Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 31/05/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

IMUKIN 2 X 10⁶ UI (0,1 mg), solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Interféron gamma-1b humain recombinant....................... 2 X 10⁶ UI (0,1 mg, soit 100 microgrammes)

Pour un flacon de 0,5 ml.

L'interféron gamma-1b humain recombinant est produit sur une souche d'Escherichia coli.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

Solution claire et transparente.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

IMUKIN est indiqué dans la réduction de la fréquence des infections graves chez les patients atteints de granulomatose septique chronique (voir rubrique 4.4).

IMUKIN est indiqué dans la réduction de la fréquence des infections graves chez les patients atteints d'ostéopétrose maligne sévère (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Chaque flacon de 0,5 ml contient 100 microgrammes d’interféron gamma-1b humain recombinant.

La dose préconisée dans la granulomatose septique chronique ou dans l'ostéopétrose maligne sévère est de :

· 50 microgrammes/m² si la surface corporelle est supérieure à 0,5 m²,

· 1,5 microgrammes/kg de poids corporel lorsque la surface corporelle est inférieure ou égale à 0,5 m².

Le volume de solution correspondant doit être vérifié avant l'injection. Les injections se feront par voie sous-cutanée à raison de 3 injections par semaine de préférence le soir (par exemple les lundis, mercredis et vendredis).

Les injections se feront de préférence dans la région deltoïdienne gauche ou droite ou dans la face antérieure de la cuisse. IMUKIN peut être administré par un médecin, une infirmière, un membre de la famille ou le patient lui-même après entraînement à la pratique de l'injection sous-cutanée.

Bien que la dose optimale d'IMUKIN ne soit pas connue, il n'est pas recommandé d'administrer des doses plus élevées. L'efficacité et la tolérance d'IMUKIN à des doses supérieures ou inférieures à 50 microgrammes/m² n'ont pas été établies. Si des effets indésirables sévères surviennent, la posologie doit être modifiée (diminution de 50 %) ou le traitement interrompu jusqu'à disparition de la réaction indésirable.

Population pédiatrique

L'expérience chez l'enfant est limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Mode d’administration

Voie sous-cutanée.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active (interféron gamma-1b) ou hypersensibilité connue à des produits apparentés, comme par exemple un autre interféron, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’utilisation d’IMUKIN ne doit pas exclure une couverture antibiotique, nécessaire dans la prise en charge de la granulomatose chronique. Dans les essais cliniques pivots d’efficacité, la grande majorité des patients a reçu une médication antibiotique prophylactique (voir rubrique 5.1).

Les patients avec une maladie cardiaque préexistante peuvent présenter une exacerbation aiguë, auto-limitante de leur maladie cardiaque à des doses de 250 microgrammes/m²/jour et plus, comme cela a été observé dans des essais cliniques précoces et bien qu’aucun effet cardiotoxique direct n’ait été démontré.

Les patients doivent être traités avec prudence en cas d’antécédents de convulsions ou d’une autre atteinte du système nerveux central.

En cas d’insuffisance hépatique grave ou d’insuffisance rénale sévère, les patients doivent être traités avec prudence du fait du risque d’accumulation de l’interféron gamma-1b.

Des augmentations des ASAT et/ou ALAT (jusqu’à 25 fois la normale) ont été observées au cours du traitement par IMUKIN. L’incidence a été plus élevée chez les patients âgés de moins d’un an par rapport aux enfants plus âgés, 6 sur 10 ayant présenté des augmentations des concentrations enzymatiques. Dans un cas, cet évènement est survenu dès le 7ème jour suivant le début du traitement. Le traitement par IMUKIN a été interrompu chez ces 6 patients, puis recommencé à une posologie inférieure chez 4 d’entre eux. Les valeurs des transaminases hépatiques sont revenues aux valeurs initiales chez tous les patients et à la reprise du traitement, il n’a été observé une nouvelle augmentation que chez un seul patient. Des précautions doivent être respectées plus particulièrement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Une neutropénie et une thrombocytopénie réversibles, pouvant être sévères et liées à la dose, ont été observées au cours du traitement par IMUKIN. Des précautions doivent être respectées lors de l’administration d’IMUKIN chez des patients présentant une dépression médullaire.

Ne pas associer avec un interféron gamma-1b, une solution de protéines sériques hétérologues, ou une préparation à visée immunologique (vaccin par exemple), en raison du risque de majoration inattendue de la réponse immunitaire (voir rubrique 4.5).

