Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 30/06/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Azathioprine ....................................................................................................................... 50,0 mg

Pour un flacon

Excipient(s) à effet notoire : Le contenu en sodium de la formulation injectable est de 4,5 mg (0,2 mEq).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Transplantation d’organes : prévention du rejet du greffon en association avec des corticostéroïdes ou d’autres agents immunodépresseurs.

· Maladies dysimmunitaires :

o Traitement du lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde sévère, hépatite autoimmune, (à l’exclusion des maladies virales), purpura thrombopénique idiopathique, anémie hémolytique auto-immune, dermatomyosite, polymyosite, vascularites systémiques (à l’exception des maladies virales), pemphigus. IMUREL est indiqué dans les formes sévères de ces maladies, chez les patients intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante en dépit de fortes doses de corticoïdes lorsqu'il n'est pas possible d'utiliser la voie orale.

o Traitement des maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) modérées à sévères chez les patients chez qui une corticothérapie est nécessaire lorsqu'il n'est pas possible d'utiliser la voie orale.

4.2. Posologie et mode d'administration  

L'azathioprine injectable doit être utilisée UNIQUEMENT quand la voie orale est inutilisable, et doit être arrêtée dès que la voie orale est tolérée.

Posologie

Transplantation d’organe – Adultes :

La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (généralement sans dépasser 150 mg/j) et doit être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Il convient d’attendre au moins 2 semaines entre chaque changement de posologie.

Affections du système immunitaire – Adultes :

· Maladies dysimmunitaires en dehors de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin : La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (sans dépasser 150 mg/j) en fonction de l’état clinique en cours, de la réponse individuelle du patient, et de la tolérance hématologique.

· La posologie d’entretien sera réduite au minimum compatible avec le maintien de l’efficacité. Si aucune amélioration de l’état du patient n’intervient dans un délai de 6 mois, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

· Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin : La dose recommandée est de 2 à 2,5 mg/kg/jour. Le délai de l’apparition de la réponse clinique est en moyenne de 2 à 3 mois mais peut aller jusqu’à 6 mois.

Population pédiatrique

Les posologies sont similaires aux posologies chez l’adulte.

Population pédiatrique avec surpoids

Les enfants considérés en surpoids peuvent nécessiter des doses situées dans le haut de la plage posologique ; une étroite surveillance de la réponse au traitement est donc recommandée (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

L'expérience de l'administration d'azathioprine aux personnes âgées est limitée. Bien que les données disponibles ne montrent pas d'incidence d'effets indésirables supérieure chez les patients âgés par rapport aux autres patients traités par azathioprine, il est conseillé de surveiller étroitement les fonctions hépatique et rénale, et d'envisager une réduction de la posologie en cas d'atteinte hépatique ou rénale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients avec insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients avec insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Interactions médicamenteuses

L’association d’azathioprine avec des inhibiteurs de xanthine oxydases comme l’allopurinol est strictement contre-indiquée. (voir rubrique 4.3).

Patients avec déficit en TPMT (voir rubrique 4.4)

• Chez les patients présentant un déficit génétique partiel en TPMT (activité enzymatique intermédiaire ou génotype hétérozygote), il convient de réduire la posologie initiale d’azathioprine à 30-70% de la posologie standard soit une posologie initiale de 1-1,5 mg/kg/j. La posologie doit ensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Il convient d’attendre entre 2 et 4 semaines entre chaque changement de posologie.

• Chez les patients présentant un déficit génétique complet en TPMT (activité enzymatique indétectable ou génotypes homozygote muté/hétérozygote composite), il convient de préférer un autre traitement non thiopurinique. Si l’azathioprine devait être utilisée chez ces patients, la posologie initiale doit être réduite à 10% de la posologie standard, 3 fois par semaine. Il convient d’attendre entre 4 et 6 semaines entre chaque changement de posologie.

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.4). Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en oeuvre d’un traitement par l’azathioprine. Dans tous les cas, une étroite surveillance dela numération sanguine est nécessaire.

Modalités de reconstitution et de dilution :

Il faut toujours prendre des précautions lors de la manipulation d'azathioprine injectable (voir rubrique 6.6).

Mode d’administration par voie injectable

L'azathioprine reconstituée selon les instructions est une solution très irritante de pH 10-12. Quand la solution reconstituée est diluée selon les instructions (voir rubrique 6.6), le pH de la solution résultante est de 8,0 à 9,5 (plus la solution est diluée, plus le pH est bas).

Quand la dilution de l'azathioprine injectable n'est pas praticable, la solution reconstituée doit être injectée lentement sur une durée d'au moins une minute et suivie de l'injection d'au moins 50 ml d’une des solutions de perfusion recommandées (voir rubrique 6.6).

Il faut prendre soin d'éviter une injection périveineuse qui pourrait provoquer des lésions tissulaires.

En cas d'extravasation, la perfusion sera interrompue immédiatement et si nécessaire, replacée à distance.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué :

· hypersensibilité l’azathioprine, à la 6-mercaptopurine (métabolite de l’azathioprine) ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1. Une hypersensibilité à la 6-mercaptopurine doit alerter le prescripteur d'une hypersensibilité probable à l'azathioprine.

· en association avec :

o Vaccins vivants atténués (et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de l’azathioprine)

o Inhibiteurs de xanthine oxydase (allopurinol, fébuxostat)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Surveillance du traitement

L'utilisation d'azathioprine est associée à des risques potentiels. Ce médicament ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate du patient peut être assurée pendant le traitement. Le suivi thérapeutique pharmacologique, fondé sur le dosage sanguin des métabolites 6-TGN et 6-MMPN peut également être utile dans certains cas (toxicités, inefficacité).

Toxicité hématologique

En raison du potentiel hématotoxique de l’Imurel, la posologie d’entretien doit être réduite au minimum en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Chez tous les patients, l’hémogramme doit être contrôlé avant la mise en place du traitement et toutes les semaines au cours des huit premières semaines de traitement. Cette surveillance devra être maintenue au cours du traitement, à intervalles réguliers : il est conseillé de vérifier l’hémogramme mensuellement, ou au plus tous les trois mois.

De plus, les patients traités par Imurel doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d’infection, d’hématome ou de saignement inexpliqué, ou de toutes autres manifestations de myélosuppression.

Déficit en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)

Chez les patients présentant un déficit génétique en S-thiopurine méthyltransférase (activité enzymatique partielle chez environ 10% des sujets caucasiens et activité indétectable chez environ 0.6% des sujets caucasiens), le risque de myélosuppression sévère, précoce et potentiellement fatale, après l’initiation du traitement, est fortement majoré.

Le dépistage des sujets ayant un déficit génétique en TPMT, par phénotypage ou génotypage de la TPMT, est recommandé avant le début du traitement, afin d’identifier ces sujets à très haut risque de toxicité hématologique. Les variants alléliques TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C représentent environ 90-95% des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiens.

