Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 02/02/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de vérapamil........................................................................................................ 5 mg

Pour une ampoule de 2 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable pour voie IV.

pH = 4,5 – 6,0

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Tachycardies jonctionnelles paroxystiques,

· Certains troubles du rythme ventriculaire.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

1 ou éventuellement 2 ampoules en injection I.V. lente (2 à 3 mn).

Cette injection peut être répétée une fois au bout de 10 mn en cas d'échec.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

· hypersensibilité au chlorhydrate de vérapamil ou à un des excipients.

· blocs auriculo-ventriculaires du 2ème et du 3ème degré non appareillés.

· insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection réduite, inférieure à 35% et/ou une pression capillaire pulmonaire supérieure à 20 mmHg (excepté si elle est secondaire à une tachycardie supraventriculaire nécessitant un traitement par le vérapamil) l'injection de vérapamil pouvant entraîner un choc cardiogénique mortel.

· hypotension artérielle (systolique inférieure à 90 mm Hg).

· dysfonctions sinusales.

· fibrillation/flutter auriculaire en présence d’une voie de conduction supplémentaire (par exemple associé à un syndrome de Wolff-Parkinson-White). Ces patients ont un risque de développer une tachyarythmie ventriculaire incluant une fibrillation ventriculaire en cas d’administration de chlorhydrate de vérapamil.

· enfant, en l'absence de travaux cliniques effectués sur cette catégorie de sujets.

· patients recevant des bêta-bloquants par voie intraveineuse (par exemple propranolol). Le chlorhydrate de vérapamil par voie intraveineuse et les bêta-bloquants par voie intraveineuse ne doivent pas être administrés dans un laps de temps trop rapproché (quelques heures), ces deux médicaments pouvant déprimer la contractilité myocardiaque et la conduction auriculoventriculaire.

· tachycardie ventriculaire : l’administration de chlorhydrate de vérapamil par voie intraveineuse à des patients avec une tachycardie ventriculaire à complexes larges (QRS > 0,12 secondes) peut entraîner une détérioration hémodynamique marquée et une fibrillation ventriculaire. Un diagnostic exact, ainsi qu’une différentiation d’avec une tachycardie supraventriculaire à complexes larges, doit être impérativement réalisé avant la mise en route du traitement, dès les urgences.

· en association avec le dantrolène (perfusion), le millepertuis, le pimozide et l’ivabradine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Infarctus du myocarde aigu

Utiliser ce médicament avec précaution en cas d’infarctus du myocarde aigu avec complications (bradycardie, hypotension marquée ou insuffisance ventriculaire gauche).

Insuffisance cardiaque

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection supérieure à 35%, celle-ci doit être contrôlée avant de commencer le traitement par vérapamil et doit être traitée de manière adéquate tout au long du traitement. Dans le cas où un digitalique est prescrit, il est nécessaire :

· de surveiller étroitement la conduction auriculo-ventriculaire (effets additifs).

· de contrôler les concentrations de digoxine et d'adapter la posologie (car le vérapamil peut augmenter de façon importante les concentrations plasmatiques de digoxine).

Troubles de la conduction/Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré/Bradycardie/Asystole

Le chlorhydrate de vérapamil déprime les nœuds auriculo-ventriculaires et sinusaux et prolonge le temps de conduction auriculo-ventriculaire. Utiliser ce médicament avec précaution car l’apparition d’un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré (contre-indication) ou unifasciculaire, d’un bloc de branche bifasciculaire ou trifasciculaire nécessite l’arrêt des doses suivantes ou l'arrêt du chlorhydrate de vérapamil et l'instauration d'un traitement approprié, si nécessaire.

Le chlorhydrate de vérapamil déprime les nœuds auriculo-ventriculaires et sinusaux et peut rarement entraîner un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, une bradycardie, et, dans les cas extrêmes, une asystolie. Ces troubles sont plus susceptibles de survenir chez les patients présentant une maladie du sinus (maladie du sinus auriculoventriculaire), qui est plus fréquente chez les patients âgés.