Avant l’instauration du traitement et à intervalles appropriés au cours du traitement, il y aura lieu de prescrire, en plus des examens habituellement requis chez les patients atteints de granulomatose septique chronique ou d’ostéopétrose maligne sévère : examens hématologiques incluant numération-formule sanguine complète, et numération plaquettaire et leucocytaire, examens biochimiques incluant tests fonctionnels hépatiques et rénaux et analyse d’urine.

L’interféron gamma-1b est une protéine exogène, qui peut entraîner l’apparition d’anticorps pendant le traitement.

L’expérience acquise à ce jour après administration d’IMUKIN à la dose recommandée, chez des patients atteints de granulomatose septique chronique ou d’ostéopétrose maligne sévère ne semble pas être associée à un risque significatif d’induction d’anticorps anti-interféron gamma-1b neutralisants.

Le bouchon du flacon en verre d’IMUKIN contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques.

Sur la base des informations disponibles, on ne peut pas exclure que la présence de taux élevés d’interféron gamma-1b affaiblisse la fertilité masculine et féminine (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

IMUKIN ne réduit pas l'efficacité des antibiotiques ou des glucocorticoïdes administrés aux patients présentant une granulomatose septique chronique ou une ostéopétrose maligne sévère.

Les interactions médicamenteuses observées avec ce médicament sont similaires à celles observées avec d'autres interférons chez l'animal.

Il est théoriquement possible que les médicaments hépatotoxiques et/ou néphrotoxiques agissent sur la clairance d'IMUKIN. De même, en cas d'administration associée au long cours, l'effet des anti-inflammatoires, des AINS, de la théophylline, des agents immunosuppresseurs ou cytostatiques sur l'activité cellulaire aiguë d'IMUKIN et sur ses effets thérapeutiques dans la granulomatose septique chronique ou dans l'ostéopétrose maligne sévère n'est pas connu. L’administration concomitante d’une solution de protéines sériques hétérologues ou d’une préparation à visée immunologique (vaccin par exemple) pourrait majorer l’immunogénicité d’IMUKIN (voir rubrique 4.4).

Administré simultanément, IMUKIN est susceptible de prolonger la demi-vie des médicaments métabolisés par le système du cytochrome P-450.

L'utilisation concomitante de produits neurotoxiques (en particulier sur le système nerveux central), hématotoxiques, myélosuppresseurs ou cardiotoxiques peut accroître la toxicité des interférons sur ces différents systèmes ou organes.

Population pédiatrique

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données pertinentes concernant l’utilisation d’interféron gamma-1b chez les femmes enceintes.

Des doses élevées d’interféron gamma endogène ont été observées chez des femmes ayant présenté des fausses couches répétées au cours du premier trimestre de la grossesse en comparaison aux femmes ayant eu une grossesse normale. Cependant, il n’a pas été établi que l’utilisation de l’IMUKIN en clinique puisse être associée à de telles observations. Une toxicité de la reproduction a été observée lors d’études chez l’animal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. IMUKIN ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si son utilisation ne peut être strictement évitée.

Allaitement

On ne sait pas si l’interféron gamma-1b est excrété dans le lait maternel. En l’absence de données sur les effets sur le nouveau-né, l’allaitement n’est pas recommandé.

Fertilité

Compte tenu des données disponibles, on ne peut pas exclure que la présence de taux plus élevés d'interféron gamma-1b puisse altérer la fertilité masculine et féminine. Les études chez l'animal ont montré un impact sur la fertilité des mâles à des doses considérées comme n'étant pas adaptées à l'utilisation chez l'homme (voir rubrique 5.3). L'effet à long terme sur la fertilité n'est pas connu non plus chez les patients plus jeunes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être prévenus qu'ils peuvent présenter des effets indésirables, tels que fatigue, convulsion, état confusionnel, désorientation ou hallucination au cours du traitement. La prudence est donc recommandée lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation d'une machine.

Si certains de ces effets surviennent chez des patients, toute tâche potentiellement dangereuse telle que la conduite d’un véhicule ou l’utilisation d’une machine devrait être évitée.