Des adaptations posologiques sont proposées chez ces patients ayant un déficit génétique en TPMT afin de prévenir ce risque (voir rubrique 4.2). Cependant, le déficit génétique en TPMT ne permet pas de prévenir la survenue de l’ensemble des cas de myélosuppression sévère. Ainsi, une surveillance étroite de la formule sanguine reste nécessaire dans tous les cas.

Ce risque de myélosuppression peut être exacerbé par la co-administration de médicaments inhibant la TPMT, comme l’olsalazine, la mésalazine, ou la sulfasalazine (cf. rubrique 4.5).

Toxicité hépatique

En raison du potentiel hépatotoxique de l’Imurel, un bilan hépatique doit être effectué avant le début du traitement et une surveillance mensuelle de la fonction hépatique doit être réalisée au cours des 3 premiers mois de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Les patients traités par l’Imurel doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin en cas d’ictère.

Sensibilité aux infections

Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections, notamment les infections opportunistes, les infections à issue fatale et les infections généralisées sévères. L'Imurel peut être associé à la survenue d'infections opportunistes du fait de son caractère lymphopéniant (voir rubrique 4.8).

Infection par le virus varicelle-zona (VZV)

L'infection par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et zona) peut être grave en cas d'administration concomitante avec d’autres agents immunosuppresseurs (voir rubrique 4.8). Il convient d’être prudent, en particulier en suivant les recommandations suivantes :

Avant l’instauration du traitement, le médecin doit vérifier les antécédents de VZV du patient. Des tests sérologiques peuvent s’avérer utiles pour détecter une exposition virale antérieure.

Les patients n’ayant jamais été exposés au VZV doivent éviter tout contact avec des individus atteints de varicelle ou de zona.

Si un patient est exposé au VZV, des mesures doivent être mises en place, afin d’éviter que celui-ci ne développe la varicelle ou le zona, et une immunisation passive avec une immunoglobuline anti-VZV doit être envisagée.

En cas d’infection du patient par le VZV, des mesures appropriées doivent être prises, y compris l’instauration d’un traitement antiviral contre VZV et un traitement symptomatique approprié.

Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP, une infection opportuniste liée à la réactivation du virus JC, ont été rapportés chez des patients recevant de l’azathioprine en association avec d’autres agents immunosuppresseurs. Le traitement immunosuppresseur doit être interrompu dès l’apparition des premiers signes ou des premiers symptômes évocateurs de LEMP. Le patient doit être évalué de façon appropriée afin d’établir un diagnostic (voir rubrique 4.8).

Réactivation de l’hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités avec azathioprine, et pour la majorité en association avec d’autres agents immunosuppresseurs. Il est recommandé d’effectuer un dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) chez tous les patients avant l’initiation d’un traitement par azathioprine. Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et ceux dont la sérologie devient positive au cours du traitement doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie dans le cadre du suivi médical et pour l’initiation d’un traitement antiviral contre le VHB (voir rubrique 4.8).

Cancérogénicité

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris par azathioprine ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été observé que l’arrêt de l’immunosuppression peut entraîner une régression partielle des syndromes lymphoprolifératifs. Il convient donc d’être prudent lors de l’utilisation d’un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, dont certains d’issue fatale. La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr (EBV).

Des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocyte T ont été rapportés chez des patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin traités par azathioprine avec ou sans traitement concomitant par médicament anti-TNF.

Dans le cadre des recommandations générales visant à minimiser le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.

Une possible association entre une activité réduite de la TPMT et la survenue de leucémies et myélodysplasies secondaires est suspectée chez des patients recevant de l’azathioprine, du fait d’une immunosuppression potentiellement plus importante (voir rubrique 4.8).

Mutagénicité :

Des anomalies chromosomiques ont été décrites chez des patients des deux sexes traités par l'azathioprine. Il est difficile d'évaluer le rôle de l'azathioprine dans l'apparition de ces anomalies.

Des anomalies chromosomiques, qui disparaissent avec le temps, ont été observées dans les lymphocytes d'enfants de patients traités par azathioprine.

Un effet clastogène synergique a été décrit chez des patients traités par l'azathioprine et exposés aux radiations ultra-violettes.

Syndrome d'activation macrophagique

Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteints d’affections auto-immunes, en particulier les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI). Il pourrait exister une sensibilité accrue au développement du SAM, suite à l’utilisation de l’azathioprine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent être initiés aussi rapidement que possible et le traitement par azathioprine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infections par l’EBV ou le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM (voir rubrique 4.8)

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines.

Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.2).

La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique d’environ 10 % chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire

Insuffisance rénale et/ou hépatique :

Les conséquences de l’insuffisance hépatique et de l’insuffisance rénale sur le métabolisme et l’élimination de l’azathioprine sont mal évaluées. Par prudence, lors de l’administration d’azathioprine à un patient insuffisant rénal ou hépatique, une réduction de la posologie peut être envisagée et la toxicité hématologique doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.2). Un suivi thérapeutique pharmacologique, fondé sur le dosage des métabolites actifs de l’azathioprine peut également être effectué.

Sodium

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol de sodium par dose, c'est-à-dire « sans sodium ».

Syndrome de Lesch-Nyhan

Des données expérimentales et cliniques indiquent que l'azathioprine n'est pas efficace chez les patients ayant un déficit génétique en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan), du fait d’une impossibilité à transformer l’azathioprine en métabolites actifs. C’est pourquoi, l’utilisation de l’azathioprine n’est pas recommandée chez ces patients.

Contraception chez l’homme et la femme

En raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité), comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement, si l’un des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de l’intérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse (voir rubrique 4.6).

Interactions avec des vaccins :

La vaccination avec un vaccin vivant peut induire une infection chez des personnes immunodéprimées. Il est donc recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants aux patients sous azathioprine et jusqu'au moins six mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.3 et 4.5). Par mesure de prudence, chez les nouveau-nés exposés au cours de la grossesse, l’administration de vaccins atténués vivants est à différer après 6 mois de vie.

Phénytoïne ou la fosphénytoïne :

La prise d’azathioprine est déconseillée avec la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Ribavirine :

L'administration concomitante de ribavirine et d'azathioprine est déconseillée. La ribavirine peut réduire l'efficacité de l'azathioprine et augmenter sa toxicité (voir rubrique 4.5).

Curarisants

Des précautions particulières doivent être prises en cas d’administration concomitante d’azathioprine et de curarisants comme l’atracurium, le rocuronium, le cisatracurium ou le suxaméthonium (également connu sous le nom de succinylcholine) (voir rubrique 4.5). Les anesthésistes doivent vérifier que leurs patients reçoivent l’azathioprine avant l’intervention chirurgicale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions communes à tous les cytotoxiques:

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccin vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle et jusqu'à au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne, fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par azathioprine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, évérolimus, sirolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque lymphoprolifératif.

