamivudine

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de lamivudine.

· Les autres composants sont :

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé :

Hypromellose, dioxyde de titane, propylène glycol.

Qu’est-ce que LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé se présente sous forme de comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, ovale, biconvexe, gravé « M300 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.

LAMIVUDINE MYLAN est disponible sous plaquettes thermoformées de 30, 60, 90 ou 120 comprimés ou en flacons de 30 et 60 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S.

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

VIATRIS SANTE

1 rue de Turin

69007 LYON

Fabricant  

Mc Dermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate

Grange Road, Dublin 13

IrlandE

Ou

GENERICS [UK] Limited

Station Close, Potters Bar

Hertfordshire, EN6 1TL

Royaume-Uni

ou

Mylan UK Healthcare Limited

Building 20, Station Close

Potters Bar, EN6 1TL

ROYAUME-UNI.

OU

Mylan Germany GmbH

Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe

Benzstrasse 1, Bad Homburg v. d. Hoehe

Hessen, 61352

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).