Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 09/12/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

GRANOCYTE 13 Millions UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable / perfusion en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Lénograstim* (rHu G-CSF)......................................................... 13,4 millions d’Unités Internationales

(correspondant à 105 microgrammes)

Par ml après reconstitution

*Produit par la technique de l’ADN recombinant sur des cellules d’Ovaire d’Hamster Chinois (CHO).

Excipient(s) à effet notoire : phénylalanine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre et solvant pour solution injectable / perfusion en seringue préremplie

· Poudre blanche

· Solvant : solution limpide et incolore

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

GRANOCYTE est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 2 ans dans :

1) La réduction de la durée des neutropénies chez les patients (avec néoplasie non myéloïde) recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénies sévères et prolongées.

2) La réduction de la durée des neutropénies sévères et des complications associées chez les patients au cours des chimiothérapies établies, connues pour être associées à une incidence significative de neutropénies fébriles.

3) La mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells), chez les patients et chez les donneurs sains.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Ce traitement doit être instauré et suivi en collaboration avec un centre spécialisé en oncologie et/ou en hématologie.

La dose recommandée de GRANOCYTE est de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour, dose d'efficacité équivalente à celle de 0,64 MUI (5µg) par kg et par jour :

· après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques,

· après chimiothérapie cytotoxique établie,

· pour la mobilisation de PBPCs après chimiothérapie.

GRANOCYTE 13 Millions UI/ml est utilisé chez les patients de surface corporelle jusqu'à 0,7 m².

Pour la mobilisation de PBPCs avec GRANOCYTE seul, la dose recommandée est de 1,28 MUI (10µg) par kg et par jour.

Adultes

Après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, GRANOCYTE doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour en perfusion IV de 30 minutes, diluée dans du sérum salé isotonique ou en injection sous cutanée SC. La première dose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la greffe de moelle osseuse.

L'administration doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé avec un retour à un nombre de neutrophiles stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement.

Il est prévisible qu'au jour 14 après la greffe de moelle, 50% des patients auront récupéré un nombre de neutrophiles normal ou compatible, avec l'arrêt du traitement.

Après une chimiothérapie cytotoxique établie, GRANOCYTE doit être utilisé quotidiennement à la dose recommandée de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour en injection sous-cutanée. La première dose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la fin de la chimiothérapie cytotoxique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

L'administration quotidienne de GRANOCYTE doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit retourné à un niveau stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement.

Une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles peut apparaître dans les 2 premiers jours de traitement, toutefois le traitement par GRANOCYTE ne doit pas être arrêté, car avec la poursuite du traitement, le nadir survient plus tôt et la récupération plus rapidement.

Pour la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs) après chimiothérapie, GRANOCYTE doit être administré quotidiennement, à la dose recommandée de 19,2 MUI (150 µg) par m² et par jour en injection sous-cutanée débutant entre le 1er et le 5ème jour après la fin de la chimiothérapie, en fonction du protocole de chimiothérapie utilisé pour la mobilisation.

GRANOCYTE doit être maintenu jusqu’à la dernière leucophérèse

La leucophérèse doit avoir lieu lorsque le nombre des leucocytes, après le nadir, est en augmentation ou après évaluation des numérations des cellules CD34⁺ établies par une méthode validée. Chez les patients qui n'ont pas été intensivement pré-traités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de ≥ 2,0x10⁶ cellules CD34⁺ collectées par kg.

Pour mobiliser les PBPCs avec GRANOCYTE seul, celui-ci doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 1,28 MUI (10 µg) par kg et par jour en injection sous-cutanée pendant 4 à 6 jours.

La leucophérèse doit avoir lieu entre les jours 5 et 7.

Chez les patients qui n'ont pas été intensivement pré-traités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de ≥ 2,0x10⁶ cellules CD34⁺ collectées par kg.

Chez les donneurs sains, l'administration quotidienne par voie sous-cutanée pendant 5 à 6 jours d'une dose de 10µg/kg permet d'obtenir la collecte de ≥ 3,0x10⁶ cellules CD34⁺ collectées par kg à partir d'une seule leucophérèse chez 83% des sujets, à partir de 2 leucophérèses chez 97% des sujets.

Patients âgés

Les essais cliniques avec GRANOCYTE ont inclus un petit nombre de patients jusqu'à 70 ans, mais des études spécifiques n'ont pas été entreprises chez des patients âgés et des recommandations de doses spécifiques ne peuvent donc pas être faites.

Population pédiatrique

La dose chez les enfants âgés de plus de 2 ans et chez les adolescents est la même que celle chez les adultes lorsqu’elle est utilisée pour réduire la durée des neutropénies après une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse ou après une chimiothérapie cytotoxique.

Des données très limitées sont disponibles dans la mobilisation des cellules souches périphériques à la dose adulte.

La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE chez des enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies.

GRANOCYTE 13 Millions UI/ml peut être considéré comme le dosage le plus approprié chez l’enfant de surface corporelle allant jusqu'à 0,7 m².

Mode d’administration

GRANOCYTE peut être administré par injection sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse. Des recommandations particulières pour la manipulation et la préparation du produit sont données dans la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

GRANOCYTE ne doit pas être utilisé pour augmenter l'intensité de la dose d'une chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages et des associations établis, car le médicament peut réduire la myélotoxicité sans avoir d'effet sur la toxicité globale des chimiothérapies.

Il ne doit pas être administré en même temps qu'une chimiothérapie cytotoxique.

Il ne doit pas être administré à des patients :

· souffrant de néoplasie myéloïde autre qu'une leucémie aiguë myéloïde de novo ;

· âgés de moins de 55 ans et souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo et/ou

· souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo avec cytogénétique favorable : t (8;21), t (15;17) et inv (16).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Croissance des cellules malignes :

Les G-CSFs peuvent promouvoir la croissance de cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés avec certaines cellules non myéloïdes in vitro.

La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE chez des patients souffrant de syndrome myélodysplasique, de leucémie aiguë myéloïde secondaire ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé dans ces indications. Une attention particulière doit être apportée afin de différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde.

Les essais cliniques n'ont pas établi si GRANOCYTE influence la progression des syndromes myélodysplasiques en leucémies aiguës myéloïdes.

Une attention particulière doit donc être apportée dans son utilisation dans toute situation de syndrome préleucémique.

Etant donné que certaines tumeurs non spécifiques peuvent exceptionnellement exprimer un récepteur de G-CSF, il convient de surveiller particulièrement l'éventualité d'un regain de croissance tumorale lors d'un traitement par G-CSF.

Chez les enfants atteints de LAL (Leucémie Aiguë Lymphoblastique)

Un risque augmenté de leucémie aiguë myéloïde secondaire ou de syndrome myélodysplasique associé aux G-CSFs a été rapporté chez des enfants atteints de LAL.

