Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 20/08/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

IMIPENEM/CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon contient une quantité d’imipénem monohydraté équivalente à 500 mg d’imipénem anhydre et une quantité de cilastatine sodique équivalente à 500 mg de cilastatine.

Excipient(s) à effet notoire : chaque flacon contient une quantité de bicarbonate de sodium équivalente à 1,6 mEq de sodium (environ 37,5 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à presque blanche ou jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

IMIPENEM/CILASTATINE KABI est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l’adulte et l’enfant d’un an et plus (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Infections intra-abdominales compliquées ;

· Pneumonie sévère, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique ;

· Infections intra-partum et post-partum ;

· Infections urinaires compliquées ;

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI peut être utilisé chez les patients neutropéniques présentant une fièvre dont l'origine bactérienne est suspectée.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI peut être utilisé dans le traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée d’être associée à l'une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Les recommandations posologiques d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI concernent la quantité d’imipénem/cilastatine à administrer.

La dose quotidienne d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI doit tenir compte du type de l’infection et doit être donnée en doses égales basées sur la sensibilité du(des) pathogène(s) concerné(s) et de la fonction rénale du patient (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes et adolescents :

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 90 ml/min), les schémas posologiques recommandés sont :

500 mg/500 mg toutes les 6 heures OU

1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par : 1 000 mg/1 000 mg toutes les 6 heures.

Il est nécessaire de réduire la dose lorsque : la clairance de la créatinine est ≤ 90 ml/min/ (voir tableau 1) La dose quotidienne totale maximale ne devrait pas dépasser 4 000 mg/4 000 mg par jour.

Patients avec insuffisance rénale

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale :

1. La dose quotidienne totale (c’est-à-dire 2 000/2 000 mg, 3 000/3 000 mg ou 4 000/4 000 mg), habituellement applicable aux patients ayant une fonction rénale normale, devra être choisie.

2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné à partir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient. Pour les durées de perfusion, voir Mode d’administration.

Tableau 1 :

Clairance de la créatinine (ml/min)

Si la DOSE QUOTIDENNE TOTALE est :

2 000 mg / jour

Si la DOSE QUOTIDENNE TOTALE est :

3 000 mg / jour

Si la DOSE QUOTIDENNE TOTALE est :

4 000 mg / jour

≥ 90 (normal)

500 toutes les 6 heures

1 000 toutes les 8 heures

1 000 toutes les 6 heures

Diminution de la posologie (mg) pour les patients avec insuffisance rénale

< 90 - ≥ 60

400 toutes les 6 heures

500 toutes les 6 heures

750 toutes les 8 heures

< 60 - ≥ 30

300 toutes les 6 heures

500 toutes les 8 heures

500 toutes les 6 heures

< 30 - ≥ 15

200 toutes les 6 heures

500 toutes les 12 heures

500 toutes les 12 heures

Patients dont la clairance de la créatinine < 15 ml/min/

IMIPENEM/CILASTATINE KABI ne doit pas être administré chez ces patients sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min et qui sont sous dialyse, les recommandations posologiques correspondent à celles des patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 ml/min (voir tableau 1).

L’imipénem et la cilastatine sont éliminés de la circulation par l’hémodialyse. IMIPENEM/CILASTATINE KABI doit être administré après l’hémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la fin de la séance d’hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux qui présentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM/CILASTATINE KABI ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l’utilisation d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI chez les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique ³ 1 an

Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par : 25/25 mg/kg toutes les 6 heures.

Population pédiatrique < 1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins de 1 an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants insuffisants rénaux (créatininémie > 2 mg/dl). Voir rubrique 4.4.

Mode d’administration

IMIPENEM/CILASTATINE KABI doit être reconstitué puis dilué avant l’administration (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤ 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à 30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 40 à 60 minutes. La vitesse de perfusion peut être ralentie en cas de nausées pendant la perfusion.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant son administration, se reporter à la rection 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients listés en section 6.1.

· Hypersensibilité à un autre antibiotique de la classe des carbapénèmes.

· Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Générales

Le choix de l'imipénem/cilastatine pour traiter un patient donné doit répondre à la nécessité d’utiliser un carbapénème en prenant en compte des critères comme la sévérité de l'infection, la prévalence de la résistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risque de sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par des bêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à de multiples allergènes. Avant d’instaurer le traitement par IMIPENEM/CILASTATINE KABI, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réaction d’hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d’autres bêta-lactamines et à d’autres allergènes (voir rubrique 4.3). La survenue d’une réaction allergique à IMIPENEM/CILASTATINE KABI impose l’arrêt immédiat du traitement. Des réactions anaphylactiques graves nécessitent l’instauration immédiate d’un traitement d’urgence.