4.8. Effets indésirables  

a) Description générale

La toxicité clinique et biologique de l'administration de doses multiples d’IMUKIN est dépendante de la dose et de la fréquence des injections.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont des symptômes de type grippal : fièvre, céphalées, frissons, myalgies, fatigue.

b) Table des effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée

Neutropénies^#, thrombocytopénies^#

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée

Hyponatrémie*, hyperglycémie*, hypertriglycéridémie*

Affections psychiatriques

Fréquent

Dépression

Fréquence indéterminée

Etat confusionnel*, désorientation*, hallucination*

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée

Convulsion*, démarche parkinsonnienne *, tremblement de repos parkinsonien*, trouble de la marche*

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée

Insuffisance cardiaque*, infarctus du myocarde*, tachyarythmie*, bloc auriculo-ventriculaire*

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée

Accident ischémique transitoire*, thrombose veineuse profonde*, embolie pulmonaire*, hypotension*, syncope*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée

Pneumopathie interstitielle*, bronchospasme*, tachypnée*

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausée, vomissement, diarrhée

Fréquent

Douleur abdominale

Fréquence indéterminée

Pancréatite (y compris d’évolution fatale)*, hémorragie gastro-intestinale*

Affections hépato-biliaires

Très fréquent

Augmentation des enzymes hépatiques⁺

Fréquence indéterminée

Insuffisance hépatique*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Eruption cutanée

Fréquence indéterminée

Dermatomyosite (aggravation)*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Myalgie, arthralgie, douleurs lombaires

Fréquence indéterminée

Lupus érythémateux disséminé*

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée

Insuffisance rénale (réversible)*, protéinurie^#

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fièvre, céphalées, frissons, fatigue, douleur au site d'injection

Fréquence indéterminée

Gêne thoracique*

Investigations

Fréquence indéterminée

Présence d'auto-anticorps*

# Ne peut être estimée sur la base des données disponibles

+ Fréquence plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe actif

* Effets indésirables observés lors d'essais cliniques dans des indications autres que celles enregistrées, granulomatose septique chronique et ostéopétrose.

Dans ces essais, l’interféron gamma 1-b est utilisé habituellement à des doses plus élevées que celles recommandées dans les indications enregistrées (voir rubrique 4.9).

Comme ces évènements n’ont pas été observés au cours d’essais cliniques chez des patients atteints de granulomatose septique chronique ou d’ostéopétrose mais dans des essais chez des patients dans d’autres indications et avec des états de santé divers, il n’est pas possible d’attribuer des fréquences à ces effets indésirables.

c) Information sur les effets indésirables graves et/ou fréquents

La sévérité des symptômes de type grippal peut s’atténuer au fur et à mesure du traitement. Certains de ces symptômes peuvent être réduits par l'administration au coucher, et par l'utilisation du paracétamol.

Vomissements, nausées, arthralgie et sensibilité au site d'injection ont été rapportés chez certains patients.

Des réactions cutanées transitoires (dermatite, éruption maculo-papuleuse, éruptions pustulo-vésiculaires) et des érythèmes au site d’injection ont été rapportés mais n’ont que rarement nécessité l’interruption du traitement.

La production accrue d’auto-anticorps et l’apparition d’un lupus érythémateux disséminé, ont été rapportées dans la littérature. L’effet indésirable de type « confusion » a également été rapporté dans la littérature.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

IMUKIN a été administré à des doses élevées (> 100 microgrammes/m²) par voie intraveineuse ou intramusculaire chez des patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé.

Des réactions indésirables affectant le système nerveux central, en particulier atteintes des fonctions cérébrales, troubles de la marche ou sensations vertigineuses, ont été rapportées chez des sujets cancéreux recevant des doses quotidiennes supérieures à 100 microgrammes/m². Ces troubles se sont normalisés en quelques jours après réduction des doses ou interruption du traitement.

Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie ainsi qu’une élévation des enzymes hépatiques et des triglycérides ont également été observées.

Les patients avec une maladie cardiaque préexistante peuvent présenter une exacerbation aiguë, auto-limitante de leur maladie cardiaque à des doses de 250 microgrammes/m²/jour et plus, comme cela a été observé dans des essais cliniques précoces, bien qu’aucun effet cardiotoxique direct n’ait été démontré.

D’autres effets indésirables pouvant apparaître comme une conséquence d’un surdosage ont été observés lors des essais cliniques dans des indications différentes de celles enregistrées, ceux–ci sont listés à la rubrique 4.8 ci-dessus.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : IMMUNOSTIMULANTS, CYTOKINES ET IMMUNOMODULATEURS, code ATC : L03AB03.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Les interférons forment une famille de protéines apparentées sur le plan fonctionnel et synthétisées par les cellules eucaryotes en réponse à l’action de virus et de différents stimuli naturels ou artificiels.

Le mécanisme d’action exact de l’interféron gamma-1b sur la granulomatose septique chronique reste inconnu à l’heure actuelle ; les observations relatives à la production d’anion superoxyde sont sans équivoque.

