Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 22/06/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé contient 300 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 120 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé jaune clair (8,64 mm x 18,67 mm) ovale, biconvexe, portant l'inscription «M» d'un côté du comprimé et "I34" de l'autre côté.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN peut être pris en une prise par jour.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et hydrochlorothiazide) peut être recommandée.

La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée si elle est cliniquement appropriée :

· IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mg d’irbésartan ou par IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 150 mg/12,5 mg, comprimé.

Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas recommandées.

Si nécessaire, IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubrique 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale :

En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN n’est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 mL/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique :

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés :

Aucune adaptation posologique d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

L’utilisation d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car son efficacité et sa sécurité n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN peut être pris pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux principes actifs, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides)

· Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min)

· Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase

· L’association d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypotension - patients hypovolémiques :

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN a rarement été associé à une hypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur de risque d’hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN.

Sténose de l'artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire :

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. Bien que l'on n’ait pas de données de ce type avec l'utilisation d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN, on devrait s’attendre à un effet similaire.

Insuffisance rénale et transplantation rénale :

Quand IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN est utilisé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation d’irbésartan/hydrochlorothiazide chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 mL/min. Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min mais < 60 mL/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Insuffisance hépatique :

Il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de données cliniques disponibles avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN chez les patients insuffisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique :

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire :

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN n’est pas recommandée.

Effets métaboliques et endocriniens :

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Chez les diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut se révéler nécessaire. Un diabète sucré latent peut se révéler à l'occasion d’un traitement par thiazidique.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN, des effets minimes voire aucun effet ont été signalés. Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques.

Equilibre hydroélectrolytique :

Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients atteints d’une cirrhose hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan, composant d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN, en particulier en présence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque et de diabète sucré.

Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts de sel contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN (voir rubrique 4.5).

Il n’est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucun traitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques doivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter une hypomagnésémie.

Cancer de la peau non mélanome :

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Lithium :

L'association du lithium et de IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Test antidopage :

Ce médicament contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Général :

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par IEC ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d’asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse :

Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Epanchement choroïdien, Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à Angle Fermé :

Les sulfonamides ou leurs dérivés, peuvent provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L'hydrochlorothiazide étant un sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu'alors avec l'hydrochlorothiazide.

Les symptômes incluent l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement.

Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).

Excipients :

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Autres antihypertenseurs :

L'effet antihypertenseur d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN peut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d’autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4).

Produits contenant de l’aliskiren :

L’association d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN et de médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale modérée à sévère (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) et n’est pas recommandée chez les autres patients.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Lithium :

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été rapportées avec les IEC. A ce jour, des effets similaires ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium pourrait être majoré avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN. Par conséquent, l'association de lithium et d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

Médicaments modifiant la kaliémie :

La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide est atténuée par l'effet épargneur de potassium de l'irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine, le carbénoxolone, la pénicilline G sodique). A l'inverse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie. Il est recommandé une surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de la kaliémie :

Un dosage régulier de la kaliémie est recommandé lorsqu’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN est administré avec des médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques, antiarythmiques).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens :

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire.

Comme avec les IEC de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique, en particulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Autres informations sur les interactions de l'irbésartan :

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée d'irbésartan.

Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorothiazide :

Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sont administrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :

Alcool : une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir ;

Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) : une adaptation posologique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4) ;

Résines : colestyramine et colestipol : l'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d’anions. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures après ces médicaments ;

Corticostéroïdes, ACTH : une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être aggravée ;

Digitaliques : l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4) ;

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : l'administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certains patients ;

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) : l'effet des amines vasopressives peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l'usage ;

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) : l'effet des myorelaxants nondépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide ;

Médicaments hypo-uricémiants : une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants peut s’avérer nécessaire puisque l'hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une augmentation de la posologie de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactions d’hypersensibilité à l'allopurinol ;

Sels de calcium : en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats ;

Carbamazépine : l'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en cas d'administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée ;

Autres interactions : l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine, le bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement avec ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entrainer une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveaux-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1^er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion foeto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et d’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN contenant de l’hydrochlororthiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant d’envisager une grossesse.