Une asystolie chez les patients qui n’ont pas de maladie du sinus est généralement de courte durée (quelques secondes ou moins), avec un retour spontané à un rythme nodal auriculo-ventriculaire ou sinusal normal. Si cela ne se produit pas rapidement, un traitement approprié doit être instauré immédiatement (voir rubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

Le vérapamil doit être utilisé avec précaution chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. La métabolisation est dans ce cas considérablement ralentie ; la demi-vie apparente d'élimination est très allongée. La posologie doit être fortement diminuée, par exemple par un facteur 5.

Sujets âgés

Le volume de distribution et la clairance totale sont fortement diminués ; par ailleurs, la biodisponibilité du vérapamil est plus élevée chez ces sujets que chez l'adulte. Il faut donc réduire la posologie et ne l'augmenter que progressivement.

Atteinte hépatique

Des atteintes cytolytiques et cholestatiques d'origine immunoallergique, accompagnées ou non de symptômes cliniques à type de malaise, fièvre, ictère et/ou douleurs du quadrant supérieur droit de l'abdomen ont été rarement rapportées chez les patients recevant du vérapamil. Si de tels symptômes apparaissent, il est recommandé de procéder à un dosage des enzymes hépatiques.

En cas d'élévation des enzymes hépatiques et à plus forte raison, en cas d'ictère, le traitement doit être interrompu de manière définitive.

Pathologies neuromusculaires

Le vérapamil doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie affectant la transmission neuromusculaire (myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton) ou une dystrophie musculaire de Duchenne avancée.

Atteinte rénale

Le vérapamil doit être utilisé avec précaution et sous surveillance étroite chez les patients ayant une altération de la fonction rénale. Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

Hypotension

Le chlorhydrate de vérapamil par voie intraveineuse entraîne souvent une diminution de la pression artérielle en dessous des valeurs normales. Cet effet est généralement transitoire et asymptomatique mais peut provoquer des sensations vertigineuses.

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament est déconseillée avec les bêta-bloquants, la colchicine, l’esmolol, l’amiodarone (avec le vérapamil injectable), la quinidine, le fingolimod, la fidaxomicine, l’ibrutinib, l’olaparib (voir rubrique 4.5).

Médicaments antiarythmiques / Bêta-bloquants

Potentialisation réciproque des effets cardio-vasculaires (bloc auriculo-ventriculaire de grade supérieur, diminution de la fréquence cardiaque de grade supérieur, apparition d'insuffisance cardiaque et potentialisation de l’hypotension). Une bradycardie asymptomatique (36 battements/minute) avec un stimulateur cardiaque instable a été observée chez un patient recevant de façon concomitante du timolol (un bêta-bloquant) en gouttes oculaires et le chlorhydrate de vérapamil par voie orale.

Digoxine

Réduire la posologie de digoxine en cas d’administration concomitante avec le vérapamil (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductases (« statines ») : voir rubrique 4.5.

Quinidine

Le chlorhydrate de vérapamil a été administré sous forme injectable à un petit nombre de patients recevant de la quinidine par voie orale. Quelques cas d’hypotension ont été rapportés chez des patients prenant de la quinidine par voie orale et recevant du chlorhydrate de vérapamil par voie intraveineuse. Par conséquent, des précautions devront être prises lors de l’association de ces médicaments.

Digitaliques

Le chlorhydrate de vérapamil par voie intraveineuse a été utilisé en association avec des préparations de digitaliques. Les deux médicaments diminuant la conduction auriculo-ventriculaire, le risque de bloc auriculo-ventriculaire ou de bradycardie excessive doit être surveillé chez les patients recevant ces médicaments.

Flecaïne

Une étude chez les volontaires sains a montré que l’administration concomitante de flécaïne et de chlorhydrate de vérapamil peut avoir des effets additifs diminuant la contractilité du myocarde et prolongent la conduction auriculo-ventriculaire et la repolarisation.