Un risque comparable a été établi par une revue systématique de 25 études randomisées contrôlées chez 12 804 patients adultes atteints de tumeur solide ou de lymphome, risque cependant sans impact négatif sur les résultats à long terme chez les adultes étudiés.

Par conséquent, GRANOCYTE devrait être utilisé chez les enfants, en particulier ceux dont le pronostic à long terme est favorable, uniquement après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfices à court terme versus risques à long terme.

Hyperleucocytose :

Au cours des essais cliniques, il n'a jamais été observé d'hyperleucocytose > 50x10⁹/l chez les 174 patients traités par 5 µg/kg/j (0,64x10⁶ UI/kg/j) après une greffe de moelle. Une numération des globules blancs > 70x10⁹/l a été observée chez moins de 5% des patients qui ont reçu une chimiothérapie et ont été traités par GRANOCYTE à 5 µg/kg/j (0,64x10⁶ UI/kg/j). Aucun événement indésirable directement imputable à ce degré d'hyperleucocytose n’a été rapporté.

Eu égard aux risques potentiels associés aux hyperleucocytoses sévères, une numération leucocytaire doit être réalisée à intervalles réguliers pendant le traitement par GRANOCYTE.

Si le nombre de leucocytes dépasse 50x10⁹/l après la date attendue du nadir, GRANOCYTE doit être arrêté immédiatement.

Lorsque GRANOCYTE est administré pour mobiliser des PBPCs, GRANOCYTE doit être arrêté si le nombre de leucocytes dépasse 70x10⁹/l.

Effets indésirables pulmonaires :

De rares (> 0,01% et < 0,1%) effets indésirables pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été rapportés après administration de G-CSFs.

Ce risque peut être accru chez les patients ayant eu un diagnostic récent d’infiltrations pulmonaires ou de pneumonie.

La survenue de signes ou de symptômes pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltrations pulmonaires avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent représenter les premiers symptômes d'un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA).

GRANOCYTE doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit dès lors être initié.

Chez des donneurs sains et des patients, des évènements indésirables pulmonaires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltrations pulmonaires, dyspnée et hypoxie) ont été rapportés après commercialisation. En cas d’évènement indésirable pulmonaire suspecté ou avéré, l’arrêt du traitement par GRANOCYTE doit être envisagé et accompagné d’une prise en charge médicale appropriée.

Évènements thromboemboliques veineux et artériels :

Des cas de thromboembolie veineuse (comme des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires) et de thromboembolie artérielle (comme des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux) ont été rapportés chez des donneurs traités par lénograstim. Une surveillance étroite est recommandée chez les donneurs et les patients présentant des facteurs de risque connus de thrombose (voir rubrique 4.8).

Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques :

Il convient d’être particulièrement attentif à la récupération plaquettaire car, dans les essais contrôlés, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les patients traités par GRANOCYTE que ceux traités par placebo.

L'effet de GRANOCYTE sur l'incidence et la sévérité de la maladie du greffon contre l'hôte, aiguë et chronique, n'a pas été encore clairement déterminé.

Au cours d’une chimiothérapie cytotoxique établie :

L’utilisation de GRANOCYTE n’est pas recommandée de 24 heures avant à 24 heures après la fin de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5).

L'innocuité de l'utilisation de GRANOCYTE n'a pas été établie avec l'emploi des agents anticancéreux ayant une myélotoxicité cumulative ou prédominante sur la lignée plaquettaire (nitrosourées - mitomycine). Dans ces situations, l'utilisation de GRANOCYTE pourrait même conduire à une majoration des toxicités, notamment plaquettaires.

Risques associés à l'augmentation de doses de chimiothérapie :

La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE doivent encore être établies dans le contexte de chimiothérapies intensifiées.

Il ne doit pas être utilisé pour diminuer, au-delà des limites établies, l'intervalle entre les cycles ni pour augmenter les doses des chimiothérapies. En effet, dans un essai de phase II d'intensification avec GRANOCYTE, les toxicités non myéloïdes sont devenues les facteurs limitants.

Précautions particulières dans la mobilisation des PBPCs :

Choix de la méthode de mobilisation :

Des études cliniques effectuées dans une même population de patients ont montré que la mobilisation des PBPCs, mesurée par le même laboratoire était plus importante quand GRANOCYTE était utilisé après chimiothérapie que lorsqu'il était utilisé seul. Cependant le choix entre ces deux méthodes de mobilisation doit prendre en considération l'ensemble des objectifs thérapeutiques pour chaque patient.

Traitement antérieur par des agents cytotoxiques et/ou par radiothérapie :

Chez des patients ayant été soumis antérieurement à une chimiothérapie intensive et/ou à un traitement par radiothérapie, il peut se révéler difficile d'obtenir le seuil minimum acceptable de PBPCs (≥ 2x10⁶ cellules CD34⁺/kg) et par conséquent une récupération hématologique suffisante.

Une greffe des PBPCs doit être planifiée précocement au cours du traitement des patients et une attention particulière portée au nombre de PBPCs mobilisées avant l'administration d'une chimiothérapie à forte dose. Si les gains devaient se révéler insuffisants, le programme de greffe devrait être remplacé par d'autres formes de traitement.

Détermination de la richesse des collections de PBPCs :

Une attention particulière doit être portée à la méthode de quantification des PBPCs collectées compte-tenu de la variabilité des résultats de la détermination des cellules CD34⁺ observée entre différents laboratoires en utilisant la technique de cytométrie de flux. La recommandation d'un seuil minimum ≥ 2x10⁶ cellules CD34⁺/kg pour obtenir une récupération hématologique correcte est basée sur des résultats publiés dans la littérature. Toutefois le seuil minimum n'est pas clairement défini. Des collections supérieures à 2x10⁶ cellules CD34⁺/kg sont associées à une récupération plus rapide, y compris celle des plaquettes, alors que des collections inférieures sont associées à une récupération plus lente.

Chez les donneurs sains :

La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs), procédure sans bénéfice direct pour les donneurs sains, doit impérativement être envisagée selon les réglementations nationales relatives aux dons de moelle osseuse quand celles-ci sont définies.

La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE n'ont pas été établies chez les donneurs âgés de plus de 60 ans. Dès lors, la procédure n'est pas recommandée chez ces sujets. Selon les réglementations nationales et en l'absence d'études spécifiques, des donneurs mineurs ne doivent pas être envisagés.

La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs) ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques en particulier hématologiques retenus pour le don de moelle osseuse.

Une hyperleucocytose (leucocytes ³ 50x10⁹/l) a été observée chez 24% des sujets étudiés.

Une thrombopénie (numération plaquettaire < 100x10⁹/l) due au procédé d'aphérèse a été observée chez 42% des sujets étudiés et des valeurs < 50x10⁹/l ont occasionnellement été notées après leucophérèse sans aucun signe clinique et avec retour aux valeurs normales dans tous les cas.

