Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 16/08/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 seringue préremplie de 0,7 ml contient 17,5 mg de méthotrexate.

1 ml de solution injectable contient 25 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution limpide de couleur jaune, ayant un pH compris entre 8,0 et 9,0 et une osmolalité d’environ 300 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

IMETH est indiqué dans le traitement :

· de la polyarthrite rhumatoïde active de l’adulte,

· des formes polyarticulaires actives et sévères de l’arthrite juvénile idiopathique, en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),

· du psoriasis vulgaris sévère et invalidant ne répondant pas de manière adéquate aux autres formes de traitements conventionnels telles que la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, et du rhumatisme psoriasique sévère chez l’adulte,

· des formes légères à modérées de la maladie de Crohn, utilisé seul ou en association aux corticostéroïdes, chez les patients adultes réfractaires ou intolérants aux thiopurines.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate.

Les patients doivent être instruits et formés à la technique d’injection adaptée lorsqu’ils s’autoadministrent du méthotrexate. La première injection de IMETH doit être réalisée sous surveillance médicale directe.

Avertissement important concernant l’administration de IMETH (méthotrexate)

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique active, du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la maladie de Crohn, IMETH (méthotrexate) doit être utilisé une fois par semaine seulement. Des erreurs de posologie lors de l’utilisation de IMETH (méthotrexate) peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques du produit.

Posologie

Posologie destinée aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde :

La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, à administrer par voie sous-cutanée ou intramusculaire. En fonction de l’activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la posologie initiale peut être augmentée. Il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Cependant, des doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, tout particulièrement de dépression médullaire. La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ.

Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d’entretien efficace la plus faible possible.

Posologie chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans souffrant de formes polyarticulaires d’arthrite juvénile idiopathique :

La posologie recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle par semaine. En cas d'efficacité insuffisante, la posologie hebdomadaire peut être portée jusqu’à 20 mg/m² de surface corporelle par semaine. Néanmoins, une augmentation de la fréquence de suivi est indiquée en cas d’augmentation de la dose.

L’administration parentérale est limitée à l’injection par voies sous-cutanée et intramusculaire.

Les patients souffrant d’arthrite juvénile idiopathique doivent toujours être référés à un service de rhumatologie spécialisé dans le traitement des enfants et adolescents.

L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans est déconseillée en raison de l’insuffisance des données d’efficacité et d’innocuité disponibles pour cette population (voir rubrique 4.4).

Posologie destinée aux patients atteints de psoriasis vulgaris ou de rhumatisme psoriasique :

Il est recommandé d’administrer une quantité test de 5 à 10 mg par voie parentérale, une semaine avant le traitement, pour détecter d’éventuelles réactions indésirables idiosyncrasiques. La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate à administrer, une fois par semaine, par voie sous-cutanée ou intramusculaire. La posologie doit être augmentée progressivement, mais ne devra généralement pas dépasser 25 mg de méthotrexate par semaine. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, tout particulièrement de dépression médullaire. La réponse au traitement peut généralement être attendue après 2 à 6 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d’entretien efficace la plus faible possible.

La posologie doit être augmentée si nécessaire mais ne doit généralement pas dépasser la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg. Dans quelques cas exceptionnels, une posologie plus élevée peut être cliniquement justifiée mais sans jamais dépasser une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate, faute de quoi la toxicité augmentera de manière importante.

Posologie destinée aux patients adultes atteints de la maladie de Crohn :

· Initiation du traitement :

25 mg par semaine administrés par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Une réponse au traitement est attendue après approximativement 8 à 12 semaines.

· Poursuite du traitement :

15 mg par semaine administrés par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Ce médicament n’est pas indiqué pour une utilisation en pédiatrie chez des patients atteints de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.1).

Patients atteints d’insuffisance rénale :

IMETH doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :

Clairance de la créatinine (ml/min)

% de la dose à administrer

≥ 60

100%

30 – 59

50%

< 30

IMETH ne doit pas être utilisé.

Patients atteints d’insuffisance hépatique :

Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de prudence, voire évité, chez les patients qui présentent ou ont présenté une maladie hépatique sévère, particulièrement si elle est liée à l’alcool. Si la bilirubine est > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), le méthotrexate est contre-indiqué. Pour la liste complète des contre-indications, voir rubrique 4.3.

Utilisation chez les patients âgés :

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgés, du fait de l’altération des fonctions hépatiques et rénales et de la diminution des réserves d’acide folique, liées au vieillissement.

Utilisation chez les patients présentant un espace de distribution supplémentaire (épanchements pleuraux, ascite) :

Chez les patients ayant un espace de distribution supplémentaire, la demi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu’à 4 fois plus que la durée normale, une réduction ou, dans certains cas, un arrêt d’administration du méthotrexate peuvent être nécessaires (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Durée et mode d’administration :

Ce médicament est exclusivement à usage unique.

IMETH peut être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée (voir également rubrique 6.6).

La durée totale du traitement sera déterminée par le médecin.

Inspecter visuellement la solution avant usage.

Utiliser uniquement si la solution est limpide et pratiquement exempte de particules.

Eviter tout contact du méthotrexate avec la peau et les muqueuses. En cas de contamination, rincer immédiatement les zones touchées avec une grande quantité d’eau (voir rubrique 6.6).

IMETH est un traitement à long terme de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis vulgaris sévère et du rhumatisme psoriasique.

Polyarthrite rhumatoïde

Une réponse au traitement chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde est attendue après 4 à 8 semaines. Les symptômes peuvent réapparaître après l’arrêt du traitement.

Formes sévères de psoriasis vulgaris et rhumatisme psoriasique

Une réponse au traitement est généralement attendue après 2 à 6 semaines. Le tableau clinique et les résultats des analyses biologiques, permettent de décider l’arrêt ou la poursuite du traitement.

Maladie de Crohn

Une réponse au traitement est attendue après approximativement 8 à 12 semaines.

Remarque

En cas de passage d'une administration orale à la voie parentérale, une réduction de la posologie peut être requise du fait de la variabilité de la biodisponibilité du méthotrexate après administration orale.

Une supplémentation en acide folique peut être envisagée selon les recommandations thérapeutiques en vigueur.

4.3. Contre-indications  

IMETH est contre-indiqué en cas de :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance hépatique sévère, si la bilirubine sérique est > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (voir rubrique 4.2),

· alcoolisme,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min - voir également rubriques 4.2 et 4.4),

· anomalies préexistantes de la crase sanguine, telles qu’hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie importante,

· immunodéficience,

· infections sévères, chroniques ou graves telles que la tuberculose et l’atteinte par le VIH,

· stomatite, ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive diagnostiquée,

· grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

· vaccination concomitante par des vaccins vivants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit être administré une fois par semaine et non tous les jours. Une utilisation incorrecte du méthotrexate peut provoquer des effets indésirables graves, y compris potentiellement fatals. Le personnel soignant et les patients doivent en être clairement informés.

Les patients soumis au traitement doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée afin de détecter et d’évaluer les éventuels effets toxiques ou réactions indésirables dans un délai minimum. Le méthotrexate ne doit donc être administré que par ou sous la surveillance de médecins dont les connaissances et l’expérience incluent l’utilisation de traitements antimétaboliques. Étant donné le risque d’effets toxiques graves, voire fatals, le patient doit être parfaitement informé par le médecin des risques qu’il encourt et des mesures de sécurité recommandées (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité). Il doit être informé de la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de symptômes d’intoxication, ainsi que du suivi ultérieur nécessaire de ces symptômes d’intoxication (notamment analyses biologiques régulières).

Des doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, et tout particulièrement de dépression médullaire.

Il faut éviter tout contact entre méthotrexate et la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, les zones touchées doivent être rincées avec une grande quantité d’eau.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée chez l’Homme, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci. Il provoque une diminution de la fertilité en affectant la spermatogenèse et l’ovogenèse pendant sa période d’administration ; ces effets semblent être réversibles après l’arrêt du traitement.