Toutefois, on présume que l’interféron gamma-1b augmente la cytotoxicité des macrophages en stimulant la respiration cellulaire par la formation de métabolites toxiques de l’oxygène, capables d’intervenir en tant que médiateurs dans la destruction des micro-organismes intracellulaires. Il augmente l’expression des antigènes de membrane HLA-DR sur les macrophages et l’expression des récepteurs Fc, ce qui résulte en un accroissement de la cytotoxicité cellulaire sous la dépendance des anticorps.

Efficacité et sécurité cliniques

Lors d’une étude clinique contrôlée contre placebo chez 128 patients atteints de granulomatose septique chronique, IMUKIN a réduit la fréquence des infections graves au cours des 12 mois de suivi de 77 % chez les patients traités avec IMUKIN comparé à 30 % chez le groupe placebo (p=0,0006). La grande majorité des patients était également sous antibiothérapie prophylactique.

Les données de sécurité et d’efficacité d’IMUKIN chez 37 patients de moins de 3 ans atteints de granulomatose septique chronique ont été regroupées à partir de 4 études non contrôlées postérieures à la mise sur le marché et de 2 études de pharmacovigilance postérieures à la mise sur le marché. Le taux des infections graves par patient-année dans ce groupe non contrôlé a été similaire au taux observé dans les groupes traités par IMUKIN au cours des essais contrôlés.

Dans l’ostéopétrose maligne sévère (maladie héréditaire caractérisée par un défaut des ostéoclastes conduisant à une croissance excessive de l’os et à un déficit du métabolisme oxydatif phagocytaire), une augmentation liée au traitement de la production de superoxyde par les phagocytes a été observée in situ. Au cours d’un essai contrôlé et randomisé chez 16 patients atteints d’ostéopétrose maligne sévère, il a été montré qu’IMUKIN en association avec le calcitriol réduit la fréquence des infections graves par comparaison au calcitriol seul. Au cours d’une analyse, combinant les données de deux études cliniques, 19 des 24 patients traités par IMUKIN en association ou non avec le calcitriol pendant au moins 6 mois présentaient une diminution du volume osseux trabéculaire par comparaison à l’état initial. La pertinence clinique de cette diminution observée chez des patients traités par IMUKIN versus un groupe témoin n’a pas pu être établie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après l’administration sous-cutanée (SC) d’une dose unique de 0,05 mg/m² d’IMUKIN chez des sujets masculins sains, une concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) de 631 pg/ml (CV = 33,82 %) d’interféron gamma-1b a été mesurée après une durée moyenne (T_max) de 8 heures (CV = 28,20 %). L’aire sous la courbe moyenne (ASC_0-∞) était de 8,3 ng h/ml. Chez les patients atteints d’un cancer, une exposition comparable (dose normalisée) a été observée et l’ASC a augmenté proportionnellement à la dose sur l’intervalle de dose compris entre 0,1 et 0,5 mg/m². Les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes environ 4 heures après une administration intramusculaire (IM). La fraction apparente du médicament absorbé après une injection IM ou SC a été supérieure à 89 %. Une proportionnalité à la dose a été démontrée après une administration IV et IM pour des doses comprises entre 0,1 mg/m² et 2,5 mg/m² et après une administration SC pour des doses comprises entre 0,1 mg/m² et 0,5 mg/m².

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre après une administration IV en bolus ou SC a été compris entre 10,9 et 47,93 l. Chez des sujets masculins sains, aucune accumulation de l’interféron gamma-1b n’a été observée après 12 injections quotidiennes consécutives de 0,1 mg/m². La valeur moyenne du temps moyen de résidence (MRT) après une administration SC comprise entre 0,1 et 0,5 mg/m² a été de 10,95 h (ET ± 2,40 h).

Elimination

Le métabolisme des interférons clonés suit le traitement naturel des protéines. L’interféron gamma 1b n’a pas été détecté dans l’urine de sujets masculins sains après l’administration de 0,1 mg/m² par les voies IV, IM ou SC. Des études de perfusion hépatique et rénale in vitro ont démontré que le foie et les reins étaient en mesure d’éliminer l’interféron gamma-1b du perfusat. Des études précliniques menées chez des animaux néphrectomisés ont démontré une réduction de la clairance de l’interféron gamma-1b du sang ; cependant, une néphrectomie antérieure n’empêche pas l’élimination. La valeur moyenne de la clairance apparente après l’administration SC d’une dose unique comprise entre 0,1 et 0,5 mg/m² a été de 287 ml/min (ET ± 148 ml/min).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, carcinogenèse, des fonctions de reproduction, de tolérance locale et de sensibilisation cutanée n’ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Une élévation de l’incidence des avortements a été observée chez les primates non humains femelles en gestation qui avaient reçu le médicament à des doses supérieures à celles recommandées chez l’homme.