Interactions spécifiques à l'azathioprine :

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Inhibiteurs de xanthine oxydases (allopurinol, oxipurinol/thiopurinol, fébuxostat)

Insuffisance médullaire réversible mais éventuellement grave. D’après les données non cliniques, d’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, comme le fébuxostat, peuvent prolonger l’activité de l’azathioprine, résultant potentiellement en une exacerbation de la myélosuppression. L’administration concomitante est déconseillée, dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer une réduction de dose adéquate d’azathioprine.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Ribavirine

Risque majoré d’effets indésirables graves, par inhibition du métabolisme de l’azathioprine par la ribavirine.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Associations à prendre en compte

Dérivés de l’acide aminosalicylique ( mésalazine, olsalazine, PAS, sulfasalazine)

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur de l’immunomodulateur par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l’ASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT)

+ Curarisants

Il est cliniquement prouvé que l’azathioprine antagonise l’effet des myorelaxants non dépolarisants. Des données expérimentales confirment que l’azathioprine inverse le blocage neuromusculaire produit par les agents non dépolarisants, et montrent que l’azathioprine potentialise le blocage neuromusculaire produit par les agents dépolarisants (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Contraception chez l’homme et la femme

En raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité), comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement, si l’un des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de l’intérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse.

Grossesse

L’azathioprine est tératogène chez l’animal.

Il existe un passage transplacentaire de l'azathioprine et de ses métabolites, qui peut être important.

Dans l’espèce humaine, plusieurs centaines d’observations de grossesses exposées n’ont pas mis en évidence, à ce jour, d’augmentation substantielle du risque global de malformation majeure. Néanmoins, un risque accru d’infection materno-fœtale est possible. Des retards de croissance intra-utérine, des accouchements prématurés et des faibles poids de naissance sont rapportés en cas d’exposition in utero à l’azathioprine, particulièrement en association avec des corticostéroïdes.

De plus, en raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité) et des anomalies chromosomiques transitoires observées dans les lymphocytes d’enfants exposés in utero :

- comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées si l’un des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de l’intérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse ;

- l'azathioprine ne doit pas être administrée chez la femme enceinte ou lors d’un désir de grossesse, sans réévaluation minutieuse de la nécessité du traitement et sans considérer la possibilité d’alternative thérapeutique plus sûre.

Ainsi, si la pathologie maternelle permet de l’envisager, une suspension du traitement au cours de la grossesse est souhaitable, dans la mesure où les données sur le suivi à long terme des enfants de mères traitées sont insuffisantes.

Un nouveau-né de mère traitée par l’azathioprine en fin de grossesse peut présenter une anémie, une leucopénie, une lymphopénie et/ou une thrombopénie. Ces anomalies sont dose-dépendantes et habituellement transitoires. Afin d’éviter l’apparition de ces effets, une diminution de la posologie maternelle, lorsque cela est possible, est souhaitable, ces manifestations étant plus fréquentes en cas de leucopénie maternelle ou d’une concentration élevée en 6-TGN au 3ème trimestre. Une numération formule sanguine sera réalisée chez le nouveau-né. Le risque d’immunodépression néonatale conduit, par mesure de prudence, à différer l’administration de vaccins atténués vivants après 6 mois de vie.

Allaitement

Les métabolites actifs de l’azathioprine passent en faible quantité dans le lait des femmes traitées mais ne sont pas détectables chez les nouveau-nés allaités. Dans un groupe restreint de nourrissons allaités, aucun effet indésirable n'a été observé. Cependant des effets hématologiques (leucopénie) ou immunosuppresseurs (sensibilité aux infections) ne peuvent être exclus.

En conséquence, la décision d’allaiter ne peut être prise qu’au cas par cas, après avoir mis en balance les bénéfices potentiels de l’allaitement avec les risques potentiels de survenue d’effets indésirables chez le nourrisson, en prenant en compte la posologie d’azathioprine, les traitements immunosuppresseurs associés et l’état de santé du nouveau-né (faible poids de naissance, prématurité, présence d’une cytopénie néonatale…).

Si la décision d’allaiter est prise, une numération formule sanguine à la recherche d’une leuconeutropénie sera réalisée chez le nouveau-né après deux semaines d’allaitement, et systématiquement en cas de signes d’infection.

Fertilité

Les effets de l’azathioprine sur la fertilité ne sont pas connus, mais les données cliniques disponibles, limitées à ce jour, ne sont pas en faveur d’une altération de la fertilité, en particulier masculine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont de nature hématologique et gastro-intestinale (voir rubrique 4.4). Ces effets sont dose-dépendants et réversibles à l'arrêt du traitement. L'incidence des effets indésirables peut varier en fonction de l'indication.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par catégorie de fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Système d'organes

Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

infection virale, fongique et bactérienne chez les patients transplantés traités par azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs

Peu fréquent

infection virale, fongique et bactérienne dans d'autres populations de patients ^a

Très rare

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Tumeurs bénignes et malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Rare

tumeurs y compris les syndromes lymphoprolifératifs, les cancers de la peau (mélanomes et
non mélanomes), sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et cancer du col de l'utérus in situ, leucémie myéloïde aiguë et syndrome myélodysplasique

Très rare

Lymphome hépatosplénique à cellules T

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Leucopénie, myelosuppression

Fréquent

thrombopénie

Peu fréquent

Anémie, macrocytose

Rare

agranulocytose, pancytopénie, anémie aplasique, anémie mégaloblastique, insuffisance médullaire

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

hypersensibilité

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

pancréatite^b

Très rare

Colite^c, diverticulite^c et perforation intestinale^c, diarrhée sévère^d

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

Cholestase, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique, atteinte hépatique mixte, ictère

Rare

lésion hépatique (maladie veino-occlusive, péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative)^e engageant le pronostic vital

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare

alopécie

Très rare

dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

^a infection virale, fongique et bactérienne potentiellement sévères, parfois fatales, chez les autres patients non transplantés

^b particulièrement les transplantés rénaux et les patient atteints de maladies inflammatoires intestinales

^c rapportés chez des patients transplantés traités par immunosuppresseurs

^d rapportées au cours d’un traitement par azathioprine pour une maladie inflammatoire intestinale

^e lésions hépatiques pouvant mettre en jeu le pronostic vital chez les patients transplantés traités de façon chronique par azathioprine

Description d'effets indésirables sélectionnés

Affections hématologiques et du système lymphatique :

La toxicité hématologique de l’azathioprine est à type de myélosuppression dose-dépendante, généralement réversible, se manifestant le plus souvent par une leuco-neutropénie, mais aussi parfois par une anémie et une thrombopénie, voire une pancytopénie et une aplasie médullaire potentiellement fatale. Le traitement doit être suspendu ou la posologie réduite dès les premiers signes d’hématotoxicité.

