Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 01/12/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.......................................................................................... 20 mg

Equivalent à irinotécan....................................................................................................... 17,33 mg

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon de 2 mL contient 40 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

Chaque flacon de 5 mL contient 100 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

Chaque flacon de 15 mL contient 300 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

Chaque flacon de 25 mL contient 500 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

Excipients : chaque millilitre de solution contient 45 mg de Sorbitol (E420).

Chaque millilitre de solution contient 0,138 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide de couleur jaune.

pH : 3,0 - 4,0.

Osmolarité : 265-350 mosmol/kg

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

IRINOTECAN HIKMA est indiqué dans le traitement des patients présentants un cancer colorectal avancé :

· en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

· en monothérapie, après échec d’un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile.

IRINOTECAN HIKMA en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFr) KRAS, n’ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d’une chimiothérapie incluant de l’irinotécan.

IRINOTECAN HIKMA en association avec le 5-fluorouracile, l’acide folinique et le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez des patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

Irinotecan en association avec la capécitabine avec ou sans le bévacizumab est indiqué en première ligne pour les patients traités présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Réservé à l’adulte. Après dilution, ce produit doit être perfusé dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie

Posologie recommandée :

En monothérapie (chez les patients traités précédemment)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² d’irinotécan administré en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non traités précédemment)

L’efficacité et la tolérance de l’irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5FU) et l’acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1).

Irinotécan et 5FU/AF, schéma toutes les 2 semaines :

La dose recommandée est de 180 mg/m² d’irinotécan une fois toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes, suivie d’une perfusion d’acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d’administration du cétuximab administré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

En général, la dose d’irinotécan utilisée est la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d’irinotécan. L’irinotécan ne doit pas être administré moins d’une heure après la fin de de la perfusion du cétuximab.

Concernant la posologie et le mode d’administration du bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de la capécitabine en association, se reporter à la rubrique 5.1 et se référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L’irinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est à dire grade 0 ou 1 selon les critères du NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration de traitement en perfusion, la dose d’irinotécan, et de 5FU si nécessaire, devra être réduite en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés lors de la perfusion précédente. Le traitement doit être retardé de 1 ou 2 semaines afin de permettre une récupération des effets indésirables liés au traitement.

La posologie de l’irinotécan, et/ou du 5FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

· toxicité hématologique (neutropénie grade 4, neutropénie fébrile [neutropénie grade 3 - 4 et fièvre grade 2 - 4], thrombocytopénie et leucocytopénie [grade 4]).

· toxicité non hématologique (grade 3 - 4).

Les recommandations de modification de posologie du cétuximab administré en association avec l’irinotécan doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m² deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques de la capécitabine. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement

Le traitement par Irinotécan Hikma doit être poursuivi jusqu’à progression objective de la maladie ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Populations spécifiques

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie :

La bilirubinémie (jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), chez les patients ayant un indice de performance OMS ≤ 2, conditionne la posologie initiale d’irinotécan. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance d’irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2), et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté.

Une surveillance hebdomadaire de la numération de la formule sanguine doit donc être réalisée chez ces patients.

· Chez les patients ayant une bilirubinémie inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN, la dose recommandée d’Irinotécan Hikma est de 350 mg/m².

· Chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée d’Irinotécan Hikma est de 200 mg/m².

· Les patients ayant une bilirubinémie supérieure à 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec d’Irinotécan Hikma (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En association :

Il n’existe pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n’ayant été réalisée dans cette population, l’utilisation de l’irinotécan n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population, en raison de la fréquence plus importante d’altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

· Antécédents d’hypersensibilité sévère au chlorhydrate d’irinotécan trihydraté ou à l’un des excipients d'IRINOTECAN HIKMA.

· Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

· Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance médullaire sévère.

· Indice de performance de grade OMS > 2.

· Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications supplémentaires du cétuximab, du bévacizumab ou de la capécitabine, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'utilisation de IRINOTECAN HIKMA doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de IRINOTECAN HIKMA ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

· chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice de performance de grade OMS = 2,

· dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de la prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît), un suivi strict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsqu’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration d’irinotécan à tout moment de l'intercure.

En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d’irinotécan. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de prescription de ce traitement antidiarrhéique sera établie dans le service où irinotécan a été administré.

A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré irinotécan de l'apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'iléus paralytique.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

· diarrhée accompagnée de fièvre,

· diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

· diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de grades 3 et 4, selon les critères NCI CTC, a été significativement plus élevée chez les patients qui avaient eu une radiothérapie pelvienne/abdominale préalable par rapport à ceux qui n’en avaient pas eue. Les patients dont les taux de base de bilirubine totale étaient supérieurs ou égal à 1,0 mg/dL ont également eu une plus grande probabilité de survenue de neutropénies de grade 3 ou 4 au cours du premier cycle par rapport à ceux dont les taux étaient inférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38° C et nombre de neutrophiles <1000/mm³) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique au début et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan (voir rubrique 5.2) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité. Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d’irinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de signes et de symptômes tels qu’hypersudation, crampes abdominales, myosis et hypersalivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent être observés pendant ou peu de temps après la perfusion d’irinotécan, ils seraient liés à l’activité anticholinestérase du composé parent de l’irinotécan et sont attendus avec une survenue plus fréquente lors de l’administration de doses supérieures d’irinotécan.

Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu a été observé lors de la première administration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d’irinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l’administration concomitante de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l’administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par irinotécan.

Extravasation

Bien que l’irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler d’éventuels signes d’inflammation. En cas de survenue d’une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d’appliquer de la glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique intestinale et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par IRINOTECAN HIKMA avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

Des augmentations de la créatininémie ou de l’azotémie ont été observées. Il y a eu des cas d’insuffisances rénales aiguës.

Ces évènements ont généralement été attribués à des complications d’infections ou à une déshydratation due aux nausées, aux vomissements ou à la diarrhée. De rares cas de dysfonctionnement rénal dus à un syndrome de lyse tumorale ont également été rapportés. Radiothérapie

Thérapie par irradiation

Les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie pelvienne/abdominale ont un risque accru de myélosuppression après administration d’irinotécan. Les médecins devront être prudents lors du traitement des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie étendue (par exemple > 25% de moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avant initiation du traitement par irinotécan). Des ajustements de posologie peuvent être applicables dans cette population (voir rubrique 4.2).

Troubles cardiaques

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après un traitement par l’irinotécan, principalement chez des patients présentant une maladie cardiaque sous-jacente ou d’autres facteurs de risque de maladie cardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapie cytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra d’exercer une surveillance étroite chez les patients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesures nécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex., tabac, hypertension et hyperlipidémie).

Troubles vasculaires

L’irinotécan a rarement été associé à des évènements thromboemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboembolie artérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples en plus du néoplasme sous-jacent.