C'est pourquoi la mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs) ne doit pas être réalisée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou qui ont pu manifester des anomalies de l'hémostase. Lorsque plus d'une leucophérèse est nécessaire, une attention particulière doit être portée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100x10⁹/l avant l'aphérèse ; celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75x10⁹/l.

La sélection des donneurs doit être réalisée en tenant compte de la qualité de l'accès veineux, et l'insertion d'un cathéter veineux central doit être évitée autant que possible.

Des modifications cytogénétiques transitoires ont été observées chez les donneurs sains suite à l’utilisation de G-CSF. La signification de ces changements est inconnue.

Un suivi à long terme des données de tolérance des donneurs est en cours. Néanmoins, le risque de développement d’un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque donneur fasse l’objet d’un enregistrement et d’une surveillance systématiques par les centres de cytaphérèse pendant au moins 10 ans afin d’assurer le suivi de la tolérance à long terme.

Chez les receveurs de cellules souches allogéniques obtenues après mobilisation par GRANOCYTE :

Il semblerait que l'administration des cellules souches allogéniques soit associée à un risque accru de réaction chronique du greffon contre l'hôte (GVH) ; or, les données sur l'évolution à long terme de telles greffes sont peu abondantes.

Autres précautions :

La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE n'ont pas été établies chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique.

Chez les patients ayant des réserves médullaires diminuées, par exemple après chimiothérapie intensive / radiothérapie extensive, la réponse neutrophile est parfois diminuée et la tolérance de GRANOCYTE n'a pas été établie.

Suite à l’administration de facteurs de stimulation granulocytaire (G-CSFs), des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas isolés de rupture splénique ont été observés chez des donneurs sains et chez des patients. Par conséquent, la taille de la rate doit être surveillée attentivement (par exemple : examen clinique, échographie).

Un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé lorsque des douleurs de la partie supérieure gauche de l’abdomen ou de l’extrémité de l’épaule sont rapportées.

Un syndrome de fuite capillaire a été rapporté après l’administration de G-CSFs et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration.

Si les patients développent des symptômes de syndrome de fuite capillaire, l’administration de lénograstim doit être interrompue, et un traitement symptomatique approprié, pouvant inclure le recours à des soins intensifs, doit être instauré (voir rubrique 4.8).

L’utilisation de GRANOCYTE chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d’anémie falciforme peut potentiellement être associée à la survenue de crise drépanocytaire.

Par conséquent, GRANOCYTE doit être prescrit avec précaution chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d’anémie falciforme.

Des cas de glomérulonéphrite ont été rapportés chez des patients et des donneurs recevant du lénograstim. Généralement, les épisodes de glomérulonéphrite ont été résolus après une réduction de dose ou l’arrêt du G-CSF. Une surveillance des analyses d’urine est recommandée.

GRANOCYTE contient de la phénylalanine, qui peut être nocive chez les personnes atteintes de phénylcétonurie.

Des cas d’aortite ont été rapportés après l’administration de G-CSFs chez des donneurs sains et chez des patients atteints de cancer. Les symptômes ressentis comprenaient de la fièvre, des douleurs abdominales, un malaise, des douleurs dorsales et une augmentation des marqueurs de l’inflammation (par exemple la protéine C-réactive et le taux de globules blancs). Dans la plupart des cas, l’aortite a été diagnostiquée par tomodensitométrie et s’est généralement résolue après l’arrêt du G-CSF. Voir également la rubrique 4.8.

Traçabilité :

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'utilisation de GRANOCYTE n'est pas recommandée dans la période des 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie, du fait de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4).

Les interactions possibles avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques ou des cytokines restent à déterminer par des études cliniques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe aucune donnée disponible portant sur l’utilisation du lénograstim chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le risque potentiel n’est pas connu dans l’espèce humaine.

GRANOCYTE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n’y a pas de données sur le passage du lénograstim dans le lait maternel humain. Le passage du lénograstim dans le lait maternel n’a pas été étudié chez l’animal. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par GRANOCYTE.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  

Le profil de tolérance est comparable chez les enfants, les adolescents et les adultes.

· Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques :

Dans les essais contrôlés en double aveugle versus placebo, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les patients traités par GRANOCYTE que chez ceux traités par placebo. Cependant, il n'en a pas résulté d'augmentation des phénomènes hémorragiques et le nombre médian de jours entre la greffe et la dernière transfusion de plaquettes était similaire dans les deux groupes (voir rubrique 4.4).

· Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques et dans la neutropénie induite par la chimiothérapie :

Dans les essais cliniques, l'incidence des évènements indésirables rapportés (15 %) a été la même chez les patients traités par GRANOCYTE ou par le placebo.

Ces évènements indésirables sont ceux habituellement rencontrés avec ce type de traitement et observés chez les patients traités par chimiothérapie.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : infections/inflammations de la cavité buccale, septicémie et infections, fièvre, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements, nausées, éruption cutanée, alopécie et céphalées.

· Dans la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs) chez les donneurs sains :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été transitoires et d’intensité faible à modérée : douleurs, douleurs osseuses, douleurs dorsales, asthénie, fièvre, céphalées et nausées, élévation des ASAT/ALAT, des phosphatases alcalines et du taux de LDH.

Une thrombopénie due au procédé d'aphérèse et une leucocytose ont été observées chez respectivement 42% et 24 % des sujets étudiés.

Des cas fréquents mais généralement asymptomatiques de splénomégalie et de très rares cas de rupture splénique ont été rapportés.

Des réactions allergiques incluant une anaphylaxie ont été très rarement rapportées après la première administration sous cutanée de lénograstim.

· Effets indésirables pouvant engager le pronostic vital, rapportés depuis la mise sur le marché :

Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n’est pas initié à temps, a été peu fréquemment rapporté (≥ 1/1000 à < 1/100) depuis la mise sur le marché, principalement chez des patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie après l’administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (voir rubrique 4.4).

Fréquences des effets indésirables issues des études cliniques et des données recueillies depuis la mise sur le marché :

Très fréquent (≥10%) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à ≤1/100) ; rare (≥1/10000 à ≤1/1000) ; très rare (≤1/10000) ; inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Classes de Systèmes d’Organes MedDRA

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence indéterminée

Investigations

Elévation du taux de LDH

Augmentation de la Protéine C-réactive

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucocytose,

Thrombocytopénie

Augmentation du volume de la rate

Rupture de la rate (5)

Affections du système nerveux

Céphalées,

Fatigue

Affections vasculaires

Syndrome de fuite capillaire (6)

Aortite

Thromboembolie veineuse

Thromboembolie artérielle

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Hémoptysie (8)

Œdème pulmonaire (3),

Pneumonie interstitielle,

Infiltrations pulmonaires,

Fibroses pulmonaires, Hémorragie pulmonaire (8)

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Vascularites cutanées,

Syndrome de Sweet (4),

Erythème noueux,

pyoderma gangrenosum,

Syndrome de Lyell

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs musculo-squelettiques (7)

Douleurs (1)

Affections du rein et des voies urinaires

Glomérulonéphrite

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réactions au site d’injection

Affections du système immunitaire

Réaction allergique,

Choc anaphylactique

Affections hépato-biliaires

Elévation des ASAT/ALAT (2),

Elévation des phosphatases alcalines

1 / Le risque d’apparition de douleurs est augmenté chez les personnes présentant un taux élevé de globules blancs, particulièrement lorsque la numération atteint ≥ 50 x10⁹ /l.