L'interféron gamma a entraîné une augmentation de l'apoptose des cellules de l'utérus et du placenta chez les rats et des cellules du cytotrophoblaste humain. Une tératogénicité a été observée chez les souris à des doses inférieures à la dose recommandée chez l’homme. Aucune tératogénicité n'a été observée chez les rats et les primates ayant reçu jusqu'à 100 fois la dose recommandée chez l’homme.

L'administration de doses très élevées d'interféron gamma à de jeunes souris mâles a entraîné une réduction du poids des épididymes et des testicules, une réduction du nombre de spermatozoïdes, des anomalies du sperme et une réduction des performances d'accouplement et de la fertilité. Ces effets sont considérés comme non pertinents pour l'usage humain aux doses indiquées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol, succinate disodique hexahydraté, acide succinique, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

IMUKIN est à usage unique.

La solution ne contient aucun conservateur. Après ouverture du flacon, la solution doit être utilisée immédiatement. Tout reste de produit non utilisé devra être éliminé.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons de verre de 3 ml (verre borosilicaté de type I), fermés par des bouchons gris en caoutchouc naturel (un dérivé du latex), sertis par une capsule en aluminium/polypropylène de type flip-off.

Boîte de 1, 3, 5, 6 et 12 flacons conditionnés en carton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Ne pas agiter vigoureusement les flacons.

Avant l’administration, effectuer une inspection visuelle des produits à usage parentéral, à la recherche de particules ou d’un changement de couleur de la solution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CLINIGEN HEALTHCARE B.V.

SCHIPHOL BOULEVARD 359

WTC SCHIPHOL AIRPORT, D TOWER 11TH FLOOR

1118BJ SCHIPHOL

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 557 767 8 9 : 0,5 ml de solution injectable en flacon (verre) ; Boîte de 1

· 34009 557 768 4 0 : 0,5 ml de solution injectable en flacon (verre) ; Boîte de 3

· 34009 558 318 2 2 : 0,5 ml de solution injectable en flacon (verre) ; Boîte de 6

· 34009 557 769 0 1 : 0,5 ml de solution injectable en flacon (verre) ; Boîte de 12

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 31/05/2021

Dénomination du médicament

IMUKIN 2 X 10⁶ UI (0,1 mg), solution injectable

Interféron gamma-1b humain recombinant

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IMUKIN 2 X 10⁶ UI (0,1 mg), solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IMUKIN 2 X 10⁶ UI (0,1 mg), solution injectable ?

3. Comment utiliser IMUKIN 2 X 10⁶ UI (0,1 mg), solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IMUKIN 2 X 10⁶ UI (0,1 mg), solution injectable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : IMMUNOSTIMULANTS, CYTOKINES ET IMMUNOMODULATEURS - code ATC : L03AB03

IMUKIN est un immunostimulant, il appartient au groupe des cytokines et immunomodulateurs.

IMUKIN contient une substance appelée interféron gamma-1b humain recombinant. Les interférons sont des médicaments immunomodulateurs. Il s’agit de petites protéines qui peuvent stimuler les défenses immunitaires qui assurent la protection de l’organisme contre les micro-organismes (par exemple, les bactéries, les virus et les champignons) susceptibles de provoquer des maladies.

IMUKIN est destiné à être utilisé chez les patients atteints de granulomatose chronique familiale. Cette maladie est due à une anomalie du métabolisme des neutrophiles, un type de globules blancs. Ceux-ci détruisent normalement les bactéries ou les champignons qui envahissent l’organisme. Cette anomalie de la granulomatose chronique familiale empêche les neutrophiles de prévenir les infections.

IMUKIN est utilisé pour réduire le nombre d’infections graves pouvant survenir au cours de cette maladie.

IMUKIN est également utilisé chez les patients atteints d’ostéopétrose progressive sévère (maladie des os de marbre). Il s’agit d’une maladie héréditaire des cellules osseuses, qui conduit à une croissance anormale et excessive de l’os. Elle affecte également la moelle osseuse et les cellules sanguines qui y sont habituellement formées. Par conséquent, les patients atteints d’ostéopétrose sont également exposés à des risques d’infections graves.