Effets immunosuppresseurs/ sensibilité accrue aux infections

L’administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, dont l’irinotécan, est susceptible d’entraîner des infections graves ou fatales. Il convient d’éviter les vaccinations à l’aide de vaccins vivants chez les patients recevant de l’irinotécan. L’administration de vaccins à virus inactivés reste possible. Cependant la réponse à ces vaccins pourrait être diminuée.

Autres

Étant donné que ce médicament contient du sorbitol, il ne convient pas en cas d'intolérance héréditaire au fructose.

Ce médicament contient 45 mg de sorbitol dans chaque millilitre de solution.

Le sorbitol est une source de fructose. Si vous (ou votre enfant) présentez une intolérance héréditaire au fructose (IHF), une maladie génétique rare, vous (ou votre enfant) ne devez pas recevoir ce médicament. Les patients atteints d’IHF ne peuvent pas décomposer le fructose, et ne doivent pas recevoir ce médicament en raison de risque d’effets indésirables graves.

Vous devez en informer votre médecin avant de recevoir ce médicament si vous (ou votre enfant) présentez une IHF ou si votre enfant ne peut plus prendre d’aliments ou de boissons sucrées du fait de nausées, de vomissements ou d’effets désagréables tels que des ballonnements, des crampes d’estomac ou la diarrhée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement.

L’administration concomitante d’irinotécan avec un puissant inhibiteur (comme le kétoconazole) ou inducteur (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, l’apalutamide) du cytochrome CYP3A4 peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'interaction entre irinotécan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être établie. Du fait de l’activité anticholinestérase d’irinotécan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante d'anti-convulsivants inducteurs du cytochrome CYP450 3A4 (comme la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraînait une diminution de l'exposition à l'irinotécan, au SN-38 ainsi qu'au SN38 glucuronidé et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50% ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus de l'induction des enzymes du cytochrome CYP450 3A4, l'augmentation de la glucuronidation et de l'excrétion biliaire peut jouer un rôle sur la réduction de l'exposition à l'irinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la co-administration de l'irinotécan avec le kétoconazole comparée à l'irinotécan seul a entraîné une diminution de 87% de l'AUC de l'APC et à une élévation de 109% de l'AUC du SN-38.

Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l'irinotécan (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

Sulfate d’atazanavir : l’administration concomitante de sulfate d’atazanavir, inhibiteur du CYP3A4 et de l’UGT1A1, est susceptible d’augmenter l’exposition systémique au SN-38, métabolite actif de l’irinotécan. Il est recommandé d’en tenir compte en cas d’administration concomitante de ces médicaments.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par AVK, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.

Associations contre-indiquées

Millepertuis : diminution des concentrations plasmatiques de SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan. Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n = 5) dans laquelle l'irinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotécan, a été observée. En conséquence, le millepertuis ne doit pas être administré avec l’irinotécan.

Vaccins vivants atténués (par ex., vaccin contre la fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. L’administration concomitante durant le traitement par irinotécan et pendant 6 mois après l’arrêt du traitement de chimiothérapie est contre-indiqué. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, cependant la réponse à ces vaccins peut être diminuée.

Associations déconseillées (voir section 4.4)

L’administration concomitante d’irinotécan avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme de l’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4) : Médicaments inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de l’UGT1A1 : (par ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ou apalutamide)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Immunosuppresseurs

Ciclosporine, Tacrolimus : Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

L’influence de l’irinotécan sur le profil de tolérance du cetuximab, et vice-versa, n’a pas été mis en évidence.

Les résultats d’une étude d’interaction médicamenteuse dédiée n’ont démontré aucun effet significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de l’irinotécan et de son métabolite actif SN38. Cependant, cela n’exclut pas une augmentation de la toxicité en raison de leurs propriétés pharmacologiques.

Agents antinéoplasiques (notamment la flucytosine comme promédicament du 5-fluorouracile)

Les effets indésirables de l’irinotécan, tels que la myélosuppression, peuvent être exacerbés par d’autres agents antinéoplasiques ayant un profil d’effets indésirables similaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation de irinotecan chez la femme enceinte. Chez l’animal, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, au vue des résultats des études chez l’animal et du mécanisme d’action de l’irinotécan, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement s’avère indispensable.

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser une contraception efficace alors qu’ils reçoivent du irinotecan, et ce jusqu’à 1 mois et 3 mois respectivement après la fin du traitement.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de l’irinotécan sur la fertilité chez l’homme. Chez l’animal, les effets indésirables de l’irinotécan sur la fertilité a été documentée (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de irinotecan dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par irinotecan (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration d’IRINOTECAN HIKMA, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  

ESSAIS CLINIQUES

Les données sur les effets indésirables sont principalement issues des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique ; les fréquences sont présentées ci-dessous. Il est attendu que les effets indésirables dans les autres indications soient similaires à ceux décrits dans le cancer colorectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥1/10) sont la diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) et les troubles hématologiques dont la neutropénie, l’anémie et la thrombocytopénie.

La neutropénie constitue une toxicité dose-limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été très fréquemment observé. Les principaux symptômes ont été une diarrhée précoce et d’autres symptômes variés tels que douleur abdominale, sudation, myosis et salivation excessive survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration de irinotecan.

Les symptômes disparaissent à l'administration d'atropine (voir rubrique 4.4).

MONOTHERAPIE

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration de Irinotecan ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), et très rare (< 1/10000).

Effets indésirables rapportés avec IRINOTECAN en monothérapie (350 mg/m² toutes les 3 semaines)

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Fréquence

Terme préférentiel

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie

Très fréquent

Anémie

Fréquent

Thrombocytopénie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de l’appétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Syndrome cholinergique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Douleur abdominale

Fréquent

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquent

Pyrexie

Très fréquent

Asthénie

Investigations

Fréquent

Augmentation de la créatininémie

Fréquent

Augmentation des transaminases (ALAT et ASAT)

Fréquent

Augmentation de la bilirubine

Fréquent

Augmentation des phosphatases alcalines

Description de certains effets indésirables (monothérapie)

Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de irinotecan.

Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

Une constipation a été observée chez moins de 10 % des patients.

La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³) chez 22,6 % des patients. Parmi les cycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm³ dont 7,6 % d'une neutropénie < 500/mm³. La récupération totale est en général atteinte le 22^ème jour.

Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles) ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles) et ont entraîné 2 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm³) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤ 50 000 /mm³, soit 0,2 % des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22^ème jour.

Syndrome de type cholinergique

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 9 % des patients traités par monothérapie.

L'asthénie sévère est observée chez moins de 10 % des patients traités par monothérapie. Le lien de causalité dû à irinotécan n'est pas clairement établi. Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie.

Examens biologiques

Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sanguins des transaminases, des phosphatases alcalines, ou de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques.

Une augmentation transitoire légère à modérée de la créatininémie est observée chez 7,3% des patients.

EN ASSOCIATION

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent l’irinotécan.

Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l’irinotécan, et vice versa n’a été mise en évidence. En association avec le cetuximab, d’autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cetuximab (comme éruption acnéïforme chez 88% des patients). Par conséquent, pour les effets indésirables de l’irinotécan en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l’irinotécan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont : Très fréquents, tous grades : thrombose / embolie ; Fréquents, tous grades : réaction d’hypersensibilité, ischémie cardiaque / infarctus ; Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie fébrile. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l’irinotécan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont : Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie, thrombose / embolie, hypertension, et ischémie cardiaque / infarctus. Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bévacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.

L’hypertension de grade 3 était la principale toxicité significative liée à l’ajout du bévacizumab au bolus irinotecan/5-FU/FA. De plus, il y a eu une légère augmentation des diarrhées et des leucopénies de grade 3/4 avec l’association par rapport aux patients recevant le bolus irinotecan/5-FU/FA seul.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les informations relatives aux effets indésirables en association avec ce médicament.

Irinotecan a été étudié en association avec le 5-FU et FA dans le cancer colorectal métastatique.

Les données de sécurité issues des essais cliniques démontrent une survenue très fréquente d’effets indésirables de grade 3 ou 4 selon les critères NCI, possiblement ou probablement liés, au sein des classes de systèmes d’organes MedDRA suivants : affections hématologiques et du système lymphatique, affections gastro-intestinales, et affections de la peau et du tissus sous-cutané.

Les effets indésirables suivants sont considérés comme possiblement ou probablement liés à l’administration de Irinotecan et ont été rapportés chez 145 patients traités par Irinotecan en association avec FU/FA administré toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Effets indésirables rapportés avec IRINOTECAN en association (schéma de 180 mg/m² toutes les 2 semaines)

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Fréquence

Terme préférentiel

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Thrombocytopénie

Très fréquent

Neutropénie

Très fréquent

Anémie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de l’appétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Syndrome cholinergique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Nausées

Fréquent

Douleur abdominale

Fréquent

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquent

Asthénie

Fréquent

Pyrexie

Investigations

Très fréquent

Augmentation des transaminases (ALAT et ASAT)

Très fréquent

Augmentation de la bilirubine

Très fréquent

Augmentation des phosphatases alcalines

Description de certains effets indésirables (en association)

Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1% et 2,8% des patients).

Une constipation relative à Irinotecan et/ou au lopéramide est observée chez 3,4% des patients traités.

Une neutropénie est observée chez 82,5 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³) dans 9,8 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm³ dont 2,7 % d'une neutropénie < 500/mm³. La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné 1 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avec une hémoglobine < 8 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100000/mm³) a été observée chez 32,6 % des patients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a été observée (< 50000 mm³).

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 1,4 % des patients traités par association.

Une asthénie sévère est observée chez 6,2 % des patients traités par association. Le lien de causalité dû à irinotécan n'est pas clairement établi. Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 6,2 % des patients traités par association.

Examens biologiques

Une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15%, 11%, 11% et 10% des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0%, 0%, 0% et 1% des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.

Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.

De rares cas d’hypokaliémie et d’hyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

AUTRES EFFETS INDESIRABLES RAPPORTES DANS LES ESSAIS CLINIQUES AVEC IRINOTECAN EN SCHEMA HEBDOMADAIRE

Les effets additionnels suivants liés au médicament ont été rapportés dans les essais cliniques avec irinotécan : douleur, sepsis, affection rectale, candidose gastro-intestinale, hypomagnésémie, rash, signes cutanés, démarche anormale, confusion, céphalée, syncope, rougeur, bradycardie, infection du tractus urinaire, douleur à la poitrine, augmentation des gamma glutamyl transférases, extravasation, syndrome de lyse tumorale, affections cardiovasculaires (angor, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, trouble vasculaire périphérique, trouble vasculaire) et évènements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, embolies aux extrémités inférieures, embolies pulmonaires, thrombophlébite, thrombose et mort soudaine) (voir rubrique 4.4).

SURVEILLANCE APRES COMMERCIALISATION

Les fréquences issues de la surveillance après commercialisation ne sont pas connues (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Terme préférentiel

Infections et infestations

· Colite pseudomembraneuse dont un cas documenté au niveau bactériologique (Clostridium difficile)

· Sepsis

· Infections fongiques^a

· Infections virales^b

Affections hématologiques et du système lymphatique

· Thrombocytopénie périphérique avec anticorps anti-plaquettaires

Troubles du métabolisme et de la nutrition

· Déshydratation (en raison de la diarrhée et des vomissements)

· Hypovolémie

Affections du système immunitaire

· Réaction d’hypersensibilité

· Réaction anaphylactique

Affections du système nerveux

· Trouble de la parole généralement transitoire en nature, dans certains cas, l’évènement a été attribué au syndrome cholinergique observé pendant ou peu de temps après la perfusion d’irinotécan

· Paresthésie

Affections cardiaques

· Hypertension (pendant ou après la perfusion)

· Collapsus cardio-vasculaire*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Pneumopathie interstitielle se présentant comme des infiltrats pulmonaires, peu fréquents pendant la thérapie avec irinotécan ; des effets précoces tels que des dyspnées ont été rapportés (voir rubrique 4 .4).

· Dyspnée (voir rubrique 4.4)

· Hoquets

Affections gastro-intestinales

· Obstruction intestinale

· Iléus : des cas d’iléus sans colite préalable ont aussi été rapportés

· Mégacolon

· Hémorragie gastro-intestinale

· Colite, dans certains cas, la colite est compliquée d’ulcération, de saignement, d’un iléus ou d’une infection

· Typhlite

· Colite ischémique

· Colite ulcérative

· Saignement gastro-intestinal

· Augmentation des enzymes pancréatiques symptomatique ou asymptomatique

· Perforation intestinale

Troubles hépatobiliaires

· Stéatose hépatique

· Stéatohépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Réactions cutanées

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

· Réactions au site de perfusion

Investigations

· Augmentation de l’amylasémie

· Augmentation de la lipase

· Hypokaliémie

· Hyponatrémie principalement liée à la diarrhée et aux vomissements

· Augmentations des taux sériques de transaminases (i.e. ASAT et ALAT) en l’absence de métastases hépatiques progressives très rarement rapportés

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· Contraction musculaire ou crampes

Affections du rein et des voies urinaires

· Dysfonctionnement rénal et insuffisance rénale aiguë généralement chez les patients chez qui survient une infection et/ou de volume faible en raison de toxicités gastro-intestinales sévères*

· Insuffisance rénale*

Affections vasculaires

· Hypotension*

^a. par exemple, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, aspergillose bronchopulmonaire, candidose systémique.

^b. par exemple, zona, grippe, réactivation de l’hépatite B, colite à cytomégalovirus.

* De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements, ou un sepsis.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par IRINOTECAN HIKMA.

Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Cytotoxique inhibiteur de la topoisomérase code ATC : L01CE02. (L : anticancéreux et immunosuppresseur)

Données précliniques

L'irinotécan est un dérivé hemi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec l’acide folinique et le 5-fluorouracile:

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma d'administration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schéma d'administration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration de Irinotécan à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration de irinotécan à la dose de 80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité de irinotécan a été évaluée chez 198 patients.

Résultats globaux (n=198)

Schéma hebdomadaire (n=50)

Schéma toutes les 2 semaines (n=148)

IRINOTECAN + 5FU/AF

5FU/AF

IRINOTECAN + 5FU/AF

5FU/AF

IRINOTECAN + 5FU/AF

5FU/AF

Taux de réponse (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

Valeur p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Temps médian jusqu'à progression (mois)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

Valeur p

p<0,001

NS

p=0,001

Durée médiane des

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

réponses (mois)

Valeur p

NS

p=0,043

NS

Durée médiane des réponses et des stabilisations (mois)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

Valeur p

p<0,001

NS

p=0,003

Temps médian jusqu'à

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

échec du traitement (mois)

Valeur p

p=0,0014

NS

p<0,001

Survie globale médiane

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

(mois)

Valeur p

p=0,028

NS

p=0,041

5FU: 5-fluorouracile

AF : acide folinique

NS: non significatif

*: sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4% chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et 25,6% chez les patients traités par 5FU/AF seul. L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500/mm³) est de 5,8% chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et 2,4% chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe irinotécan en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes Irinotécan. L'évolution du score global de Qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe Irinotécan en association bien que non significative, montrant que irinotécan est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bevacizumab :

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bevacizumab en association à une chimiothérapie Irinotécan /5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (étude AVF2107g). L’addition du bevacizumab à l’association Irinotécan /5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients déterminées en fonction de l’âge, du sexe, de l’indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d’organes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bevacizumab.

Les résultats d’efficacité de l’étude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant :

AVF2107g

Groupe 1

IFL + placebo

Groupe 2

IFL + bevacizumab^a

Nombre de patients

411

402

Survie globale

Sans objet

Sans objet

Temps médian (mois)

15,6

20,3

Intervalle de confiance à 95% (IC 95%)

14,29 - 16,99

18,46 - 24,18

Risque relatif ^b

Sans objet

0,660

Valeur p

Sans objet

0,00004

Survie sans progression

Sans objet

Temps médian (mois)

6,2

10,6

Risque relatif

Sans objet

0,54

Valeur p

Sans objet

< 0,0001

Taux de réponse global

Sans objet

Taux (%)

34,8

44,8

IC 95%

30,2 - 39,6

39,9 – 49, 8

Valeur p

Sans objet

0,0036

Durée de réponse

Sans objet

Sans objet

Temps médian (mois)

7,1

10,4

25^e-75^e percentile (mois)

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

^a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.

^b Par rapport au groupe témoin.

En association avec le cetuximab :

EMR 62 202-013 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n’ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l’association du cetuximab et de l’irinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (599 patients). Sur l’ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d’efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

Sans objet

Population totale

Patients avec gène KRAS de type sauvage

Variable/ statistique

Cetuximab

plus FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuximab

plus FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

Sans objet

Sans objet

Sans objet

Sans objet

% (IC 95%)

46.9 (42.9, 51.0)

38.7 (34.8, 42.8)

59.3 (51.6, 66.7)

43.2 (35.8, 50.9)

Valeur de p

0.0038

0.0025

PFS

Sans objet

Sans objet

Sans objet

Sans objet

Hazard Ratio (IC 95%)

0.85 (0.726, 0.998)

0.68 (0.501, 0.934)

Valeur de p

0.0479

0.0167

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression

En association avec la capécitabine :

Les données d’une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410).

Le traitement séquentiel se composait d’un traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait d’un traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 - 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d’une analyse intermédiaire d’une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l’utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l’irinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à l’irinotécan (XELIRI) et au bevacizumab : capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies d’une période sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associée à l’oxaliplatine et au bevacizumab : capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies d’une période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus bevacizumab) versus 74% (XELOX plus bevacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45% (XELOX plus bevacizumab) versus 47% (XELIRI plus bevacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique :

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale d’Irinotécan a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

Phases III

Irinotécan versus soins palliatifs

Irinotécan versus 5FU

Irinotécan n=183

Soins palliatifs

n= 90

p

Irinotécan n=127

5FU

n=129

p

Survie sans progression à 6 mois (%)

NA

NA

Sans objet

33,5 *

26,7

p=0,03

Survie à 1 an (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0,0351

Survie médiane (mois)

9,2*

6,5

p= 0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA : Non Applicable

* : différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont 193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cetuximab après échec d’une chimiothérapie à base d’irinotécan

Le cetuximab, en association avec l’irinotécan, a été étudié dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d’un traitement cytotoxique à base d’irinotécan et ayant un indice de performance de Karnofsky d’au moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu l’association.

EMR 62 202‑007 : cette étude randomisée a comparé l’association du cetuximab et de l’irinotécan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02‑9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudié l’association chez 138 patients.

Les données d’efficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant :

Etude

N

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)

n (%)

IC 95%

n (%)

IC 95%

Médiane

IC 95%

Médiane

IC 95%

Cetuximab + irinotecan

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression

L'efficacité de l’association du cetuximab et de l’irinotécan était supérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l’essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale n’a été démontré (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

Données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec Irinotécan (par ex. la leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (AUC) à la molécule-mère et au métabolite SN38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des globules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (AUC) de l'irinotécan et de son métabolite SN 38 en monothérapie.

Patients présentant une activité réduite de l’UGT1A1 :

L’UDP glucuronosyltransférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquée dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 est extrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliques variables parmi les différents individus. L’une des variations spécifiques du gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous le nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d’autres déficiences congénitales dans l’expression de l’UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et le syndrome de Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme.

Les données d’une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicité hématologique (grades 3 et 4) après une administration d’irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m2). Aucun lien n’a été établi entre le génotype de l’UGT1A1 et la survenue de diarrhées induites par l’irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l’UGT1A1*28 doivent recevoir la dose initiale d’irinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance destinée à déceler d’éventuelles toxicités hématologiques. Envisager une dose initiale réduite d’irinotécan chez les patients ayant déjà fait l’expérience d’une toxicité hématologique avec un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale dans cette population de patients n’a pas été établie et les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance au traitement de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l’utilité clinique du génotypage de l’UGT1A1.

La clairance d'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 mn à raison de 100 à 750 mg/m², toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.

Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m² sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.

Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le Carbone 14, ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :

· l'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan).

Le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin.

· L'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance d'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

5.3. Données de sécurité préclinique  

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris.

Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec Irinotécan ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques.

Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose focale localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Une alopécie a également été observée chez le chien. La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

Reproduction

L’irinotécan a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique administrée chez l’homme. Chez le rat, les petits, nés d’animaux traités, ayant des anomalies externes ont montré une diminution de la fertilité. Cela n’a pas été relevé chez les petits morphologiquement normaux.

Chez les rates pleines, une diminution du poids du placenta ainsi qu’une diminution de la viabilité fœtale et une augmentation des anomalies de comportement de la progéniture ont été notés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Sorbitol (E420), acide lactique, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique (qs pour ajustement du pH à 3,5), eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6 et dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

Pour usage unique seulement.

IRINOTECAN HIKMA doit être dilué et utilisé immédiatement après ouverture.

Après dilution avec 5% de glucose, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures, lorsque la préparation est conservée entre 2-8°C et pendant 12 heures si la préparation est conservée à 25 ± 2ºC, à l’abri de la lumière.

Après dilution avec du chlorure de sodium 0,9 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures, lorsque la préparation est conservée entre 2-8°C et pendant 12 heures si la préparation est conservée à 25 ± 2ºC, à l’abri de la lumière.

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution n'exclue le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution réalisées en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le produit dans son emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons en verre ambré, avec le bouchon en caoutchouc FluroTech ou équivalent et capuchon en aluminium flip-off.

Taille des conditionnements :

1 flacon de 2 ml

1 flacon de 5 ml

1 flacon de 15 ml

1 flacon de 25 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Manipulation

Comme tous les agents antinéoplasiques, IRINOTECAN HIKMA doit être manipulé avec précaution. La dilution doit être faite sous conditions aseptiques par un personnel entraîné dans des locaux réservés à cet usage. Des précautions doivent être prises pour éviter le contact avec la peau et les muqueuses.

Instructions pour la dilution

IRINOTECAN HIKMA solution à diluer pour perfusion est destiné aux perfusions intraveineuses, seulement après dilution dans les diluants recommandés (soit solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9 %, soit solution de glucose pour perfusion à 5 %) avant l'administration. A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution d'IRINOTECAN HIKMA en veillant à respecter les conditions d'Asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution reconstituée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des agents cytotoxiques.

Instructions de protection pour la préparation d'IRINOTECAN HIKMA solution à diluer pour perfusion

Une salle de protection doit être utilisée, et des gants de protection ainsi qu'une blouse de protection doivent être portés. S'il n'y a pas de salle de protection disponible, un masque (recouvrant la bouche) et des lunettes doivent être portés.

Les contenants ouverts, tels que ampoules, flacons, et canules usagées, seringues, cathéters, tubes et résidus de cytostatiques doivent être considérés comme des déchets toxiques et être éliminés selon les procédures locales de traitement des DECHETS CYTOTOXIQUES.

Procédure à suivre si le produit est renversé:

· des vêtements de protection doivent être portés

· les morceaux de verre doivent être ramassés et placés dans le conteneur pour DECHETS CYTOTOXIQUES

· les surfaces contaminées doivent être correctement rincées avec d'abondantes quantités d'eau froide

· les surfaces rincées doivent ensuite être soigneusement essuyées et le matériel utilisé pour essuyer doit être jeté en tant que DECHETS CYTOTOXIQUES

Au cas où IRINOTECAN HIKMA entrerait en contact avec la peau, la surface doit être abondamment rincée à l'eau courante puis lavée avec du savon et de l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, les surfaces touchées doivent être soigneusement lavées avec de l'eau. Si vous ressentez une gêne, contactez un médecin.

Si IRINOTECAN HIKMA entre en contact avec les yeux, les laver soigneusement avec une eau abondante. Contactez immédiatement un ophtalmologue.

Elimination

Tout le matériel utilisé pour la préparation et l'administration ou entrant en contact avec l'irinotecan doit être détruit conformément aux procédures locales de manipulation des composés cytotoxiques.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

HIKMA FARMACEUTICA (Portugal), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MO, n°8, 8ª - 8B

FERVENCA

2705-906 TERRUGEN SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 535 1 4 : Flacon (verre brun) de 2 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 535 2 1 : Flacon (verre brun) de 5 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 535 3 8 : Flacon (verre brun) de 15 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 535 5 2 : Flacon (verre brun) de 25 mL. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 01/12/2021

Dénomination du médicament

IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Chlorhydrate d’irinotécan trihydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Ce médicament appartient à un groupe de médicaments appelés cytostatiques (médicaments anti-cancéreux).

IRINOTECAN HIKMA est utilisé dans le traitement du cancer avancé du colon ou du rectum chez l'adulte, soit en association avec d'autres médicaments, soit seul.

N’utilisez jamais IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion:

· si vous êtes allergique au chlorhydrate d’irinotécan trihydraté ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous avez une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou une occlusion intestinale

· si vous êtes une femme qui allaite

· si vous avez des problèmes de fois et que votre bilirubinémie (bilirubine dans le sang) est supérieure à 3 fois la limite supérieure normale,

· si vous avez un déséquilibre de votre numération formule sanguine (insuffisance médullaire sévère),

· si votre indice fonctionnel OMS >2 (mauvais état général).

· si vous prenez un médicament sur ordonnance ou des extraits végétaux contenant du millepertuis (médicament contre la dépression).

En cas d’utilisation en association avec le 5-fluourouracil, la capécitabine, le cetuximab ou le bevacizumab, veuillez-vous assurer d’avoir également lu la notice de ces médicaments.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre IRINOTECAN HIKMA.

IRINOTECAN HIKMA ne sera administré que dans des unités spécialisées dans l’administration de médicaments anti-cancéreux (chimiothérapie cytotoxique), sous la surveillance d’un médecin qualifié dans l’utilisation de ces médicaments. Le personnel de cette unité vous expliquera ce dont vous devez porter une attention toute particulière pendant et après le traitement. Cette notice peut vous aider à vous souvenir de tous cela.

Ce médicament est destiné aux adultes uniquement.

Vérifier avec votre docteur si ce médicament a été prescrit chez un enfant.

Durant l’administration d’irinotécan (30-90 min.) et jusqu’à 24 heures après l’administration, vous pouvez ressentir certains des symptômes : diarrhée, transpiration, douleur abdominale, altération de la vue, hypersalivation. Le terme médicamenteux pour ces symptômes est « syndrome cholinergique aigu » qui peut être traité (avec atropine). Si vous avez un de ces symptômes, contacter votre docteur immédiatement qui vous donnera le traitement nécessaire.

Du jour suivant le traitement avec irinotécan jusqu'au traitement suivant

Pendant cette période vous pouvez ressentir des symptômes variés qui peuvent être sérieux et nécessiter un traitement immédiat et une surveillance étroite.

