Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 24/12/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Tinzaparine sodique............................................................... 10 000 UI anti-Xa par 0,5 ml de solution

Correspondant à une concentration de 20 000 UI anti-Xa par ml de solution.

Excipients à effet notoire : métabisulfite de sodium (1,83 mg/ml), sodium (jusqu’à 40 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable en seringue préremplie.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des thromboses veineuses et de la maladie thromboembolique incluant les thromboses veineuses profondes et les embolies pulmonaires chez les adultes.

Pour certains patients atteints d’une embolie pulmonaire (par exemple ceux présentant une instabilité hémodynamique sévère) un traitement alternatif, comme la chirurgie ou la thrombolyse, peut être indiqué.

Traitement prolongé de la maladie thromboembolique veineuse et prévention de ses récidives chez les patients adultes atteints d’un cancer actif.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Traitement chez les adultes

175 UI anti-Xa/kg administrées par voie sous-cutanée une fois par jour pendant au moins 6 jours et jusqu'à ce qu’une anticoagulation orale adéquate soit établie.

Traitement prolongé chez les patients adultes atteints d’un cancer actif

175 UI anti-Xa/kg administrées par voie sous-cutanée une fois par jour pendant une durée de traitement recommandée de 6 mois. Le bénéfice d’une prolongation de l’anticoagulation au-delà de 6 mois doit être évalué.

Anesthésie neuraxiale

Les doses curatives d’innohep (175 UI/kg) sont contre-indiquées chez les patients sous anesthésie neuraxiale, voir rubrique 4.3. Si une anesthésie neuraxiale est prévue, innohep doit être interrompu au moins 24 heures avant l’intervention. Innohep ne doit pas être réadministré avant au moins 4 à 6 heures après l’exécution de l'anesthésie spinale ou après que le cathéter ait été retiré.

Interchangeabilité

Pour l’interchangeabilité avec les autres HBPM, voir rubrique 4.4.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’innohep chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles chez l’enfant sont décrites à la rubrique 5.2. mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Si une insuffisance rénale est suspectée, la fonction rénale doit être évaluée en utilisant une formule basée sur la créatininémie pour évaluer la clairance de la créatinine.

L’utilisation chez des patients avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min n’est pas recommandée, la dose à utiliser dans cette population n’ayant pas été établie. Les données actuelles montrent une absence d’accumulation chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 20 ml/min. En cas de besoin chez ces patients, le traitement par innohep peut être initié avec un contrôle de l’activité anti-Xa, si le bénéfice attendu est supérieur au risque (voir rubrique 4.4 : Insuffisance rénale). Dans cette situation, la dose d’innohep doit être ajustée, si nécessaire, en se basant sur l’activité anti-Xa. Si l’activité anti-Xa est inférieure ou supérieure à l’intervalle cible souhaité, la dose d'innohep devra être, respectivement, augmentée ou diminuée et la mesure de l’activité anti-Xa devra être répétée après 3 ou 4 nouvelles injections. Cet ajustement de dose devra être répété jusqu'à ce que l’activité anti-Xa souhaitée soit atteinte. Pour information, les taux moyens entre 4 et 6 heures après administration chez des volontaires sains et des patients sans insuffisance rénale sévère étaient entre 0,5 et 1,5 UI anti-Xa/ml. L’activité anti-Xa était mesurée par un test chromogénique.

Personnes âgées

Innohep devrait être utilisé chez les personnes âgées aux doses standards. La prudence est recommandée pour le traitement des patients âgés atteints d’insuffisance rénale. Si une insuffisance rénale est suspectée, voir la rubrique 4.2 : Insuffisance rénale et la rubrique 4.4 : Insuffisance rénale.

Mode d’administration

Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement avant l'administration. Si le médicament présente un aspect trouble ou des particules précipitées, ne pas l’utiliser. Le liquide peut devenir jaune pendant le stockage mais il peut toujours être utilisé.

Administration par injection sous-cutanée. Celle-ci peut être faite dans la ceinture abdominale, la face antéro-externe de la cuisse, le bas du dos ou la partie supérieure du bras. Ne pas injecter dans la zone autour du nombril, près de cicatrices ou dans des zones de peau lésée. Pour des injections abdominales, le patient doit être en position couchée sur le dos et alterner les injections entre le côté gauche et le côté droit. La bulle d'air dans la seringue ne doit pas être éjectée avant l’injection. Pendant l'injection, la peau doit être pincée de façon à réaliser un pli.