Ces effets sont rapportés plus particulièrement généralement chez les patients prédisposés à une myélotoxicité, comme les patients avec déficit génétique en S-thiopurine méthyltransférase (TPMT) ou une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4) bien qu’ils puissent survenir chez des patients sans facteurs de risque retrouvé.

Infections et infestations :

Les patients traités par azathioprine en monothérapie ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, particulièrement des corticostéroïdes, ont montré une sensibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, notamment à des infections par le virus VZV, des réactivations du virus de l’hépatite B et d’autres agents infectieux (voir rubrique 4.4).

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée à la réactivation du virus JC ont été rapportés à la suite de l’administration concomitante d’azathioprine et d’autres agents immunosuppresseurs (voir rubrique 4.4).

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris l'azathioprine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et d'autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été rapporté que l'arrêt de l'immunosuppression peut induire une régression partielle du trouble lymphoprolifératif (voir rubrique 4.4).

Des cas de leucémie myéloïde aiguë et de myélodysplasie (dont certains associés à des anomalies chromosomiques) ont été rapportés.

Une possible association entre un déficit en TPMT et la survenue de leucémies et de myélodysplasie secondaires est suspectée chez des patients recevant de l’azathioprine, du fait d’une immunosuppression potentiellement plus importante (voir rubrique 4.4).

L'azathioprine peut être associée à une dépression médullaire dose-dépendante, généralement réversible, qui se manifeste le plus souvent par une leucopénie, mais aussi parfois par une anémie et une thrombocytopénie, et rarement par une agranulocytose, une pancytopénie et une anémie aplasique.

Affections du système immunitaire :

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées avec l’azathioprine. Elles se traduisent habituellement par une hyperthermie associée le plus souvent à une hypotension, vertiges, nausées, vomissements, frissons, éruption cutanée, érythème noueux, vascularites, myalgies, arthralgies, pancréatite, altérations de la fonction rénale et de la fonction hépatique, voire pneumopathie régressant généralement à l'arrêt du traitement. Ces manifestations imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement et la mise en œuvre d'un traitement symptomatique.

Affections gastro-intestinales :

Des complications graves à type de colite, diverticulite et perforation intestinale, ont été décrites chez des patients transplantés traités par immunosuppresseurs. Néanmoins, l'étiologie n'est pas clairement établie et les fortes doses de corticostéroïdes pourraient être mises en cause. Une diarrhée sévère a été rapportée chez des patients traités par azathioprine pour une maladie inflammatoire intestinale. Lors du traitement de ces patients, il faut savoir qu'une exacerbation des symptômes peut être liée au médicament.

Des pancréatites peuvent survenir plutôt durant les six premiers mois de traitement et particulièrement chez les patients transplantés rénaux et chez des patients atteints de maladie inflammatoire intestinale. Un mécanisme immuno-allergique a été évoqué, devant faire arrêter immédiatement le traitement et contre-indiquer sa reprise. Il existe un risque de réaction croisée avec la 6-mercaptopurine.

Affections hépato-biliaires :

Une cholestase et une altération de la fonction hépatique ont été rapportées avec l’azathioprine ; elles sont généralement réversibles avec l'arrêt du traitement et peuvent être associées à des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (voir Affections du système immunitaire).

Des atteintes hépatiques rares, mais pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ont été rapportées chez des patients transplantés traités de façon chronique par l'azathioprine. Ces atteintes hépatiques se manifestent soit par une atteinte cholestatique biologique, soit par un tableau clinique d'hypertension portale (maladies hépatiques veino-occlusives, péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative). Dans certains cas, l'arrêt de traitement peut améliorer de façon temporaire ou définitive les symptômes et l'histologie du foie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Une alopécie, généralement de résolution spontanée, a été rapportée chez certains patients traités par l'azathioprine associée à d'autres agents immunosuppresseurs.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes :

Les signes attendus d’un surdosage seraient liés aux complications d’une dépression médullaire. Dans le seul cas publié concernant une ingestion massive d’azathioprine (dose supposée ingérée de 7,5 g), la symptomatologie a été discrète et rapidement réversible : nausées, vomissements, diarrhées (6 à 8 heures après l’absorption), et légère leucopénie, élévation modérée de la ASAT et de la bilirubinémie et légère altération de la fonction rénale entre J9 et J14.

Prise en charge :

Il n’existe pas d’antidote spécifique, le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et immunomodulateurs – Immunosuppresseurs – Autres immunosuppresseurs : code ATC : L04AX01

Mécanisme d'action

L'azathioprine est un promédicament de la 6-mercaptopurine (6-MP). La 6-MP est inactive; elle requiert une captation cellulaire et une conversion intracellulaire en thioguanine nucléotides (TGN) pour une immunosuppression. Les TGN et d'autres métabolites (comme les dérivés méthylés thioinosine monophosphate) inhibent la phosphoribosyl-pyrophosphate amidotransférase entraînant une inhibition de la synthèse de novo des purines. De plus, les TGN peuvent également être incorporés dans les acides nucléiques, ce qui provoque des cassures simples brins et un blocage en phases G2-M du cycle cellulaire entraînant un arrêt de la réplication cellulaire. L’effet immunosuppresseur de l’azathioprine implique aussi des mécanismes d’apoptose via l’inhibition d’une enzyme Rho guanosine triphosphatase (RhoGTPase), Rac1 facilitant l’apoptose des lymphocytes T. Étant donné ces mécanismes d'action, l'effet thérapeutique de l'azathioprine peut n'être évident qu'après plusieurs semaines ou plusieurs mois de traitement.

Effets pharmacodynamiques

Les concentrations plasmatiques d'azathioprine et de 6-MP ne sont pas bien corrélées à l'efficacité thérapeutique et à la toxicité de l'azathioprine ; elles n'ont donc pas de valeur pronostique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

La distribution du 6-MP est relativement uniforme dans tous les tissus de l’organisme à l’exception du cerveau. Les concentrations de 6-MP dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont faibles ou négligeables après administration IV ou orale de 6-MP.

Environ 30 % de l'azathioprine est liée aux protéines.

Biotransformation

L'azathioprine est rapidement dégradée in vivo par la glutathion-S-transférase en 6-MP et en fraction méthyl-nitro-imidazole. La 6-MP traverse facilement les membranes cellulaires et est largement métabolisé par 3 voies enzymatiques compétitives, de plusieurs étapes, en métabolites actifs et inactifs. Ces voies sont la voie de la XO, entrainant la formation d’acide thiourique, métabolite inactif éliminé dans les urines ; la voie de la TPMT entrainant la méthylation de la 6-MP et la formation ultérieure des métabolistes 6-MMPN ; et la voie de l’HPRT, impliquant également l’IMPDH et conduisant après de nombreuses étapes à la formation des métabolites 6-TGN, principaux métabolites porteurs de l’activité pharmacologique de l’azathioprine.