2 / Une élévation transitoire des transaminases ASAT et/ou ALAT a été observée. Dans la majorité des cas, ces anomalies des fonctions hépatiques s’améliorent à l’arrêt du lénograstim.

3 / Certains cas de troubles respiratoires rapportés ont entrainé une défaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) pouvant être fatals.

4 / Les cas de syndrome de Sweet, d'érythème noueux et de pyoderma gangrenosum ont principalement été décrits chez des patients souffrant d'hémopathies malignes connues pour être associées à des dermatoses neutrophiliques, mais également dans des neutropénies non malignes.

5 / Des cas de rupture de rate chez des donneurs sains et chez des patients ont été rapportés après administration de G-CSFs (voir rubrique 4.4).

6 / Des cas de syndromes de fuite capillaire pouvant engager le pronostic vital ont été rapportés depuis la mise sur le marché.

7 / Incluant douleur osseuse, douleur dorsale, arthralgie, myalgie et douleur dans les extrémités

8 / Des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés tels que dyspnée, hypoxie ou hémoptysie, incluant très rarement un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les effets d’un surdosage en GRANOCYTE n’ont pas été établis (voir rubrique 5.3).

Habituellement, l'arrêt de GRANOCYTE se traduit par une diminution de 50% des neutrophiles circulants en 1 à 2 jours, avec retour à un niveau normal en 1 à 7 jours. Un nombre de leucocytes d'environ 50x10⁹/l a été observé chez l'un des trois patients ayant reçu les doses les plus élevées de GRANOCYTE, 40 µg/kg/j (5,12 MUI/kg/j) le 5ème jour du traitement.

Chez l'homme, des doses jusqu'à 40 µg/kg/j n'ont pas entraîné d'effet toxique, à l'exception de douleurs osseuses et musculaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : cytokines, code ATC : L03AA10

Le lénograstim (rHuG-CSF) appartient au groupe des cytokines, protéines biologiquement actives qui régulent la différenciation et la croissance cellulaires.

rHuG-CSF est un facteur qui stimule les progéniteurs des polynucléaires neutrophiles comme cela a été démontré par l'augmentation dans le sang périphérique du nombre de CFU-S et CFU-GM.

GRANOCYTE entraîne une augmentation notable du nombre des polynucléaires neutrophiles du sang périphérique dans les 24 heures suivant son administration. Cette élévation des polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante entre 1 et 10 µg/kg/j. A la dose recommandée, des administrations répétées entraînent une augmentation de la réponse en neutrophiles. Les polynucléaires neutrophiles produits en réponse à GRANOCYTE expriment des fonctions normales de chimiotactisme et de phagocytose.

Comme d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, les G-CSFs ont montré in vitro des propriétés stimulantes sur les cellules endothéliales humaines.

L'utilisation de GRANOCYTE chez les patients qui reçoivent une greffe de moelle ou qui sont traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de la durée de la neutropénie et de ses complications associées.

L'administration de GRANOCYTE, seul ou après chimiothérapie, mobilise les cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique. Ces cellules (PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells) peuvent être recueillies et administrées après chimiothérapie à haute dose, soit à la place soit en association à une greffe de moelle. Les PBPCs administrées, obtenues par mobilisation avec GRANOCYTE, se sont révélées capables de reconstituer l'hématopoïèse et d'accélérer la reprise du greffon.

L'indépendance des patients vis à vis des transfusions plaquettaires est ainsi acquise plus rapidement par rapport à la greffe autologue de moelle.

L'analyse globale des données de 3 études cliniques contrôlées conduites en double-aveugle versus placebo chez 861 patients (dont 411 âgés de plus de 55 ans) a montré un rapport bénéfice/risque favorable de l'administration du lénograstim chez les patients âgés de plus de 55 ans recevant une chimiothérapie conventionnelle pour une leucémie aiguë myéloïde de novo, à l'exception des leucémies aiguës myéloïdes avec cytogénétique favorable : t (8 ;21), t (15 ;17) et inv. (16).

Dans ce sous-groupe de patients âgés de plus de 55 ans, le bénéfice de l'administration de GRANOCYTE se traduit par l'accélération de la récupération neutrophile, l'augmentation du pourcentage de patients sans épisode infectieux, et la réduction de la durée des infections, de l'hospitalisation et de l'antibiothérapie IV. Cependant, ces résultats favorables n'ont été associés ni avec une diminution de l'incidence des infections sévères ou à pronostic vital, ni avec une diminution de la mortalité liée aux infections.

Les données d'une étude contrôlée versus placebo, en double-aveugle, conduite chez 446 patients souffrant de leucémie aigüe myéloïde de novo, ont montré que :

· dans le sous-groupe de 99 patients avec cytogénétique favorable, la durée de survie sans événement était significativement plus courte dans le bras lénograstim que dans le bras placebo, et que la durée de la survie globale avait tendance à être plus courte dans le bras lénograstim que dans le bras placebo ;

· ces résultats sur la survie ne sont pas retrouvés dans le sous-groupe de patients avec cytogénétique non favorable.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de GRANOCYTE est dépendante de la dose et du temps.

Au cours d'administrations répétées de GRANOCYTE, le pic sérique à la fin de la perfusion IV ou après injection SC est proportionnel à la dose injectée, sans qu'un effet cumulatif n'ait pu être mis en évidence.

A la dose recommandée, la biodisponibilité absolue de GRANOCYTE est de 30%. Le volume de distribution apparent (Vdss) est approximativement de 1 l/kg et le temps de présence moyen proche de 7 h après administration sous-cutanée.

La demi-vie sérique apparente de GRANOCYTE par voie sous-cutanée est d’environ 3 - 4 heures à l'état d'équilibre (administrations répétées) et plus courte (1 - 1,5 heure) après administrations IV répétées.

La clairance plasmatique du rHuG-CSF est multipliée par 3 (de 50 à 150 ml/mn) au cours d'administrations sous-cutanées répétées.