Allaitement

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN au cours de l’allaitement, IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les thiazidiques à hautes doses entraînent une diurèse intense et peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN au cours de l’allaitement n’est pas recommandée. Si IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN est utilisé au cours de l’allaitement, les doses devront être les plus faibles possibles.

Fertilité

L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu’aux doses entraînant les premiers signes de toxicité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de l'irbésartan/hydrochlorothiazide sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable qu’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN affecte l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

4.8. Effets indésirables  

Association Irbésartan/hydrochlorothiazide :

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5 % des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été vertiges (5,6 %), fatigue (4,9 %), nausées/vomissements (1,8 %), et miction anormale (1,4 %). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3 %), de créatine kinase (1,7 %) et de créatinine (1,1 %) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.

Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les études contrôlées versus placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des notifications spontanées*

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée :

cas de réactions d'hypersensibilité, tels qu'angio-œdème, rash, urticaire

Affections du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée :

hyperkaliémie

Affections du système nerveux

Fréquent :

vertiges

Peu fréquent :

vertiges orthostatiques

Fréquence indéterminée :

céphalées

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquence Indéterminée :

acouphènes

Affections cardiaques

Peu fréquent:

syncope, hypotension, tachycardie, œdème

Affections vasculaires

Peu fréquent:

bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée :

toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

nausées/vomissements

Peu fréquent :

diarrhée

Fréquence indéterminée :

dyspepsie, dysgueusie

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent :

Fréquence indéterminée :

ictère

hépatite, anomalie de la fonction hépatique

Affections musculosquelettiques et systémiques

Peu fréquent :

œdème des extrémités

Fréquence indéterminée :

arthralgies, myalgies

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent :

miction anormale

Fréquence indéterminée :

altération de la fonction rénale incluant des cas isolés d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)

Affections des organes de la reproduction et du sein

Peu fréquent :

dysfonctionnement sexuel, modification de la libido

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fréquent :

fatigue

Investigations

Fréquent :

augmentation des taux sanguins de l'azote uréique, créatinine et créatine kinase

Peu fréquent :

baisses du potassium et du sodium plasmatiques

Information complémentaire sur chaque composant :

En plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composants peuvent être des événements indésirables d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN. Les tableaux 2 et 3 ci-dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN.

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés avec l'utilisation de l'irbésartan seul.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée :

thrombocytopénie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent :

douleur thoracique

Troubles du système immunitaire

Fréquence indéterminée

réaction anaphylactique, y compris choc anaphylactique

Tableau 3 : Evènements indésirables (quelle que soit leur imputabilité au médicament) rapportés avec l'utilisation de l'hydrochlorothiazide seul.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes).

Fréquence indéterminée :

cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée :

anémie aplasique, insuffisance médullaire, neutropénie/agranulocytose, anémie hémolytique, leucopénie, thrombopénie.

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée :

dépression, troubles du sommeil

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée :

vertiges, paresthésie, sensation de tête vide, agitation

Affections oculaires

Fréquence indéterminée :

trouble transitoire de la vision, xanthopsie, épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée :

arythmies

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée :

hypotension orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée :

détresses respiratoires (y compris pneumopathie et œdème pulmonaire)

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée :

pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation, irritation gastrique, sialadénite, perte d'appétit

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée :

ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)

Affections de la peau et du tissu sous- cutané

Fréquence indéterminée :

réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique, angéites nécrosantes (vasculaires et cutanées), réactions de type lupus érythémateux disséminé, réactivation d'un lupus érythémateux cutané, réaction de photosensibilisation, rash, urticaire

Affections musculosquelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée :

faiblesse, spasme musculaire

Affections du rein et des voies

Fréquence indéterminée :

néphrite interstitielle, altération de la fonction rénale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence indéterminée :

Fièvre

Investigations

Fréquence indéterminée :

déséquilibre électrolytique (dont hypokaliémie et hyponatrémie, voir rubrique 4.4), hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides

Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d'une augmentation de la dose d'hydrochlorothiazide.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par irbésartan/hydrochlorothiazide. Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devra être placé en décubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectué rapidement.

Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.

Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.

L’irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n’a pas été déterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II, et diurétiques, associations code ATC : C09DA04.

Mécanisme d’action

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN est l'association d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d’un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de ces composants utilisés seuls.

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (sous-type AT₁), actif par voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT₁, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT₁) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour être actif.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion d’aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la diminution de la kaliémie. L'administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèse commence 2 heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide ; elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures.

La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à 300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise) d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit.

Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement).

Une dose de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximum survient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de 15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg, comprimé était de 100 %, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68 % et 76 % sous irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg, comprimé et irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/12,5 mg, comprimé lorsque les mesures ont été prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration quotidienne.

Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul, l'addition d’irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg.

L’effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de l'irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au-delà d’un an. Quoique non spécifiquement étudié avec irbésartan/hydrochlorothiazide, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l'irbésartan ou avec l'hydrochlorothiazide.

L’effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n’a pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.

L'efficacité d’irbésartan/hydrochlorothiazide comprimé est indépendante de l'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l'irbésartan est administré en association avec de faibles doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.

Cancer de la peau non mélanome :

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la tolérance de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide en traitement initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.

L'étude a recruté 58 % d’hommes. L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12 %) des patients présentaient un diabète, 34 % une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plus fréquente était un angor stable chez 3,5 % des participants à l'étude.

L'objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante-sept pour cent (47,2 %) des patients traités par l'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2 % des patients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001).

La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapportés chez les patients sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de l'étude, il n’y a pas eu de cas de syncope rapporté dans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans le groupe de la monothérapie, l'hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6 % et 0 % des patients et la sensation de vertige chez respectivement 2,8 % et 3,1 % des patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L’administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de chacun des médicaments.

L’irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs.

Absorption

Après administration orale d’irbésartan/hydrochlorothiazide comprimé, la biodisponibilité absolue est respectivement de 60-80 % et 50-80 % pour l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité d’irbésartan/hydrochlorothiazide comprimé. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide.

Distribution

La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96 %, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20 %) est observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour.

La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68 %, et son volume apparent de distribution est de 0,83 à 1,14 L/kg. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel.

Biotransformation

Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au ¹⁴C, 80 à 85 % de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuée à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d’irbésartan (approximativement 6 %). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450 ; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

Élimination

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au ¹⁴C, approximativement 20 % de la radioactivité est retrouvée dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé. La clairance totale corporelle et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3,0-3,5 mL/min. La demi-vie d’élimination terminale de l'irbésartan est 11‑15 heures.

L'hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise.

Linéarité/non-linéarité

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale : la cause en est inconnue.

Sexe

Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme.

Sujets âgés

Les valeurs des AUC et C_max de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse. Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 mL/min, une augmentation de la demi-vie d’élimination de l'hydrochlorothiazide jusqu’à 21 heures a été rapportée.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Irbésartan/Hydrochlorothiazide : la toxicité potentielle après administration orale de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide a été évaluée chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n’a pas été observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine.

Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaques recevant l'association irbésartan/hydrochlorothiazide dans le rapport 10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées lorsque l'un des deux médicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse de la pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’a été observée) :

· modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation de l'urée et de la créatinine sériques, et une hyperplasie/hypertrophie de l'appareil juxtaglomérulaire qui sont la conséquence directe de l'action de l'irbésartan sur le système rénine-angiotensine ;

· une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite)

· une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales de la muqueuse gastrique ont été observés chez quelques rats aux doses de 90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour d’hydrochlorothiazide et de 10/10 mg/kg/jour de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide dans l'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas été observées chez le macaque ;

· diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorothiazide, évitée en partie quand l'hydrochlorothiazide était donné en association avec l'irbésartan.