Les autres enzymes impliquées dans la formation de métabolites actifs et inactifs sont les suivantes : guanosine monophosphate synthétase (GMPS, qui forme les TGN) et inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). L'azathioprine elle-même est aussi métabolisée par l'aldéhyde oxydase pour former la 8-hydroxy-azathioprine qui peut être active. De nombreux autres métabolites inactifs sont formés via d'autres voies.

Thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)

L'activité de la TPMT est inversement liée à la concentration de thioguanine nucléotide (6-TGN) dérivé de la 6-MP dans les globules rouges, les concentrations les plus élevées de thioguanine nucléotide entraînant de plus grandes réductions des numérations des globules blancs et des neutrophiles. Les personnes avec déficit en TPMT développent des concentrations intracellulaires hautement cytotoxiques de thioguanine nucléotide

Il existe une corrélation phénotype-génotype pour la TPMT, soit entre l’activité enzymatique TPMT d’un patient et le profil allélique qu’il possède. Ainsi les patients homozygote sauvage (environ 90% des sujets), porteurs de deux allèles sauvages, ont une activité TPMT élevée. Les patients hétérozygotes (environ 10% des sujets), porteurs d’un variant allélique et d’un allèle sauvage, ont un déficit partiel en TPMT, avec une activité enzymatique intermédiaire. Enfin, les patients homozygotes mutés ou hétérozygotes composites (environ 0.6% des sujets), porteurs de deux variants alléliques, ont un déficit complet en TPMT, avec une activité enzymatique très faible ou indétectable.

Actuellement, trois allèles, TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C, représentent environ 90-95 % des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiens ayant un déficit d’activité en TPMT.

Par ailleurs, un groupe représentant jusqu’à 15% des sujets présente une activité très élevée de la TPMT, sans rationnel génétique clairement identifié. Des tests phénotypiques permettent de déterminer le taux de nucléotides thiopuriques (6-TGN et 6-MMPN) ou l'activité de la TPMT dans les globules rouges et peuvent également être informateurs pour la surveillance des patients (voir rubrique 4.4).

Élimination

Après administration orale de 100 mg de 35S-, 50 % de la radioactivité était excrétée dans l'urine sur 24 heures et 12 % dans les fèces après 48 heures. Dans l'urine, le principal métabolite était le métabolite oxydé inactif, l'acide thiourique. Moins de 2 % de la dose était excrétée dans l'urine sous forme d'azathioprine ou de 6-MP. Chez des volontaires sains, la vitesse de captation était élevée, avec une clairance totale supérieure à 3 l/min. On ne dispose pas de données sur la clairance rénale et la demi-vie de l'azathioprine. La clairance rénale et la demi-vie de la 6-MP valent respectivement 191 ml/min/m² et 0,9 h.

La mercaptopurine, un métabolite de l'azathioprine, a été identifiée dans le colostrum et le lait maternel des femmes traitées par azathioprine.

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur des patients âgés (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique avec surpoids

Dans une étude clinique américaine, 18 enfants (âgés de 3 à 14 ans) ont été répartis pour moitié dans deux groupes, selon un rapport poids/hauteur supérieur ou inférieur au 75^e percentile. Chaque enfant était sous traitement d'entretien par 6-MP, et la posologie était calculée sur base de la surface corporelle. L'ASC_0-∞ moyenne de la 6-MP dans le groupe supérieur au 75^e percentile était 2,4 fois inférieure à celle du groupe inférieur au 75^e percentile. Les enfants considérés en surpoids peuvent donc nécessiter des doses d'azathioprine situées dans le haut de la plage posologique, et une étroite surveillance de la réponse au traitement est recommandée (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Des études sur l'azathioprine n'ont montré aucune différence des paramètres pharmacocinétiques de la 6-MP chez les patients urémiques par rapport aux patients transplantés d'un rein. Comme on ne dispose que de peu de données sur les métabolites actifs de l'azathioprine en cas d'insuffisance rénale, il convient d'envisager une réduction de la posologie chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

L'azathioprine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse, avec environ 45 % des métabolites radioactifs éliminés par 8 heures de dialyse.

Insuffisance hépatique

Une étude avec l'azathioprine a été menée sur trois groupes de patients transplantés rénaux : patients sans maladie hépatique, patients avec insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et patients avec insuffisance hépatique et cirrhose. L'étude a montré que l'exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois supérieure chez les patients avec insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et six fois plus élevée chez les patients avec insuffisance hépatique et cirrhose, par rapport aux patients exempts de maladie hépatique. Il convient donc d'envisager une diminution de la posologie chez les patients qui présentent une altération de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Carcinogènicité:

Les études sur la carcinogénicité à long terme de l'azathioprine ont montré une augmentation de l'incidence des lymphosarcomes, ainsi que des tumeurs épithéliales, respectivement chez la souris et le rat, à des doses valant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique chez l'humain, et à des doses inférieures chez les souris immunodéficientes.

Mutagénicité

L'azathioprine s'est avérée mutagène dans plusieurs tests de génotoxicité in vitro et in vivo.

Reprotoxicité

Des études chez des rates, souris et lapines gravides, auxquelles on a administré de l'azathioprine aux doses de 5-15 mg/kg/jour pendant l'organogenèse, ont montré des degrés variés d'anomalies fœtales. Le caractère tératogène a été évident chez des lapines ayant reçu une dose de 10 mg/kg/jour.

La tératogénicité était manifeste chez le lapin à la posologie de 10 mg/kg/jour.

L'azathioprine est mutagène et clastogène in vitro et in vivo chez le rat et la souris.

L'azathioprine est clastogène sur des lymphocytes humains in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyde de sodium.

La teneur en sodium est de 4,5 mg (0,2 mEq)

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

· A conserver à une température ne dépassant pas 25°C à l'abri de la lumière et de l'humidité.

· Après reconstitution ou dilution: une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 h à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre en flacon (verre) fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyl et une capsule en aluminium, recouvert d'un capuchon plastique amovible.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Sécurité de la manipulation

Les professionnels de la santé qui manipulent IMUREL injectable doivent respecter les recommandations relatives à la manipulation des médicaments cytotoxiques conformément aux prescriptions et/ou réglementations locales en vigueur.

IMUREL injectable doit être préparé pour l'administration par un pharmacien ou sous sa supervision directe, ou par une personne spécialement formée qui connaît bien ses propriétés et dispose de l'expertise de la préparation sûre de préparations similaires.

Afin d'assurer une protection adéquate du préparateur et du produit, IMUREL injectable doit être préparé pour l'utilisation dans l'unité stérile d'une pharmacie, munie d'une hotte à flux laminaire vertical adéquate, si possible dédiée exclusivement à la préparation des médicaments cytotoxiques. En l'absence d'une telle installation, un local spécialement dédié du service ou de l'hôpital peut être utilisé.