Diarrhée

Si votre diarrhée survient plus de 24 heures après l'administration de ce médicament (« diarrhée retardée »), elle peut être sérieuse. Elle est souvent observée environ 5 jours après l'administration. La diarrhée doit être traitée immédiatement sous surveillance étroite. Vous devez sans tarder, dès la première selle liquide:

· prendre immédiatement le traitement antidiarrhéique qui vous a été prescrit par le médecin, exactement comme il vous l'a dit. Le traitement ne doit pas être modifié sans l'avis du médecin. Le traitement anti-diarrhéique recommandé est le lopéramide (4 mg à la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures, même pendant la nuit). Ce traitement doit être continué au moins pendant 12 heures après la dernière selle liquide. La dose recommandée de lopéramide ne doit pas être prise pendant plus de 48 heures.

· boire immédiatement des quantités abondantes d'eau et de fluides de réhydratation (par exemple: eau, eau gazeuse, sodas, soupes ou thérapie orale de réhydratation),

· avertir en urgence le médecin qui surveille le traitement, et lui parler de la diarrhée. Si vous ne pouvez pas joindre le médecin, contactez le service de l'hôpital supervisant le traitement avec IRINOTECAN HIKMA.

Vous devez immédiatement informer le médecin, ou le service surveillant le traitement, si

· vous avez de la diarrhée et de la fièvre (supérieures à 38°C)

· vous avez de la diarrhée aiguë (et vomissement) avec une perte excessive d’eau nécessitant une hydratation par voie intraveineuse

· vous avez de la diarrhée 48 heures après le début du traitement diarrhéique.

Attention ! Ne prenez pas de traitement pour la diarrhée autre que celui prescrit par votre médecin et les fluides décrits ci-dessus. Suivez les instructions du médecin. Le traitement anti-diarrhéique ne doit pas être utilisé pour prévenir un prochain épisode de diarrhée, même si vous avez déjà eu un épisode de diarrhée retardée lors de cycles précédents.

Fièvre

Si la température corporelle dépasse 38° C, il faut avertir immédiatement le médecin ou le service afin qu'ils vous donnent tout traitement nécessaire.

Difficultés respiratoires

Si vous avez des difficultés respiratoires, contactez votre médecin.

Insuffisance hépatique

Avant de débuter le traitement avec IRINOTECAN HIKMA, et avant chaque cycle de traitement suivant, la fonction hépatique doit être surveillée (par des tests sanguins).

Après votre sortie de l'hôpital, en cas d'apparition d'un ou de plusieurs des symptômes décrits, vous devez joindre immédiatement le médecin ou le service supervisant le traitement IRINOTECAN HIKMA.

Nausées (sensation d’être malade) et vomissements.

Si vous avez des nausées et / ou des vomissements, contactez immédiatement votre médecin ou l'unité hospitalière

Insuffisance rénale

Ce médicament n'ayant pas été testé chez les patients avec des problèmes rénaux, demandez l'avis de votre médecin si vous avez des problèmes rénaux.

Troubles cardiaques

Si vous avez des problèmes cardiaques ou des facteurs de risque additionnels tels que fumer, haute pression artérielle ou de l’hypercholestérolémie, votre docteur vous surveillera.

Sensibilité accrue aux infections

Les agents chimiothérapeutiques peuvent affaiblir votre système immunitaire. Une attention particulière doit être prise lors de l’administration de vaccins vivants ou atténués. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée.

Modification de la composition de votre sang

En raison du risque de modifications de la composition de votre sang, votre docteur surveillera votre formule sanguine une fois par semaine.

Déshydratation

Des cas non fréquents d’insuffisance rénale, hypotension ou de défaillance circulatoire ont été observés chez les patients qui ont eu des épisodes de déshydratation associées à une diarrhée et/ou des vomissements, or des septicémies.

Autres médicaments et IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament.

IRINOTECAN HIKMA est susceptible d’interagir avec plusieurs médicaments et compléments, pouvant ainsi provoquer une augmentation ou une diminution des concentrations du médicament dans votre sang. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé, ou pourriez utiliser l’un des médicaments suivants:

· carbamazépine, phénobarbital, ou phénytoïne (médicaments utilisés dans la prise en charge de l’épilepsie)

· Kétoconazole (utilisé pour le traitement des infections fongiques)

· Rifampicine (utilisé pour le traitement de la tuberculose)

· Warfarine (anticoagulant utilisé pour fluidifier le sang)

· Atazanavir (utilisé pour traiter le VIH)

· Vaccins (réponse aux vaccins morts ou atténués peut être diminués)

· Ciclosporine ou Tacromilus (utilisé pour affaiblir votre système immunitaire)

· Le régorafénib, le crizotinib, et l’idélalisib et l’apalutamide (médicaments utilisés pour traiter le cancer).

Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de recevoir IRINOTECAN HIKMA si vous suivez déjà, ou avez récemment suivi une chimiothérapie (et une radiothérapie).

Les médicaments naturels à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être coadministrés avec ce médicament, pas même entre les traitements, puisque cela risque d’affecter l’efficacité d’IRINOTECAN HIKMA. Si vous prenez une préparation contenant du millepertuis, arrêtez-le et informer immédiatement votre médecin.

Les médicaments suivants peuvent être influencés par IRINOTECAN HIKMA :

· Relaxants des muscles utilisés durant la chirurgie (e.g suxaméthonium, médicaments non dépolarisants), come IRINOTECAN HIKMA peuvent prolonger ou bloquer ces effets. Si vous devez être opérer, informez en votre médecin ou anesthésiste que vous utilisez ce médicament.

IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte, que vous pensez être enceinte ou que vous planifiez d’avoir un bébé, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Vous ne devez pas recevoir ce médicament si vous êtes enceinte, sauf indication contraire.

Si vous êtes en âge de procréer et recevant un traitement d’irinotécan, vous devriez éviter de tomber enceinte. Des mesures contraceptives doivent être prises par les patients féminins et masculins pendant le traitement et au moins 3 mois après l'arrêt du traitement. Néanmoins, si vous tombez enceinte pendant cette période, vous devez immédiatement prévenir votre médecin.

Allaitement

Nous ne savons pas si irinotécan est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, vous ne devez pas allaiter pendant que vous êtes traité avec ce produit.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

En raison du risque potentiel de vertiges ou des troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration du produit, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser de machines si ces symptômes se manifestent.

Contactez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez un doute.

IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion contient du sorbitol (E420) et du sodium.

Ce médicament contient 45 mg de sorbitol dans chaque millilitre de solution.

Le sorbitol est une source de fructose. Si vous (ou votre enfant) présentez une intolérance héréditaire au fructose (IHF), une maladie génétique rare, vous (ou votre enfant) ne devez pas recevoir ce médicament. Les patients atteints d’IHF ne peuvent pas décomposer le fructose, et ne doivent pas recevoir ce médicament en raison de risque d’effets indésirables graves.