Les doses sont administrées par paliers de 1 000 UI identifiées par des graduations de 0,05 ml sur les seringues. La dose calculée, basée sur le poids du patient, doit donc être arrondie au chiffre supérieur ou inférieur si besoin. Si nécessaire, le volume excédentaire sera éliminé, afin d’obtenir la dose appropriée avant l'injection SC.

Guide des dosages appropriés en fonction des différents poids corporels - 175 UI/kg une fois par jour en sous-cutanée

kg*

Unités internationales (UI)

Volume d’injection (ml)

20 000 UI/ml dans une seringue graduée

32-37

6 000

0,30

38-42

7 000

0,35

43-48

8 000

0,40

49-54

9 000

0,45

55-59

10 000

0,50

60-65

11 000

0,55

66-71

12 000

0,60

72-77

13 000

0,65

78-82

14 000

0,70

83-88

15 000

0,75

89-94

16 000

0,80

95-99

17 000

0,85

100-105

18 000

0,90

*La posologie des HBPM n'a pas été évaluée en fonction du poids corporel chez les patients d'un poids supérieur à 105 kg ou inférieur à 32 kg. Il peut apparaître chez ces patients une moindre efficacité des HBPM pour les patients de plus de 105 kg ou un risque hémorragique accru pour les patients de poids inférieur à 32 kg. Une surveillance clinique particulière s'impose.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Thrombopénie induite par l’héparine d’origine immune (type II) ou antécédents de thrombopénie induite par l’héparine d’origine immune (voir rubrique 4.4).

Hémorragie majeure active ou pathologies prédisposant à des hémorragies majeures. L'hémorragie majeure est définie comme une hémorragie satisfaisant l'un des trois critères suivants :

· se produit dans une région ou un organe critique (par exemple, intracrânienne, intraspinale, intraoculaire, rétropéritonéale, intra-articulaire ou péricardique, intra-utérine ou intramusculaire avec syndrome de compartiment),

· provoque une chute du taux d’hémoglobine de 20 g/l (1,24 mmol/l) ou supérieure, ou

· entraîne la transfusion d’au moins deux unités de sang total ou de globules rouges.

Endocardite septique.

Les doses thérapeutiques d’innohep (175 UI/kg) sont contre-indiquées chez les patients sous anesthésie neuraxiale. Si une anesthésie neuraxiale est prévue, innohep doit être interrompu au moins 24 heures avant l’intervention. Innohep ne doit pas être réadministré avant au moins 4 à 6 heures après l’exécution de l'anesthésie spinale ou après que le cathéter ait été retiré. Les signes et symptômes d’une lésion neurologique doivent être étroitement surveillés chez les patients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hémorragie

La prudence est recommandée en cas d’administration d’innohep à des patients à risque hémorragique. Pour les patients à risque d’hémorragie majeure, voir rubrique 4.3. L’association à des médicaments affectant la fonction plaquettaire ou le système de coagulation doit être évitée ou étroitement surveillée (voir rubrique 4.5).

Injections intramusculaires

Innohep ne doit pas être injecté par voie intramusculaire du fait du risque d’hématome. Compte tenu du risque d’hématome, les injections intramusculaires concomitantes doivent également être évitées.

Thrombopénie induite par l’héparine

Une numération plaquettaire doit être pratiquée avant le début du traitement et renouvelée régulièrement ensuite compte tenu du risque de thrombopénie d’origine immunologique induite par l’héparine (type II). Le traitement par innohep doit être interrompu chez les patients développant une thrombopénie d’origine immunologique induite par l’héparine (type II) (voir rubriques 4.3 et 4.8). La numération plaquettaire se normalise généralement dans les 2 à 4 semaines suivant l’interruption.

Le suivi régulier de la numération plaquettaire s'applique aussi au traitement prolongé des thromboses associées à un cancer, en particulier pendant le premier mois, étant donné que le cancer et ses traitements, comme la chimiothérapie, peuvent peut également provoquer des thrombopénies.

Hyperkaliémie

L’héparine peut supprimer la sécrétion surrénalienne d’aldostérone et entraîner une hyperkaliémie. Parmi les facteurs de risque, on citera le diabète, l’insuffisance rénale chronique, une acidose métabolique préexistante, un taux élevé de potassium dans le sang avant le traitement, un traitement concomitant par des médicaments susceptibles d’élever le taux de potassium dans le sang, et l’utilisation longue durée d’innohep. Chez les patients à risque, les taux de potassium doivent être mesurés avant d’initier innohep et être régulièrement surveillés ensuite. L’hyperkaliémie associée à l’héparine est généralement réversible par l’arrêt du traitement, néanmoins, d’autres approches peuvent devoir être envisagées si le traitement par innohep est jugé salvateur (par exemple, diminution de l’absorption du potassium, interruption des autres médicaments susceptibles d’affecter l’équilibre en potassium).