Bêta-bloquants

Le chlorhydrate de vérapamil a été administré par voie intraveineuse à des patients recevant des bêta-bloquants par voie orale. Ces deux médicaments pouvant déprimer la contractilité myocardique ou la conduction AV, la possibilité d'interactions préjudiciables doit être envisagée. L'administration concomitante de bêta-bloquants par voie intraveineuse et de chlorhydrate de vérapamil par voie intraveineuse a entraîné des effets indésirables graves (voir Contre-indications), en particulier chez les patients atteints de cardiomyopathie sévère, d'insuffisance cardiaque congestive ou d’infarctus du myocarde récent.

Disopyramide

Dans l’attente de données concernant une possible interaction entre le chlorhydrate de vérapamil et la dispopyramide, la disopyramide ne doit pas être administré dans les 48 heures avant et dans les 24 heures après l’administration de chlorhydrate de vérapamil.

Excipient

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Médicaments anti-arythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques.

L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l’ECG. L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L’association d’antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d’effets indésirables cardiaques.

L’association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l’ECG.

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, de la digoxine, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques…etc.

Associations contre-indiquées

+ Dantrolène (perfusion) (par mesure de prudence)

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV.

L'association d’un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

+ Millepertuis

Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de perte de son effet thérapeutique.

+ Ivabradine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et de ses effets indésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolisme hépatique par le vérapamil), qui s’ajoutent aux effets bradycardisants de ces molécules.

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades de pointes.

Associations déconseillées

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

· dans l’indication traitement de l’insuffisance cardiaque (concerne le bisoprolol, le carvédilol, le métoprolol et nébivolol) : effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

· dans les autres indications : troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), trouble de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

+ Esmolol, en cas d’altération de la fonction ventriculaire gauche

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque.

+ Colchicine

Risque de majoration des effets indésirables de la colchicine, par augmentation de ses concentrations plasmatiques par le vérapamil.

+ Amiodarone

Avec le vérapamil injectable, risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire. Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et ECG continu.

+ Quinidine

Risque de majoration importante des effets hémodynamiques du vérapamil, avec hypotension et bradycardie sévères.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Surveillance clinique et ECG continu pendant 24 heures suivant la première dose.

+ Fidaxomicine

Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.

+ Ibrutinib

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’ibrutinib par diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil. SI l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et réduction de la dose d’ibrutinib à 140 mg par jour pendant la durée de l’association.

+ Olaparib

Augmentation des concentrations plasmatiques d’olaparib par le vérapamil. Si l’association ne peut être évitée, limiter la dose d’olaparib à 200 mg deux fois par jour.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, fosphenytoine, phénobarbital, phénytoïne, primidone

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Carbamazépine (voir aussi anticonvulsivants inducteurs enzymatiques)

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage (inhibition de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Atorvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant). Utiliser des doses plus faibles d’hypocholestérolémiant. Si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d’interaction.

+ Simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant). Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/j de simvastatine ou utiliser une autre statine non concernée par ce type d’interaction.

+ Buspirone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone (diminution de son métabolisme hépatique) avec augmentation de ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.

+ Ciclosporine

Augmentation des concentrations sanguines de la ciclosporine (diminution de son métabolisme hépatique) et majoration du risque de gingivopathies.

Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Evérolimus

Augmentation des concentrations sanguines de l’évérolimus par diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil. Dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Sirolimus

Augmentation des concentrations sanguines du sirolimus (diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil). Dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Tacrolimus

Augmentation des concentrations sanguines du tacrolimus (diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil). Dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Esmolol, si la fonction ventriculaire gauche est normale

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque.

Surveillance clinique et ECG.