Tératogénicité – Risques pour la reproduction

Le méthotrexate a des effets embryotoxiques et provoque des avortements et des anomalies fœtales chez l'Homme. Par conséquent, les risques potentiels d’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être discutés avec les patientes de sexe féminin en âge de procréer (voir rubrique 4.6). L’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser IMETH. Si l’on traite une femme en âge de procréer, celle-ci doit utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au moins pendant les six mois suivant l’arrêt.

Pour des conseils en matière de contraception chez les hommes, voir rubrique 4.6.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant d’instaurer ou de ré-instituer un traitement par méthotrexate après une période de repos : examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et numération plaquettaire, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, exclure une tuberculose et une hépatite.

Au cours du traitement (une fois par semaine au cours des deux premières semaines, puis toutes les deux semaines pendant le mois suivant ; par la suite, en fonction de la numération leucocytaire et de l’équilibre du patient, au moins une fois par mois durant les six mois qui suivent, et au moins tous les trois mois après cela) :

Une augmentation de la fréquence du suivi doit également être envisagée en cas d'augmentation de la posologie. Un examen fréquent des patients âgés, en particulier, est nécessaire pour détecter rapidement les signes précoces de toxicité.

1. Examen de la cavité buccale et de la gorge à la recherche de modifications des muqueuses.

2. Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et de plaquettes. La suppression hématopoïétique que provoque le méthotrexate peut survenir soudainement et lors de l'utilisation de posologies habituellement sûres. Toute chute importante du nombre de leucocytes ou de plaquettes impose l’arrêt immédiat du médicament et l’instauration d’un traitement symptomatique adéquat. Il faut conseiller aux patients de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d'une infection. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par exemple le léflunomide), la numération de formule sanguine et numération plaquettaire doivent être étroitement surveillées. Lors de traitements à long terme par le méthotrexate, des biopsies de moelle osseuse sont indispensables.

3. Analyses de la fonction hépatique :

Il convient d’accorder une attention particulière à l’apparition d’une toxicité hépatique. Le traitement ne peut pas être instauré ou doit être arrêté en cas de présence ou d'apparition d'une quelconque anomalie des résultats d’analyse de la fonction hépatique ou de la biopsie hépatique. Ces anomalies doivent se corriger en deux semaines après quoi le médecin décidera de reprendre ou non le traitement.

Une augmentation transitoire des transaminases jusqu’à deux à trois fois la limite supérieure de la normale a été signalée chez des patients, à une fréquence de 13 à 20 %. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l’albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère.

Les diagnostics enzymatiques ne permettent pas une prédiction fiable du développement d’une hépatotoxicité morphologiquement détectable, c’est-à-dire que même en présence d’un taux de transaminases normal, une fibrose uniquement identifiable par histologie ou, plus rarement, une cirrhose hépatique peut être présente.

Il n’existe aucune preuve en faveur de la réalisation d’une biopsie hépatique pour suivre la toxicité hépatique dans les indications rhumatologiques. Chez les patients atteints de psoriasis, l’intérêt d'une biopsie hépatique avant et au cours du traitement doit être évalué conformément aux connaissances scientifiques les plus récentes. Des recherches complémentaires sont nécessaires pour établir si les analyses biochimiques hépatiques séquentielles ou le propeptide du collagène de type III peuvent détecter une hépatotoxicité. L'évaluation doit distinguer les patients ne comptant pas de facteurs de risque de ceux qui en présentent, tels qu’antécédents de consommation excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, diabète sucré, obésité et antécédents d'exposition à des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques ainsi que traitement prolongé par le méthotrexate ou à des doses cumulées de 1,5 g ou plus.

En cas d’élévation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la posologie ou d’arrêter le traitement.

Du fait des effets potentiellement toxiques du méthotrexate sur le foie, l'administration d'autres médicaments hépatotoxiques ne peut être entreprise au cours d'un traitement par méthotrexate que si elle est absolument nécessaire, et la consommation d’alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.5). Un suivi plus étroit des enzymes hépatiques doit être effectué pour les patients qui prennent simultanément d’autres médicaments hépatotoxiques (par exemple du léflunomide). Les mêmes précautions doivent être prises en cas d'administration concomitante de médicaments hématotoxiques.

Une prudence toute particulière est de mise chez les patients souffrant de diabète insulinodépendant parce que, dans des cas isolés, une cirrhose hépatique peut se développer sans augmentation intermittente des transaminases au cours du traitement par méthotrexate.

4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires (voir rubriques 4.2 et 4.3).

En cas d’élévation de la créatinine sérique, la dose doit être réduite. Si le taux de créatinine sérique est supérieur à 2 mg/dl, le traitement par méthotrexate ne doit pas être administré.

Etant donné que le méthotrexate est principalement éliminé par voie rénale, une élévation des concentrations sériques peut être attendue en cas d’insuffisance rénale, ceci pouvant entraîner des effets indésirables graves.

Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (par exemple chez les sujets âgés), la surveillance doit être plus fréquente. Ceci s’applique particulièrement lors de l'administration concomitante de médicaments qui affectent l’élimination du méthotrexate, qui entraînent des altérations rénales (par exemple les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui sont susceptibles d’altérer l’hématopoïèse. En présence de facteurs de risque tels qu’une altération - même limite - de la fonction rénale, l’administration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens est déconseillée. La déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.

5. Evaluation du système respiratoire :

Il convient de rechercher attentivement d’éventuels symptômes d’altération de la fonction pulmonaire en interrogeant le patient, et de faire le test si nécessaire.

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique souvent associée à une hyperéosinophilie sanguine peut se produire, et des cas fatals ont été rapportés. Les symptômes sont généralement une dyspnée, de la toux (en particulier une toux sèche non productive), une douleur thoracique et de la fièvre. Ils doivent être contrôlés lors de chaque visite de suivi.

Les patients doivent être informés du risque de pneumonie et il faut leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de toux ou d’une dyspnée persistantes.

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

Le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires et un examen approfondi (incluant une radiographie du thorax) doit être pratiqué afin d’exclure une infection ou une tumeur. En cas de suspicion d’une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, un traitement par des corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par méthotrexate ne doit pas être repris.

Les maladies pulmonaires induites par le méthotrexate ne sont pas toujours totalement réversibles.

Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l’arrêt du traitement par méthotrexate. Des maladies pulmonaires induites par le méthotrexate, telles qu’une pneumonie, peuvent survenir de manière aiguë à tout moment du traitement, ne sont pas toujours totalement réversibles et ont déjà été rapportées avec toutes les doses (également à de faibles doses de 7,5 mg/semaine).

Au cours d’un traitement par méthotrexate, des infections opportunistes sont susceptibles de se développer, notamment une pneumonie à Pneumocystis carinii, dont l’évolution peut être fatale. Si un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité d’une pneumonie à Pneumocystis carinii doit être envisagée.

Une prudence toute particulière est requise chez les patients dont la fonction pulmonaire est altérée.

Une attention particulière est également requise en présence d’infections chroniques non évolutives (par exemple zona, tuberculose, hépatite B ou C), car il faut en craindre une éventuelle activation.

6. Du fait de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des tests immunologiques. La vaccination concomitante par des vaccins vivants doit être évitée.

Des lymphomes malins peuvent apparaître chez les patients traités par de faibles doses de méthotrexate, auxquels cas le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome exige l’instauration d'un traitement cytotoxique.

La demi-vie d’élimination plasmatique du méthotrexate est prolongée chez les patients présentant une accumulation de liquide dans des cavités de l’organisme (« espace supplémentaire »), comme par exemple des ascites ou des épanchements pleuraux. Les épanchements pleuraux et ascites doivent être draînés avant l’instauration du traitement par méthotrexate.

Des situations pouvant entraîner une déshydratation, telles que les vomissements, la diarrhée, la stomatite, peuvent accroître la toxicité du méthotrexate du fait de l’augmentation de la concentration plasmatique du médicament. Dans ces cas, l’administration de méthotrexate doit être interrompue jusqu’à disparition des symptômes.