Fonction hépatique

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par l'imipénem/cilastatine en raison du risque de toxicité hépatique (tel que augmentation des transaminases, insuffisance hépatique ou hépatite fulminante).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : les patients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement par l'imipénem/cilastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours du traitement par l'imipénem/cilastatine.

Spectre antibactérien

Le spectre antibactérien de l'imipénem/cilastatine doit être pris en compte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avant l'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de la sensibilité diminuée de certains pathogènes à l'imipénem/cilastatine, par exemple au cours des infections bactériennes de la peau et des tissus mous, il conviendra d'être prudent. L'utilisation de l'imipénem/cilastatine n'est pas appropriée au traitement de ces infections sauf si le pathogène est déjà identifié et connu pour être sensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que le traitement soit adapté à la plupart de ce (ces) pathogène(s). L'utilisation concomitante d'un traitement anti-SARM approprié peut être indiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée ou diagnostiquée dans les indications approuvées. L'utilisation concomitante d'un aminoside peut être indiquée en cas de suspicion ou de documentation d'infections à Pseudomonas aeruginosa dans les indications approuvées (voir rubrique 4.1).

Interaction avec l'acide valproïque

L’administration concomitante d’imipénem/cilastatine et d’acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Clostridium difficile

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse, dont la sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à celle engageant le pronostic vital, ont été rapportés avec l'imipénem/cilastatine de même qu’avec presque tous les autres antibiotiques. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de l'imipénem/cilastatine (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement par l'imipénem/cilastatine et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Il ne faut pas administrer de médicaments inhibant le péristaltisme.

Méningite

IMIPENEM/CILASTATINE KABI est déconseillé dans le traitement des méningites.

Insuffisance rénale

L’imipenème/cilastatine s’accumule chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Des effets indésirables sur le système nerveux central peuvent survenir lorsque la dose n’est pas adaptée à la fonction rénale (voir la rubrique 4.2 et dans cette rubrique 4.4 « Système Nerveux Central »).

Système Nerveux Central

Des effets indésirables neurologiques centraux tels qu’activité myoclonique, états confusionnels ou convulsions ont été rapportés, en particulier en cas d’administration de doses supérieures aux doses recommandées basées sur la fonction rénale et le poids corporel. Ces cas ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par exemple lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de la fonction rénale ayant pu entraîner une accumulation des molécules administrées. Un respect strict des schémas posologiques recommandés s’impose donc notamment chez ces patients (voir rubrique 4.2). Le traitement anti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentant des troubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiques ou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus de crises convulsives ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène.

En cas d’apparition de tremblements localisés, de myoclonies ou de convulsions, une évaluation neurologique du patient doit être réalisée et un traitement antiépileptique doit être mis en place s’il n’a pas été déjà instauré. Si les symptômes neurologiques centraux persistent, il convient de diminuer la dose d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI ou d’arrêter IMIPENEM/CILASTATINE KABI.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI ne doit pas être administré chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min, sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM/CILASTATINE KABI ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de IMIPENEM/CILASTATINE KABI chez les enfants de moins de 1 an ou chez les enfants présentant une fonction rénale altérée (créatininémie > 2 mg/dl). Voir également la rubrique « Système Nerveux Central » ci-dessus.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI contient 37,5 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,9% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Des crises convulsives généralisées ont été rapportées chez des patients qui recevaient du ganciclovir avec l’association d’imipénem/cilastatine. Ces médicaments ne doivent être administrés de façon concomitante que si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques.

Des diminutions des concentrations d’acide valproïque, pouvant chuter en dessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque l’acide valproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution de la concentration d’acide valproïque peut exposer à un risque de survenue de convulsions ; par conséquent l’administration concomitante d’imipénem et d’acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée, et une alternative au traitement antibiotique ou antiépileptique, doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux

L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière.

Une augmentation de l’activité des anticoagulants oraux telle la warfarine, a été mise en évidence chez un grand nombre de patients recevant simultanément des antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dans l'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

L’administration concomitante d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI et de probénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiques et de la demi-vie plasmatique de l’imipénem. L'élimination urinaire de l’imipénem actif (non métabolisé) a baissé d’environ 60 % lorsqu’IMIPENEM/CILASTATINE KABI a été administré avec le probénécide. La co-administration d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI et de probénécide a entraîné une multiplication par deux de la concentration plasmatique et de la demi-vie de la cilastatine, mais n’a pas eu d’effet sur l'élimination urinaire de la cilastatine.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’y a pas de données cliniques ni d’études bien contrôlées concernant l’utilisation de l’imipénem/cilastatine chez la femme enceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L’imipénem et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel. Une faible absorption des composés est observée après une administration orale. Il est donc peu probable que l’enfant nourri au sein soit exposé à des quantités significatives. Si l’utilisation d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI est jugée nécessaire, le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant doit être évalué par rapport au risque possible pour celui-ci.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par l'imipénem/cilastatine sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effets indésirables (tels qu’hallucinations, étourdissements, somnolence et vertiges) associés à ce médicament peuvent affecter l’aptitude de certains patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités par l’imipénem/cilastatine par voie intraveineuse, les effets indésirables systémiques les plus fréquents, signalés comme au moins possiblement imputables au traitement, ont été nausées (2,0%), diarrhée (1,8%), vomissements (1,5%), éruption cutanée (0,9%), fièvre (0,5%), hypotension (0,4%), convulsions (0,4%) (voir rubrique 4.4), étourdissements (0,3%), prurit (0,3%), urticaire (0,2%), somnolence (0,2%). De même, les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont été phlébite/thrombophlébite (3,1%), douleur au site d'injection (0,7%), érythème au site d'injection (0,4%) et induration veineuse (0,2%). Des augmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sont également souvent rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre des études cliniques ou depuis la commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes et fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Classe de système d’organes

Fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

Rare

Colite pseudomembraneuse, candidose

Très rare

Gastro-entérite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Éosinophilie

Peu fréquent

Pancytopénie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, thrombocytose

Rare

Agranulocytose

Très rare

Anémie hémolytique, aplasie médullaire

Affections du système immunitaire

Rare

Réactions anaphylactiques

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Troubles psychiques, incluant hallucinations et états confusionnels

Affections du système nerveux

Peu fréquent

Convulsions, activité myoclonique, étourdissements, somnolence

Rare

Encéphalopathie, paresthésies, tremblements localisés, dysgueusie

Très rare

Aggravation d’une myasthénie, céphalées

Indéterminée

Agitation, dyskinésie

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Rare

Perte d'audition

Très rare

Vertiges, acouphènes

Affections cardiaques

Très rare

Cyanose, tachycardie, palpitations

Affections vasculaires

Fréquent

Thrombophlébite

Peu fréquent

Hypotension

Très rare

Bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare

Dyspnée, hyperventilation, douleur pharyngée

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Diarrhée, vomissements, nausées. Les nausées et/ou vomissements liés au traitement par IMIPENEM/CILASTATINE KABI semblent survenir plus fréquemment chez les patients présentant une agranulocytose.

Rare

Coloration des dents et/ou de la langue

Très rare

Colite hémorragique, douleurs abdominales,

pyrosis, glossite, hypertrophie des papilles linguales, hypersalivation

Affections hépatobiliaires

Rare

Insuffisance hépatique, hépatite

Très rare

Hépatite fulminante

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Éruption cutanée (ex. exanthémateux)

Peu fréquent

Urticaire, prurit

Rare

Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), angio-œdème, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative

Très rare

Hyperhydrose, modifications de la texture de la peau

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare

Polyarthralgies, dorsalgies

Affections du rein et des voies urinaires

Rare

Insuffisance rénale aiguë, oligurie/anurie, polyurie, coloration anormale des urines (anodine et ne devant pas être confondue avec une hématurie).

Le rôle d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI dans les modifications de la fonction rénale est difficile à évaluer, car les patients présentaient généralement des facteurs prédisposant à une azotémie prérénale ou à une altération de la fonction rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare

Prurit vulvaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent

Fièvre, douleur locale et induration au site d’injection, érythème au site d’injection

Très rare

Gêne thoracique, asthénie/faiblesse

Investigations

Fréquent

Elévation des transaminases sériques, élévation des phosphatases alcalines sériques

Peu fréquent

Test de Coombs direct positif, allongement du temps de prothrombine, diminution de l’hémoglobine, élévation de la bilirubinémie, élévation de la créatininémie, élévation de l’urée sanguine

Population pédiatrique (≥ 3 mois)

Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effets indésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les symptômes de surdosage sont cohérents avec le profil des effets indésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives, confusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Il n’existe pas de données spécifiques sur le traitement d’un surdosage par IMIPENEM/CILASTATINE KABI. L’imipénem/cilastatine sodique est hémodialysable. Cependant, l’utilité de cette technique en cas de surdosage est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, code ATC : J01D H51.

Mécanisme d’action

IMIPENEM/CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion est une association de deux composants : l’imipénem et la cilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

L’imipénem, aussi appelé N‑formimidoyl‑thiénamycine, est un dérivé semi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit par une bactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

L’imipénem exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif par fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive, réversible et spécifique sur la déhydropeptidase‑I, enzyme rénale qui métabolise et inactive l’imipénem. Elle ne possède pas d’activité antibactérienne intrinsèque et n’affecte pas l’activité antibactérienne de l’imipénem.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD)

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, le temps durant lequel la concentration d’imipénem dépasse la CMI de la bactérie (T> CMI) est le paramètre le mieux corrélé avec l’efficacité.

Mécanisme de résistance

La résistance à l’imipénem peut être due aux causes suivantes :

· Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison d’une diminution de la production des porines).