Prothèses valvulaires cardiaques

Aucune étude pertinente n’a été réalisée aux fins d’évaluer l’utilisation sure et efficace d’innohep pour la prévention de la thrombose valvulaire chez les patients porteurs d’une prothèse valvulaire cardiaque. L’utilisation d’innohep ne peut pas être recommandée à cet effet.

Insuffisance rénale

L’utilisation chez des patients avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min n’est pas recommandée, la dose à utiliser dans cette population n’ayant pas été établie. Les données actuelles montrent une absence d’accumulation chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 20 ml/min. En cas de besoin chez ces patients, le traitement par innohep peut être initié avec précaution et contrôle de l’activité anti-Xa, si le bénéfice attendu est supérieur au risque (voir rubrique 4.2). Bien que le contrôle anti-Xa soit un mauvais indicateur du risque hémorragique, c’est la mesure la plus pertinente des effets pharmacodynamiques d’innohep.

Personnes âgées

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une fonction rénale amoindrie (voir rubrique 4.4 : Insuffisance rénale) ; de ce fait, la prudence doit être de mise pour les prescriptions d’innohep aux personnes âgées.

Interchangeabilité

Les héparines de bas poids moléculaires ne devraient pas être utilisées de façon interchangeable car leurs pharmacocinétiques et leurs activités biologiques sont différentes. La substitution d’une héparine de bas poids moléculaire par une autre, surtout en cas d’utilisation prolongée, doit être effectuée avec une prudence particulière et les instructions spécifiques de dosage, propre à chaque produit, doivent être suivies.

Mises en garde relatives aux excipients

Certaines formulations d’innohep contiennent du métabisulfite de sodium. Les métabisulfites provoquent rarement des réactions allergiques graves et des spasmes bronchiques. Les formulations d’innohep contenant du métabisulfite de sodium doivent être utilisées avec prudence chez les patients asthmatiques.

Ce médicament contient jusqu’à 40 mg de sodium par ml. Cela équivaut à 2% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L’effet anticoagulant d’innohep peut être augmenté par d’autres médicaments affectant le système de coagulation, tels que les médicaments inhibiteurs de la fonction plaquettaire (par exemple, l’acide acétylsalicylique et autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens), les thrombolytiques, les antagonistes de la vitamine K, la protéine C activée, le facteur Xa direct et les inhibiteurs de l’angiotensine II. Ces associations doivent être évitées ou minutieusement surveillées (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Le traitement par anticoagulants des femmes enceintes nécessite l’intervention d’un spécialiste.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mise en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction.

Un grand nombre de grossesses (plus de 2 200 grossesses) n’a mis évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la tinzaparine. La tinzaparine ne traverse pas le placenta. Innohep peut être utilisé tout au long de la grossesse si cela est cliniquement nécessaire.

Péridurale

Compte tenu du risque d’hématome spinal, les doses thérapeutiques d’innohep (175 UI/kg) sont contre-indiquées chez les patients sous anesthésie neuraxiale. En conséquence, la péridurale devant être réalisée sur une femme enceinte doit toujours être retardée d'au moins 24 heures après l'administration de la dernière dose thérapeutique d’innohep. Les doses prophylactiques peuvent être administrées dès lors qu’un délai minimum de 12 heures est observé entre la dernière administration d’innohep et la pose de l’aiguille ou du cathéter.

Femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques

Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez les femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques sous doses complètes anticoagulantes d’innohep et d’autres héparines de bas poids moléculaire. L’utilisation d’innohep ne peut être recommandée pour cette population.

Allaitement

Les données animales indiquent que l’excrétion d’innohep dans le lait maternel est minime.

On ne sait pas si la tinzaparine est excrétée dans le lait maternel. Bien que l’absorption par voie orale d’héparine de bas poids moléculaire soit peu probable, aucun risque pour les nouveau‑nés/nourrissons ne peut être écarté.

Chez les patientes à risque, l’incidence de thromboembolie veineuse est particulièrement élevée au cours des six premiers mois suivant l’accouchement.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec innohep en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune étude clinique n’a été réalisée sur l’incidence d’innohep sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Innohep n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des hémorragies, une anémie consécutive à une hémorragie et des réactions sur le site d’injection.