Le personnel impliqué dans la préparation d'IMUREL injectable doit porter les vêtements de protection suivants :

· gants jetables en PVC de qualité adéquate (les gants en latex ne conviennent pas)

· masque facial chirurgical de qualité adéquate

· lunettes ou masque de protection à laver soigneusement à l'eau après l'utilisation

· tablier jetable. D'autres vêtements adéquats peuvent être requis pour un local stérile.

Tout déversement doit être nettoyé immédiatement en épongeant le déversement avec du papier absorbant jetable humide, qui doit ensuite être éliminé dans un sac jetable pour déchets à haut risque. Les surfaces contaminées doivent être lavées abondamment à l'eau.

En cas de contact d'IMUREL injectable avec la peau, laver soigneusement la peau avec du savon et un important volume d'eau froide.

En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement avec un bain oculaire de sérum physiologique et consulter immédiatement un médecin. En l'absence de sérum physiologique, utiliser un volume important d'eau du robinet.

Reconstitution et dilution d'IMUREL injectable

Comme le médicament ne contient pas de conservateur antiseptique, la reconstitution et la dilution doivent être effectuées dans des conditions stériles, de préférence immédiatement avant l'utilisation. Toute solution inutilisée doit être éliminée (voir rubrique 6.6).

Le contenu de chaque flacon doit être reconstitué par l'ajout de 5 à 15 ml d'eau pour préparations injectables BP. La solution reconstituée est stable pendant au plus 5 jours quand elle est conservée entre 5 et 25 °C.

Après dilution sur la base de 5 ml de solution reconstituée pour un volume compris entre 20 et 200 ml dans une des solutions pour perfusion suivantes, l'azathioprine est stable pendant au plus 24 h à la température ambiante (15 à 25 °C) :

· Chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse BP (0,45 % p/v et 0,9 % p/v)

· Chlorure de sodium (0,18 % p/v)

· Glucose (4,0 % p/v) pour perfusion intraveineuse BP.

En cas de turbidité ou de cristallisation dans la solution reconstituée ou diluée, la préparation doit être éliminée.

IMUREL injectable doit être utilisé exclusivement après reconstitution dans le volume recommandé d'eau pour préparations injectables BP et doit être dilué comme indiqué ci-dessus.

IMUREL injectable reconstituée selon les instructions est une solution très irritante de pH 10 à 12. Quand la solution reconstituée est diluée selon les instructions, le pH de la solution résultante est de 8,0 à 9,5 (plus la solution est diluée, plus bas est le pH).

Administration

Les yeux, la peau et les muqueuses du patient doivent être protégés de tout contact avec la solution reconstituée ou diluée ; il faut cependant faire attention à ce que les procédures ne rendent pas le patient inutilement anxieux.

Les vêtements, le corps et la literie du patient doivent être protégés par une couche imperméable recouverte d'une couche absorbante jetable.

Élimination

La solution d'IMUREL injectable doit être éliminée de manière appropriée (par exemple par enfouissement profond ou pas incinération à haute température), conformément aux exigences de la réglementation locale applicable.

Les objets coupants et piquants comme les aiguilles, les seringues, les trousses de perfusion et les ampoules doivent être éliminés dans des conteneurs rigides étiquetés avec un symbole de danger adéquat. Le personnel impliqué dans l'élimination doit être averti des précautions à prendre, et les déchets doivent être détruits en respectant les les exigences de la réglementation locale applicable, éventuellement par incinération.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· CIP 34009 561 936 5 3 : Poudre en flacon (verre) ; boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Réservé à l'usage hospitalier.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 30/06/2021

Dénomination du médicament

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)

Azathioprine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IMUREL 50 mg poudre pour solution injectable (IV) t dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IMUREL 50 mg poudre pour solution injectable (IV) ?

3. Comment utiliser IMUREL 50 mg poudre pour solution injectable (IV)?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IMUREL 50 mg poudre pour solution injectable (IV) ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L04AX01

La substance active d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), est l'azathioprine. Elle fait partie d'une famille de médicaments appelés immunosuppresseurs. Ce médicament diminue la résistance du système immunitaire.

Les immunosuppresseurs sont parfois nécessaires pour aider le corps à accepter un organe transplanté comme un rein, un cœur ou un foie, ou pour traiter certaines maladies quand le système immunitaire réagit contre son propre organisme (maladies auto-immunes).

Les maladies auto-immunes sont notamment les suivantes : arthrite rhumatoïde sévère, lupus érythémateux disséminé, dermatomyosite et polymyosite, hépatite auto-immune, pemphigus, vascularite systémique, purpura thrombocytopénique idiopathique et anémie hémolytique auto-immune.

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), peut également être utilisé pour traiter des maladies inflammatoires intestinales (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse).

Votre médecin vous a prescrit ce médicament parce qu'il vous convient et convient à votre affection.

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), peut être utilisé seul, mais il est plus souvent utilisé en association avec d'autres médicaments.

Ne prenez jamais IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à l'azathioprine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)

· si vous êtes allergique (hypersensible) à la 6-mercaptopurine (médicament utilisé pour traiter la leucémie, un cancer des globules blancs)

· Si vous prenez des inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que l'allopurinol.

Pendant le traitement par IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) et pendant les 6 mois après l’arrêt du traitement, les vaccins vivants atténués (tels que vaccin contre la tuberculose, la grippe, la rougeole, la fièvre jaune) ne doivent pas être utilisés.

PREVENEZ VOTRE MEDECIN :

· Si vous devez vous faire vacciner (vaccin contre la fièvre jaune).

· En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) :

· Si vous avez une maladie génétique appelée syndrome de Lesch-Nyhan. C'est une maladie héréditaire rare provoquée par l'insuffisance d'une enzyme appelée HPRT ou "hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase"

· Si vous remarquez un saignement trop important à la suite d'une blessure, la survenue d'hématomes de façon inattendue

· s'il vous semble que vous êtes sujet à un grand nombre d'infections (fièvre, frissons etc…).

· Si vous avez des problèmes au foie ou aux reins.

· Si vous êtes un homme ou une femme en âge d’avoir des enfants, votre médecin vous conseillera une contraception adéquate

· Si vous planifiez une grossesse, si vous êtes enceinte ou susceptible de l’être, si vous allaitez (voir rubrique 2 "Grossesse, allaitement et fertilité").

· Si vous avez une affection génétique appelée déficit en thiopurine méthyltransférase (TPMT). La TPMT décompose l’azathioprine et d’autres médicaments.

· Si vous avez eu auparavant la varicelle ou un zona.

· Si vous avez déjà eu ou avez une hépatite B (maladie du foie provoquée par un virus). En effet, IMUREL pourrait réactiver votre hépatite B.

· si vous avez des pertes de mémoire, des difficultés à penser, des difficultés à marcher ou encore une perte de vision, cela peut être dû à une infection du cerveau très rare mais grave qui peut être fatale (Leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP).