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointes : amiodarone, amisulpride, arsénieux, bépridil, chloroquine, chlorpromazine, citalopram, cocaïne, crizotinib cyamémazine, disopyramide, dompéridone, dronédarone, dropéridol, érythromycine IV, escitalopram, flupentixol, fluphenazine, halofantrine, halopéridol, hydroquinidine, hydroxychloroquine, hydroxyzine, lévomépromazine, luméfantrine, méquitazine, méthadone, moxifloxacine, pentamidine, pimozide, pipamperone, pipéraquine, pipotiazine, quinidine, sertindole, sotalol, spiramycine, sulpiride, tiapride, toremifene, vandétanib, vincamine IV, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Midazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation).

Surveillance clinique et réduction de la posologie du midazolam pendant le traitement par le vérapamil.

+ Digoxine

Bradycardie excessive et bloc auriculo-ventriculaire, par majoration des effets de la digoxine sur l'automatisme et la conduction et par diminution de l'élimination rénale et extrarénale de la digoxine.

Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle de la digoxinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement par le vérapamil et après son arrêt.

+ Amiodarone

Avec le vérapamil, par voie orale, risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez les personnes âgées. Surveillance clinique et ECG.

+ Dabigatran

Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran avec majoration du risque de saignement.

Dans l’indication post-chirurgicale : surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran à 150 mg/j en une prise, voire 75 mg/j en cas d’insuffisance rénale modérée.

Dans l’indication fibrillation auriculaire : surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran à 2200 mg/j en deux prises.

+ Dronédarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez le sujet âgé. Par ailleurs, légère augmentation des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme par le vérapamil. Débuter le traitement par le vérapamil aux posologies minimales recommandées, et ajuster les doses en fonction de l’ECG.

+ Erythromycine

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l’érythromycine. Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l’érythromycine, et après son arrêt.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l’inhibiteur. Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l’inhibiteur, et après son arrêt, le cas échéant.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt, le cas échéant.

+ Afatinib

Augmentation des concentrations plasmatiques d’afatinib par augmentation de son absorption par le vérapamil. Il est recommandé d’administrer le vérapamil le plus à distance possible de l’afatinib, en respectant de préférence à un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prise d’afatinib.

+ Idélalisib

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques, à type d’hypotension orthostatique, notamment chez le sujet âgé. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’antagoniste calcique pendant le traitement par l’idélalisib et après son arrêt.

+ Naloxegol

Augmentation des concentrations plasmatiques de naloxegol par augmentation de son absorption par le vérapamil. Surveillance clinique pendant l’association.

+ Nindétanib

Augmentation des concentrations plasmatiques du nindétanib par augmentation de son absorption par le vérapamil. Surveillance clinique pendant l’association.

+ Ténofovir alafénamide

Augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par augmentation de son absorption. En cas de co-administration avec le vérapamil, la dose de ténofovir alafénamide doit être limitée à 10 mg par jour.

+ Tovaptan

Augmentation des concentrations de tolvaptan, avec risque de majoration importante des effets indésirables notamment diurèse importante, déshydratation, insuffisance rénale aiguë. Réduire la posologie de tolvaptan de moitié.

Associations à prendre en compte

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, silodosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants (doxazocine, prazosine, urapidil)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Pamplemousse (jus et fruit)

Augmentation des concentrations plasmatiques de vérapamil, avec risque de survenue d’effets indésirables.

+ Doxorubicine

Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation de ses concentrations plasmatiques.

+ Ticagrelor

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique.

+ Antihypertenseurs centraux

Troubles de l’automatisme (troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par addition des effets négatifs sur la conduction).

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets)

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique (dérivés nitrés, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques, phéntothiaziniques, agonistes dopaminergiques, la lévodopa etc.)

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Metformine

La co-administration de vérapamil avec de la metformine peut réduire l'efficacité de la metformine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du vérapamil lorsqu'il est administré pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le vérapamil pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse.

Pendant le troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation du vérapamil au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet fœtotoxique particulier à ce jour. En conséquence, l'utilisation du vérapamil ne doit être envisagée au cours du troisième trimestre de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

Les concentrations de vérapamil dans le lait sont faibles : elles exposent l'enfant à une ingestion de moins d'un milligramme de vérapamil par jour.