La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activité pharmacologique de l'irbésartan (le blocage de l'angiotensine-II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatations n’ont pas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide chez l'homme.

Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant une association d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère. Les effets de l'association d’irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l'animal car aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chez l'animal ou chez l'homme, que ce soit avec l'irbésartan ou l'hydrochlorothiazide, administrés seuls.

Cependant, un autre antagoniste de l'angiotensine-II a affecté les paramètres de fertilité dans des études chez l'animal, lorsqu’il était administré seul. Ces résultats ont également été observés avec de faibles doses de cet antagoniste de l'angiotensine-II lorsqu’il était administré en association avec l'hydrochlorothiazide.

Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association d’irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel carcinogène n’a pas été étudié chez l'animal avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide.

Irbésartan : aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan (≥ 250 mg/kg/jour chez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très fortes doses (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament.

De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à des doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaque à des doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n’apparaît pas avoir d’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, la fertilité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées même à des doses orales d'irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea, d'implants ou de fœtus vivants. L'irbésartan n'a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance.

Les études chez l'animal démontrent que l'irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l'irbésartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutané) chez les fœtus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le lapin.

Hydrochlorothiazide : malgré l'existence de données ambiguës sur l'effet génotoxique ou cancérigène dans certains modèles expérimentaux, la longue expérience de l'utilisation de l'hydrochlorothiazide chez l'homme ne permet pas de montrer une association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Cellulose microcristalline (E460)

Silice colloïdale anhydre

Laurilsulfate de sodium

Amidon prégélatinisé (maïs)

Stéarate de magnésium (E470b)

Povidone (K-90)

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique

Laque aluminique de jaune de quinoléine (E104)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

Après ouverture, les flacons se conservent 90 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boîte de 500 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

Boîte de 14, 28, 30, 56, 90, 98 et 100 comprimés sous plaquettes (Aclar ambré/PVC/Aluminium).

Boîte de 56 x 1 comprimés sous plaquettes pré-découpées unitaires (Aclar ambré/PVC/Aluminium).

Boîte de 28 comprimés sous plaquette(s) contenant un semainier (Aclar ambré/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 723 4 6 : Comprimés sous plaquettes (Aclar ambré/PVC/Aluminium) ; boîte de 30.

· 34009 301 723 5 3 : Comprimés sous plaquettes (Aclar ambré/PVC/Aluminium) ; boîte de 90.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 22/06/2021

Dénomination du médicament

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé

Irbésartan/hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé ?

3. Comment prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II, et diurétiques - code ATC : C09DA04.

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN est une association de deux substances actives, l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide.

L'irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. L'irbésartan empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.

L'hydrochlorothiazide fait partie d’un groupe de médicaments (appelés diurétiques thiazidiques) qui favorisent l'élimination d'urine, diminuant de cette manière la pression artérielle.

Les deux principes actifs d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN permettent ensemble de diminuer la pression artérielle de manière plus importante que s'ils avaient été pris seuls.

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon adéquate votre pression artérielle.

Ne prenez jamais IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé :

· si vous êtes allergique à l'irbésartan, ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· si vous êtes allergique à l'hydrochlorothiazide ou à tout autre médicament dérivé des sulfonamides,

· si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d’éviter de prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN en début de grossesse – voir la rubrique "Grossesse"),

· si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux graves,

· si votre médecin constate la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de potassium dans votre sang,

· si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN et si une des situations suivantes se présente :

· si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le traitement par l'hydrochlorothiazide, en particulier l'utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque vous prenez IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN.