· La maladie et le traitement diminuent fréquemment le nombre de cellules sanguines normales. Une surveillance régulière de la Numération Formule Sanguine (analyses de sang) est, en conséquence, indispensable à la surveillance de votre traitement.

Mutation du gène NUDT15

Si vous êtes porteur(euse) d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 (un gène participant à la dégradation d’IMUREL dans l’organisme), vous êtes exposé(e) à un risque supérieur d’infections et de chute des cheveux, et votre médecin pourra dans ce cas vous prescrire une dose inférieure.

Si vous prenez un traitement immunosuppresseur, l'utilisation d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), pourrait augmenter le risque de survenue de :

· tumeurs, y compris de cancer de la peau. Lorsque vous utilisez IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), évitez une exposition excessive au soleil et aux UV, portez des vêtements protecteurs et utilisez un écran solaire avec un indice de protection élevé.

· syndromes lymphoprolifératifs

o le traitement par IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), augmente le risque de développer un type de cancer appelé syndrome lymphoprolifératif. L’association d’IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) à d’autres immunosuppresseurs (y compris des thiopurines) peut être mortelle.

o La prise simultanée de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque d'affections du système lymphatique causées par une infection virale (syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV)).

· développer une affection grave appelée syndrome d'activation macrophagique (activation excessive des globules blancs associée à une inflammation), qui survient habituellement chez les personnes présentant certains types d’arthrite.

· varicelle ou zona sévère. Pendant l'utilisation d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), vous devez donc éviter tout contact avec des personnes atteintes de varicelle ou de zona.

· réactivation du virus de l'hépatite B

· autres infections comme la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infection rare mais grave, se manifestant par des pertes de mémoire, des difficultés à penser, des difficultés à marcher ou encore une perte de vision.

· Vous devez contacter votre médecin si vous présentez des signes d'infection (voir rubrique 4 "Quels sont les effets indésirables éventuels ?").

Si une des situations ci-dessus vous concerne, ou en cas de doute, veuillez en informer votre médecin ou votre infirmier/ère spécialisé(e) avant d'utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV).

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol de sodium par dose, c'est-à-dire « sans sodium ».

Autres médicaments et IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela comprend également les médicaments disponibles sans ordonnance et les produits phytopharmaceutiques. En effet, IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), peut affecter l'activité de certains médicaments. Certains autres médicaments peuvent aussi affecter l'activité d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV). En particulier, vous devez informer votre médecin si vous utilisez ou prévoyez d'utiliser :

· ribavirine (utilisée pour traiter des infections virales)

· méthotrexate (principalement utilisé pour traiter des cancers)

· allopurinol, oxipurinol, thiopurinol ou autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, comme le fébuxostat (principalement utilisé pour traiter la goutte)

· pénicillamine (principalement utilisée pour le traitement de l'arthrite rhumatoïde)

· inhibiteur de l'ECA (principalement utilisé pour traiter l'hypertension (pression sanguine élevée))

· anticoagulants comme la warfarine ou l'acénocoumarol (utilisés pour éviter la formation de caillots sanguins)

· cimétidine (utilisée pour traiter les ulcères de l'estomac et l'indigestion)

· indométacine (utilisée comme antidouleur et anti-inflammatoire)

· médicaments cytostatiques (utilisés pour traiter divers types de cancer)

· aminosalicylés, par ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine (principalement utilisés dans le traitement de la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn)

· cotrimoxazole (antibiotique utilisé pour traiter des infections provoquées par des bactéries)

· infliximab (principalement utilisé dans le traitement de la colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn)

· phénytoïne, fosphénytoïne (utilisés pour traiter l'épilepsie)

· ciclosporine ou tacrolimus (utilisés pour réduire l'activité du système immunitaire)

Si vous devez être opéré(e) (parce que certains médicaments, notamment la tubocurarine ou la succinylcholine, utilisés comme relaxants musculaires pendant les interventions chirurgicales, peuvent interagir avec IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)). Avant une intervention chirurgicale, informez l’anesthésiste que vous prenez IMUREL car les relaxants musculaires utilisés lors de l’anesthésie peuvent interagir avec l’IMURELVaccination lors d'utilisation d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable

Si vous devez recevoir un vaccin, consultez votre médecin ou votre infirmier/ère avant la vaccination. Si vous êtes traité(e) par IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), vous ne pouvez pas recevoir de vaccin vivant (par exemple, vaccin contre la grippe, la rougeole, BCG, etc.), sauf si votre médecin considère que vous pouvez le recevoir en toute sécurité. C'est parce que certains vaccins peuvent provoquer une infection en cas de vaccination pendant le traitement par IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV).

Si une des situations ci-dessus vous concerne, ou en cas de doute, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV).

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Contraception

Si vous êtes un homme ou une femme en âge d’avoir des enfants, une contraception adéquate est recommandée jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. En cas de projet de grossesse, prévenez votre médecin, il évaluera la possibilité de suspendre ou modifier le traitement.

Grossesse

Si vous êtes enceinte ou si vous êtes susceptible de débuter une grossesse, vous devez consulter votre médecin avant d'utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV). En cas d’utilisation chez la femme enceinte, il a été observé des retards de croissance du fœtus et des naissances prématurées (en particulier lorsque des corticostéroïdes étaient également utilisés) ainsi qu’une altération des cellules sanguines et du système immunitaire du bébé.

Votre médecin ne pourra vous prescrire ce médicament, qu’après avoir évalué soigneusement les risques et bénéfices du traitement et en avoir parlé avec vous avant de vous prescrire ce médicament.

Si vous avez pris ce médicament alors que vous êtes enceinte, parlez-en avec vos médecins :

- un suivi particulier de votre bébé sera mis en place, en particulier pour vérifier le nombre de cellules sanguines normales.

- l’administration de vaccin vivant atténué à votre bébé sera reportée après ses 6 mois de vie.

Allaitement

De petites quantités du médicament peuvent passer dans le lait maternel, prévenez votre médecin si vous allaitez ou si vous souhaitez allaiter.

Fertilité

Les effets sur la fertilité d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable, ne sont pas connus ; on dispose cependant de rapports de conception réussie pour les deux sexes après traitement.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

On ignore si IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), affecte la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Si vous ressentez un quelconque effet indésirable de ce médicament, il est possible que vous ne soyez pas capable de conduire ou d'utiliser des machines.

IMUREL50 mg, poudre pour solution injectable (IV), contient du sodium

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon ; il est donc pratiquement "sans sodium".

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), prescrite par le médecin diffère d'un patient à l'autre. La posologie dépend de l'affection pour laquelle vous êtes traité(e).

Se conformer strictement aux indications du médecin transplanteur.

A titre indicatif, la dose varie de 1 à 3 milligrammes par kilogramme de poids corporel et par jour, selon les maladies et selon les patients. Pendant le traitement, votre médecin ajustera la posologie en fonction de votre réponse au médicament. La durée du traitement varie en fonction de l'état clinique.

