Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 01/12/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Metformine...................................................................................................................... 390,00 mg

Sous forme de chlorhydrate de metformine....................................................................... 500,00 mg

Glibenclamide..................................................................................................................... 2,50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés, orange, ovale, biconvexe, gravés « 2,5 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement du diabète de type 2 chez l’adulte, en substitution d’une bithérapie par metformine et glibenclamide, chez des patients dont l’équilibre glycémique est stable et bien contrôlé.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Voie orale.

Réservé à l’adulte.

Généralités :

Comme pour tout agent hypoglycémiant, la posologie doit être adaptée en fonction de la réponse métabolique individuelle (glycémie, HbA1c).

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 mL/min)

Initiation du traitement :

Le traitement sera débuté avec le dosage de la combinaison fixe correspondant aux doses de metformine et de glibenclamide initialement prescrites. La posologie sera ensuite progressivement augmentée, si besoin, en fonction des résultats biologiques.

Adaptation posologique :

L'adaptation posologique se fera toutes les 2 semaines ou plus, par palier de 1 comprimé, en fonction des résultats glycémiques.

Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale et éviter la survenue d’hypoglycémies.

Posologie maximale recommandée :

La posologie maximale recommandée est de 6 comprimés de GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg par jour.

Association à un traitement à l'insuline :

Aucune donnée clinique n’est disponible en association à un traitement par insuline.

Insuffisance rénale

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être évalués avant d'envisager l'initiation d’un traitement par la metformine chez les patients avec un DFG < 60 mL/min.

Si aucun dosage adéquat de [nom du produit] n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à la place de l’association fixe.

DFG mL/min

Metformine

Glibenclamide

60-89

La dose journalière maximale est de 3 000 mg.

Une diminution de la dose peut être envisagée selon la détérioration de la fonction rénale.

Aucune réduction de dose requise.

45-59

La dose journalière maximale est de 2 000 mg.

La dose d’initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale.

La dose journalière maximale est de 10,5 mg.

30-44

La dose journalière maximale est de 1 000 mg.

La dose d’initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale.

La dose journalière maximale est de 10,5 mg. L’initiation du traitement n’est pas recommandée en raison du risque d’hypoglycémie.

< 30

La metformine est contre-indiquée

Population gériatrique

La posologie de GLUCOVANCE doit être adaptée à la fonction rénale (commencer par 1 comprimé de GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg). Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Sujet âgé de 65 ans et plus : la posologie initiale et les doses d’entretien du glibenclamide doivent être prudemment adaptées pour diminuer le risque d’hypoglycémie. Le traitement doit débuter avec la plus petite dose disponible et augmenter progressivement si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’utilisation de GLUCOVANCE n’est pas recommandée chez l’enfant (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

La répartition des prises dépend de la posologie quotidienne pour un patient donné, soit :

· 1 prise par jour, le matin avec le petit-déjeuner pour une posologie de 1 comprimé/jour ;

· 2 prises/jour, matin et soir, pour une posologie de 2 ou 4 comprimés par jour ;

· 3 prises par jour, matin, midi et soir, pour une posologie de 3, 5 ou 6 comprimés par jour ;

Les comprimés doivent être pris au moment des repas. La répartition des prises sera adaptée en fonction des habitudes alimentaires de chaque patient. Cependant, toute prise de comprimé doit être suivie d’un repas suffisamment riche en glucides afin d’éviter la survenue d’épisodes hypoglycémiques.

En cas d’administration concomitante de GLUCOVANCE avec un chélateur des acides biliaires, il est recommandé de prendre GLUCOVANCE au moins 4 heures avant le chélateur des acides biliaires afin de minimiser le risque de diminution d’absorption (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la metformine, au glibenclamide, aux autres sulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Diabète de type 1 (insulinodépendant), précoma diabétique.

· Tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique).

· Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min).

· Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale telles que : déshydratation, infection grave, choc.

· Maladie (en particulier maladie aiguë ou maladie chronique aggravée) pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telles que : insuffisance cardiaque en décompensation, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.

· Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.

· Porphyrie.

· Allaitement.

· En association avec le miconazole (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Acidose lactique

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (>5 mmol/L) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Hypoglycémie

Ce médicament contenant un sulfamide hypoglycémiant, GLUCOVANCE expose au risque de survenue d’épisodes hypoglycémiques. Après l'initiation du traitement, une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'éviter la survenue d’hypoglycémies. Ce traitement ne sera prescrit que si le patient est susceptible de s’alimenter régulièrement (y compris la prise de petit déjeuner). Il est important que la prise de glucides soit régulière ; le risque d'hypoglycémies étant augmenté par la prise tardive d'un repas, par une alimentation insuffisante ou par un repas non équilibré en glucides. L’hypoglycémie survient préférentiellement en période de régime hypocalorique, après un effort important ou prolongé, après ingestion d’alcool, ou lors de l’administration concomitante d'autres médicaments hypoglycémiants.