Le lénograstim est peu éliminé sous forme inchangée dans l'urine (moins de 1% de la dose) car il doit être métabolisé en peptides endogènes. Le pic sérique du lénograstim est proche de 100 pg/ml/kg à la dose recommandée en sous-cutanée après administrations répétées. Il existe une corrélation positive entre la dose et la concentration sérique de GRANOCYTE et entre la réponse neutrophile et la quantité totale de lénograstim retrouvée dans le sérum.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Chez l'animal, les études de toxicité aiguë (jusqu'à 1000 µg/kg/j chez la souris) et subaiguë (jusqu'à 100 µg/kg/j chez le singe) ont montré que les effets d'un surdosage se limitaient à une exacerbation réversible des effets pharmacologiques.

Les études animales chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène de GRANOCYTE. Une augmentation de l’incidence des avortements spontanés a été observée chez le lapin, mais aucune malformation n’a été remarquée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Poudre :

Arginine

Phénylalanine

Méthionine

Mannitol (E 421)

Polysorbate 20

Acide chlorhydrique dilué (pour ajustement du pH)

Solvant :

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

30 mois

Après reconstitution ou dilution, une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois, la stabilité en cours d’utilisation du produit reconstitué ou dilué a été démontrée pendant 24 heures entre +2 °C et +8 °C (au réfrigérateur).

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas +30 °C.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution ou dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

105 microgrammes de poudre dans un flacon (verre de type 1) muni d’un bouchon (caoutchouc type 1 butyl) + 1 ml de solvant en seringue préremplie (verre de type 1) avec un capuchon + 2 aiguilles (19 G et 26 G) ; boîte de 1 ou 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

En raison d’un risque possible de contamination microbienne, la seringue préremplie de solvant est à usage unique.

Instructions concernant la préparation

Les flacons de GRANOCYTE sont à usage unique.

GRANOCYTE doit être reconstitué avant administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse.

Préparation de la solution reconstituée de GRANOCYTE :

· En utilisant l’aiguille 19 G fournie dans l’emballage et la seringue préremplie à usage unique de solvant prête à l’emploi, ajouter de façon aseptique le contenu d’une seringue préremplie de solvant pour GRANOCYTE au flacon de GRANOCYTE.

· Agiter doucement jusqu’à dissolution complète. Ne pas agiter vigoureusement.

· La solution parentérale reconstituée doit être limpide et exempte de particules.

· La solution parentérale reconstituée doit préférablement être utilisée immédiatement après la préparation. Pour les conditions de conservation du produit reconstitué/dilué, voir la rubrique 6.3.

Préparation pour administration sous-cutanée :

· Préparer une solution reconstituée de GRANOCYTE comme décrit ci-dessus.

· En maintenant la seringue avec l’aiguille 19 G insérée dans le flacon, prélever le volume nécessaire de la solution reconstituée du flacon. Retirer l’aiguille utilisée pour la reconstitution et adapter sur la seringue l’aiguille 26 G fournie pour l’injection sous-cutanée.

· Administrer immédiatement par injection sous-cutanée (se reporter à la rubrique 4.2 pour les recommandations d’administration).

Préparation de la solution pour perfusion pour administration intraveineuse :

Dans le cas d’une utilisation par voie intraveineuse, GRANOCYTE doit être dilué après reconstitution.

· Préparer une solution reconstituée de GRANOCYTE comme décrit ci-dessus.

· En maintenant la seringue avec l’aiguille insérée dans le flacon, prélever le volume nécessaire de la solution reconstituée du flacon.

· Diluer la solution reconstituée de GRANOCYTE à la concentration souhaitée en injectant le volume nécessaire soit dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% soit dans une solution de glucose à 5%.

· Administrer par voie IV (se reporter à la rubrique 4.2 pour les recommandations d’administration).

· GRANOCYTE est compatible avec les dispositifs habituels pour administration injectable après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% (poches en chlorure de polyvinyle ou flacons en verre) ou dans une solution de glucose à 5% (flacons en verre).

· Une dilution de GRANOCYTE 13 Millions UI/ml à une concentration finale de moins de 0,26 millions d'UI/ml (2 µg/ml) n'est pas recommandée. Un flacon de GRANOCYTE 13 Millions UI/ml reconstitué ne doit pas être dilué dans plus de 50 ml.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CHUGAI PHARMA FRANCE

TOUR FRANKLIN, ARCHE SUD

100/101 QUARTIER BOIELDIEU

92042 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009349 756-77 : poudre en flacon (verre) + 1 ml de solvant en seringue préremplie (verre) + 2 aiguilles, boîte de 1

· 34009349 757-38 : poudre en flacon (verre) + 1 ml de solvant en seringue préremplie (verre) + 2 aiguilles, boîte de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière : 3 mois.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 09/12/2020

Dénomination du médicament

GRANOCYTE 13 Millions UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie

Lénograstim

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que GRANOCYTE 13 Millions UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser GRANOCYTE 13 Millions UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie ?

3. Comment utiliser GRANOCYTE 13 Millions UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver GRANOCYTE 13 Millions UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : cytokines - code ATC : L03AA10

Le nom de votre médicament est GRANOCYTE, 13 Millions UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable / perfusion en seringue préremplie (appelé GRANOCYTE dans cette notice).

GRANOCYTE contient une substance active appelée lénograstim. Elle appartient au groupe des médicaments appelés cytokines.

GRANOCYTE agit en aidant votre organisme à produire plus de globules blancs qui permettent de lutter contre les infections :

· Ces globules blancs sont fabriqués dans votre moelle osseuse.

· GRANOCYTE stimule votre moelle osseuse afin de produire davantage de cellules appelées « cellules souches sanguines ».

· Il aide ensuite ces jeunes cellules sanguines à se transformer en cellules sanguines matures totalement fonctionnelles.

· En particulier, il aide à produire plus de globules blancs appelés neutrophiles. Les neutrophiles sont importants pour combattre les infections.

GRANOCYTE est utilisé :

· Après traitement anti-cancéreux, si le taux de vos globules blancs dans le sang est trop bas (appelé « neutropénie »)

Certains traitements anti-cancéreux (aussi appelés « chimiothérapie ») affectent votre moelle osseuse. Ceci se traduit par une diminution des globules blancs dans votre sang. Cette diminution touche plus particulièrement les neutrophiles et est appelée « neutropénie ». Elle dure jusqu’à ce que votre organisme soit capable de produire plus de globules blancs dans votre sang. Quand le nombre de neutrophiles est faible, il est plus facile d’avoir des infections. Certaines peuvent quelquefois être très graves. GRANOCYTE va aider à réduire la durée des neutropénies en stimulant votre organisme à fabriquer de nouveaux globules blancs dans votre sang.

· Quand il est nécessaire d’augmenter vos propres cellules souches sanguines (appelé « mobilisation »)

GRANOCYTE peut être utilisé pour stimuler votre moelle osseuse afin de produire plus de cellules souches sanguines. Ceci s’appelle la « mobilisation ». GRANOCYTE peut être utilisé seul, ou éventuellement après une chimiothérapie. Ces cellules souches sanguines sont prélevées dans votre sang et collectées à l’aide d’une machine spéciale (ce processus s’appelle « cytaphérèse »). Elles peuvent ensuite être stockées puis vous sont redonnées par transfusion.