· L’imipénem peut être éliminé de façon active de la cellule par une pompe à efflux.

· Diminution de l’affinité de l’imipénem pour les PLP.

· L’imipénem est stable à l’hydrolyse par la plupart des bêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, à l’exception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent les carbapénèmes. Les espèces résistantes à d’autres carbapénèmes présentent généralement une co-résistance à l’imipénem. Il n’existe pas de résistance croisée au niveau de la cible entre l’imipénem et les antibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines.

Concentrations critiques

Selon l’EUCAST, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques de l’imipénem, qui séparent les souches sensibles (S) des résistantes (R), sont les suivantes (v 1,1 2010-04-27) :

· Enterobacteriaceae ¹ : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Pseudomonas sp. ² : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

· Acinetobacter sp. : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Staphylococcus sp. 3 : déduite de la sensibilité à la céfoxitine

· Enterococcus sp. : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

· Streptococcus A, B, C, G : la sensibilité aux bêta-lactamines des groupes de streptocoques bêta-hémolytiques des groupes A, B, C et G est déduite de la sensibilité à la pénicilline.

· Streptococcus pneumoniae ⁴ : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Autres streptocoques ⁴ : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Haemophilus influenzae ⁴ : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Moraxalla catarrhalis ⁴: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

· Neisseria gonorrhoeae : les preuves sont insuffisantes pour affirmer qu’un traitement par l’imipénem est efficace sur Neisseria gonorrhoeae.

· Anaérobies à Gram positif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Anaérobies à Gram négatif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

· Concentrations critiques non liées à l’espèce⁵ : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

¹ Proteus sp et Morganella sp. sont considérées comme des cibles médiocres pour l’imipénem.

² Pour Pseudomonas, les concentrations critiques font référence à un traitement utilisant des injections fréquentes de fortes doses (1 g toutes les 6 heures).

³ La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est extrapolée de la sensibilité à la céfoxitine.

⁴ Les souches ayant des CMI supérieures à la concentration critique sensible sont très rares ou n’ont pas encore été décrites. L’identification et les tests de sensibilité de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, la souche doit être envoyée à un laboratoire de référence. Tant qu’il n’existe pas de données sur la réponse clinique pour les isolats qui présentent une CMI supérieure à la concentration critique supérieure actuellement définie, ceux-ci doivent être considérés comme résistants.

⁵ Les concentrations critiques non spécifiques d’espèce ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI spécifiques d’espèces. Elles s’appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles il n’existe pas de concentrations critiques spécifiques ou de notes de bas de page.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles :

Aérobies à Gram positif :

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)*

Staphylococcus coagulase-négatif (sensible à la méticilline)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptocoques du groupe viridans

Aérobies à Gram négatif :

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Anaérobies à Gram positif :

Clostridium perfringens**

Peptostreptococcus sp.**

Anaérobies à Gram négatif :

Bacteroides fragilis

Bacteroides du groupe fragilis

Fusobacterium sp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella sp.

Veillonella sp.

Espèces inconstamment sensibles

Résistance acquise ≥ 10%

Aérobies à Gram négatif :

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Espèces naturellement résistantes :

Anaérobies à Gram positif :

Enterococcus faecium

Aérobies à Gram négatif :

Certaines souches de Burkholderia cepacia (anciennement Pseudomonas cepacia)

Legionella sp.

Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia, anciennement Pseudomonas maltophilia)

Autres

Chlamydia sp.

Chlamydophila sp.

Mycoplasma sp.

Ureoplasma urealyticum

* Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants à l’imipénem/cilastatine.

** La concentration critique non liée à l’espèce de l’EUCAST est utilisée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Imipénem

Absorption

Après une perfusion intraveineuse d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI en 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d’imipénem ont été de 12 à 20 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/ml pour la dose 1000 mg/1000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été respectivement de 17 µg/ml, 39 µg/ml et 66 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses, les taux plasmatiques de l'imipénem diminuent en dessous de 1 µg/ml ou moins en quatre à six heures.

Distribution

La liaison de l’imipénem aux protéines sériques humaines est d’environ 20%.

Biotransformation

Lorsqu’il est administré seul, l’imipénem est métabolisé dans le rein par la déhydropeptidase-I. L’élimination urinaire a été de 5 à 40%, avec une récupération moyenne de 15-20% selon plusieurs études.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l’enzyme déshydropeptidase-I qui inhibe efficacement le métabolisme de l’imipénem ; l'administration concomitante de l’imipénem et de la cilastatine permet ainsi d’atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques d’imipénem dans les urines et dans le plasma.

Elimination

La demi-vie plasmatique de l’imipénem est d’une heure. Environ 70 % de la dose d’antibiotique administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures et l’élimination urinaire de l’imipénem est ensuite indétectable. Après administration d’une dose de 500 mg/500 mg d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI, la concentration urinaire d’imipénem est supérieure à 10 µg/ml jusqu’à la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d’activité antibactérienne et l’élimination fécale est pratiquement nulle.