Les hémorragies peuvent toucher n’importe quel organe et présenter différents degrés de gravité. Des complications peuvent survenir, notamment en cas d’administration de doses élevées. Bien que les hémorragies majeures soient peu courantes, des cas de décès ou de handicap permanent ont été rapportés.

Une thrombopénie induite par l’héparine d’origine immune (type II) se manifeste généralement dans les 5 à 14 jours suivant l’administration de la première dose. De plus, une forme à déclenchement rapide a été observée chez les patients antérieurement exposés à l’héparine. La thrombopénie induite par l’héparine d’origine immune (type II) peut être associée à une thrombose veineuse ou artérielle. Innohep doit être interrompu dans tous les cas de thrombopénie induite par l’héparine d’origine immune (voir rubrique 4.4).

Dans de rares cas, innohep peut provoquer une hyperkaliémie due à l’hypoaldostéronisme. Les patients à risque sont entre autres les patients diabétiques ou qui souffrent d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

De graves réactions allergiques peuvent parfois survenir. Elles incluent de rares cas de nécrose de la peau, d’éruption cutanée toxique (par exemple, le syndrome de Stevens-Johnson), un angioedème et une anaphylaxie. Le traitement doit être rapidement interrompu dès la moindre suspicion de réactions graves de ce type.

L’estimation de la fréquence des effets indésirables repose sur une analyse regroupée des données issues d’études cliniques et des communications spontanées.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système-organe MedDRA (SOC) et les effets indésirables individuels sont répertoriés en commençant par le plus fréquemment rapporté. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10)

· Peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 et <1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10

Anémie (y compris baisse du taux d’hémoglobine)

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100

Thrombopénie (type I) (y compris une baisse de la numération plaquettaire)

Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000

Thrombopénie induite par l’héparine d’origine immune (type II)

Thrombocytose

Affections du système immunitaire

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100

Hypersensibilité

Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000

Hyperkaliémie

Affections vasculaires

Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10

Hémorragie

Hématome

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100

Bleus, ecchymoses et purpura

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100

Taux d’enzyme hépatique élevé (y compris une augmentation des transaminases, des ALT, des AST et des GGT)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100

Dermatose (y compris dermatose allergique et bulleuse)

Éruption cutanée

Prurit

Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000

Éruption cutanée toxique (y compris syndrome de Stevens-Johnson)

Nécrose de la peau

Angioedème

Urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000

Ostéoporose (dans le cadre d’un traitement de longue durée)

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000

Priapisme

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10

Réaction sur le site d’injection (y compris hématome sur le site d’injection, hémorragie, douleur, prurit, nodule, éruption cutanée et extravasation)

Patients atteints d’un cancer en traitement prolongé

Dans une étude menée chez des patients atteints d’un cancer en traitement prolongé (6 mois) par innohep, la fréquence globale des effets indésirables était comparable à celle observée chez les autres patients traités par innohep. Les patients atteints d’un cancer ont généralement un risque accru d’hémorragie, risque également influencé par un âge avancé, les comorbidités, les interventions chirurgicales et les traitements concomitants. Ainsi, comme attendu, l'incidence d'événements hémorragiques était plus importante que celle observée précédemment dans le traitement de courte durée et similaire aux taux observés lors de l'utilisation prolongée d'anticoagulants chez des patients atteints de cancer.

Population pédiatrique

Des données limitées issues d'une étude ainsi que les données post-marketing indiquent que la nature des effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents est comparable à celle des adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

L’hémorragie est la principale complication du surdosage. Compte tenu de la demi-vie relativement courte d’innohep (voir rubrique 5.2), les hémorragies mineures peuvent être gérées avec précaution après l’arrêt du traitement. Les hémorragies graves peuvent nécessiter l’administration de sulfate de protamine comme antidote. Les patients doivent être étroitement surveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTI-THROMBOTIQUES, code ATC : B01AB10.

La tinzaparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées. Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée (90 UI/ml) que l'activité anti-IIa ou antithrombinique (50 UI/ml). Le rapport entre ces deux activités est proche de 2.

Aux doses prophylactiques, la tinzaparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.

Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,5 à 2 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombinique résiduelle de la tinzaparine.