N’utilisez jamais IMUKIN 2 X 10⁶ UI (0,1 mg), solution injectable :

· si vous êtes allergique à la substance active (interféron gamma), ou à d’autres interférons apparentés ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez un doute sur le fait d’être allergique aux interférons.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser IMUKIN 2 X 10⁶ UI (0,1 mg), solution injectable :

· si vous avez une maladie cardiaque car des doses supérieures à la posologie normale peuvent aggraver l’état de votre cœur (voir la rubrique 3 pour des informations sur la posologie) ;

· si vous souffrez de troubles convulsifs et/ou d’une altération des fonctions du système nerveux central ;

· si votre foie ne fonctionne pas de façon efficace (insuffisance hépatique) ;

· si vos reins ne fonctionnent pas de façon efficace (insuffisance rénale) ;

· si votre moelle osseuse ne produit pas des cellules sanguines en quantité suffisante (insuffisance médullaire) ;

· si vous êtes allergique au latex car le bouchon du flacon en verre contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques.

Consultez votre médecin si l’une des mises en garde ci-dessus vous concerne aujourd’hui ou vous a concerné dans le passé.

Vous devez éviter d’utiliser IMUKIN en même temps que d’autres médicaments à base de protéines. Vous devez également éviter d’utiliser IMUKIN au moment d’une vaccination. Si vous avez des questions à ce sujet, consultez votre médecin.

Vous devez continuer à faire les tests effectués dans le cadre de la surveillance de la granulomatose chronique familiale et de l’ostéopétrose progressive sévère. Il est nécessaire de vérifier étroitement votre numération formule sanguine, la composition de vos urines, ainsi que la fonction de vos reins et de votre foie, avant et pendant le traitement.

Des concentrations élevées d’interféron gamma-1b dans l’organisme sont susceptibles d’altérer la fertilité chez l’homme et chez la femme.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et IMUKIN 2 X 10⁶ UI (0,1 mg), solution injectable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

Vous pouvez également recevoir des traitements antibiotiques contre les infections qui continuent à survenir au cours du traitement de la granulomatose chronique familiale par IMUKIN. Aucun élément n’indique qu’IMUKIN affecte l’efficacité des antibiotiques ou des corticostéroïdes, qui sont des médicaments fréquemment utilisés dans la granulomatose chronique familiale et l’ostéopétrose progressive sévère.

Les médicaments qui affectent le foie ou les reins peuvent modifier l’élimination d’IMUKIN de l’organisme.

Il est alors possible qu’IMUKIN prolonge l’effet d’autres médicaments qui sont dégradés et éliminés de l’organisme par le foie.

Si vous utilisez IMUKIN en même temps que des médicaments ou des vaccins agissant sur le cœur, le sang, la moelle osseuse, le système nerveux ou le système immunitaire, le risque d’effets indésirables peut être augmenté.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

IMUKIN 2 X 10⁶ UI (0,1 mg), solution injectable avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Compte tenu des données disponibles, les effets sur la fertilité ne sont pas connus mais ils ne peuvent pas être exclus. Vous ne devez pas utiliser IMUKIN au cours de la grossesse, sauf si votre médecin considère que ce traitement est indispensable. Il est également recommandé de ne pas allaiter pendant le traitement par IMUKIN.

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

IMUKIN peut provoquer fatigue, convulsion (crise d’épilepsie), confusion, désorientation ou sensations modifiées ou imaginaires (hallucinations). Ces effets secondaires peuvent réduire la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Ne conduisez pas de véhicule et n’utilisez pas de machine si vous ressentez une baisse de votre réactivité.

IMUKIN 2 X 10⁶ UI (0,1 mg), solution injectable contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon de 0,5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». Ceci peut être important pour les personnes présentant une pression artérielle élevée (hypertension) ou souhaitant suivre un régime alimentaire pauvre en sodium.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

IMUKIN doit être administré par injection sous la peau (voie sous-cutanée) et peut être administré par un médecin ou une infirmière. Vous pouvez également administrer vous-même IMUKIN ou faire pratiquer l’injection par un membre de votre famille. Vous devrez alors, vous ou le membre de votre famille, être formé par un médecin ou une infirmière pour réaliser ce type d’injection.

Chaque flacon de 0,5 ml contient 100 microgrammes d’interféron gamma – Ib humain recombinant.

La dose d’IMUKIN recommandée pour le traitement des patients atteints de granulomatose chronique familiale ou d’ostéopétrose progressive sévère est de 50 microgrammes/m² chez les patients dont la surface corporelle est supérieure à 0,5 m² et de 1,5 microgrammes/kg chez les patients dont la surface corporelle est inférieure ou égale à 0,5 m².