Vous devez en informer votre médecin avant de recevoir ce médicament si vous (ou votre enfant) présentez une IHF ou si votre enfant ne peut plus prendre d’aliments ou de boissons sucrées du fait de nausées, de vomissements ou d’effets désagréables tels que des ballonnements, des crampes d’estomac ou la diarrhée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament doit être administré en perfusion dans vos veines pendant une durée de 30 à 90 minutes. La quantité de perfusion administrée dépend de votre âge, votre taille et votre état général. Elle dépend également des autres traitements que vous recevez pour votre cancer. Votre médecin calculera votre surface corporelle en mètres carrés (m²).

· si vous avez été précédemment traité avec du 5-fluorouracile, vous serez normalement traité avec irinotécan seul à la dose de 350 mg/m² toutes les 3 semaines.

· Si vous n'avez pas reçu de chimiothérapie auparavant, vous recevrez normalement 180 mg/m² d'irinotécan toutes les 2 semaines. Ceci sera suivi d'aide folinique et de 5-fluorouracile.

Si vous recevez irinotécan en association avec cetuximab, veuillez consulter la notice de cetuximab.

Irinotécan doit être administré au plus tôt une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Veuillez suivre les conseils de votre médecin concernant les votre traitement actuel

Si vous recevez irinotécan en association avec bevacizumab, veuillez consulter la notice de bevacizumab. Les dosages peuvent être ajustés par votre médecin en fonction de votre situation et des effets indésirables que vous pourriez avoir.

Si vous recevez irinotécan en combinaison avec capécitabine, veuillez consulter la notice de capécitabine. Les dosages peuvent être ajustés par votre médecin en fonction de votre situation et des effets indésirables que vous pourriez avoir.

Si vous avez pris plus de IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion que vous n’auriez dû

Sans objet.

Si vous oubliez de prendre IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez de prendre IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Votre médecin discutera de ces effets indésirables avec vous et vous expliquera les risques et bénéfices de votre traitement. Certains de ces effets indésirables doivent être traités immédiatement.

Effets indésirables très fréquents (plus de 1 patient sur 10)

EN MONOTHERAPIE :

· neutropénie (diminution du nombre de globules blancs) qui augmente le risque d’infections.

· anémie (réduction du nombre de globules rouges) qui peut donner un teint pâle et causer faiblesse et essoufflement.

· Diminution de l’appétit

· syndrome cholinergique : les principaux symptômes sont définis par une diarrhée précoce et d’autres symptômes variés tels que douleur abdominale, yeux douloureux, rouges, qui grattent ou qui pleurent (conjonctivite), nez qui coule, pression sanguine basse (hypotension), dilatation des vaisseaux sanguins (vasodilatation), sudation, frissons, sensation de malaise et d’inconfort (malaise), étourdissement, troubles visuels, rétrécissement de la pupille (myosis), larmoiements et augmentation de la salivation survenant pendant ou dans les premières 24 heures suivant l'administration de IRINOTECAN HIKMA. Ces symptômes disparaissent après l’administration d’atropine.

· diarrhée

· vomissements

· nausées

· douleurs abdominales

· chute des cheveux (les cheveux repoussent après l'arrêt du traitement);

· inflammation des muqueuses

· fièvre

· asthénie (absence ou perte de force)

EN THERAPIE COMBINEE

· Thrombocytopénie (réduction du nombre de plaquettes) causant des bleus, tendance à saigner et saignements anormaux.

· Neutropénie

· Anémie

· Diminution de l’appétit

· syndrome cholinergique : les principaux symptômes sont définis par une diarrhée précoce et d’autres symptômes variés tels que douleur abdominale, yeux douloureux, rouges, qui grattent ou qui pleurent (conjonctivite), nez qui coule, pression sanguine basse (hypotension), dilatation des vaisseaux sanguins (vasodilatation), sudation, frissons, sensation de malaise et d’inconfort (malaise), étourdissement, troubles visuels, rétrécissement de la pupille (myosis), larmoiements et augmentation de la salivation survenant pendant ou dans les premières 24 heures suivant l'administration de IRINOTECAN HIKMA. Ces symptômes disparaissent après l’administration d’atropine.

· Diarrhées

· Vomissements

· Nausées

· Chute des cheveux (les cheveux repoussent après l'arrêt du traitement).

· Inflammation des muqueuses

· Asthénie (absence ou perte de force)

· Hausse légère à modérée et transitoire dans le sérum du niveau de certaines enzymes hépatiques (SGPT, SGOT, phosphatase alkaline) et de bilirubine

Effets indésirables peu fréquents (moins de 1 patient sur 100, mais plus d'1 sur 1000)

EN MONOTHERAPIE

· Infection

· Thrombocytopénie (réduction du nombre de plaquettes) causant des bleus, tendance à saigner et saignements anormaux.

· Fièvre associée à une diminution sévère du nombre de cellules blanches (neutropénie fébrile)

· Constipation

· Hausse légère à modérée et transitoire du niveau de créatine dans le serum

· Hausse légère à modérée et transitoire dans le sérum du niveau de certaines enzymes hépatiques (SGPT, SGOT, phosphatase alkaline) et de bilirubine

EN THERAPIE COMBINEE

· Infection

· Fièvre associée à une diminution sévère du nombre de cellules blanches (neutropénie fébrile)

· Douleur abdominale

· Constipation

· Fièvre

Effets indésirables rares (moins de 1 patient sur 1000, mais plus d'1 sur 10 000)

EN THERAPIE COMBINEE

· Hypokaliémie et hyponatrémie, le plus souvent lié à une diarrhée et des vomissements

Fréquence inconnue (ne peut être estimée avec les données disponibles)

· Inflammation de l’intestin causant des douleurs abdominales et/ou des diarrhées (colite pseudomembraneuse)

· Sepsis (menaçant le pronostic vital qui survient lorsque la réponse du corps à l'infection cause des blessures à ses propres tissus et organes)

· Thrombocytémie périphérique avec des anticorps dirigés contre les plaquettes

· Perte d’eau (déshydratation), souvent associée à une diarrhée ou des vomissements

· Hypovolémie (diminution du volume du plasma sanguin)

· Réaction d’hypersensibilité (allergie)

· Réactions allergiques sévères (réactions anaphylactiques) incluant des gonflements des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge, qui peut causer des difficultés à avaler ou respirer. Veuillez contacter immédiatement votre médecin si vous constatez ces effets.

· Réactions anaphylactiques

· Troubles transitoires du langage, dans certains cas, l’évènement est attribué au syndrome cholinergique observé durant ou juste après une administration d’irinotécan

· Effets précoces comme une contraction musculaire ou des crampes et des engourdissements (paresthésie)

· Augmentation de la pression sanguine (hypertension) durant ou suivant la perfusion

· Problèmes rénaux (insuffisance rénale, pression sanguine basse (hypotension) ou collapsus (défaillance cardiocirculatoire) chez des patients ayant eu des épisodes de déshydratation associés à des diarrhées et/ou des vomissements ou sepsis.