· si vous souffrez de vomissements ou de diarrhées importantes,

· si vous souffrez de problèmes rénaux, y compris un rétrécissement des artères rénales ou si vous avez subi une greffe de rein,

· si vous souffrez de problèmes cardiaques, y compris un rétrécissement des valves cardiaques, une hypertrophie du cœur ou une faiblesse du cœur (insuffisance cardiaque),

· si vous souffrez d’un rétrécissement des vaisseaux sanguins du cœur, pouvant causer des douleurs thoraciques, ex : angine,

· si vous souffrez d’autres problèmes hépatiques,

· si vous souffrez d'un diabète,

· si vous souffrez d'un lupus érythémateux (connu aussi sous le nom de lupus ou LED),

· si vous avez des antécédents d’allergies ou d’asthme,

· si vous souffrez d’hyperaldostéronisme primaire (une condition liée à une forte production de l’hormone aldostérone, qui provoque une rétention du sodium et par conséquence une augmentation de la pression artérielle),

· si vous suivez un régime pauvre en sel,

· si vous prenez des diurétiques (comprimés contre la rétention d’eau),

· si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

o un « inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.

o aliskiren.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé».

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au cours de cette période (voir la rubrique "Grossesse").

Pendant le traitement

Vous devrez également prévenir votre médecin :

· si vous avez des signes, tels que soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence, douleurs musculaires ou crampes, nausées, vomissements ou battements du cœur anormalement rapides qui pourraient indiquer un effet excessif de l'hydrochlorothiazide (contenu dans IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN),

· si vous ressentez une sensibilité accrue de votre peau au soleil avec apparition de coup de soleil plus rapidement que la normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement, cloque),

· si vous devez subir une opération (intervention chirurgicale) ou une anesthésie,

· si vous présentez une diminution de la vision ou une douleur oculaire. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’une augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil et pourraient se produire dans un délai de quelques heures à quelques semaines après la prise d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN. En l’absence de traitement, cela peut conduire à une altération définitive de la vision. Si vous avez déjà eu une allergie à la pénicilline ou aux sulfonamides, vous pouvez être plus à risque,

· si vous devez faire des analyses de sang pour contrôler la fonction de la parathyroïde (une glande qui aide à maintenir le taux de calcium), informez votre médecin ou le personnel hospitalier que vous prenez ce médicament.

L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors du contrôle antidopage.

Enfants et adolescents

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents (de moins de 18 ans).

Autres médicaments et IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Les médicaments diurétiques tels que l'hydrochlorothiazide contenu dans IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN peuvent avoir un effet sur d'autres médicaments. Les médicaments contenant du lithium (utilisés pour traiter les problèmes de santé mentale) ne doivent pas être pris avec IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN sans la surveillance étroite de votre médecin.

Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions :

· si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « Ne prenez jamais IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé » et « Avertissements et précautions »).

Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez

· une supplémentation en potassium,

· des sels de régime à base de potassium,

· des médicaments d'épargne potassique, d’autres diurétiques,

· certains laxatifs,

· des médicaments pour le traitement de la crise de goutte, p. ex : probénécide, sulfinpyrazone,

· de la vitamine D ou du calcium en supplément thérapeutique,

· des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque, p. ex digoxine,

· des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux ou insuline),

· de la carbamazépine (un médicament pour le traitement de l'épilepsie),

· de l’amphotéricine (un médicament utilisé pour traiter les infections fongiques),

· de la pénicilline G sodique (un antibiotique utilisé pour traiter les infections bactériennes),

· de la carbénoloxone (utilisée pour traiter les ulcères d’estomac et buccaux),

· des médicaments pouvant augmenter les taux de potassium dans le sang, p. ex : héparine (utilisée pour prévenir les caillots sanguins).

Il est également important d’informer votre médecin si vous prenez d’autres médicaments pour diminuer votre tension artérielle, des stéroïdes, des médicaments contre le cancer (p.ex. : cyclophosphamide, méthotrexate), des médicaments contre la douleur tels que les AINS, les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2) (p. ex : célécoxib) ou de l’acide acétylsalicylique, de l’amantadine (un médicament utilisé pour traiter la maladie de Parkinson ou la grippe), de l’allopurinol pour le traitement de la goutte, des médicaments qui modifient la vidange de l’estomac (p.ex. : atropine, bipéridène) ou des résines de colestyramine et de colestipol qui diminuent le taux de cholestérol sanguin.