Cette posologie peut être réduite dans certains cas.

Votre médecin fera des prises de sang régulières pendant votre traitement par IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), afin de vérifier vos numérations sanguines et d'ajuster votre posologie si nécessaire.

Une posologie plus faible peut être indiquée chez les patients âgés.

Une posologie plus faible peut être indiquée chez les patients avec problèmes des reins ou du foie.

Utilisation chez l'enfant

Enfants transplantés : La posologie pour les enfants transplantés est la même que pour les adultes.

Enfants avec autres affections : La posologie pour les enfants atteints d'autres affections est la même que pour les adultes. Les enfants en surpoids peuvent nécessiter une posologie plus élevée.

Mode et voie d'administration

IMUREL vous sera administré, par voie-intraveineuse uniquement lorsque la forme orale de ce médicament n'est pas possible.

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), est administré par injection intraveineuse (dans une veine) ou après dilution dans une perfusion intraveineuse (pour une administration plus lente). Il est généralement administré par votre médecin ou votre infirmier/ère.

Fréquence d'administration

SE CONFORMER STRICTEMENT AUX INDICATIONS DE VOTRE MEDECIN.

Durée du traitement

La durée du traitement varie en fonction de l'état clinique.

SE CONFORMER STRICTEMENT AUX INDICATIONS DE VOTRE MEDECIN.

Si vous avez utilisé plus d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), que vous n'auriez dû

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), sera administré par votre médecin ou votre infirmier/ère ; il est donc peu probable que vous receviez une dose excessive. Si vous pensez avoir reçu une dose trop élevée, veuillez informer votre médecin ou infirmier/ère.

Si vous oubliez d'utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)

Informez votre médecin si vous pensez que votre médecin ou infirmier/ère a omis une administration.

Il est peu probable que votre médecin oublie de vous administrer IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV). Veuillez contacter votre médecin ou infirmier/ère en cas d'inquiétude. Ne prenez pas de dose double pour compenser celle que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez d'utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)

Consultez votre médecin avant d'arrêter l'utilisation d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV). N'arrêtez pas l'utilisation d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), sauf si votre médecin considère que vous pouvez arrêter en toute sécurité.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables indiqués ci-dessous peuvent survenir avec ce médicament :

Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables graves suivants - vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent :

· réaction allergique, dont les signes sont les suivants :

o fatigue générale, malaise, vertiges, nausées, vomissements, diarrhée ou douleur abdominale, baisse de la tension

o troubles digestifs

o température élevée (fièvre), frissons

o rougeur de la peau ou éruption cutanée

o douleur dans les muscles ou les articulations

o modifications du volume et de la couleur de l'urine (problèmes rénaux)

o vertiges, confusion, étourdissement ou faiblesse, suite à une chute de tension

o toux ou difficulté respiratoire comme lors d'infection dans la poitrine

· hématomes ou saignements anormaux

· température élevée (fièvre) ou autres signes d'infection

· jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse)

· sensation d'extrême fatigue

· apparition de nodules en tout endroit du corps

· altérations de la peau, par exemple vésicules ou décollement de la peau

· nouvelles lésions de la peau ou modifications de lésions de peau existantes

· aggravation soudaine de l'état de santé

· contact avec toute personne atteinte de varicelle ou de zona.

Les autres effets indésirables sont les suivants :

Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) :

· infections provoquées par des virus, des champignons ou des bactéries

· diminution de la production de cellules sanguines dans la moelle osseuse (aplasie médullaire),

· diminution du nombre de globules blancs dans le sang (leucopénie), pouvant provoquer une infection

Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· nausées

· diminution du nombre de cellules du sang responsables de la coagulation (thrombopénie), pouvant favoriser des hématomes ou des saignements

Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :

· diminution du nombre de globules rouges (anémie), augmentation de la taille des globules rouges (macrocytose)

· réactions allergiques (hypersensibilité), nodules cutanés

· atteinte du foie (hépatite), pouvant provoquer des selles décolorées, une urine foncée, des démangeaisons et un jaunissement de la peau et des yeux

· inflammation du pancréas (pancréatite), pouvant provoquer une douleur sévère dans le haut du ventre, avec des nausées et des vomissements

Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :

· atteinte hépatique grave pouvant engager le pronostic vital

· différents types de cancer, y compris du sang, des ganglions et de la peau (voir rubrique 2 "Mises en gardes et précautions d'emploi")

· chute de cheveux (alopécie)

· diminution importante de tous les types de cellules dans le sang (pancytopénie), absence de certains globules blancs dans le sang (agranulocytose)

Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :

· diarrhées sévères,

· douleurs dans le ventre, nausées ou vomissements (perforation intestinale)

· inflammation du colon (colite), diverticule au niveau du tube digestif (diverticulose)

· infection grave du cerveau pouvant menacer le pronostic vital, lorsque l'azathioprine est utilisée en association avec d'autres médicaments qui affaiblissent votre système immunitaire (immunosuppresseurs). Cela peut se manifester par des maux de tête, des changements du comportement, des difficultés d'élocution, des pertes de mémoire, des difficultés à penser, des difficultés à marcher, une perte de la vision, des troubles de la pensée (leuco-encéphalopathie multifocale progressive) (voir rubrique 2 "Mises en gardes et précautions d'emploi").

· un certain type de cancer lymphatique (lymphome hépatosplénique à lymphocytes T)

· éruption sévère sur la peau et les muqueuses avec rougeur, cloques, brûlures, décollement de l'épiderme pouvant s'étendre de façon très grave à tout le corps (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson)

· Vous pouvez présenter une éruption cutanée (boutons rouges, roses ou violets douloureux au toucher), en particulier sur les bras, les mains, les doigts, le visage et le cou, qui peuvent également s’accompagner de fièvre (syndrome de Sweet, aussi connu sous le nom de dermatose aiguë fébrile neutrophilique).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Ce médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Après reconstitution ou dilution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 h à une température ne dépassant pas 25 °C.

Si un trouble ou une cristallisation apparaît dans la solution reconstituée ou diluée, la préparation ne doit pas être utilisée.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

Ce que contient IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)  

La substance active est :

Azathioprine ..................................................................................................................... 50,0 mg

Pour un flacon.

Les autres composants sont :

Hydroxyde de sodium.

La teneur en sodium est de 4,5 mg (0,2 mEq)

Qu’est-ce que IMUREL 50 mg et contenu de l’emballage extérieur  

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

H.A.C. PHARMA

Péricentre II

43/45, avenue de la Côte de Nacre

14000 CAEN

FRANCE

Fabricant  

GLAXOSMITHKLINE MANUFACTURING S.P.A

STRADA PROVINCIALE ASOLANA, 90

43056 SAN POLO TORRILE

PARMA

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

A compléter ultérieurement par le titulaire

Autres  

Sans objet.