Etude de HULL

Une étude (de supériorité) multicentrique, randomisée, en double aveugle a comparé l'efficacité de la tinzaparine administrée à la dose de 175 UI/kg/j en une seule injection sous-cutanée par jour à l'héparine non fractionnée (HNF) en IV, chez des patients présentant un épisode aigu de thrombose veineuse profonde proximale (documentée par phlébographie).

L'héparine non fractionnée a été administrée sous forme de bolus de 5000 UI suivi d'une perfusion continue, la dose étant adaptée de façon à obtenir un TCA compris entre 2 et 3 fois la valeur du témoin. La durée de traitement a été de 6 jours en moyenne, avec un relais précoce par antivitamine K poursuivi au moins 3 mois.

432 patients présentant une thrombose veineuse profonde proximale (TVP) ont été inclus dans l'étude. L'analyse principale a porté sur l'incidence des récidives cliniques thromboemboliques à 3 mois. Une réduction significative du taux de récidives a été observée sous tinzaparine, 9/213 (2,8 %) versus 15/219 (6,9 %) dans le groupe HNF, (p=0,049).

L'incidence des saignements majeurs a été la suivante : 1 hémorragie majeure dans le groupe tinzaparine versus 11 dans le groupe HNF (p = 0,006).

L'incidence des décès à 3 mois a été de 10 dans le groupe tinzaparine versus 21 dans le groupe HNF, (p = 0,049).

Etude THESEE

Une étude multicentrique, ouverte, randomisée, avait pour objectif de démontrer la supériorité de la tinzaparine par rapport à l'héparine non fractionnée (HNF) dans le traitement de patients présentant une suspicion d'embolie pulmonaire (EP) symptomatique non grave (exclusion des embolies pulmonaires graves nécessitant une thrombolyse ou un geste chirurgical).

Les patients inclus dans l'étude, présentaient une suspicion d'embolie pulmonaire aiguë symptomatique dans les 2 semaines précédant l'inclusion. Le diagnostic d’EP devait être confirmé par l'un des critères suivants :

· haute probabilité d’EP révélée par la scintigraphie pulmonaire (critère PIOPED) ;

· probabilité moyenne ou faible d’EP révélée par la scintigraphie pulmonaire, associée à une thrombose veineuse profonde proximale ou distale confirmée par phlébographie ou échographie;

· angiographie pulmonaire (dans ce cas, nécessité de confirmer le diagnostic par scintigraphie pulmonaire de perfusion dans les 48 heures).

La tinzaparine a été administrée à la dose de 175 UI anti-Xa/kg en une seule injection SC. L'HNF a été administrée en bolus IV de 50 UI/kg (5000 UI au maximum) suivi d'une perfusion à débit initial de 500 UI/kg/j ajustée en fonction des valeurs de TCA maintenus entre 2 et 3 fois la valeur témoin. La durée de traitement a été en moyenne de 7 jours dans les deux groupes, avec un relais précoce par antivitamine K poursuivi au moins 3 mois.

A l'inclusion, parmi les 612 patients randomisés (304 dans le groupe tinzaparine et 308 dans le groupe HNF), 423 patients (222 dans le groupe tinzaparine et 201 dans le groupe HNF) ont reçu de l'héparine standard à dose efficace pendant les 24 premières heures.

L'analyse principale a porté sur l'incidence d'au moins l'un des événements suivants à 8 jours : récidive thromboembolique (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) symptomatique et documentée, saignement majeur et décès toute cause.

L'incidence observée à 8 jours a été de 9/304 (3,0 %) dans le groupe tinzaparine et 9/308 (2,9 %) dans le groupe HNF. Ces résultats n'ont pas permis de démontrer la supériorité de la tinzaparine par rapport à l'HNF.

La décision de transformer l'objectif de l'étude en démonstration de non-infériorité a été prise a posteriori, en évaluant le critère principal à 3 mois au lieu de 8 jours et en fixant une limite de non infériorité à 3 % en valeur absolue.

L'incidence observée à 3 mois a alors été de 18/304 (5,9 %) dans le groupe tinzaparine et 22/308 (7,1 %), soit une différence de -1,2 % [IC 95 % (-5,1 %, +2,7 %)]. La non-infériorité a été admise après vérification de toutes les conditions requises par les recommandations européennes en vigueur.

Etude LITE Cancer

Une étude randomisée ouverte comparative en groupes parallèles et multicentriques avait pour objectif de comparer l’efficacité et la tolérance de la tinzaparine au traitement par antivitamine K (AVK) dans le traitement prolongé de la maladie thromboembolique (thrombose veineuse profonde-TVP ou embolie pulmonaire-EP).