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé avec des aliments, boissons et de l’alcool

En raison de la présence d’hydrochlorothiazide dans IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN, si vous buvez de l’alcool alors que vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une sensation accrue de vertige lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d’une position assise.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou êtes susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN avant que vous ne soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à la place d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN est déconseillé pendant la grossesse et ne doit pas être utilisé si vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s’il est pris à partir du troisième mois de la grossesse.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d’allaiter. IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN est déconseillé chez les femmes qui allaitent, votre médecin pourra choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de ce médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est peu probable qu’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du traitement de l'hypertension artérielle. Si tel est votre cas, parlez-en à votre médecin avant d’envisager de conduire ou d’utiliser des machines.

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé contient du lactose et du sodium

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La posologie habituelle d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN est d’un comprimé par jour.

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN sera habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n'a pas permis une réduction suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment passer de votre précédent traitement à IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN.

Mode d’administration

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN se prend par voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple, un verre d'eau). Vous pouvez prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que vous continuiez à prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN jusqu’à ce que votre médecin vous dise le contraire.

L'effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du traitement.

Si vous avez pris plus d’IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé que vous n’auriez dû

Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre médecin. Vous pouvez vous sentir étourdi, faible, ressentir une accélération ou un ralentissement du rythme cardiaque, avoir des nausées ou être somnolent.

Les enfants ne doivent pas prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés, prévenez immédiatement votre médecin.

Si vous oubliez de prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé

Si, par inadvertance, vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme d'habitude. Ne prenez pas une dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains de ces effets peuvent être sérieux et nécessiter une surveillance médicale. Si vous développez l’un de ces effets, arrêtez de prendre IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN et prévenez immédiatement votre médecin ou rendez-vous dans le service des urgences de l’hôpital le plus proche :

Rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· jaunissement de la peau ou du blanc des yeux.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· rares cas d’allergies cutanées (rash, urticaire) ainsi que des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue et des difficultés respiratoires.

· accélération ou irrégularité du rythme cardiaque (palpitations), sensation d’oppression sur la poitrine, sensation d’évanouissement ou d’étourdissement, pouvant être causées par des problèmes de rythme cardiaque. Ceci peut être détecté lors de l’ECG (test utilisé pour contrôler les battements du cœur).

· augmentation des infections telles que maux de gorges, aphtes, pâleur, sensation de fatigue, essoufflement en particulier après un effort physique, ecchymoses ou tendance à saigner plus facilement, pouvant être dus à une diminution du nombre ou du type de globules dans le sang. Ceci peut être causé par un problème de moelle osseuse (là où se forment les cellules sanguines).

· pâleur, sensation de fatigue ou d’essoufflement, pouvant être causées par une diminution de nombre de globules rouges.

· diminution de la vision ou douleur dans les yeux due à une pression élevée [signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’un glaucome aigu à angle fermé].

· douleur ou difficulté respiratoire, fièvre, douleur thoracique et toux, causées par la présence de liquide dans les poumons (œdème pulmonaire).

· envie d’uriner plus fréquente, en plus grande quantité, urine de couleur pâle, ou difficulté pour uriner, incapacité d’uriner ou baisse de fréquence, urine pouvant être de couleur foncée ou contenir du sang. Ceci peut être dû à des problèmes de reins.

· douleur aiguë dans la partie supérieure de l’estomac, sensation de nausée, pouvant être dues à des problèmes de foie.

· éruption cutanée caractérisée par des boutons violacés et des plaques rouges causée par une inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite).

· grave allergie cutanée incluant des éruptions rouges claires, des cloques et une desquamation sur de larges parties du corps.

· lupus cutané érythémateux : vous pouvez remarquer une éruption cutanée pouvant apparaître au niveau de la face, du coup et du cuir chevelu.

· augmentation de la sensibilité de la peau au soleil.