Aucune accumulation de l’imipénem dans le plasma ou les urines n’a été observée lorsqu’ IMIPENEM/CILASTATINE KABI a été administré à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.

Cilastatine

Absorption

Après une perfusion intraveineuse d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI en 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à 26 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont été respectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

Distribution

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est d’environ 40%.

Biotransformation et élimination

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d’environ une heure. Environ 70 à 80% de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant l’administration d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10^ème heure. Environ 10% sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L’activité de la déhydropeptidase‑I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après l’élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Insuffisance rénale

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI, l’aire sous la courbe (ASC) de l’imipénem est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (Cr_CL) 50-80 ml/min/1,73 m²), modérée (Cr_CL 30-< 50 ml/min/1,73 m²) et sévère (Cr_CL < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (Cr_CL > 80 ml/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI administrée 24 heures après une séance d’hémodialyse, les ASC de l’imipénem et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration intraveineuse d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI, l’élimination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de l’imipénem et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’imipénem chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’a pas été établie. Du fait du métabolisme hépatique limité de l’imipénem, il n’est pas attendu que sa pharmacocinétique soit modifiée par l’insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n’est donc recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vd) moyens de l'imipénem ont été environ 45 % plus élevés chez les enfants et les adolescents (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénem/cilastatine à des enfants et des adolescents, l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénem/cilastatine à des enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d’une dose unique d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, administrée par voie intraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de l’imipénem et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées n’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’imipénem ou de la cilastatine et il n’a pas été observé d’accumulation de l’imipénem/cilastatine (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études chez l’animal ont montré que la toxicité induite par l’imipénem seul était limitée au rein. L’administration concomitante de cilastatine et d’imipénem à proportion 1:1 a évité les effets néphrotoxiques de l’imipénem chez le lapin et le singe. Les éléments disponibles indiquent que la cilastatine prévient la néphrotoxicité en bloquant l’entrée de l’imipénem dans les cellules tubulaires.

Une étude de tératologie chez des guenons cynomolgus gravides recevant l'association imipénem/cilastatine sodique à doses de 40/40 mg/kg/jour (bolus intraveineux) a donné lieu à une toxicité maternelle impliquant notamment des vomissements, une anorexie, une perte de poids corporel, des avortements, et la mort dans certains cas. Lorsque des doses d'imipénem/cilastatine sodique (environ 100/100 mg/kg/jour, soit environ 3 fois la dose journalière habituelle recommandée chez l'homme par voie intraveineuse) ont été administrées à des guenons cynomolgus gravides avec une vitesse de perfusion semblable à celle utilisée en clinique, on a assisté à une intolérance maternelle minimale (vomissements occasionnels), à aucun décès maternel, à aucun signe de tératogénicité, mais à une augmentation des pertes embryonnaires par rapport aux groupes témoins (voir rubrique 4.6).

Aucune étude sur le long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l'imipénem/cilastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Bicarbonate de sodium.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pas être reconstitué dans des solvants contenant du lactate. Cependant, il peut être administré dans un système de perfusion IV simultanément à une solution de lactate.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après reconstitution/dilution :

Les solutions diluées / reconstituées doivent être utilisées immédiatement. Le temps écoulé entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas excéder deux heures.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en verre incolore de type III de 20 ml, fermé au moyen d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle de 20 mm et recouvert d’une capsule en aluminium de type flip-off.

Flacon de 100 ml en verre incolore de type II fermé au moyen d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle de 32 mm et recouvert d’une capsule en aluminium de type flip-off.

Boite de 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Chaque flacon est à usage unique exclusivement.

Reconstitution :

Ajouter 100 ml (pour le dosage à 500 mg) d’une solution appropriée pour perfusion (voir rubrique 6.2 et 6.3) : solution de chlorure de sodium à 0,9%. Dans des circonstances exceptionnelles où une solution de chlorure de sodium à 0,9% ne peut être utilisée pour des raisons cliniques, une solution de glucose à 5% peut être utilisée.

Il est suggéré d'ajouter environ 10 ml de la solution pour perfusion appropriée dans le flacon. Bien agiter et transférer le mélange obtenu dans le récipient de solution pour perfusion.

ATTENTION : LE MÉLANGE NE DOIT PAS ÊTRE UTILISE DIRECTEMENT POUR LA PERFUSION.

Répéter la procédure avec 10 ml supplémentaires de solution pour perfusion pour garantir que tout le contenu du flacon est transféré dans la solution pour perfusion. Agiter le mélange obtenu jusqu’à ce qu’il soit limpide.

La concentration de la solution reconstituée selon le procédé ci-dessus est d’environ 5 mg/ml pour l’imipénem et la cilastatine.