Parmi les 737 patients avec une maladie thromboembolique symptomatique inclus dans l’étude, 200 patients avec cancer étaient stratifiés au moment de la randomisation, permettant une analyse séparée de ce sous-groupe.

Dans le groupe tinzaparine (n=100), le traitement était initié à la posologie fixe de 175 UI anti-Xa/kg en une injection quotidienne et poursuivi pendant trois mois.

Dans le groupe AVK (n=100), le traitement était initié par l’HNF relayée par la warfarine qui était poursuivie pendant trois mois.

Les critères de jugement étaient la récidive thromboembolique (RTE), les décès, la survenue de manifestations hémorragiques, de thrombopénie à 3 et 12 mois.

L’incidence des RTE à 3 mois était de 6% dans le groupe tinzaparine versus 10% dans le groupe AVK (non significatif), la différence devenant significative à 12 mois (7% versus 16% ; p=0,04), correspondant à une réduction significative du risque de RTE avec la tinzaparine de 56% par rapport aux AVK.

Le nombre de décès était identique dans les deux groupes (n=47). L’incidence des manifestations hémorragiques a été comparable dans les deux groupes. Les thrombopénies rapportées étaient en majorité liées à la maladie cancéreuse (6% et 4% < 100 000/mm3, 11% et 7% < 150 000/mm3, respectivement dans le groupe tinzaparine et le groupe AVK).

Etude ROMERA

Une étude randomisée ouverte comparative en groupes parallèles et multicentriques avait pour objectif de comparer l’efficacité et la tolérance de la tinzaparine au traitement par antivitamine K (AVK) dans le traitement prolongé de la maladie thromboembolique (TVP ou EP).

Parmi les 241 patients avec une maladie thromboembolique symptomatique inclus dans l’étude, un sous-groupe de 69 patients avec cancer était prédéfini, permettant une analyse séparée.

Dans le groupe tinzaparine (n=36), le traitement était initié à la posologie fixe de 175 UI anti-Xa/kg en une injection quotidienne et poursuivi pendant 6 mois.

Dans le groupe AVK (n=33), le traitement était initié par la tinzaparine à la posologie de 175 UI anti‑Xa/kg en une injection quotidienne relayée par l’acenocoumarol qui était poursuivi pendant 6 mois.

Les critères de jugement étaient la récidive thromboembolique (RTE) à 6 mois et à 12 mois.

Un décès lié à la progression de la maladie cancéreuse a été rapporté dans chacun des groupes.

Des RTE sont survenues à 6 mois chez 5,5 % et 9,1 % des patients respectivement sous tinzaparine ou sous AVK (p=0,58). A 12 mois, des RTE sont survenues chez 5,5 % des patients sous tinzaparine et 21,1 % des patients sous AVK (p=0,06).

La méta-analyse des sous-groupes de patients atteints d’un cancer des études LITE Cancer, Romera et d’une troisième étude (Daskalopoulos) a montré, à la fin de la période de traitement de 3 à 6 mois, une tendance non significative en faveur de la tinzaparine dans la réduction des RTE (RR = 0,62 [IC 0,30 à 1,31]) alors qu’à 12 mois, la différence était significative en faveur de la tinzaparine avec une réduction du risque relatif de RTE de 59 % (RR = 0,41 [IC 0,21 à 0,79]). Il n’y avait pas de différence significative pour les hémorragies majeures (RR = 0,82 [IC 0,34 à 2,01]).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques.

Biodisponibilité

Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100 % ; l'activité plasmatique maximale est observée vers la 4ème heure.

Métabolisme

Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).

Distribution

Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie d'élimination de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées. Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures. Quant à l'activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.

Elimination

Elle s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.

Populations à risque

Sujet âgé :

Chez le sujet âgé, la fonction rénale est physiologiquement diminuée, l’élimination est ralentie.

Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Des données préliminaires sur l'utilisation de tinzaparine suggèrent que les jeunes enfants incluant les nouveau-nés et les nourrissons, éliminent la tinzaparine plus rapidement et pourraient donc avoir besoin de doses plus élevées que les enfants plus âgés. Cependant, ces données ne sont pas suffisantes pour permettre une recommandation posologique, voir rubrique 4.2.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Métabisulfite de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

0,50 ml de solution en seringue préremplie (verre) avec système de sécurité d'aiguille, boîtes de 2, 6 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Utiliser la présentation adaptée à la dose prescrite.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRES LEO

2 RUE RENE CAUDRON

78960 VOISINS-LE-BRETONNEUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 339 723 9 4 : 0,50 ml de solution en seringue préremplie (verre). Boîte de 2.