· inflammation du pancréas : vous pouvez avoir des douleurs sévères au niveau de l’estomac se propageant au dos, ainsi qu’une envie de vomir ou des vomissements.

· cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome).

Autres effets indésirables

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec Irbésartan/Hydrochlorothiazide ont été :

Fréquents (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

· nausées/vomissements,

· fatigue,

· vertiges,

· tests sanguins pouvant mettre en évidence une augmentation des taux de l’enzyme qui traduit l’état de la fonction musculaire et cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substances évaluant la fonction du rein (taux d’azote uréique, créatinine).

Peu fréquents (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

· diarrhée,

· pression artérielle basse,

· évanouissements,

· accélération des battements cardiaques,

· bouffées de chaleur,

· œdème,

· dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle),

· tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre sang,

· sensation d’étourdissement en passant d'une position couchée ou assise à la position debout.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· maux de tête,

· bourdonnements d'oreilles,

· toux,

· altération du goût, indigestion,

· douleurs articulaires et musculaires,

· tests sanguins pouvant mettre en évidence un mauvais fonctionnement du foie,

· tests sanguins pouvant montrer une augmentation du taux de potassium dans votre sang.

Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d’eux ne peuvent être exclus.

Effets indésirables associés à l'irbésartan seul :

Peu fréquents (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

· douleur thoracique.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· saignements et ecchymoses plus fréquents pouvant être causés par une diminution des plaquettes (cellules sanguines aidant à la coagulation),

· réactions allergiques graves (choc anaphylactique).

Effets indésirables associés à l'hydrochlorothiazide seul :

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· perte d’appétit,

· irritation de l’estomac, crampes d’estomac, constipation,

· troubles du sommeil,

· dépression,

· vision trouble, trouble de la vision qui donne aux objets une apparence plus jaune que leur couleur réelle (xanthopsie), myopie aiguë,

· fièvre,

· faiblesse et spasme musculaire,

· sensation de fourmillements, picotements, brûlure sur la peau (paresthésie),

· agitation, étourdissement,

· diminution de la pression artérielle après changement de position du corps,

· gonflement des glandes salivaires,

· taux élevé de sucre dans le sang,

· présence de sucre dans les urines,

· augmentation de certains lipides sanguins, taux élevé d’acide urique sanguin qui peut provoquer de la goutte.

Il est connu que les effets indésirables liés à l'hydrochlorothiazide peuvent augmenter avec des doses plus élevées d’hydrochlorothiazide.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette, l’emballage ou le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Après ouverture, la durée de conservation du médicament en flacon est 90 jours.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé  

· Les substances actives sont : irbésartan et hydrochlorothiazide

Chaque comprimé de 300 mg/12,5 mg contient 300 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

· Les autres composants sont :

Cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale anhydre, laurilsulfate de sodium, amidon prégélatinisé (maïs), stéarate de magnésium (E470b), povidone (K-90), lactose monohydraté , croscarmellose sodique et laque aluminique de jaune de quinoléine (E104). Voir rubrique 2 « IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé contient du lactose et du sodium ».

Qu’est-ce que IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur  

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 300 mg/12,5 mg, comprimé se présente sous la forme d'uncomprimé jaune clair, de forme ovale, biconvexe, portant l'inscription «M» d'un côté du comprimé et "I34" de l'autre côté.

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN est disponible en conditionnements de 14, 28, 30, 56, 90, 98 et 100 comprimés sous plaquettes, sous plaquettes pré-découpées unitaires de 56 x 1 comprimés, sous plaquette(s) contenant un semainier de 28 comprimés et en flacon de 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant  

MCDERMOTT LABORATORIES LIMITED T/A GERARD LABORATORIES T/A MYLAN DUBLIN

UNIT 35/36 BALDOYLE INDUSTRIAL ESTATE, GRANGE ROAD

DUBLIN 13

IRLANDE

Ou

MYLAN HUNGARY KFT. / MYLAN HUNGARY LTD.

MYLAN UTCA 1

2900 KOMAROM

HONGRIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).