· Après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches sanguines

Si vous devez recevoir une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches sanguines, vous recevrez d’abord une dose élevée de chimiothérapie ou une irradiation corporelle totale. Ceci a pour but d’éliminer vos cellules malades. Vous recevrez ensuite la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches sanguines par transfusion sanguine. Cela prendra un certain temps pour que votre nouvelle moelle osseuse commence à produire de nouvelles cellules sanguines (y compris les globules blancs). GRANOCYTE aidera votre organisme à accélérer la récupération de vos nouveaux globules blancs.

· Quand vous souhaitez faire don de vos cellules souches sanguines

GRANOCYTE peut aussi être utilisé chez les donneurs sains. Dans ce cas-là il est utilisé pour stimuler la moelle osseuse afin qu’elle produise des cellules souches sanguines supplémentaires. Ceci s’appelle la mobilisation (voir ci-dessus). Ces donneurs sains peuvent ensuite faire don de leurs cellules souches sanguines à un receveur qui en aurait besoin.

GRANOCYTE peut être utilisé chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 2 ans.

N’utilisez jamais GRANOCYTE 13 Millions Ul/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie :

· si vous êtes allergique (hypersensible) au lénograstim ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6. Les signes d’une réaction allergique incluent : éruptions cutanées, problèmes respiratoires ou de déglutition, gonflement des lèvres, du visage, de la gorge ou de la langue

· si vous avez un type de cancer appelé « cancer myéloïde ». Cependant vous pouvez recevoir GRANOCYTE dans certains cas, si l’on vous a diagnostiqué récemment « une leucémie aiguë myéloïde » et si vous êtes âgé de plus de 55 ans

· si vous avez un traitement de chimiothérapie le même jour

N’utilisez pas ce médicament si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus. Si vous avez un doute demandez l’avis de votre médecin ou de votre pharmacien avant d’utiliser GRANOCYTE.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant d’utiliser GRANOCYTE 13 Millions Ul/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie.

Avant d’utiliser ce médicament, vérifiez avec votre médecin ou votre pharmacien :

· les maladies que vous avez eues, particulièrement des allergies, des infections, des problèmes rénaux ou hépatiques

· si vous êtes atteint d’anémie falciforme ou porteur sain de cette maladie car GRANOCYTE peut potentiellement induire des crises drépanocytaires.

Contactez immédiatement votre médecin pendant le traitement par GRANOCYTE, si vous :

· Présentez un gonflement de votre visage ou de vos chevilles, du sang ou une coloration brune dans vos urines ou si vous remarquez que vous urinez moins que d’habitude

Si vous n’êtes pas sûr, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant d’utiliser GRANOCYTE.

Durant le traitement par lénograstim, votre médecin peut vous recommander une surveillance supplémentaire car certains patients ont développé des caillots sanguins dans les veines et les artères (voir également rubrique 4 « Effets indésirables »).

Une inflammation de l’aorte (qui est le gros vaisseau sanguin qui achemine le sang du cœur au reste de l’organisme) a été rapportée à une fréquence rare chez des patients atteints de cancer et chez des donneurs sains. Les symptômes peuvent comprendre : fièvre, douleurs abdominales, malaise, douleurs dorsales et augmentation des marqueurs de l’inflammation. Si vous ressentez ces symptômes, parlez-en à votre médecin.

Enfants et adolescents

Avant d’utiliser ce médicament, vérifiez avec votre médecin :

· que vous n’avez pas un type de cancer appelé « leucémie aiguë lymphoblastique » si vous êtes âgé de moins de 18 ans

Autres médicaments et GRANOCYTE 13 Millions Ul/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou un médicament de phytothérapie, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous souhaitez faire don de vos cellules souches sanguines et que vous êtes sous traitement anti‑coagulant (comme la warfarine ou l’héparine), assurez-vous que votre médecin soit informé de cela avant de démarrer le traitement par GRANOCYTE. De la même façon informez-le si vous savez que vous avez d’autres problèmes de coagulation sanguine.

Si vous êtes sous chimiothérapie anti-cancéreuse, n’utilisez pas GRANOCYTE pendant la période comprise entre 24 h avant le démarrage de la chimiothérapie à 24 heures après la fin de la chimiothérapie.

GRANOCYTE 13 Millions Ul/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

GRANOCYTE n’a pas été étudié chez la femme enceinte ou allaitante. Ne prenez pas ce médicament si vous êtes enceinte, vous envisagez de l’être ou si vous allaitez, sauf si votre médecin vous dit que cela est nécessaire.

Si vous êtes susceptible d’être enceinte demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’effet de GRANOCYTE sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines n’est pas connu. Attendez de voir comment GRANOCYTE réagit sur vous avant de conduire ou d’utiliser des outils ou des machines.

GRANOCYTE 13 Millions Ul/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie contient de la phénylalanine.

Ce médicament contient 10 mg de phénylalanine (10 mg/ml après reconstitution) dans chaque flacon.

La phénylalanine peut être dangereuse pour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare caractérisée par l’accumulation de phénylalanine ne pouvant être éliminée correctement.

GRANOCYTE 13 Millions Ul/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

GRANOCYTE ne doit être administré que sous la surveillance d'un centre spécialisé en oncologie et/ou en hématologie. Il est normalement administré par un(e) infirmier(e). Il est administré par injection sous-cutanée ou par perfusion.

Cependant quelques patients sont formés à pratiquer eux-mêmes leurs injections. Pour toute question concernant le mode d’administration de ce médicament, parlez-en avec votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.

Posologie, fréquence d'administration et durée du traitement

Si vous ne savez pas pour quelle indication GRANOCYTE doit vous être administré ou pour toute question concernant la dose à administrer, parlez-en à votre médecin, à votre infirmière ou à votre pharmacien.

Après une greffe de moelle osseuse, une chimiothérapie ou dans le cas d’une mobilisation de cellules souches sanguines après chimiothérapie

· Votre médecin déterminera la dose à vous administrer en fonction de votre surface corporelle. La surface corporelle sera calculée à partir de votre taille et de votre poids. Elle est exprimée en m².

· La dose habituelle de GRANOCYTE est de 19,2 MUI (150 microgrammes) par m² de surface corporelle et par jour. La dose chez les enfants de plus de 2 ans et chez les adolescents est la même que chez les adultes.

· Votre médecin décidera du nombre de jours où vous recevrez GRANOCYTE. Vous pouvez le recevoir pendant 28 jours maximum.

· Dans le cas où GRANOCYTE est administré pour mobiliser les cellules souches sanguines après chimiothérapie, votre médecin vous dira quand interviendra le recueil de vos cellules souches sanguines.