· 34009 339 724 5 5 : 0,50 ml de solution en seringue préremplie (verre). Boîte de 6.

· 34009 339 725 1 6 : 0,50 ml de solution en seringue préremplie (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 24/12/2019

Dénomination du médicament

INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie

Tinzaparine sodique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie ?

3. Comment utiliser INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : B01AB10.

Innohep est un médicament anticoagulant qui prévient la formation de caillots sanguins.

· INNOHEP 10 000 UI anti-Xa /0,5 ml est utilisé pour traiter les caillots sanguins et empêcher la formation de nouveaux caillots chez les adultes.

Vous devez vous adresser à votre médecin si vous ne ressentez aucune amélioration ou si vous vous sentez moins bien.

N’utilisez jamais INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie :

· si vous êtes allergique à la tinzaparine sodique ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· si vous avez ou avez déjà eu dans le passé un épisode grave de baisse des plaquettes due à l'héparine (les plaquettes sont des éléments du sang importants pour la coagulation sanguine),

· en cas de saignement majeur (par exemple dans le cerveau, la moelle épinière, un œil, une articulation, l’utérus ou autour du cœur) ou si vous souffrez d’une maladie qui prédispose à des saignements majeurs,

· en cas d’endocardite septique (infection du cœur),

· en cas d’anesthésie neuraxiale (anesthésie péridurale ou spinale).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie :

· si vous avez une maladie qui fait que vous saignez facilement.

· si vous prenez des médicaments qui affectent la coagulation.

· si vous avez une maladie qui peut entraîner une augmentation du taux de potassium dans votre sang (par exemple le diabète, une acidose métabolique ou une maladie chronique du rein). Le médecin peut décider de suivre le taux de potassium dans le sang s’il l’estime nécessaire.

· si vous avez une prothèse valvulaire cardiaque.

· si vous avez des problèmes graves aux reins, en particulier si vous êtes âgé, votre médecin peut vouloir faire pratiquer des examens complémentaires.

· si vous êtes traité par d’autres injections par voie intramusculaire.

Ce traitement nécessite des prises de sang pour contrôler régulièrement le nombre de vos plaquettes. En effet, au cours du traitement par héparine une baisse importante du nombre de plaquettes peut survenir. Ceci impose un arrêt de l'héparine.

Enfants et adolescents

Ce médicament n'est habituellement pas recommandé chez l'enfant.

Autres médicaments et INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

En raison de la survenue possible de saignement, prévenez systématiquement votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants :

· de l'aspirine,

· des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),

· des thrombolytiques,

· des antagonistes de la vitamine K,

· des inhibiteurs de l’angiotensine II (antihypertenseur).

INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie contient du métabisulfite de sodium et du sodium.

Ce médicament contient du métabisulfite de sodium et peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d’hypersensibilité et des bronchospasmes.

Ce médicament contient jusqu’à 40 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par ml. Cela équivaut à 2% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute.

Votre médecin peut avoir à effectuer des examens sanguins de routine afin d’évaluer les effets d'innohep.

Innohep doit être injecté sous la peau (injection sous-cutanée). Pendant un traitement par innohep, l'injection d'autres médicaments dans les muscles doit être évitée, en raison du risque d’hématome.

Ne pas injecter par voie intramusculaire.

La dose recommandée est de 175 UI anti-Xa par kg de poids corporel injecté une fois par jour.

Votre médecin vous prescrira la dose qui vous convient.

Le traitement se fera à raison d’une administration par jour pendant au moins 6 jours et peut être prolongé jusqu'à 6 mois. La nécessité de prolonger le traitement au-delà de 6 mois sera évaluée par votre médecin. Votre médecin vous dira combien de temps va durer votre traitement par innohep.

Comment injecter innohep – instructions :

1. Se laver soigneusement les mains avant d’'injecter ce médicament. Nettoyer la peau autour du site d'injection en passant une compresse d'alcool et le laisser sécher - ne pas frotter.

2. Ouvrir le tube en soulevant complètement le couvercle coloré et sortir la seringue.

Inspecter le contenu de la seringue avant de l’utiliser. Si le médicament présente un aspect trouble ou des particules précipitées, ne pas l’utiliser et prendre une autre seringue. Le médicament peut devenir jaune pendant le stockage, mais il peut toujours être utilisé si la solution est transparente et si la date d’expiration n’est pas dépassée. Chaque seringue ne doit être utilisée qu’une seule fois.