Votre médecin déterminera la dose d’IMUKIN dont vous aurez besoin pour traiter la granulomatose chronique familiale ou l’ostéopétrose progressive sévère.

Vous devez injecter (ou vous faire injecter) sous la peau la quantité exacte d’IMUKIN qui vous a été prescrite par votre médecin. Vous devez effectuer les injections 3 fois par semaine (par exemple, lundi, mercredi et vendredi), de préférence le soir. Les sites d’injection recommandés sont la partie supérieure du bras ou le haut de la cuisse.

Vérifiez toujours la quantité de solution d’IMUKIN avant d’effectuer l’injection.

N’utilisez pas IMUKIN si vous observez des petites particules ou un changement de coloration de la solution.

Ne mélangez pas IMUKIN avec d’autres médicaments.

Ne pas agiter vigoureusement les flacons d’IMUKIN.

Si vous avez utilisé plus de IMUKIN 2 X 10⁶ UI (0,1 mg), solution injectable que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin si vous avez utilisé plus d’IMUKIN que la dose prescrite par votre médecin.

Les symptômes suivants peuvent apparaître si une quantité excessive d’IMUKIN a été injectée :

· effets indésirables impliquant le système nerveux central, notamment difficultés à réfléchir et à marcher et sensations vertigineuses ;

· si vous souffrez d’une maladie cardiaque, celle-ci peut s’aggraver transitoirement ;

· des pathologies du sang peuvent survenir pendant le traitement par IMUKIN. Celles-ci comprennent :

o un changement temporaire du nombre de certaines cellules sanguines ;

o une augmentation des concentrations sanguines de certaines substances (enzymes hépatiques et triglycérides).

Ces changements peuvent être détectés par votre médecin par une analyse sanguine.

Ces symptômes disparaîtront avec une réduction de la posologie ou l’interruption du traitement par IMUKIN.

Si vous oubliez d’utiliser IMUKIN 2 X 10⁶ UI (0,1 mg), solution injectable

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié d’utiliser.

Faites vos injections aux heures indiquées par votre médecin. Vous pouvez toujours l’administrer le même jour ou le lendemain.

Contactez votre médecin si vous pensez être resté trop longtemps sans prendre une dose de médicament.

Si vous arrêtez d’utiliser IMUKIN 2 X 10⁶ UI (0,1 mg), solution injectable

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Veuillez informer votre médecin si vous arrêtez d’utiliser IMUKIN.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Le risque d’effets indésirables dépend de la dose et du schéma d’administration que vous recevez.

Les effets indésirables les plus fréquents sont les symptômes pseudo-grippaux, notamment fièvre, maux de tête, frissons et fatigue.

Ils peuvent devenir moins sévères avec le temps, au fur et à mesure de la poursuite du traitement. Certains de ces symptômes peuvent être réduits en administrant IMUKIN juste avant le coucher. Un médicament comme le paracétamol peut être utilisé pour réduire certains de ces effets indésirables.

Certaines personnes traitées par IMUKIN peuvent développer des problèmes cutanés à court terme tels que une éruption cutanée temporaire avec/sans boutons, la formation soudaine de cloques sur la peau et une rougeur de la peau au site d’injection.

Cependant, ces symptômes sont rarement d’une sévérité nécessitant l’interruption du traitement par IMUKIN.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont présentés en fonction de leur fréquence de survenue éventuelle.

Les effets indésirables très fréquents (survenant chez plus d’un patient sur 10) sont les suivants :

· fièvre ;

· maux de tête ;

· frissons ;

· douleur au site d'injection ;

· vomissements ;

· nausée (mal au cœur) ;

· diarrhée ;

· fatigue ;

· augmentation des taux des enzymes hépatiques ;

· éruption cutanée.

Les effets indésirables fréquents (survenant chez moins d’un patient sur 10) sont les suivants :

· douleur musculaire ;

· douleur des articulations ;

· douleur dorsale ;

· douleur gastrique ;

· dépression.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· diminution du nombre de globules blancs (neutropénie) ;

· diminution des plaquettes sanguines (thrombocytopénie) qui peut être associée à des hématomes et à une tendance aux saignements ;

· présence de protéines dans l'urine.

Des effets indésirables ont également été observés chez les patients souffrant de maladies autres que la granulomatose chronique familiale ou l’ostéopétrose progressive sévère. Ces événements n’ont pas été observés au cours des études cliniques portant sur la granulomatose chronique familiale ou l’ostéopétrose.