Les quelques cas décrits après un traitement par voie orale n'ont pas rapporté d'effets indésirables chez l'enfant. Par ailleurs, les concentrations plasmatiques dans le sang de l’enfant ne sont pratiquement pas détectables.

En conséquence, en cas d’indication spécifique du vérapamil chez la mère, l’allaitement est possible avec une surveillance clinique régulière de l’enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

En raison de son effet antihypertenseur et selon la réponse individuelle, le chlorhydrate de vérapamil peut avoir un effet sur les capacités à réagir au point de diminuer l’aptitude à conduire des véhicules, à utiliser des machines ou à travailler dans des conditions risquées. Cet effet se produit d’autant plus en début de traitement, lors d’une augmentation de dose, lors d’un changement de médicament pour du vérapamil et en cas d’absorption d’alcool. Le vérapamil peut augmenter les taux sanguins d’alcool et diminuer son élimination. Par conséquent, les effets de l’alcool sont intensifiés.

4.8. Effets indésirables  

Les réactions indésirables suivantes ont été rapportées avec le vérapamil lors d’essais cliniques, lors de la surveillance après commercialisation ou lors d’essai cliniques de phase IV et sont listés par classe d’organes. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; inconnue (ne peut pas être estimée d’après les données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : céphalées, sensations vertigineuses, troubles gastro-intestinaux (nausées, constipation et douleurs abdominales) ainsi que bradycardie, tachycardie, palpitations, hypotension, flushs, œdème périphérique et fatigue.

Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avec le vérapamil et lors de la surveillance après commercialisation

Système organe / classe (MedDRA)

Fréquents

Peu fréquents

Rares

Inconnues

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Affections du système nerveux

Sensations vertigineuses, céphalées

Paresthésie, tremblements

Syndrome extrapyramidal, paralysie (tétraparésie)¹, crise d’épilepsie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperkaliémie

Affections psychiatriques

Somnolence

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Acouphènes

Vertiges

Affections cardiaques

Bradycardie

Palpitations, tachycardie

Bloc auriculo-ventriculaire (1er, 2ème et 3ème degré), insuffisance cardiaque, pause sinusale, bradycardie sinusale, asystolie

Affections vasculaires

Flushs, hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchospasme, dyspnée

Affections gastro-intestinales

Constipation, nausées

Douleurs abdominales

Vomissements

Inconfort intestinal, hyperplasie gingivale, iléus

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Hyperhydrose

Angioedème, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, alopécie, démangeaisons, prurit, purpura, éruption maculopapuleuse, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie, faiblesse musculaire, myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile, galactorrhée, gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Œdème périphérique

Fatigue

Investigations

Elévation du taux de prolactine, augmentation des enzymes hépatiques

¹Il y a eu un seul cas de paralysie (tétraparésie) rapporté après commercialisation, lors d’une utilisation simultanée de vérapamil et de colchicine. Elle peut avoir été causée par la colchicine passant la barrière hémato-encéphalique en raison de l’inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par le vérapamil (voir rubrique 4.5)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

En cas de surdosage, des troubles conductifs graves ont été rapportés : bloc auriculo-ventriculaire de haut degré, arrêt sinusal voire choc cardiogénique ainsi que des hypotensions sévères et des convulsions. Ont aussi été rapportées des hyperglycémies, un syndrome de détresse respiratoire aiguë et une acidose métabolique. Dans certains cas, l’évolution a été fatale.

L'antidote est représenté par l'isoprénaline (voie intraveineuse).

Les troubles conductifs peuvent bénéficier d'un entraînement électrosystolique ; le glucagon et les sels de calcium peuvent être utilisés en cas de choc cardiogénique. Une asystolie peut être prise en charge par les mesures habituelles incluant l’utilisation d’une stimulation adrénergique (par exemple, le chlorhydrate d’isoprotérénol), d’autres agents vasopresseurs ou une réanimation cardio-respiratoire.

Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur calcique sélectif à effets cardiaques directs, code ATC : C08DA01

Le vérapamil est un antagoniste calcique spécifique, c'est-à-dire qu'il diminue les mouvements transmembranaires du calcium sans modifier, aux concentrations représentatives des concentrations thérapeutiques, les mouvements des autres ions.

Au niveau cardiaque :

· dépression de l'activité du nœud sinusal.

· ralentissement de la vitesse de conduction et allongement des périodes réfractaires au niveau du nœud auriculo-ventriculaire proportionnels aux concentrations. Ces effets expliquent que le vérapamil soit le prototype des antiarythmiques de classe IV et qu'il soit efficace sur les troubles du rythme impliquant la jonction auriculo-ventriculaire.

· le vérapamil ne modifie ni la vitesse de conduction, ni les périodes réfractaires des oreillettes, du système His-Purkinje, des ventricules, des voies accessoires.

· le vérapamil déprime la contractilité du myocarde (effet inotrope négatif).

Au niveau artériel :

· le vérapamil entraîne une relaxation et s'oppose à la contraction des fibres musculaires lisses artérielles. L'abaissement des résistances s'observe dans tous les territoires et entraîne une baisse de la pression artérielle.

· La bradycardie (habituellement modérée), la dépression de la contractilité, la diminution de la post-charge concourent à une diminution du travail cardiaque et donc à une diminution de la consommation d'oxygène par le myocarde. La vasodilatation coronaire entraîne une augmentation du débit coronaire sans effet de vol.

· le débit sanguin rénal est augmenté.

· chez la plupart des malades, l'effet dépresseur myocardique est contrebalancé par la diminution de la post-charge et par la mise en jeu réflexe du système sympathique, comme en témoigne l'absence de diminution de l'index cardiaque.

Cependant, chez les sujets à fonction cardiaque altérée, une détérioration de la fonction ventriculaire peut se produire en cas de prise de bêta-bloquants ou d'autres médicaments dépresseurs cardiaques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le chlorhydrate de vérapamil est un mélange racémique constitué de l’énantiomère-R et de l’énantiomère-S en proportions égales. La métabolisation du vérapamil est importante. Le norvérapamil est un des 12 métabolites identifiés dans les urines, il a une activité pharmacologique équivalente à 10 à 20% de celle du vérapamil et représente 6% du médicament éliminé. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de norvérapamil et de vérapamil sont similaires. L’état d’équilibre après administration réitérée en une prise est atteint après trois à quatre jours.

Distribution

Le vérapamil est largement distribué dans les tissus. Le volume de distribution est compris entre 1,8 et 6,8 l/kg chez les sujets sains. La liaison du vérapamil aux protéines plasmatiques est de 90%.

Biotransformation

La métabolisation du vérapamil est importante. In vitro, les études concernant le métabolisme indiquent que le vérapamil est métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18. Chez l’homme sain, le chlorhydrate de vérapamil administré oralement subit une importante métabolisation dans le foie, avec 12 métabolites identifiés, la plupart seulement à l’état de traces. Les principaux métabolites identifiés sont divers dérivés du vérapamil N et O désalkylés. Parmi ces métabolites, seul le norvérapamil a un effet pharmacologique visible (environ 20% de celui du composé parent) qui a été observé dans une étude chez le chien.

Élimination

Après perfusion intraveineuse, le vérapamil est éliminé de façon bi-exponentielle, avec une phase de distribution rapide précoce (demi-vie d’environ 4 minutes) et une phase d’élimination terminale plus lente (demi-vie de 2 à 5 heures). Après administration orale, la demi-vie d’élimination est de 3 à 7 heures. Environ 50% de la dose administrée est éliminée par le rein en 24 heures, 70% en 5 jours. Jusqu’à 16% de la dose est éliminée dans les fèces. Environ 3 à 4% de la dose éliminée par voie rénale l’est sous forme inchangée. La clairance totale du vérapamil est presque aussi élevée que le débit sanguin hépatique, environ 1 l/h/kg (intervalle : 0,7 à 1,3 l/h/kg).