3. Eloigner le système de sécurité du capuchon protecteur de l'aiguille.

4. Oter le capuchon protecteur de l’aiguille sans tordre l’aiguille. Ajuster la seringue à la dose prescrite par votre médecin. Pour cela évacuer le volume excédentaire en poussant sur le piston vers le bas. Ne pas tirer sur le piston et ne pas éjecter la bulle d'air. Si la bulle d'air n'est pas placée juste au contact du piston, tapoter légèrement la seringue jusqu'à ce que la bulle d'air soit à sa place.

5. Pincer la peau de façon à réaliser un pli cutané entre le pouce et l'index d’une main et de l’autre main introduire lentement l’aiguille verticalement par rapport au pli cutané, c'est-à-dire perpendiculairement à la peau.

6. Injecter lentement la dose nécessaire dans le tissu graisseux par exemple dans la ceinture abdominale, la face antéro-externe de la cuisse, le bas du dos ou la partie supérieure du bras. Attendre quelques secondes avant de retirer l’aiguille et de lâcher le pli de peau pour donner le temps à la solution de diffuser

7. Essuyer toute trace de sang avec un mouchoir en papier. Choisir un site d’injection différent pour l’injection suivante (par exemple, passer de la gauche à la droite de l'abdomen).

8. En s'appuyant sur une surface dure, repositionner le système de sécurité dans sa position initiale, le long de l'aiguille. Puis appuyer vers le bas jusqu'à ce que l'aiguille soit verrouillée dans le dispositif.

9. Vous pouvez replacer la seringue utilisée dans le tube avec l'aiguille dirigée vers le bas ou vous pouvez mettre la seringue utilisée dans un conteneur à aiguilles. La seringue est maintenant sécurisée et le tube ou le conteneur à aiguilles peuvent être remis pour la destruction à l'hôpital ou au pharmacien.

Si vous avez utilisé plus d’INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie que vous n’auriez dû

Prévenir rapidement un médecin, en raison d'un risque de saignement.

Si vous oubliez d’utiliser INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables fréquents pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 :

· Anémie

· Saignement (hémorragie)

· Hématome

· Réaction au site d’injection [par exemple hématome au site d’injection, saignement, douleur, démangeaisons (prurit), boule (nodule), éruption cutanée et passage d’un liquide organique dans les tissus (extravasation)]

Effets indésirables peu fréquents pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100 :

· Baisse du nombre de plaquettes dans le sang (thrombopénie)

· Réaction allergique

· Bleus, ecchymoses et taches rouges dues à une hémorragie sous-cutanée (purpura)

· Anomalie des tests hépatiques

· Maladie de la peau (dermatose)

· Éruption cutanée

· Démangeaison (prurit)

Effets indésirables rares pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000 :

· Baisse du nombre de plaquettes dans le sang (thrombopénie)

· Présence excessive de plaquettes dans le sang (thrombocytose)

· Présence excessive de potassium dans le sang

· Réaction anaphylactique (réaction allergique, pouvant être grave)

· Éruption cutanée toxique

· Destruction (nécrose) de la peau

· Gonflement du cou et du visage

· Urticaire

· Déminéralisation du squelette entraînant une fragilité osseuse (ostéoporose) (dans le cadre d’un traitement de longue durée)

· Erection douloureuse et prolongée (priapisme)

Population pédiatrique

Des données limitées issues d'une étude et des données post-marketing indiquent que la nature des effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents est comparable à celle des adultes.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie  

· La substance active est :

Tinzaparine sodique......................................................... 10 000 UI anti-Xa par 0,5 ml de solution

Correspondant à une concentration de 20 000 UI anti-Xa par ml de solution.

1 seringue préremplie de 0,5 ml contient 10 000 UI anti-Xa.

· Les autres composants sont :

Métabisulfite de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que INNOHEP 10 000 UI anti-Xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de solution pour usage parentéral en seringue préremplie. Boîtes de 2, 6 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

LABORATOIRES LEO

2 RUE RENE CAUDRON

78960 VOISINS-LE-BRETONNEUX

FRANCE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

LABORATOIRES LEO

2 RUE RENE CAUDRON

78960 VOISINS-LE-BRETONNEUX

FRANCE

Fabricant  

LABORATOIRES LEO

39 ROUTE DE CHARTRES

28500 VERNOUILLET

FRANCE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).