Il est important d’identifier les patients pouvant présenter une concentration anormalement élevée de méthotrexate dans les 48 heures qui suivent le traitement, faute de quoi la toxicité du méthotrexate risque d’être irréversible.

Une diarrhée et une stomatite ulcéreuse peuvent être des effets toxiques et imposent l’interruption du traitement, en raison du risque d’entérite hémorragique et de décès dû à une perforation intestinale.

En cas d’hématémèse, de coloration noire des selles ou de présence de sang dans les selles, le traitement doit être interrompu.

Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.

L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans est déconseillée en raison de l’insuffisance des données d’efficacité et d’innocuité disponibles pour cette population (voir rubrique 4.2).

Une dermatite radio-induite ou un érythème solaire peuvent réapparaître pendant le traitement par méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver en cas d’irradiation aux UV et d’administration concomitante de méthotrexate.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose, c’est-à-dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

+ Médicaments néphrotoxiques

Des études effectuées chez l’animal ont montré une diminution de la sécrétion tubulaire du méthotrexate et, par conséquent, une augmentation de ses effets toxiques avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide salicylique. Néanmoins, lors d’études cliniques, l’administration concomitante d’AINS et d’acide salicylique à des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde n’a pas permis d’observer une augmentation des effets indésirables. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par ces médicaments peut se poursuivre lors d’un traitement par méthotrexate à faible dose et uniquement sous surveillance médicale attentive.

+ Alcool, médicaments hépatotoxiques et autres médicaments hématotoxiques

La consommation régulière d’alcool et l’administration d’autres médicaments hépatotoxiques accroît la probabilité d’effets hépatotoxiques du méthotrexate.

Les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et hématotoxiques (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine et rétinoïdes) doivent faire l’objet d’un suivi attentif en ce qui concerne une éventuelle augmentation de la toxicité hépatique. La consommation d’alcool doit être évitée au cours du traitement par IMETH.

L’administration d’autres médicaments hématotoxiques (par exemple métamizole) accroît la probabilité d’effets hématotoxiques sévères du méthotrexate.

+ Médicaments anticonvulsivants

Les interactions pharmacocinétiques entre méthotrexate, médicaments anticonvulsivants (réduction des concentrations sanguines de méthotrexate) et 5-fluoro-uracile (augmentation du t½ du 5-fluoro-uracile) sont à considérer.

+ Salicylés, phénylbutazone, phénytoïne, barbituriques, tranquillisants, contraceptifs oraux, tétracyclines, dérivés de l’amidopyrine, sulfamides et acide para-aminobenzoïque

Ils entraînent un déplacement de la liaison du méthotrexate avec la sérumalbumine et augmentent en conséquence sa biodisponibilité (augmentation indirecte de la dose).

+ Probénécide et acides organiques faibles

Ils peuvent également inhiber la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate, et donc induire une augmentation indirecte de la dose.

+ Antibiotiques

Les antibiotiques tels que les pénicillines, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, chez certains patients, diminuer la clairance rénale du méthotrexate, et ainsi entraîner une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate associée à une toxicité hématologique et gastro-intestinale.

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non absorbables à large spectre peuvent diminuer l’absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entérohépatique, par inhibition de la flore intestinale ou suppression du métabolisme bactérien.

+ Substances susceptibles d’avoir des effets indésirables au niveau de la moelle osseuse

En cas de (pré)traitement par des substances susceptibles d’avoir des effets indésirables au niveau de la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), la possibilité de troubles hématopoïétiques importants est à envisager.

+ Médicaments qui induisent une carence en acide folique

L’administration concomitante de médicaments qui induisent une carence en acide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut majorer la toxicité du méthotrexate. Une prudence toute particulière est également recommandée en cas de déficit en acide folique préexistant.

Par ailleurs, l’administration concomitante de médicaments contenant de l’acide folinique ou de préparations vitaminiques contenant de l’acide folique ou leurs dérivés peut diminuer l’efficacité du méthotrexate.

+ Médicaments antirhumatismaux

Une augmentation de toxicité du méthotrexate est attendue lors de l’utilisation de IMETH en association avec d’autres médicaments antirhumatismaux (par exemple sels d’or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).

+ Sulfasalazine

Bien que l’association de méthotrexate et de sulfasalazine puisse augmenter l’efficacité du méthotrexate et en conséquence entraîner un risque accru d’effets indésirables dus à l’inhibition de la synthèse d’acide folique par la sulfasalazine, ces effets indésirables n’ont été observés que chez quelques patients isolés au cours de plusieurs études.

+ Inhibiteurs de la pompe à protons

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole ou le pantoprazole peut provoquer des interactions : l’administration concomitante de méthotrexate et d’oméprazole retarde l’élimination rénale du méthotrexate. L’association avec le pantoprazole inhibe l’élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate, et des myalgies et tremblements ont été observés chez un patient.

+ Caféine ou théophylline

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline. Par conséquent, les concentrations de théophylline doivent être surveillées en cas d’administration concomitante avec le méthotrexate.

La consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par le méthotrexate ; l’efficacité du méthotrexate peut se trouver diminuée par une possible interaction au niveau des récepteurs de l’adénosine entre méthotrexate et méthylxanthines.

+ Léflunomide

L’administration combinée de méthotrexate et de léflunomide peut accroître le risque de pancytopénie.

+ Mercaptopurines

Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de mercaptopurines. Par conséquent, l’association de ces substances peut nécessiter une adaptation de posologie.

+ Médicaments immunomodulateurs

En particulier lors d’interventions de chirurgie orthopédique associées à un risque élevé d’infection, l’association de méthotrexate et de médicaments immunomodulateurs doit être utilisée avec prudence.

+ Anesthésiques

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme des folates, et conduit à une toxicité accrue telle qu’une myélosuppression sévère imprévisible et une stomatite. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

+ Colestyramine

La colestyramine peut augmenter l’élimination non rénale du méthotrexate par interruption de la circulation entérohépatique.

+ Autres médicaments cytostatiques

Une diminution de la clairance du méthotrexate doit être envisagée en cas d’association avec d’autres médicaments cytostatiques.

+ Radiothérapie

La radiothérapie au cours d’un traitement par le méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou des os.

+ Vaccins vivants

En raison de ses effets potentiels sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser les résultats de la vaccination et les résultats d’analyses (procédures immunologiques visant à mesurer la réaction immunitaire). La vaccination concomitante par des vaccins vivants est contre-indiquée lors d’un traitement par méthotrexate (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer / contraception chez les patientes de sexe féminin

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par méthotrexate, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associé au méthotrexate et il convient d’exclure avec certitude une grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être répétés en cas de nécessité clinique (par exemple suite à une interruption de la contraception). Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par rapport à la prévention d’une grossesse et à sa planification.

Contraception chez les patients de sexe masculin

On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicité du méthotrexate a été démontrée dans des études chez l’animal, ce risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclu. Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausses couches après exposition du père à de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou de fausses couches après exposition du père.

Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d’utiliser une méthode contraceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du méthotrexate. Les hommes ne doivent pas donner du sperme pendant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent l’arrêt du méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir rubrique 4.3). Si une grossesse survient au cours du traitement par le méthotrexate et jusqu’à six mois après l’arrêt de celui-ci, il convient d’obtenir un avis médical sur le risque d’effets néfastes pour l’enfant associés au traitement et de réaliser des examens échographiques pour confirmer le développement normal du fœtus.

Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, tout particulièrement au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate a un effet tératogène démontré chez l’Homme ; des cas de mort fœtale et/ou d’anomalies congénitales ont été rapportés (crâniofaciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un agent tératogène puissant chez l’Homme qui augmente le risque d’avortement spontané, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmes enceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à 22,5% chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d’autres médicaments que le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% des naissances viables chez des femmes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à environ 4% des naissances viables chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d’autres médicaments que le méthotrexate.