· Maladie des poumons (maladie interstitielle pulmonaire) présentée comme un essoufflement, une toux sèche et crépitements à l’inspiration

· Difficultés à respirer

· Hoquets (contraction involontaire du diaphragme qui peut se répéter plusieurs fois par minute)

· Blocage complet ou partiel de l’intestin (occlusion intestinale, de l’iléon)

· Saignements ou hémorragie gastrointestinale

· Inflammation du gros intestin causant des douleurs abdominales (colites, incluant des colites ulcératives, ischémiques et typhlitiques)

· Dilatation anormale du colon (mégacôlon)

· Elévation symptomatique ou symptomatique des enzymes pancréatiques

· Perforation intestinale

· Réactions cutanées

· Réactions au site de perfusion

· Une augmentation du niveau de certaines enzymes digestives (transaminases, comme les AST et ALT) en l’absence de métastases progressives du foie a été très rarement reportée

· Contractions musculaires ou crampes

Si vous recevez irinotécan en association avec cetuximab, certains des effets indésirables que vous pourriez avoir peuvent aussi être dus à ces combinaisons. Ainsi, veuilles vous assurer d’avoir aussi lu la notice de cetuximab.

Si vous recevez irinotécan en association avec capecitabine, certains des effets indésirables que vous pourriez avoir peuvent aussi être dus à ces combinaisons. Les effets indésirables suivant peuvent être relatés : caillots sanguins très courant, réactions allergiques courantes, crises cardiaques et fièvre chez les patients avec un faible taux de cellules sanguines. Ainsi, veuilles vous assurer d’avoir aussi lu la notice de capecitabine.

Si vous recevez irinotécan en association avec bevacizumab, certains des effets indésirables que vous pourriez avoir peuvent aussi être dus à ces combinaisons. Les effets indésirables suivant peuvent être relatés : faible taux de globules blancs, caillots sanguins, haute pression sanguine et crise cardiaque. Ainsi, veuilles vous assurer d’avoir aussi lu la notice de bevacizumab.

Il est nécessaire de prévenir votre médecin dans les cas suivants :

· Diarrhée précoce avec symptômes associés tels que « le syndrome cholinergique aigu » (voir rubrique 2)

· Diarrhée retardée

· Fièvre

· Nausées, vomissements

· Troubles respiratoires, toux non productive, symptômes de crépitation dans les poumons

L’hospitalisation des patients est indiquée dans les situations suivantes :

· Diarrhée et fièvre concomitante (supérieure à 38°C)

· Diarrhées sévères (et vomissements) avec caractéristiques cliniques de déshydratation excessive (remplacement du fluide intraveineux si nécessaire)

· Diarrhée persistante pendant 48 heures après l’initiation du traitement

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour un usage unique seulement.

Après dilution avec du glucose 5%, la stabilité physico-chimique fut démontrée pendant 24 heures, lorsque le médicament est conservé entre 2-8°C et pendant 12 heures à 25 ± 2°C à l’abri de la lumière.

Après dilution avec du chlorure de sodium à 0,9%, la stabilité physico-chimique fut démontrée pendant 24 heures, lorsque le médicament est conservé entre 2-8°C et pendant 12 heures lorsque le médicament est conservé à 25 ± 2°C à l’abri de la lumière.

IRINOTECAN HIKMA doit être dilué et utilisé immédiatement après ouverture.

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution n'exclue le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption figurant sur l'étui après EXP. La date de péremption correspond au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion  

· La substance active est: Chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté (équivalent à 17,33 mg/ml d’irinotécan)

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

Un flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

Un flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

· Les autres composants excipients sont :

Sorbitol (E420), acide lactique, hydroxyde de sodium et ou acide chlorhydrique (pour ajustement du pH à 3,5) et eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que IRINOTECAN HIKMA 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

Flacon en verre ambré, avec bouchon en caoutchouc FluroTec ou équivalent et capsule amovible en aluminium

Taille des conditionnements :

Boite avec un flacon de 2 ml

Boite avec un flacon de 5 ml

Boite avec un flacon de 15 ml

Boite avec un flacon de 25 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MO, n°8, 8A – 8B

FERVENCA

2705 – 906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

LABORATOIRES DELBERT

49 RUE ROUELLE

75015 PARIS

Fabricant  

THYMOORGAN PHARMAZIE GMBH

SCHIFFGRABEN 23

D-38690 GOSLAR

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Manipulation

Comme tous les agents antinéoplasiques/cytotoxiques, IRINOTECAN HIKMA doit être préparé et manipulé avec précaution. L’utilisation de lunettes de protection, de masques et de gants est obligatoire. Au cas où les solutions à diluer ou les solutions pour perfusion d’IRINOTECAN HIKMA entreraient en contact avec la peau, la surface doit être abondamment rincée à l’eau puis lavée avec de l’eau. En cas de contact avec les muqueuses, les surfaces touchées doivent être soigneusement lavées avec de l'eau

Instructions pour la dilution

Comme toutes les autres perfusions, la perfusion d’IRINOTECAN HIKMA doit être préparée de façon aseptique. En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des agents cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution d’IRINOTECAN HIKMA en veillant à respecter les conditions d'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant seulement soit une solution de chlorure de sodium à 0,9%, soit une solution glucosée à 5%. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Préparation de la solution pour perfusion

La préparation doit être effectuée dans une salle adaptée pour la manipulation de ce médicament (préférentiellement sous un système vertical de flux d’air laminaire). La salle doit être protégée par un revêtement contenant du papier et du plastique absorbant. Des vêtements de protection doivent être utilisés : lunettes de protection ; bonnet en plastique, blouse, gants et masques jetables.

Les contenants ouverts, tels que les bouteilles pour injection et perfusion et les tubes, les seringues, les cathéters et les tubes usagés, tels que les déchets cytotoxiques, doivent être considérés comme des déchets toxiques et doivent être éliminés selon les procédures locales de traitement des DECHETS CYTOTOXIQUES.

En cas d’accident, des vêtements protectifs doivent être utilisés. Des lunettes cassées doivent être collectées et placées dans des contenants de déchets dangereux. Les surfaces contaminées doivent être soigneusement rincées avec des quantités abondantes d’eau froide et entièrement nettoyées. Le matériel utilisé pour essuyer doit être jeté en tant que DECHETS CYTOTOXIQUES.

Au cas où IRINOTECAN HIKMA entrerait en contact avec la peau, la surface doit être abondamment rincée à l'eau courante puis lavée avec du savon et de l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, les surfaces touchées doivent être soigneusement lavées avec de l'eau. Si vous ressentez une gêne, contactez un médecin.

Si IRINOTECAN HIKMA entre en contact avec les yeux, les laver soigneusement avec une eau abondante. Contactez immédiatement un ophtalmologue.

Elimination

Tout le matériel utilisé pour la préparation et l'administration doit être détruit conformément aux procédures locales de manipulation des composés cytotoxiques.