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des études cliniques menées chez des patients souffrant d’autres maladies / affections que la granulomatose chronique familiale ou l’ostéopétrose. Les doses utilisées dans ces études ont souvent été supérieures à la posologie recommandée pour la granulomatose chronique familiale et l’ostéopétrose. C’est la raison pour laquelle il est impossible d’indiquer avec précision la fréquence à laquelle ils sont survenus.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· diminution des concentrations de sodium dans le sang (hyponatrémie) qui peuvent entraîner une fatigue et confusion, contraction musculaire, crises convulsives ou coma ;

· augmentation des concentrations d’un sucre, le glucose (hyperglycémie) ;

· augmentation du taux de certains acides gras, les triglycérides (hypertriglycéridémie), dans le sang ;

· les troubles du système nerveux central suivants ont été observés :

o confusion ;

o désorientation ;

o effets sur la capacité à marcher, notamment démarche de type Parkinson ;

o tremblements ;

o crises d’épilepsie (convulsions) ;

o sensations modifiées ou imaginaires (hallucinations).

· les troubles cardiaques suivants ont également été observés :

o battements cardiaques supplémentaires et irréguliers ;

o troubles de la fréquence cardiaque, notamment accélération ou ralentissement de la fréquence cardiaque ;

o problèmes cardiaques susceptibles d’entraîner des difficultés respiratoires ou un gonflement des chevilles (insuffisance cardiaque) ;

o crise cardiaque.

· les pathologies du sang suivantes ont également été rapportées :

o baisse de la pression artérielle ;

o perte de conscience ;

o accident vasculaire cérébral léger temporaire (accident ischémique transitoire) ;

o formation d’un caillot sanguin ou obstruction d’une artère pulmonaire (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire). Les symptômes observés peuvent inclure des difficultés respiratoires.

· les troubles respiratoires suivants sont survenus :

o respiration rapide ;

o oppression thoracique (bronchospasme ou pneumonie interstitielle).

· des saignements du système digestif ;

· une inflammation du pancréas, susceptible de provoquer le décès ;

· lésions du foie susceptibles d’affecter son fonctionnement (insuffisance hépatique) ;

· lésions des reins susceptibles d’affecter le fonctionnement, mais pouvant être traitées efficacement (insuffisance rénale réversible) ;

· douleur thoracique ;

· aggravation d’une pathologie cutanée appelée dermatomyosite (se manifestant par une éruption cutanée accompagnée d’une faiblesse musculaire) ;

· développement d’une maladie chronique appelée lupus érythémateux disséminé (dans laquelle le propre système immunitaire du patient attaque différentes parties du corps) ;

· réaction auto-immune (réponse d'auto-anticorps).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Les flacons d’IMUKIN sont à usage unique.

La solution ne contient aucun conservateur. Après ouverture du flacon, la solution doit être utilisée immédiatement. Tout produit non utilisé devra être éliminé.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des particules ou un changement de coloration de la solution.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient IMUKIN 2 X 106 UI (0,1 mg), solution injectable  

· La substance active est :

Interféron gamma-1b humain recombinant................. 2 X 10⁶ UI (0,1 mg, soit 100 microgrammes)

Pour un flacon de 0,5 ml.

L'interféron gamma-1b humain recombinant est produit sur une souche d'Escherichia coli.

· Les autres composants sont : mannitol, succinate disodique hexahydraté, acide succinique, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.

Le bouchon du flacon en verre contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex).

Qu’est-ce que IMUKIN 2 X 106 UI (0,1 mg), solution injectable et contenu de l’emballage extérieur  

IMUKIN est une solution injectable transparente et incolore. IMUKIN est présenté dans un flacon de 3 ml contenant 0,5 ml de solution injectable.

Boîtes de 1, 3, 5, 6 et 12 flacons conditionnés en carton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

CLINIGEN HEALTHCARE B.V.

SCHIPHOL BOULEVARD 359

WTC SCHIPHOL AIRPORT, D TOWER 11TH FLOOR

1118BJ SCHIPHOL

PAYS-BAS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

CLINIGEN HEALTHCARE FRANCE

20 AVENUE RENE CASSIN

69009 LYON

Fabricant  

ALMAC PHARMA SERVICES (IRELAND) LIMITED,

FINNABAIR INDUSTRIAL ESTATE,

DUNDALK,

CO. LOUTH,

A91 P9KD,

IRLANDE

OU

ALMAC PHARMA SERVICES LIMITED

ALMAC HOUSE, 20 SEAGOE INDUSTRIAL ESTATE,

CRAIGAVON,

BT63 5QD,

ROYAUME-UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).