Diagnostic

Les symptômes d‘hypoglycémie sont : céphalées, faim, nausées, vomissements, fatigue extrême, troubles du sommeil, insomnie, agressivité, concentration et réactivité diminuées, dépression, confusion, troubles de l'élocution, troubles visuels, tremblements, paralysies et paresthésie, vertige, délire, convulsions, somnolence, perte de connaissance, respiration superficielle et bradycardie. En raison d'une contre-régulation due à l’hypoglycémie, peuvent également survenir : sueurs, peur, tachycardie, hypertension, palpitations, angine de poitrine et arythmie. Ces symptômes peuvent être absents quand l’hypoglycémie survient lentement, en cas de neuropathie végétative ou si le patient est traité par bêtabloquants, clonidine, réserpine, guanéthidine ou d’autres sympathomimétiques.

Traitement de l’hypoglycémie

Les symptômes modérés d‘hypoglycémie, sans perte de connaissance ni signes neurologiques, doivent être corrigés par un apport glucidique immédiat. Une adaptation de la posologie et/ou une modification du comportement alimentaire seront effectuées. Les réactions hypoglycémiques sévères, avec coma, convulsions ou autres troubles neurologiques sont possibles et constituent une urgence médicale nécessitant un traitement immédiat avec du glucose par voie intraveineuse, et ceci dès que la cause est diagnostiquée ou suspectée avant l’hospitalisation immédiate du patient.

Une sélection soigneuse des patients, de la posologie utilisée ainsi qu’une information adéquate des patients sont nécessaires pour diminuer le risque d’épisodes hypoglycémiques. Si le patient connaît des épisodes répétés d’hypoglycémie sévère ou des épisodes répétés d’hypoglycémie dont il n’a pas conscience, un traitement antidiabétique autre que GLUCOVANCE doit être envisagé.

Facteurs favorisant l’hypoglycémie :

· administration concomitante d’alcool, en particulier chez des patients à jeun ;

· refus ou incapacité du patient à coopérer, en particulier chez le sujet âgé ;

· malnutrition, horaires irréguliers des repas, saut de repas, période de jeûne ou modification du régime ;

· déséquilibre entre exercice physique et prise de glucides ;

· insuffisance rénale ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· surdosage en GLUCOVANCE ;

· certains désordres endocriniens : insuffisance thyroïdienne, insuffisance hypophysaire et surrénale ;

· administration concomitante de certains autres médicaments (voir rubrique 4.5.)

Patients âgés

L’âge ≥ 65 ans a été identifié comme un facteur de risque d’hypoglycémie chez les patients traités par sulfonylurées. L’hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez le patient âgé. La posologie initiale et les doses d’entretien du glibenclamide doivent être prudemment adaptées pour diminuer le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.2).

Insuffisances rénale et hépatique

La pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamie du GLUCOVANCE peuvent être modifiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale sévère. En cas de survenue d’une hypoglycémie chez ces patients, celle-ci risquant d’être prolongée, une prise en charge appropriée doit être instituée.

Information du patient

Les risques d’hypoglycémie, ses symptômes et son traitement ainsi que les conditions qui y prédisposent, doivent être expliqués au patient et à sa famille. De même, le risque de survenue d’une acidose lactique doit être évoqué devant des signes non spécifiques tels que des crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, de douleurs abdominales, d'une asthénie sévère, d’une dyspnée acidosique, d’une hypothermie et d’un coma.

Le patient doit être informé en particulier de l’importance du respect du régime alimentaire, du suivi d'un programme d’exercice physique régulier ainsi que de la surveillance régulière de la glycémie.

Déséquilibre glycémique

En cas d'intervention chirurgicale ou de toute autre cause de décompensation du diabète, une insulinothérapie temporaire doit être envisagée en remplacement de ce traitement.

Les symptômes d’hyperglycémie peuvent être : polyurie, soif intense et peau sèche.

Fonction cardiaque

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont un plus grand risque d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients avec une insuffisance cardiaque chronique stable, GLUCOVANCE peut être utilisée si un contrôle régulier de la fonction cardiaque et rénale est réalisé.