Les variations de couleur, d’incolore à jaune, n’affectent pas l’activité du produit.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 576 421 6 7 : Poudre en flacon verre de 20 ml, muni d’un bouchon (caoutchouc bromobuthylé). Boîte de 10.

· 34009 582 086 0 7 : Poudre en flacon (verre) de 100 ml, muni d'un bouchon (caoutchouc bromobuthylé). Boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 20/08/2021

Dénomination du médicament

IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Imipénem / Cilastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, code ATC : J01D H51.

Imipénem/Cilastatine Kabi appartient à un groupe d’antibiotiques appelés carbapénèmes.

Il agit en tuant de nombreuses bactéries (ou germes) qui sont responsables d’infections dans différentes parties du corps chez les adultes et enfants de 1 an et plus.

Traitement

Votre médecin a prescrit IMIPENEM/CILASTATINE KABI parce que vous présentez une (ou plusieurs) des infections suivantes :

· infections compliquées dans l’abdomen,

· infection des poumons (pneumonies),

· infections que vous pouvez attraper pendant ou après l’accouchement,

· infections compliquées des voies urinaires,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI peut être utilisé chez les patients ayant une diminution importante du taux de globules blancs dans le sang et qui présentent une fièvre pouvant être liée à une infection bactérienne.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI peut être utilisé pour traiter une infection bactérienne du sang pouvant être associée à une des infections mentionnées ci-dessus.

N’utilisez jamais IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion :

· si vous êtes allergique (hypersensible) aux substances actives, imipenem et cilastatine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous êtes allergique à d’autres antibiotiques (tels que les pénicillines, les céphalosporines ou les carbapénèmes).

Faites attention avec IMIPENEM/CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion :

Parlez avec votre médecin avant d’utiliser IMIPENEM/CILASTATINE KABI :

· si vous avez des allergies à des médicaments, notamment à des antibiotiques (réactions allergiques de survenue brutale mettant en danger la vie du malade et nécessitant un traitement médical immédiat),

· si vous avez une colite ou toute autre maladie gastro-intestinale,

· si vous avez des problèmes rénaux ou urinaires, y compris diminution de la fonction rénale (augmentation des taux d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI dans le sang avec une fonction rénale diminuée. Des effets indésirables affectant le système nerveux central peuvent survenir si la dose n’est pas adaptée à la fonction rénale),

· si vous avez des troubles du système nerveux central tels que tremblements localisés ou crises épileptiques (convulsions),

· si vous avez des problèmes hépatiques.

Vous pouvez avoir un test positif (test de Coombs), qui indique la présence d'anticorps capables de détruire vos globules rouges. Votre médecin en discutera avec vous.

Enfants

IMIPENEM/CILASTATINE KABI est déconseillé chez les enfants âgés de moins de 1 an ou chez les enfants présentant des problèmes de rein.

Autres médicaments et IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Informez votre médecin si vous prenez du ganciclovir, qui est utilisé pour traiter certaines infections virales.

De même, informez votre médecin si vous prenez de l’acide valproïque ou du valproate de sodium (utilisés pour traiter l’épilepsie, les troubles bipolaires, la migraine ou la schizophrénie) ou des fluidifiants du sang comme la warfarine.

Votre médecin déterminera si IMIPENEM/CILASTATINE KABI doit être administré en association avec ces médicaments.

IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion avec des aliments

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse, il est important d’informer votre médecin avant de recevoir IMIPENEM/CILASTATINE KABI. IMIPENEM/CILASTATINE KABI n’a pas été étudié chez la femme enceinte. IMIPENEM/CILASTATINE KABI ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le médecin considère que le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Si vous allaitez ou si vous avez l’intention d’allaiter, il est important d’informer votre médecin avant de recevoir IMIPENEM/CILASTATINE KABI. De faibles quantités de ce médicament peuvent passer dans le lait maternel et avoir des effets nocifs pour l’enfant. Par conséquent, votre médecin déterminera si vous devez recevoir IMIPENEM/CILASTATINE KABI pendant que vous allaitez.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certains effets indésirables associés à ce médicament (tels que voir, entendre ou sentir des choses qui n’existent pas (hallucinations), étourdissements, somnolence et sensations vertigineuses) peuvent altérer l’aptitude de certains patients à conduire ou à utiliser des machines (voir rubrique 4).

IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion contient du sodium.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg contient 37,5 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon. Cela équivaut à 1,9% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI sera préparé et administré par un médecin ou un autre professionnel de santé. Votre médecin déterminera quelle est la dose d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI nécessaire.

Utilisation chez les adultes et les adolescents

La dose recommandée chez les adultes et les adolescents est de 500 mg/500 mg toutes les 6 heures ou 1000 mg/1000 mg toutes les 6 ou 8 heures. Votre médecin pourra diminuer cette dose si vous souffrez de problèmes rénaux.