Populations particulières

Population pédiatrique

Il y existe peu d’information concernant la pharmacocinétique dans la population pédiatrique. Après administration intraveineuse, la demi-vie moyenne du vérapamil était de 9,17 heures et la clairance moyenne de 30l/h alors qu’elle est d’environ 70l/h chez un adulte de 70kg. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre après administration orale semblent être un peu plus faibles dans la population pédiatrique que celles observées chez l’adulte.

Sujets âgés

Le vieillissement peut affecter la pharmacocinétique du vérapamil administrés à des patients hypertendus. La demi-vie d'élimination peut être prolongée chez les personnes âgées. L'effet antihypertenseur du vérapamil n’est pas lié à l'âge.

Insuffisance rénale

Comme observé dans des études comparatives chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal et chez des sujets avec une fonction rénale normale, l’altération de la fonction rénale n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du vérapamil, Le vérapamil et le norvérapamil ne sont pas éliminés par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

La demi-vie du vérapamil est plus longue chez les patients insuffisants hépatiques en raison d’une clairance plus faible lors d’une administration orale et d’un volume de distribution plus important.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études de toxicité pour le développement embryo-fœtal n’ont pas rapporté d’effet tératogène après administration orale de vérapamil jusqu’à des doses de 60 mg/kg/jour chez le rat et de 15 mg/kg/jour chez le lapin (correspondant respectivement à 1,2 et 0,6 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme exprimée en mg/m²). Chez le rat, la dose de 60 mg/kg induisait cependant une embryolétalité et un retard de croissance et de développement fœtal, en présence d’une toxicité maternelle. Il a été également montré que cette dose orale entraînait une hypotension chez les rats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique à 10% (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

2 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN MEDICAL SAS

40-44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 330 914-6 ou 34009 330 914 6 0 : 2 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 02/02/2021

Dénomination du médicament

ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable

Chlorhydrate de vérapamil

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce qu’ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable ?

3. Comment prendre ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur calcique sélectif à effets cardiaques directs.

Ce médicament est préconisé dans le cas suivant :

· certains troubles du rythme cardiaque.

N’utilisez jamais ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable dans les cas suivants :

· allergie au chlorhydrate de vérapamil ou à l’un des excipients,

· certains troubles du rythme (dont certaines formes de tachycardie ventriculaire) ou de la conduction cardiaque, insuffisance cardiaque, hypotension artérielle,

· chez l'enfant,

· en cas de traitement par dantrolène (perfusion), millepertuis (plante), pimozide (traitement de certains troubles de la personnalité et de certaines formes de tics), ivabradine (traitement de l’angor et de l’insuffisance cardiaque chronique).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable.

Précautions d’emploi

Utiliser ce médicament AVEC PRECAUTION :

· en cas d'insuffisance cardiaque, d’infarctus du myocarde aigu,

· en présence de certains troubles du rythme et de la conduction cardiaques (bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré, ralentissement du rythme cardiaque, arrêt cardiaque),

· en cas d'insuffisance hépatique,

· en cas de maladies neuromusculaires (myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton ou dystrophie musculaire de Duchenne avancée),

· chez le sujet âgé,

· en cas d’altération de la fonction rénale,

· en cas d’utilisation de médicaments antiarythmiques (pour les troubles du rythme), de bêta-bloquants, de digoxine et de médicaments indiqués pour diminuer le taux de graisses dans le sang (« statines »).

En cas de survenue de malaise, fièvre, jaunisse et/ou douleur du ventre du côté droit, vous devez avertir votre médecin qui jugera de la nécessité de faire un dosage des enzymes hépatiques (du foie).

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE utilisé en association avec le dantrolène (en perfusion), le millepertuis, le pimozide, l’ivabradine (voir rubrique « Ne prenez jamais ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable dans les cas suivants »).