Les données relatives à une exposition à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine pendant la grossesse sont insuffisantes mais des taux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement

Le méthotrexate passant dans le lait maternel et pouvant s’avérer toxique pour le nourrisson, le traitement est contre-indiqué durant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Si son administration pendant l’allaitement est indispensable, l’allaitement doit être arrêté avant le traitement.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse et peut entraîner une diminution de la fertilité. Chez l’Homme, il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des cas être réversibles après l’arrêt du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir au cours du traitement. IMETH exerce une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

La fréquence et la sévérité des effets indésirables dépendent de la posologie et de la fréquence d’administration de IMETH. Néanmoins, des effets indésirables graves pouvant survenir même à faible dose, un suivi médical régulier et fréquent des patients est indispensable.

La plupart des effets indésirables sont réversibles s’ils sont identifiés précocement. En cas d’effets indésirables, il convient de réduire la posologie ou d’interrompre le traitement et de prendre des mesures appropriées (voir rubrique 4.9). Le traitement par méthotrexate doit être réinstauré avec prudence, après évaluation attentive de la nécessité de ce traitement et mise en place d’une surveillance accrue pour détecter une éventuelle réapparition de la toxicité.

La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : effets très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Des informations plus détaillées sont reprises dans le tableau ci-après. Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.

Les effets indésirables suivants peuvent se produire :

Classification MedDRA

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare/fréquence indéterminée

Infections et infestations

Septicémie, infections (incluant réactivation d’une infection chronique inactive) pouvant être fatales dans certains cas

Affections cardiaques

Péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie, thrombopénie, anémie

Pancytopénie, agranulocytose, troubles hémato­poïétiques

Accès sévères de dépression médullaire, anémie aplasique. Lymphadénopathie, syndromes lymphoprolifératifs (partiellement réversibles, voir « description » ci-dessous), hyperéosinophilie et neutropénie.

Les premiers signes de ces complications potentiellement fatales peuvent être : fièvre, maux de gorge, ulcérations de la muqueuse buccale, symptômes grippaux, épuisement marqué, épistaxis et pétéchies/ecchymoses. L’administration de méthotrexate doit être immédiatement interrompue en cas de diminution significative de la numération de la formule sanguine.

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques, choc anaphylactique

Immunosuppression, hypogamma-globulinémie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diabète de type I

Affections psychiatriques

Dépression, confusion

Sautes d’humeur

Insomnie

Affections du système nerveux

Maux de tête, fatigue, somno­lence

Vertige, convulsions

Douleur, asthénie musculaire, paresthésie/hypoesthésie, altérations du goût (goût métallique), méningite aseptique aiguë avec méningisme (paralysie, vomissements).

Fréquence indéterminée : leucoencéphalopathie

Affections oculaires

Troubles visuels graves

Conjonctivite, rétinopathie

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Cas isolés de lymphome, qui ont régressé dans un certain nombre de cas à l’arrêt du traitement par méthotrexate. Une étude récente n’a pas pu établir que le traitement par méthotrexate augmentait l’incidence des lymphomes.

Affections vasculaires

Hypotension, événements thromboemboliques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Complications pulmonaires dues à une alvéolite/pneumonie interstitielle et décès associés à ces complications (indépendamment de la dose et de la durée du traitement par méthotrexate). Les symptômes typiques peuvent être : maladie générale ; toux sèche irritative ; essoufflement progressant vers une dyspnée au repos, douleur thoracique, fièvre.

Fibrose pulmonaire

Pharyngite, apnée, réactions similaires à l’asthme bronchique avec toux, dyspnée et anomalies pathologiques lors des tests de la fonction pulmonaire

Pneumonie à Pneumocystis carinii et autres infections pulmonaires, broncho-pneumopathie chronique obstructive. Epanchement pleural

Fréquence indéterminée : hémorragie alvéolaire pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Perte d’appétit, nausées, vomissements, douleur abdominale, inflammation et ulcérations de la muqueuse de la bouche et de la gorge (en particulier dans les premières 24 à 48 heures qui suivent l’administration de IMETH). Stomatite, dyspepsie

Diarrhée (en particulier au cours des premières 24 à 48 heures qui suivent l’administration de IMETH).

Ulcères et hémorragies gastro-intestinaux.

Entérite, méléna, gingivite, malabsorption

Hématémèse, mégacôlon toxique

Affections hépatobiliaires

Élévation des enzymes hépatiques (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase alcaline et bilirubine).

Développement d’une stéatose, d’une fibrose et d’une cirrhose hépatotoxiques (se produisant fréquemment malgré des contrôles réguliers et des valeurs normales des enzymes hépatiques) ; chute de l’albumine sérique.

Hépatite aiguë

Insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Exanthème, érythème, prurit

Urticaire, photosensibilité, augmentation de la pigmentation de la peau, chute des cheveux, multiplication des nodules rhumatoïdes, zona, lésions douloureuses de plaques psoriasiques (les lésions psoriasiques peuvent être exacerbées suite à l’irradiation aux UV lors d’un traitement concomitant par le méthotrexate) (voir également rubrique 4.4) ; effets toxiques graves : vascularite, éruption cutanée herpétiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)

Accentuation de la pigmentation des ongles, onycholyse, acné, pétéchies, ecchymoses, érythème multiforme, éruptions cutanées érythémateuses.

Paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie, hidradénite

Fréquence indéterminée : Exfoliation cutanée/dermatite exfoliative

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgies, myalgies, ostéoporose

Fractures de fatigue

Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire à des syndromes lymphoprolifératifs)

Affections du rein et des voies urinaires

Inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement avec hématurie), dysurie

Insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie

Protéinurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Après administration intramusculaire de méthotrexate, des effets indésirables locaux (sensation de brûlure) ou des dommages (formation d’abcès stériles, destruction du tissu adipeux) peuvent survenir au site d’injection, perturbations de la cicatrisation des plaies.

Fièvre. L’administration sous-cutanée de méthotrexate est bien tolérée localement. Seules de légères réactions cutanées locales, dont le nombre diminue au cours du traitement, ont été observées jusqu’à présent.

Fréquence indéterminée : nécrose au point d’injection, Œdème.

Affections des organes de reproduction et du sein

Inflammation et ulcération du vagin

Oligospermie, dérèglement des menstruations

Perte de libido, impuissance, écoulement vaginal, infertilité, gynécomastie

Description de certaines réactions indésirables

Lymphome/ syndromes lymphoprolifératifs : des cas isolés de lymphome et d’autres syndromes lymphoprolifératifs ont été notifiés, et se sont atténués dans un certain nombre de cas après arrêt du traitement par méthotrexate.

Le tableau et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose et de la fréquence d’administration. Toutefois, comme des effets indésirables graves sont susceptibles de survenir même à faible dose, il est indispensable que les patients soient suivis régulièrement et fréquemment par un médecin.

Lorsque le méthotrexate est administré par voie intramusculaire, des effets indésirables locaux (sensation de brûlure) ou des lésions au site d’injection (formation d’abcès stériles, destruction du tissu adipeux) peuvent survenir fréquemment.

L’administration sous-cutanée de méthotrexate est bien tolérée localement. Seuls de légers effets cutanés locaux ont été observés et régressent au cours du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes de surdosage

La toxicité du méthotrexate affecte principalement les systèmes hématopoïétique et gastro-intestinal. Les symptômes sont notamment : leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, dépression médullaire, mucosite, stomatite, ulcérations buccales, nausées, vomissements, ulcérations gastro-intestinales et hémorragies gastro-intestinales. Certains patients ne présentent aucun signe de surdosage.

Des cas fatals par septicémie, choc septique, insuffisance rénale et anémie aplasique ont été rapportés.

Traitement en cas de surdosage

Le folinate de calcium est l’antidote spécifique à utiliser pour neutraliser les effets toxiques indésirables du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate responsable du surdosage doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que le taux sérique de méthotrexate descende en-dessous de 10-7 mol/l.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont avérées capables d’améliorer l’élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été notifiée suite à une hémodialyse immédiate et intermittente à l’aide d'un dialyseur à flux élevé.

Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite juvénile idiopathique, de rhumatisme psoriasique ou de psoriasis vulgaris, l’administration d’acide folique ou d’acide folinique permet de réduire la toxicité du méthotrexate (symptômes gastro-intestinaux, inflammation de la muqueuse buccale, chute des cheveux et élévation des enzymes hépatiques) (voir rubrique 4.5). Avant l’administration de produits à base d’acide folique, un contrôle du taux de vitamine B12 est recommandé car l’acide folique peut masquer une carence existante en vitamine B12, plus particulièrement chez les adultes de plus de 50 ans.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et agents immunomodulateurs - autres immunosuppresseurs, code ATC : L04AX03.

Le méthotrexate est un analogue de l’acide folique qui appartient à la classe des agents cytotoxiques connus sous le nom d’antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe donc la synthèse de l’ADN. Il n’a pas encore été clairement déterminé si l’efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur. On ignore également dans quelle mesure une augmentation (sous l'effet du méthotrexate) de la concentration extracellulaire en adénosine au niveau des zones inflammatoires contribue à ces effets.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, le méthotrexate est absorbé au début du tractus gastro-intestinal. Administré à faibles doses (7,5 mg/m2 à 80 mg/m2 de surface corporelle), le méthotrexate a une biodisponibilité moyenne d’environ 70%, mais des variations inter- et intra-individuelles considérables sont possibles (25 à 100%). Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures. La biodisponibilité après administration sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire a été démontrée comme similaire.

Distribution

Environ 50 % du méthotrexate se lie aux protéines sériques. Au moment de la distribution dans les tissus de l’organisme, des concentrations élevées du médicament sous forme de polyglutamates sont observées, en particulier dans le foie, les reins et la rate, et peuvent persister pendant des semaines ou des mois. Quand il est administré à faibles doses, le méthotrexate passe dans les liquides organiques en quantités minimes ; à fortes doses (300 mg/kg de masse corporelle), des concentrations comprises entre 4 et 7 µg/ml ont été mesurées dans les liquides organiques. La demi-vie terminale est de 6 à 7 heures en moyenne, mais présente des variations importantes (3 à 17 heures). La demi-vie peut être prolongée jusqu’à 4 fois sa valeur normale chez les patients qui possèdent un espace de distribution tiers (épanchement pleural, ascite).

Biotransformation

Environ 10 % de la dose de méthotrexate administrée est métabolisée au niveau du foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.

Elimination

L’élimination se fait principalement par voie rénale, sous forme inchangée, par filtration glomérulaire et sécrétion active au niveau du tubule proximal.

Environ 5 à 20 % du méthotrexate et 1 à 5 % du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. Il existe un important cycle entérohépatique.

En cas d’insuffisance rénale, l’élimination est fortement retardée. L'altération de l’élimination, en cas d’insuffisance hépatique, n’est pas connue.

Le méthotrexate traverse la barrière placentaire chez le rat et le singe.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité chronique

Des études de toxicité chronique réalisées chez la souris, le rat et le chien ont révélé des effets toxiques sous la forme de lésions gastro-intestinales, d’une insuffisance médullaire et d’une hépatotoxicité.

Pouvoir mutagène et carcinogène

Des études à long terme chez le rat, la souris et le hamster n’ont fourni aucune évidence d’un éventuel effet cancérogène du méthotrexate. Le méthotrexate induit des mutations génétiques et chromosomiques in vitro et in vivo. Un effet mutagène est suspecté chez l’Homme.

Toxicologie reproductive

Des effets tératogènes ont été identifiés chez quatre espèces (rat, souris, lapin, chat). Chez le singe rhésus, aucune malformation comparable à celles observées chez l’Homme n’est survenue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Nature du conditionnement

Seringue préremplie en verre incolore (type I) d'une capacité de 1 ml, avec aiguille d’injection comportant un dispositif de sécurité destiné à empêcher les piqûres accidentelles et la réutilisation, et une butée de piston plongeur en caoutchouc chlorobutyle.

Présentations

0,7 ml en seringue préremplie contenant 17,5 mg de méthotrexate ; boîtes de 1, 4, 6 et 24.

Deux tampons alcoolisés par seringue sont inclus dans chaque boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Le mode d'utilisation et d'élimination doit être semblable à celui des autres préparations cytotoxiques et respecter les exigences locales. Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent pas manipuler et/ou administrer IMETH.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la région touchée doit être immédiatement et abondamment rincée à l’eau.

Réservé à un usage unique. Toute quantité de solution non utilisée doit être éliminée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

NORDIC GROUP B.V.

SIRIUSDREEF 41

2132 WT HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 163 9 8 : 0,7 ml en seringue préremplie + 2 tampons alcoolisés ; boîte de 1.

· 34009 300 164 0 4 : 0,7 ml en seringue préremplie + 8 tampons alcoolisés; boîte de 4.

· 34009 550 154 7 5 : 0,7 ml en seringue préremplie + 12 tampons alcoolisés; boîte de 6.

· 34009 550 052 9 2 : 0,7 ml en seringue préremplie + 48 tampons alcoolisés; boîte de 24.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 16/08/2021

Dénomination du médicament

IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie

Méthotrexate

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie ?

3. Comment utiliser IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : ANTINEOPLASIQUES - ANTIMETABOLITES - ANALOGUES DE L'ACIDE FOLIQUE

IMETH est un médicament qui possède les propriétés suivantes :

· il interfère avec la croissance de certaines cellules de l’organisme qui se reproduisent rapidement (médicament antitumoral),

· il diminue les réactions indésirables du mécanisme de défense propre de l’organisme (immunosuppresseur),

· il possède des effets anti-inflammatoires.

IMETH est indiqué dans le traitement :

· de la polyarthrite rhumatoïde active de l’adulte,

· des formes polyarticulaires actives et sévères de l'arthrite juvénile idiopathique lorsque la réponse aux traitements avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) s’est avérée insuffisante,

· des formes sévères et invalidantes de psoriasis ne répondant pas de manière suffisante à d’autres types de traitements tels que la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes,

· des formes sévères de rhumatisme psoriasique chez l'adulte,

· des formes légères à modérées de la maladie de Crohn chez les patients adultes réfractaires ou intolérants aux thiopurines.

Mise en garde importante relative à la posologie de méthotrexate :

Le méthotrexate, pour le traitement des maladies rhumatismales ou des maladies de la peau, ne doit être administré qu’une fois par semaine. Une administration incorrecte du méthotrexate peut engendrer des effets indésirables graves, pouvant avoir une issue fatale. Lisez très attentivement la rubrique 3 de cette notice.

Si vous avez des questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien avant d’utiliser IMETH.

N’utilisez jamais IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie:

· si vous êtes allergique au méthotrexate ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous souffrez d'une maladie rénale sévère (votre médecin décidera de la sévérité de votre maladie) ;

· si vous souffrez d'une maladie hépatique sévère (votre médecin décidera de la sévérité de votre maladie) ;

· si vous souffrez de troubles hématopoïétiques (formation des globules sanguins) ;

· si votre consommation d’alcool est importante ;

· si vous présentez un système immunitaire déficient ;

· si vous souffrez d'une infection sévère ou existante telle que la tuberculose et le VIH (SIDA) ;

· si vous présentez des ulcères gastro-intestinaux ;

· si vous êtes enceinte ou si vous allaitez (voir la rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité ») ;

· en cas de vaccination simultanée par des vaccins vivants.

Avertissements et précautions

Des saignements aigus au niveau des poumons chez des patients souffrant de pathologies rhumatologiques sous-jacentes ont été rapportés lors de traitements par méthotrexate. Si vous présentez des symptômes tels qu'expectorations (crachats) ou toux accompagnées de sang, contactez immédiatement votre médecin.

Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie :

· si vous avez un diabète insulino-dépendant,

· si vous présentez des infections inactives prolongées (par ex. tuberculose, hépatite B ou C, zona (herpes zoster)),

· si vous avez ou avez eu une maladie du foie ou des reins,

· si vous avez des problèmes pulmonaires,

· si vous êtes fortement en surpoids/obésité,

· si vous présentez une accumulation anormale de liquide dans l’abdomen ou dans la cavité entre les poumons et la paroi thoracique (ascite, épanchements pleuraux),

· si vous souffrez de déshydratation (perte en eau) ou si vous souffrez d’affections entraînant une déshydratation (vomissements, diarrhée, stomatite).

Le traitement doit être administré une fois par semaine.

Une utilisation incorrecte du méthotrexate peut entraîner des effets indésirables sévères, y compris des effets indésirables potentiellement mortels. Lisez attentivement la rubrique 3 de cette notice.

Si vous avez présenté des problèmes de peau après une radiothérapie (dermatite induite par les radiations) et un coup de soleil, ces problèmes peuvent réapparaître sous traitement par méthotrexate (réaction de rappel).

Enfants, adolescents et personnes âgées

Les instructions posologiques dépendent du poids corporel du patient. L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée en raison de l’expérience insuffisante dans ce groupe d’âge.

Les enfants et les personnes âgées sous traitement par IMETH doivent faire l’objet d’une surveillance médicale particulièrement attentive afin d’identifier le plus tôt possible les éventuels effets indésirables.

La dose chez les patients âgés doit être relativement faible en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des faibles réserves de folates liées au vieillissement.

Mesures de précaution particulières pendant un traitement par IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie.

IMETH doit être prescrit exclusivement par des médecins ayant une expérience suffisante du traitement par méthotrexate de la maladie concernée.

Le méthotrexate affecte temporairement la production du sperme et des ovules ; cet effet est réversible dans la plupart des cas. Le méthotrexate peut provoquer des fausses couches et de graves anomalies congénitales. Vous devez éviter de tomber enceinte pendant que vous utilisez du méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement. Voir également la rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité ».

Les altérations cutanées dues au psoriasis sont susceptibles de s’aggraver sous traitement par IMETH en cas d’exposition simultanée à des rayonnements ultraviolets.

Examens de suivi et précautions recommandés :

Des effets indésirables graves peuvent se produire même lorsque IMETH est utilisé à faibles doses. Afin de les identifier à temps, votre médecin doit réaliser des contrôles et des examens de laboratoire.

Avant le début du traitement :

Avant le début du traitement, votre médecin peut réaliser des analyses sanguines et aussi vérifier le bon fonctionnement de vos reins et de votre foie. Il est possible que vous subissiez également une radiographie du thorax. D’autres examens peuvent également être réalisés pendant et après le traitement. Ne manquez pas les rendez-vous pour les analyses de sang.

Si les résultats de l’un de ces tests est anormal, le traitement ne sera repris que lorsque tous les résultats seront revenus à la normale.

Autres médicaments et IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, ainsi que des médicaments à base de plantes ou des produits naturels.

Il est particulièrement important d’informer votre médecin si vous utilisez :

· d’autres traitements contre la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis tels que le léflunomide, la sulfasalazine (également utilisée pour la colite ulcéreuse), l’aspirine, la phénylbutazone ou l’amidopyrine,

· de l’alcool (doit être évité),

· des vaccins vivants,

· de l’azathioprine (utilisée pour prévenir le rejet après une transplantation d’organe),

· des rétinoïdes (utilisés pour traiter le psoriasis et d’autres affections de la peau),

· des médicaments anticonvulsivants (qui préviennent les crises d’épilepsie),

· des traitements anticancéreux,

· des barbituriques (médicaments pour dormir),

· des tranquillisants,

· des contraceptifs oraux,

· du probénécide (médicament contre la goutte),

· des antibiotiques,

· de la pyriméthamine (utilisée pour prévenir et traiter la malaria),

· des préparations vitaminiques qui contiennent de l’acide folique,

· des inhibiteurs de la pompe à protons (utilisés pour traiter les brûlures d’estomac sévères ou les ulcères),

· de la théophylline (utilisée pour traiter l’asthme).

IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie avec des aliments, des boissons et de l’alcool

Au cours du traitement par IMETH, vous ne devez pas boire d’alcool et vous devez éviter une consommation excessive de thé noir, de café et de sodas contenant de la caféine.

Veillez également à bien vous hydrater pendant le traitement par IMETH parce qu’une déshydratation (diminution de la quantité d’eau présente dans l’organisme) peut augmenter la toxicité de IMETH.

Grossesse, allaitement et fertilité

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Grossesse

N’utilisez pas IMETH pendant la grossesse ou si vous essayez de tomber enceinte. Le méthotrexate peut provoquer des anomalies congénitales, être néfaste pour le bébé à naître ou provoquer des fausses couches. Il est associé à des malformations du crâne, du visage, du cœur et des vaisseaux sanguins, du cerveau et des membres. Il est dès lors extrêmement important de ne pas administrer de méthotrexate aux patientes enceintes ou qui envisagent une grossesse. Chez les femmes en âge d’avoir des enfants, il faut exclure toute possibilité de grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse avant de commencer le traitement. Vous devez éviter de tomber enceinte pendant que vous prenez du méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement, en utilisant au cours de cette période une méthode de contraception fiable (voir également la rubrique « Avertissements et précautions »).

Si vous tombez malgré tout enceinte pendant le traitement, ou suspectez une grossesse, parlez-en à votre médecin dès que possible. Vous devez obtenir un avis médical concernant le risque d’effets préjudiciables sur l’enfant du fait du traitement.

Si vous souhaitez tomber enceinte, vous devez consulter votre médecin, qui pourra vous adresser à un spécialiste pour des conseils avant le début prévu du traitement.

Allaitement

N’allaitez pas pendant le traitement parce que le méthotrexate passe dans le lait maternel. Si votre médecin traitant considère qu’un traitement par méthotrexate est absolument nécessaire pendant la période d’allaitement, vous devez arrêter d’allaiter.

Fertilité masculine

Les données disponibles n’indiquent pas une augmentation du risque de malformations ou de fausse couche si le père prend du méthotrexate à des doses inférieures à 30 mg/semaine. Il n’est néanmoins pas possible d’exclure totalement ce risque. Le méthotrexate peut être génotoxique. Cela signifie qu’il peut provoquer des mutations génétiques. Le méthotrexate peut affecter la production des spermatozoïdes avec la possibilité de provoquer des anomalies congénitales. Par conséquent, vous devez éviter de concevoir un enfant ou de donner du sperme pendant que vous prenez du méthotrexate et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des effets indésirables affectant le système nerveux central, tels que la fatigue et les vertiges, peuvent se produire pendant le traitement par IMETH. Dans certains cas, l’aptitude à conduire des véhicules et/ou à utiliser des machines peut par conséquent être altérée. Si vous vous sentez fatigué ou si vous avez des étourdissements, ne conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas de machines.

IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie contient du sodium

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol de sodium par dose, c’est-à-dire « sans sodium ».

Avertissement important concernant la dose de IMETH (méthotrexate):

Utilisez IMETH une fois par semaine seulement pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique active, du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la maladie de Crohn. L’utilisation d’une dose excessive de IMETH (méthotrexate) peut avoir des conséquences fatales. Veuillez lire très attentivement la rubrique 3 de cette notice. Si vous avez des questions, veuillez-vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien.

IMETH s’administre seulement une fois par semaine. Vous fixerez en accord avec votre médecin le jour de la semaine le plus approprié pour l’administration de votre injection.

Une utilisation incorrecte de IMETH peut engendrer des effets indésirables sévères, y compris des effets indésirables potentiellement mortels.

Posologie

La dose recommandée est :

Dose chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale de méthotrexate recommandée est 7,5 mg une fois par semaine. IMETH s’administre en une seule fois par injection sous la peau ou dans un muscle (voir la rubrique « Mode d’administration et durée du traitement »).