Utilisation chez les enfants

La dose recommandée chez les enfants âgés d’un an et plus est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose toutes les 6 heures. IMIPENEM/CILASTATINE KABI est déconseillé chez les enfants en dessous de 1 an, et chez les enfants ayant des problèmes de rein.

Mode d’administration

IMIPENEM/CILASTATINE KABI est administré par voie intraveineuse (dans une veine) en 20 à 30 minutes pour une dose inférieure ou égale à 500 mg/500 mg ou en 40 à 60 minutes pour une dose supérieure à 500 mg/500 mg. La vitesse de perfusion peut être ralentie si vous avez des nausées.

Si vous avez utilisé plus de IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion que vous n’auriez dû :

Les symptômes d'un surdosage peuvent inclure convulsions, confusion, tremblements, nausées, vomissements, diminution de la pression artérielle et ralentissement des battements cardiaques. Si vous pensez que l’on vous a administré une dose trop élevée d’IMIPENEM/CILASTATINE KABI, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à un autre professionnel de santé.

Si vous oubliez d’utiliser IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion :

Si vous pensez qu’une dose a été omise, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à un autre professionnel de santé.

Vous ne devez pas recevoir une dose double pour compenser la dose qui a été oubliée.

Si vous arrêtez d’utiliser IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion :

Vous ne devez pas arrêter le traitement par IMIPENEM/CILASTATINE KABI sans l’avis de votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants surviennent rarement, cependant en cas de survenue pendant ou après l’administration d’IMIPENEM / CILASTATINE KABI, le médicament doit être arrêté et votre médecin contacté immédiatement.

· Réactions allergiques incluant éruption cutanée, gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge (avec des difficultés pour respirer ou avaler) et/ou tension artérielle basse,

· Décollement de la peau (nécrolyse épidermique toxique, ou syndrome de Lyell),

· Réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe),

· Eruption cutanée sévère avec chute de la peau et des cheveux (dermatite exfoliative).

Autres effets indésirables possibles

Fréquent (peut affecter jusqu’à une personne sur 10)

· nausées, vomissements, diarrhée. Les nausées et vomissements semblent plus fréquents chez les patients avec un faible nombre de globules blancs,

· gonflement et rougeur le long d'une veine qui est extrêmement sensible au toucher,

· éruption cutanée,

· anomalie de la fonction hépatique détectée par des examens de sang,

· augmentation du nombre de certains globules blancs dans le sang.

Peu fréquent (peut affecter jusqu’à une personne sur 100)

· rougeur de la peau localisée,

· douleur localisée et formation d’un nodule ferme au site d’injection,

· démangeaisons de la peau,

· urticaire,

· fièvre,

· troubles sanguins affectant certains éléments du sang et détectés généralement par les analyses de sang (les symptômes peuvent être fatigue, pâleur de la peau et bleu persistant après une blessure),

· anomalies de la fonction rénale, hépatique ou sanguine détectées par les analyses de sang,

· tremblements et contractions musculaires incontrôlables,

· crises (convulsions),

· troubles psychiques (tels que sautes d’humeur et altération du jugement),

· sensation de voir, entendre ou sentir des choses qui n’existent pas (hallucinations),

· confusion,

· étourdissements, somnolence,

· tension artérielle basse.

Rare (peut affecter jusqu’à une personne sur 1 000)

· infection fongique (candidose),

· coloration des dents et/ou de la langue,

· inflammation du côlon avec diarrhée sévère,

· troubles du goût,

· incapacité du foie à effectuer ses fonctions normales,

· inflammation du foie,

· incapacité des reins à effectuer leurs fonctions normales,

· modification du volume des urines, modifications de la couleur des urines,

· atteinte du cerveau, sensation de picotements, tremblements localisés,

· perte d’audition.

Très rare (peut affecter jusqu’à une personne sur 10 000)

· dysfonctionnement majeur du foie dû à une inflammation (hépatite fulminante),

· inflammation de l’estomac ou de l’intestin (gastro-entérite),

· inflammation de l’intestin avec diarrhée sanglante (colite hémorragique),

· langue rouge et gonflée, grossissement des papilles sur la langue donnant à celle-ci un aspect « chevelu », brûlures d’estomac, mal de gorge, augmentation de la production de salive,

· douleurs gastriques,

· sensations de vertiges, maux de tête,

· sifflements ou bourdonnements dans les oreilles (acouphènes),

· douleur dans plusieurs articulations, faiblesse,

· rythme cardiaque irrégulier, avec des battements de cœur forts ou rapides,

· gêne dans la poitrine, difficultés pour respirer, respiration anormalement rapide et superficielle, douleurs cervicales,

· bouffées de chaleur, coloration bleuâtre du visage et des lèvres, modifications de la texture de la peau, transpiration excessive,

· démangeaisons de la vulve chez les femmes,

· modifications des quantités de cellules du sang,

· aggravation d'une maladie rare associée à une faiblesse musculaire (aggravation d'une myasthénie).