Pour la mobilisation des cellules souches sanguines avec GRANOCYTE seul

· Votre médecin déterminera la dose à vous administrer en fonction de votre poids

· La dose habituelle de GRANOCYTE est de 1,28 MUI (10 microgrammes) par kg et par jour. La dose chez les enfants de plus de 2 ans et chez les adolescents est la même que chez les adultes.

· GRANOCYTE vous sera administré par injection sous la peau pendant 4 à 6 jours

· Le recueil de vos cellules souches sanguines interviendra entre 5 et 7 jours après le début du traitement.

GRANOCYTE 13 Millions UI/ml est utilisé chez les patients de surface corporelle jusqu’à 0,7 m².

Si vous avez utilisé plus de GRANOCYTE 13 Millions Ul/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie que vous n’auriez dû :

Si ce médicament vous est administré par un professionnel de santé, il est peu probable que vous receviez une dose trop élevée de ce médicament. Votre évolution sous traitement et la dose seront surveillées. Interrogez votre professionnel de santé si vous ne comprenez pas pourquoi vous avez reçu cette dose de médicament.

Si vous vous êtes administré trop de GRANOCYTE, contactez un médecin ou allez immédiatement à l’hôpital. Prenez avec vous la boîte du médicament, ceci afin que le médecin sache ce que vous avez pris. Si vous avez reçu une dose trop importante vous pouvez effectivement avoir des effets secondaires nocifs. Les problèmes les plus probables que vous pouvez avoir sont des douleurs musculaires ou osseuses.

Si vous oubliez d’utiliser GRANOCYTE 13 Millions Ul/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous n’avez pas reçue. Parlez-en à votre médecin qui vous dira ce que vous devez faire.

Si vous arrêtez d’utiliser GRANOCYTE 13 Millions Ul/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie :

Examens sanguins :

Le traitement par ce médicament nécessite d’être suivi par un médecin. Des examens sanguins réguliers seront nécessaires pour que votre médecin vérifie le taux de vos différentes cellules sanguines (neutrophiles, autres globules blancs, globules rouges et plaquettes).

D’autres examens sanguins, qui pourraient être demandés par d’autres médecins alors que vous êtes sous traitement par GRANOCYTE, peuvent mettre en évidence des modifications sanguines. Il est important de dire au médecin qui vous prescrit ces examens que vous êtes sous traitement par GRANOCYTE. Le nombre de vos globules blancs peut s’élever, le nombre de vos plaquettes peut descendre et le taux de vos enzymes peut augmenter. Habituellement, ces modifications s’améliorent dès que le traitement par GRANOCYTE est arrêté.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Pour les patients atteints de cancer et les donneurs sains :

Arrêtez de prendre GRANOCYTE et prévenez immédiatement votre médecin si :

· Vous avez des douleurs dans la partie supérieure gauche de votre abdomen ou dans votre épaule gauche. Cela pourrait être un signe d’augmentation du volume de votre rate. Il s’agit d’un effet indésirable fréquent nommé splénomégalie mais qui n’entraîne que très rarement une rupture de la rate.

· Vous avez une réaction allergique très grave appelée “choc anaphylactique”. Il s’agit d’une réaction soudaine, menaçant le pronostic vital. Les signes incluent : sensation de malaise, faiblesse, difficultés respiratoires ou gonflement du visage. Il s’agit d’un effet indésirable très rare.

· Vous avez des problèmes respiratoires. Les signes incluent : toux, fièvre ou vous sentez que vous êtes facilement essoufflé. Il peut s’agir d’un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) qui est un effet indésirable très rare.

· Vous présentez un ou plusieurs des effets indésirables suivants : boursouflure ou gonflement, qui peuvent être associés à une baisse de la fréquence mictionnelle, difficultés respiratoires, gonflement abdominal et ballonnement, et sensation de fatigue générale. Ces symptômes apparaissent généralement de façon rapide. Ceux-ci peuvent être les symptômes d’une affection peu fréquente (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) appelée « Syndrome de Fuite Capillaire » qui provoque une fuite du plasma des petits vaisseaux sanguins dans votre corps et nécessite une prise en charge médicale urgente.

· Vous présentez une atteinte de vos reins (glomérulonéphrite). Une atteinte des reins a été rapportée chez des patients ayant reçu GRANOCYTE. Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez un gonflement de votre visage ou de vos chevilles, du sang ou une coloration brune dans vos urines ou si vous remarquez que vous urinez moins que d’habitude.

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien dès que possible si vous avez l’un des effets indésirables suivants :

Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :

· Douleurs osseuses, musculaires, articulaires, dorsales et dans les jambes et les bras, maux de tête, fièvre et/ou vous avez envie de vomir (nausées). Si cela arrive, ces douleurs peuvent être soulagées par des anti-douleurs classiques.

· Anomalies transitoires dans vos analyses sanguines y compris celles liées à votre fonction hépatique ; ceci ne nécessite pas habituellement de précautions supplémentaires, les résultats revenant à la normale après l’arrêt du traitement.

· Après le don de vos cellules souches sanguines, il se peut que vous vous sentiez fatigué. Ceci est dû à la chute de vos globules rouges. Votre nombre de globules blancs peut augmenter pendant une courte période. Vous pouvez également avoir une diminution du nombre de plaquettes pouvant entraîner des saignements ou la formation de bleus plus facilement qu’en temps normal.

Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :

· Une réaction au site d’injection

· Des douleurs incluant douleur abdominale

Effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) :

· Crachat de sang (hémoptysie)

Effets indésirables rares (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· Un saignement au niveau des poumons (hémorragie pulmonaire)

· Une inflammation de l’aorte (qui est le gros vaisseau sanguin qui achemine le sang du cœur au reste de l’organisme), voir rubrique 2.

Effets indésirables très rares (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

· Des problèmes cutanés, comme des gonflements de la peau de couleur rougeâtre sur vos bras, vos jambes et quelquefois sur le visage et le cou, accompagnés de fièvre (signes du « syndrome de Sweet »). Il peut s’agir également de vésicules rouges accompagnées de fièvre et de maux de tête (signes du « syndrome de “Lyell” »). Il peut y avoir aussi d’autres problèmes cutanés comme des ecchymoses gonflées sur vos jambes ou des ulcères sur votre corps accompagnés de fièvre et de douleurs articulaires.

· Une réaction allergique. Les signes incluent : éruption cutanée, problèmes respiratoires ou de déglutition, gonflement des lèvres, du visage, de la gorge ou de la langue.

Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) :

· Résultats d’analyses de sang indiquant une inflammation (par exemple augmentation de la protéine C-réactive).

· Formation de caillots sanguins dans les veines et les artères

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage, sur le blister et sur l’étiquette de chaque flacon de GRANOCYTE.

La date de péremption du solvant (eau pour préparations injectables) est mentionnée sur la seringue préremplie d’eau pour préparations injectables.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C.

Ne pas congeler.