En cas d’efficacité insuffisante et si le traitement est bien toléré, la dose de IMETH peut être augmentée. La dose hebdomadaire moyenne est de 15 à 20 mg. On ne doit généralement pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg de IMETH. Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la dose doit, si possible, être progressivement réduite à la plus faible dose d’entretien efficace.

Utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans souffrant de formes polyarticulaires d’arthrite juvénile idiopathique

La dose recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle par semaine. En cas de réponse insuffisante, la dose hebdomadaire peut être augmentée jusqu’à 20 mg/m² de surface corporelle par semaine. Néanmoins, des contrôles réguliers doivent avoir lieu plus fréquemment. Le médicament doit être administré uniquement par injection sous-cutanée (sous la peau) ou intramusculaire (dans un muscle).

L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée en raison de l’expérience insuffisante dans ce groupe d’âge.

Adultes souffrant de formes sévères de psoriasis ou de rhumatisme psoriasique

Il est conseillé d’administrer une dose de test unique de 5 à 10 mg afin d’évaluer les éventuels effets indésirables. Cette dose peut être administrée par voie sous-cutanée (sous la peau) ou intramusculaire (dans un muscle).

Si, une semaine plus tard, aucune modification de la numération sanguine n’est observée, le traitement se poursuit avec une dose d’environ 7,5 mg. La dose peut être progressivement augmentée (par paliers de 5 à 7,5 mg par semaine et sous surveillance de la numération sanguine) jusqu’à obtention du résultat thérapeutique optimal. Généralement, une dose hebdomadaire de 20 mg peut être associée à une augmentation significative de la toxicité. Ne pas dépasser une dose de 30 mg par semaine. Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la dose doit être réduite chaque semaine jusqu’à la plus faible dose d’entretien efficace pour chaque patient.

Dose chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn

La durée du traitement est déterminée par le médecin traitant. Le traitement de la maladie de Crohn par IMETH est un traitement de longue durée.

· Initiation du traitement :

25 mg par semaine administrés par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Une réponse au traitement est attendue après approximativement 8 à 12 semaines.

· Poursuite du traitement :

15 mg par semaine administrés par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Ce médicament n’est pas indiqué chez les enfants atteints de la maladie de Crohn.

Patients souffrant d’une maladie des reins

La dose doit éventuellement être réduite chez les patients souffrant d’une maladie des reins.

Mode d’administration et durée du traitement

La durée du traitement est déterminée par le médecin traitant. IMETH s’injecte une fois par semaine. Il est conseillé de spécifier un jour de la semaine comme « jour de l’injection ».

IMETH s’administre par injection sous la peau ou dans un muscle. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis et du rhumatisme psoriasique par IMETH est un traitement de longue durée.

Polyarthrite rhumatoïde

On peut généralement s’attendre à une amélioration des symptômes après 4 à 8 semaines de traitement. Les symptômes peuvent réapparaître après l’arrêt de IMETH.

Formes sévères de psoriasis et rhumatisme psoriasique

On peut généralement s’attendre à une réponse au traitement après 2 à 6 semaines. En fonction du tableau clinique et des altérations des paramètres de laboratoire, on décidera ensuite d’arrêter ou de poursuivre le traitement.

Au début de votre traitement, peut vous être injecté par du personnel médical. Toutefois, votre médecin peut décider que vous pouvez apprendre à vous injecter vous-même. Vous serez alors convenablement formé à l’autoinjection. En aucun cas vous ne devrez essayer de vous auto-injecter le produit si vous n’avez pas été formé à cet effet.

Comment vous administrer vous-même une injection de IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie

Si vous avez des difficultés à manipuler la seringue, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien. N’essayez pas de vous administrer vous-même une injection si vous n’avez pas été formé à le faire. En cas de doute sur la conduite à tenir, interrogez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère.

Avant de vous administrer vous-même une injection de IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie

Vérifiez la date de péremption du médicament. Ne l’utilisez pas si cette date est dépassée.

Vérifiez que la seringue n’est pas endommagée et que la solution contenant le médicament ne contient pas de particule (limpide). Si elle ne l’est pas, utilisez une autre seringue.

Examinez le précédent site d’injection pour voir si la dernière injection a provoqué une rougeur, un changement de couleur de la peau, un gonflement, un suintement ou si le site est encore douloureux. Dans ce cas, appelez votre médecin ou votre infirmier/ère.

Décidez où vous allez vous injecter le médicament. Changez à chaque fois de site d’injection.

Instructions pour l’auto-injection de IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie

1) Se laver soigneusement les mains à l’eau et au savon.

2) S’asseoir ou s’allonger dans une position confortable et détendue. S’assurer que l’on peut voir le site d’injection.

3) La seringue est préremplie et prête à l’emploi. Ouvrir l’emballage en décollant entièrement la couche supérieure comme dans l’illustré ci-dessous.

4) Précaution : NE PAS saisir la seringue par le piston ou le protège-aiguille. Sortir la seringue de son emballage en la prenant par le corps comme dans l’illustré ci-dessous.

5) Examiner visuellement la seringue. On doit voir un liquide jaune au travers de la fenêtre de visualisation. Il est possible que l’on observe la présence d’une petite bulle d’air ; celle-ci n’affecte en rien l’injection et est sans danger.

6) Choisir un site d’injection et le désinfecter avec le tampon imbibé d’alcool fourni à cet effet. Il faut 30 à 60 secondes pour que cela soit efficace. Les sites d’injection possibles sont la peau de la paroi antérieure de l’abdomen et celle de la face antérieure de la cuisse.

7) Retirer le capuchon en maintenant le corps de la seringue.

Ne pas appuyer sur le piston avant l’injection pour éliminer les bulles d’air. Cela peut entraîner une perte de médicament. Après avoir retiré le capuchon, garder la seringue en main. Ne pas laisser la seringue entrer en contact avec quoi que ce soit afin d’avoir la garantie que l’aiguille reste propre.

8) Tenir la seringue dans la main que l’on utilise pour écrire et, de l’autre main, pincer délicatement entre le pouce et l’index la peau au site d’injection afin de former un pli. Veiller à maintenir ce pli cutané pendant toute la durée de l’injection.

9) Approcher la seringue du pli cutané (site d’injection) en dirigeant l’aiguille directement vers le site d’injection. Insérer toute la longueur de l’aiguille dans le pli cutané.

10) Enfoncer le piston avec le doigt jusqu’à ce que la seringue soit vide. On injecte ainsi le médicament sous la peau.

11) Retirer l’aiguille en tirant en ligne droite. Le protège-aiguille de la seringue vient automatiquement recouvrir l’aiguille de manière à éviter tout risque de piqûre accidentelle. On peut ensuite relâcher le pli cutané.

Remarque : le système de sécurité qui permet la libération du protège-aiguille ne peut être activé qu’après que la seringue ait été vidée en enfonçant le piston à fond. Pour éviter un hématome, ne pas frictionner le site d’injection après avoir réalisé l’auto-injection.

12) Jeter la seringue usagée dans le container spécial fourni à cet effet. Fermer hermétiquement le couvercle de ce container et le placer hors de portée des enfants. Si du méthotrexate souille accidentellement la surface de la peau ou les tissus mous, rincer abondamment avec de l’eau. Lorsque le container est plein, le remettre à votre pharmacien qui se chargera de l’éliminer. Ne pas le jeter avec les ordures ménagères.

Si vous avez utilisé plus de IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Respectez les recommandations posologiques de votre médecin traitant. Ne modifiez pas la dose de votre propre initiative.

Si vous soupçonnez que vous (ou quelqu’un d’autre) avez utilisé trop de IMETH, avertissez-en votre médecin ou contactez immédiatement le service des urgences de l’hôpital le plus proche. Il décidera des mesures thérapeutiques nécessaires en fonction de la sévérité de l’intoxication.