Fréquence indéterminée

· mouvements anormaux,

· agitation.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Durée de conservation après reconstitution : La solution reconstituée/diluée doit être utilisée immédiatement. La solution diluée doit être utilisée immédiatement. L'intervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne devra pas dépasser 2 heures.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion   

· La(les) substance(s) active(s) est (sont) :

imipenem...................................................................................................................... 500 mg

Sous forme d’imipénem monohydraté (530 mg)

cilastatine...................................................................................................................... 500 mg

Sous forme de cilastatine sodique (530 mg)

· L’excipient est : hydrogénocarbonate de sodium.

Qu’est-ce que IMIPENEM / CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

IMIPENEM/CILASTATINE KABI 500 mg d’imipénem et 500 mg de cilastatine est une poudre blanche à presque blanche ou jaune présentée en flacons de verre de 20 ml et de 100 ml.

IMIPENEM/CILASTATINE KABI 500 mg/500 mg est présenté en boîte contenant 10 flacons de poudre en verre, fermés par un bouchon en caoutchouc, capuchon en aluminium et capuchon flip-off.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

Fabricant  

ACS DOBFAR S.P.A. – ADDETA SITE

NUCLEO INDUSTRIALE S. ATTO, S. NICOLOA A TORDINAO

TERAMO

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Chaque flacon est destiné à un usage unique exclusivement.

Reconstitution :

Ajouter 100 ml (pour le dosage à 500 mg) d’une solution appropriée pour perfusion (voir rubrique « Incompatibilités » et « Après reconstitution ») : solution de chlorure de sodium à 0,9%. Dans des circonstances exceptionnelles où une solution de chlorure de sodium à 0,9% ne peut être utilisée pour des raisons cliniques, une solution de glucose à 5% peut être utilisée.

Il est suggéré d'ajouter environ 10 ml de la solution pour perfusion appropriée dans le flacon. Bien agiter et transférer le mélange obtenu dans le récipient de solution pour perfusion.

ATTENTION : CE MÉLANGE NE DOIT PAS ETRE UTILISE DIRECTEMENT POUR LA PERFUSION.

Répéter la procédure avec 10 ml additionnels de solution pour perfusion afin d’assurer le transfert total du contenu du flacon dans la solution pour perfusion. Le mélange résultant doit être agité jusqu’à l’obtention d’une solution limpide.

La concentration de la solution reconstituée selon le procédé ci-dessus est d’environ 5 mg/ml pour l’imipénem et la cilastatine.

Les variations de couleur, d’incolore à jaune, n’affectent pas l’activité du produit.

Incompatibilités

Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pas être reconstitué dans des solvants contenant du lactate. Cependant, il peut être administré dans un système de perfusion IV simultanément à une solution de lactate.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique Reconstitution.

Après reconstitution

Les solutions diluées reconstituées doivent être utilisées immédiatement. Le temps écoulé entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas excéder deux heures.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Conseil d’éducation sanitaire :

QUE SAVOIR SUR LES ANTIBIOTIQUES ?

Les antibiotiques sont efficaces pour combattre les infections dues aux bactéries. Ils ne sont pas efficaces contre les infections dues aux virus.

Aussi, votre médecin a choisi de vous prescrire cet antibiotique parce qu’il convient précisément à votre cas et à votre maladie actuelle.

Les bactéries ont la capacité de survivre ou de se reproduire malgré l’action d’un antibiotique. Ce phénomène est appelé résistance : il rend certains traitements antibiotiques inactifs.

La résistance s’accroît par l’usage abusif ou inapproprié des antibiotiques.

Vous risquez de favoriser l’apparition de bactéries résistantes et donc de retarder votre guérison ou même de rendre inactif ce médicament, si vous ne respectez pas :

· la dose à prendre ;

· les moments de prise ;

· et la durée de traitement.

En conséquence, pour préserver l’efficacité de ce médicament :

1- N’utilisez un antibiotique que lorsque votre médecin vous l’a prescrit.

2- Respectez strictement votre ordonnance.

3- Ne réutilisez pas un antibiotique sans prescription médicale même si vous pensez combattre une maladie apparemment semblable.

4- Ne donnez jamais votre antibiotique à une autre personne, il n’est peut-être pas adapté à sa maladie.

5- Une fois votre traitement terminé, rapportez à votre pharmacien toutes les boîtes entamées pour une destruction correcte et appropriée de ce médicament.

[1] A préciser pour les demandes de modification et indiquer le code la modification selon les lignes directrices https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-2/c_2013_2008/c_2013_2008_pdf/c_2013_2804_fr.pdf