Après reconstitution ou dilution, une utilisation immédiate est recommandée. Si nécessaire, vous pouvez conserver la solution reconstituée ou diluée pendant 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur).

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient GRANOCYTE 13 Millions Ul/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie  

· La substance active est :

Lénograstim (rHu G-CSF).......................................................... 13,4 millions d’Unités Internationales

(correspondant à 105 microgrammes)

Par ml après reconstitution.

· Les autres composants excipients sont :

Arginine, phénylalanine, méthionine, mannitol (E 421), polysorbate 20 et acide chlorhydrique dilué.

Excipient à effet notoire : phénylalanine.

Le solvant utilisé pour reconstituer la solution est de l’eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que GRANOCYTE 13 Millions Ul/ml, poudre et solvant pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie et contenu de l’emballage extérieur  

GRANOCYTE se présente sous forme d’une poudre et d’un solvant pour solution injectable / perfusion en seringue préremplie.

Poudre en flacon + 1 ml de solvant en seringue préremplie avec 2 aiguilles (la plus grande de couleur crème (19G) pour la reconstitution et la plus petite de couleur marron (26G) pour l’administration).

GRANOCYTE est disponible en boîtes de 1 ou 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

CHUGAI PHARMA FRANCE

TOUR FRANKLIN, ARCHE SUD

100/101 QUARTIER BOIELDIEU

92042 PARIS LA DEFENSE CEDEX

FRANCE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

CHUGAI PHARMA FRANCE

TOUR FRANKLIN, ARCHE SUD

100/101 QUARTIER BOIELDIEU

92042 PARIS LA DEFENSE CEDEX

FRANCE

Fabricant  

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

180 RUE JEAN JAURES

94702 MAISONS-ALFORT CEDEX

FRANCE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Informations pratiques concernant la préparation et la manipulation du médicament pour les professionnels de santé.

Les flacons de GRANOCYTE sont à usage unique. En raison d’un risque possible de contamination microbienne, les seringues préremplies de solvant sont à usage unique.

GRANOCYTE est destiné à une utilisation en voie sous-cutanée ou intraveineuse.

Préparation de la solution reconstituée :

· Ajouter de façon aseptique le contenu extractible d’une seringue préremplie au flacon de GRANOCYTE en utilisant l’aiguille 19G.

· Agiter doucement jusqu’à dissolution complète.

· Ne pas agiter vigoureusement.

· La solution parentérale reconstituée est limpide et exempte de particules. Prélever le volume nécessaire de la solution reconstituée du flacon, en utilisant l’aiguille 19G.

· Administrer immédiatement par voie sous-cutanée, en utilisant l’aiguille 26G.

En cas d’administration par voie intraveineuse, GRANOCYTE doit être dilué après reconstitution :

GRANOCYTE est compatible avec les dispositifs habituels pour administration injectable après dilution :

· Soit dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% (poches en chlorure de polyvinyle ou flacons en verre)

· soit dans une solution de glucose à 5% (flacons en verre)

Une dilution de GRANOCYTE 13 Millions UI/ml à une concentration finale de moins de 0,26 millions d'Unités Internationales/ml (2 µg/ml) n'est pas recommandée. Un flacon de GRANOCYTE 13 Millions UI/ml reconstitué ne doit en aucun cas être dilué dans plus de 50 ml.

Tout produit ou solution non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

A : Capuchon (incluant l’insert interne en caoutchouc)

B : Extrémité en caoutchouc du piston

C : Piston

Les aiguilles sont protégées dans un contenant individuel rigide composé de :

D : Capuchon protecteur de l’aiguille

E : Capuchon coloré (de couleur crème ou de couleur marron)

F : Embase

G : Pointe de l’aiguille

Schéma 1

Retirez le flacon du blister et retirez le capuchon en plastique du flacon. Nettoyez le bouchon en caoutchouc avec un chiffon imbibé d’alcool stérile.

Schéma 7

Tout en maintenant la seringue avec l’aiguille insérée dans le flacon, retournez le flacon tête en bas. Retirez partiellement l’aiguille tout en vous assurant que la pointe de l’aiguille est toujours dans la solution. Tenez l’embase de l’aiguille et la seringue, tirez le piston doucement pour aspirer le plus possible de solution dans la seringue.

Schéma 2

Retirez du blister la seringue préremplie et les deux aiguilles (l’une avec le capuchon de couleur crème (19G) et l’autre avec le capuchon de couleur marron (26G)).

Schéma 8

Vérifiez qu’il n’y a pas de bulles d’air dans la seringue. S’il y a des bulles d’air dans la seringue, tenez la seringue bien droite et tapotez le corps de la seringue jusqu’à ce que les bulles remontent à la surface. Poussez le piston pour faire sortir les bulles d’air.

Schéma 3

Dévissez le capuchon de la seringue et retirez-le.

Schéma 9

Poussez le piston jusqu’à ce que son extrémité en caoutchouc soit alignée avec le repère du volume supérieur à celui dont vous avez besoin (par palier de 0,1 ml). Par exemple, si vous avez besoin de 0,8 ml, poussez le piston jusqu’au repère 0,9 ml.

Schéma 4

Tenez fermement les deux extrémités du contenant de l’aiguille avec le capuchon de couleur crème. Dévissez le capuchon de couleur crème (dans un sens ou dans l’autre) et retirez-le. Tout en tenant le capuchon protecteur de l’aiguille, vissez l’embase de l’aiguille sur la seringue.

Schéma 10

Remettez le flacon debout et poussez entièrement l’aiguille dans le flacon. Tenez l’embase de l’aiguille, dévissez la seringue en laissant l’aiguille dans le flacon. Tenez fermement les deux extrémités du contenant de l’aiguille avec le capuchon de couleur marron. Dévissez le capuchon de couleur marron (dans un sens ou dans l’autre) et retirez-le. Tout en tenant le capuchon protecteur de l’aiguille, vissez l’embase de l’aiguille sur la seringue. Retirez le capuchon protecteur de l’aiguille.

Schéma 5

Retirez le capuchon protecteur de l’aiguille. Tout en maintenant le flacon sur une surface plane, transpercez le bouchon en caoutchouc à l’aide de l’aiguille, puis poussez lentement la tige du piston pour injecter le solvant dans le flacon.

Schéma 11

Vérifiez qu’il n’y a pas de bulles d’air dans la seringue. S’il y a des bulles d’air dans la seringue, tenez la seringue bien droite et tapotez le corps de la seringue jusqu’à ce que les bulles remontent à la surface. Poussez le piston pour faire sortir les bulles d’air. Si nécessaire, ajustez le volume à administrer.

Schéma 6

Agitez doucement jusqu’à dissolution complète de la poudre. N’agitez pas vigoureusement.

GRANOCYTE est maintenant prêt pour l’administration. Injectez immédiatement par voie sous-cutanée.

Localisation des sites d’injection pour administration sous-cutanée.