Un surdosage de méthotrexate peut provoquer des réactions toxiques sévères. Les symptômes d’un surdosage peuvent inclure des ecchymoses ou des saignements faciles, une faiblesse inhabituelle, des aphtes buccaux, des nausées, des vomissements, des selles noires ou sanglantes, toux avec sang ou vomi ressemblant à du marc de café et une diminution de la miction. Voir également rubrique 4.

Emportez l’emballage de votre médicament avec vous si vous vous rendez chez un médecin ou à l’hôpital. L’antidote en cas de surdosage est le folinate de calcium.

Si vous oubliez d’utiliser IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre, mais continuez à prendre la dose prescrite. Demandez conseil à votre médecin.

Si vous arrêtez d’utiliser IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie

Vous ne devez pas interrompre, ni arrêter le traitement par IMETH, sans avoir consulté votre médecin. Si vous soupçonnez des effets indésirables sévères, contactez immédiatement votre médecin pour lui demander conseil.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Avertissez immédiatement votre médecin si vous présentez subitement une respiration sifflante, des difficultés à respirer, un gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, une éruption cutanée ou des démangeaisons (en particulier si cela affecte tout votre corps).

Effets indésirables graves

Si vous développez l’un des effets indésirables suivants, contactez immédiatement votre médecin :

· symptômes pulmonaires (ces symptômes peuvent être une maladie généralisée ; une toux sèche irritative ; des essoufflements, des difficultés respiratoires au repos, des douleurs thoraciques ou de la fièvre),

· expectorations (crachats) ou toux accompagnées de sang,

· desquamation sévère de la peau ou formation de vésicules sur la peau,

· saignement (y compris vomissement de sang) ou ecchymoses inhabituels,

· diarrhée sévère,

· ulcères dans la bouche,

· selles noires ou goudronneuses,

· sang dans les urines ou les selles,

· petites taches rouges sur la peau,

· fièvre,

· coloration jaune de la peau (jaunisse),

· douleur ou difficultés à uriner,

· soif et/ou mictions fréquentes,

· crises d’épilepsie (convulsions),

· perte de conscience,

· vision floue ou diminution de la vision.

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés :

Très fréquents (plus d’1 patient sur 10) :

Perte d’appétit, nausées, vomissements, mal au ventre, inflammation et ulcères dans la bouche et la gorge, et élévation des enzymes hépatiques.

Fréquents (de 1 à 10 patients sur 100) :

Diminution de la formation des cellules sanguines avec réduction du nombre de globules blancs, de globules rouges et/ou de plaquettes (leucopénie, anémie, thrombopénie), maux de tête, fatigue, somnolence, inflammation des poumons (pneumonie) avec toux sèche non productive, essoufflement et fièvre, diarrhée, éruption cutanée, rougeur de la peau, démangeaisons.

Peu fréquents (de 1 à 10 patients sur 1 000) :

Diminution du nombre de cellules sanguines et de plaquettes, étourdissements, confusion, dépression, crises épileptiques, inflammation des vaisseaux sanguins, lésions pulmonaires, ulcères et hémorragie du tractus digestif, problèmes hépatiques, diabète, diminution des protéines sanguines, éruption cutanée urticarienne (isolée), sensibilité à la lumière, peau brune, chute des cheveux, augmentation des nodules rhumatismaux, zona, psoriasis douloureux, douleurs articulaires ou musculaires, ostéoporose (réduction de la masse osseuse), inflammation et ulcères de la vessie (éventuellement avec présence de sang dans les urines), mictions douloureuses, réactions allergiques sévères, inflammation et ulcères du vagin, ralentissement de la cicatrisation des plaies.

Rares (de 1 à 10 patients sur 10 000) :

Inflammation de la poche qui entoure le cœur, liquide dans la poche qui entoure le cœur, perturbations importantes de la vision, sautes d’humeur, hypotension, caillot de sang, maux de gorge, interruption de la respiration, asthme, inflammation du tractus digestif, sang dans les selles, inflammation des gencives, digestion anormale, hépatite aiguë (inflammation du foie), modification de la couleur des ongles, acné, taches rouges ou pourpres dues à une hémorragie vasculaire, fractures osseuses, insuffisance rénale, production d’urine réduite ou absente, troubles électrolytiques, réduction de la formation de spermatozoïdes, troubles des menstruations.

Très rares (moins de 1 patient sur 10 000) :

Infections, insuffisance sévère de la moelle osseuse, insuffisance hépatique, ganglions gonflés, insomnie, douleur, faiblesse musculaire, fourmillements et picotements, altérations du goût (goût métallique), inflammation du revêtement du cerveau provoquant une paralysie ou des vomissements, yeux rouges, lésion de la rétine de l’œil, liquide dans les poumons, vomissements de sang, boutons de fièvre, protéines dans les urines, fièvre, perte du désir sexuel, difficultés à avoir une érection, infection autour d’un ongle de la main, sévères complications au niveau du tractus digestif, furoncles, petits vaisseaux sanguins dans la peau, infections fongiques, lésions des vaisseaux sanguins de la peau, écoulement vaginal, infertilité, développement des seins chez les hommes (gynécomastie), troubles lymphoprolifératifs (augmentation excessive des globules blancs).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

Certaines infections du cerveau (leucoencéphalopathie), saignements au niveau des poumons, lésions osseuses au niveau de la mâchoire (secondaires à une augmentation excessive des globules blancs), destruction des tissus au point d’injection, gonflement, rougeurs et desquamation de la peau.

Lorsque le méthotrexate est administré par voie intramusculaire, des effets indésirables locaux (sensation de brûlure) ou des dommages (formation d’abcès stériles, destruction du tissu adipeux) au site d’injection peuvent survenir fréquemment. L’administration sous-cutanée de méthotrexate est bien tolérée localement. Seules de légères réactions cutanées locales ont été observées et ces réactions diminuent au cours du traitement.

Le méthotrexate peut provoquer une diminution du nombre de globules blancs et une moindre résistance aux infections. Si vous présentez une infection avec des symptômes tels que fièvre et détérioration grave de votre état général ou fièvre accompagnée de symptômes d’une infection locale tels que maux de gorge, douleur au niveau du pharynx, douleur buccale ou problèmes urinaires, consultez immédiatement votre médecin. Il procédera à une analyse de sang afin de déceler une éventuelle diminution du nombre de globules blancs (agranulocytose). Il est important d’informer votre médecin du médicament que vous prenez.

Le méthotrexate peut provoquer des effets indésirables graves (représentant parfois une menace pour le pronostic vital). Par conséquent, votre médecin procédera régulièrement à des analyses pour détecter l’éventuelle apparition d’anomalies sanguines (par exemple faible nombre de globules blancs ou de plaquettes, lymphome) et de modifications des fonctions rénale et hépatique.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette de la seringue préremplie et sur la boîte en carton après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver la seringue dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture.

A usage unique.

Toute solution non utilisée doit être éliminée.

N’utilisez pas ce médicament si la solution n’est pas limpide et contient des particules.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie  

· La substance active est : le méthotrexate.

1 seringue préremplie de 0,7 ml contient 17,5 mg de méthotrexate.

1 ml de solution contient 25 mg de méthotrexate.

· Les autres excipients sont :

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium et eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie et contenu de l’emballage extérieur  

IMETH 17,5 mg/0,7 ml, solution injectable en seringue préremplie contient une solution limpide de couleur jaune. Les seringues préremplies sont munies d’une aiguille pour injection et d’un dispositif de sécurité destiné à empêcher les piqûres accidentelles et la réutilisation.

IMETH 17,5 mg/0,7 ml est disponible dans des boîtes de 1, 4, 6 et 24 seringues préremplies.

Deux tampons alcoolisés par seringue sont inclus dans chaque boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

NORDIC GROUP B.V.

SIRIUSDREEF 41

2132 WT HOOFDDORP

PAYS-BAS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

NORDIC PHARMA

251 BOULEVARD PEREIRE

75017 PARIS

Fabricant  

CENEXI - LABORATOIRES THISSEN SA

RUE DE LA PAPYREE 2-6

B-1420 BRAINE-L'ALLEUD

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).