Ce médicament DOIT ETRE EVITE en association avec les bêta-bloquants, l’esmolol (en cas d’altération de la fonction ventriculaire gauche), la colchicine, l’amiodarone (avec le vérapamil injectable), la quinidine, le fingolimod, la fidaxomicine, l’ibrutinib et l’olaparib.

Le vérapamil peut diminuer l’effet hypoglycémiant de la metformine.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Il est préférable de ne pas utiliser ce médicament pendant les premier et deuxième trimestres de grossesse. Au cours du troisième trimestre, ce médicament sera utilisé si nécessaire.

Le vérapamil est faiblement excrété dans le lait maternel. Les quelques cas décrits après un traitement par voie orale n'ont pas rapporté d'effets indésirables chez l'enfant. Par ailleurs, les concentrations plasmatiques dans le sang de l’enfant ne sont pratiquement pas détectables. En conséquence, en cas d’indication spécifique du vérapamil chez la mère, l’allaitement est possible avec une surveillance clinique régulière de l’enfant.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines.

ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule, c.-à-d. qu’il est essentiellement sans sodium.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

1 à 2 ampoules en injection IV lente.

Dans tous les cas, se conformer strictement à l'ordonnance de votre médecin.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Fréquence d'administration

Selon la prescription médicale.

Durée du traitement

Selon la prescription médicale.

Si vous avez pris plus d’ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable que vous n’auriez dû :

Sans objet.

Si vous oubliez d’utiliser ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable :

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec ce médicament :

Fréquents (susceptibles de survenir chez 1 à 10 patients sur 100) :

· Maux de tête, sensations vertigineuses,

· Ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie),

· Hypotension, rougeur brusque du visage,

· Constipation, nausées, douleurs abdominales,

· Œdème au niveau des membres inférieurs.

Peu fréquents (susceptibles de survenir chez 1 à 10 patients sur 1000) :

· Palpitations, accélération du rythme cardiaque (tachycardie),

· Douleurs abdominales,

· Fatigue.

Rares (susceptibles de survenir chez moins de 1 patient sur 1000) :

· Sensations de fourmillement, tremblements, somnolence,

· Sifflements, bourdonnements dans les oreilles (acouphènes),

· Vomissements,

· Transpiration excessive.

Fréquence inconnue :

· Allergie,

· Troubles du rythme cardiaque, insuffisance cardiaque, arrêt cardiaque,

· Excès de potassium dans le sang (hyperkaliémie),

· Vertiges,

· Faiblesse musculaire, douleurs musculaires ou articulaires,

· Insuffisance rénale,

· Impuissance, développement des seins chez l’homme (gynécomastie), écoulement anormal de lait (galactorrhée),

· Troubles associant une rigidité, des tremblements et/ou des mouvements anormaux, paralysie, crise d’épilepsie,

· Gonflement des gencives (hyperplasie gingivale), inconfort intestinal, occlusion intestinale,

· Augmentation des enzymes du foie, augmentation du taux de prolactine (hormone qui provoque la lactation),

· Gêne respiratoire (bronchospasme), difficulté respiratoire,

· Gonflement de la peau autour du visage et du cou pouvant entraîner une difficulté à respirer (angioedème), érythème cutané (érythème polymorphe), décollement de la peau pouvant rapidement s’étendre de façon très grave à tout le corps (syndrome de Stevens-Johnson), chute des cheveux, démangeaisons, prurit, éruption cutanée.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable  

· La substance active est :

Chlorhydrate de vérapamil................................................................................................... 5 mg

Pour une ampoule de 2 ml.

· Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique à 10% (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que ISOPTINE 5 mg/2 ml, solution injectable et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable pour voie IV. Boîte de 5 ampoules.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN MEDICAL SAS

40-44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN MEDICAL SAS

40-44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

Fabricant  

FAMAR HEALTH CARE SERVICES MADRID SAU

AVDA DE LEGANES, 62

28923 ALCORCON (MADRID)

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).