GLUCOVANCE est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).

Administration de produits de contraste iodés

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.5.

Utilisation concomitante du Glibenclamide avec d’autres produits médicaux

L’utilisation concomitante du Glibenclamide avec l’alcool, la phénylbutazone ou le danazol n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Intervention chirurgicale

GLUCOVANCE doit être interrompue au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Autres précautions

· Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l’apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime hypo-calorique.

· La pratique d’exercice physique régulier est nécessaire en même temps qu'un traitement par GLUCOVANCE.

· Les analyses biologiques recommandées (glycémie, HbA1c) pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.

· Le traitement des patients atteints d’un déficit en G6PD par des sulfamides hypoglycémiants peut entraîner une anémie hémolytique. Dans la mesure où le glibenclamide appartient à la classe chimique des sulfamides hypoglycémiants, il doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’un déficit en G6PD et une alternative thérapeutique sans sulfamides hypoglycémiants doit être envisagée.

· Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase totale ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

· Ce médicament contient moins de 1mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

LIEES AU GLIBENCLAMIDE

+ Miconazole (voie générale, gel buccal)

Augmentation de l’effet hypoglycémiant avec survenue possible de manifestations hypoglycémiques, voire de coma (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

LIEES AUX SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS

+ Alcool

Effet antabuse (intolérance à l’alcool), notamment pour chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide.

Augmentation de la réaction hypoglycémique (inhibition des réactions de compensation) pouvant faciliter la survenue d’un coma hypoglycémique (voir rubrique 4.4).

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

+ Phénylbutazone (voie générale)

Augmentation de l’effet hypoglycémiant des sulfamides (déplacement de leur liaison aux protéines plasmatiques et/ou diminution de leur élimination). Utiliser de préférence un autre anti-inflammatoire moins interactif, sinon prévenir le patient et renforcer l’auto-surveillance ; adapter s’il y a lieu la posologie pendant le traitement par l’anti-inflammatoire et après son arrêt.

LIEES A TOUS LES ANTIDIABETIQUES

+ Danazol

Si l’association ne peut être évitée, prévenir le patient et renforcer l’autosurveillance glycémique.

Adapter éventuellement la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par le danazol et après son arrêt.

LIEES A LA METFORMINE

+ Alcool

Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d’acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

+ Produits de contraste iodés

GLUCOVANCE doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.4.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

LIEES A TOUS LES ANTIDIABETIQUES

+ Chlorpromazine

A fortes posologies (100 mg par jour de chlorpromazine) : élévation de la glycémie (diminution de la libération d’insuline).

Précautions d’emploi : prévenir le patient et renforcer l’autosurveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par le neuroleptique et après son arrêt.

+ Corticoïdes (gluco-) et tétracosactide (voies générale et locale)

Elévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la tolérance aux glucides par les corticoïdes).

Précautions d’emploi : prévenir le patient et renforcer l’autosurveillance glycémique.

Adapter éventuellement la posologie de l’antidiabétique pendant le traitement par les corticoïdes et après son arrêt.

+ Sympathomimétiques bêta-2

Elévation de la glycémie par effet bêta-2 stimulant.

Précautions d’emploi : prévenir le patient, renforcer la surveillance glycémique et modifier éventuellement le traitement avec passage à l’insuline.

LIEES A LA METFORMINE

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

+ Les transporteurs de cations organiques (TCO)

La metformine est un substrat des deux transporteurs TCO1 et TCO2.

La co-administration de metformine avec :

· Les inhibiteurs de TCO1 (comme le verapamil) peuvent réduire l'efficacité de la metformine.

· Les inducteurs de TCO1 (comme la rifampicine) peuvent augmenter l'absorption gastro-intestinale et l'efficacité de la metformine.

· Les inhibiteurs de TCO2 (tels que la cimétidine, le dolutegravir, la ranolazine, le triméthoprime, le vandetanib, l'isavuconazole) peuvent diminuer l'élimination rénale de la metformine et entraîner ainsi une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.

· Les inhibiteurs de TCO1 et de TCO2 (tels que le crizotinib, l'olaparib) peuvent altérer l'efficacité et l'élimination rénale de la metformine.

La prudence est donc recommandée, surtout chez les patients atteints d'insuffisance rénale, lorsque ces médicaments sont co-administrés avec la metformine, car la concentration plasmatique de metformine peut augmenter. Si nécessaire, l'ajustement posologique de la metformine peut être considéré car les inhibiteurs / inducteurs des TCO peuvent altérer l'efficacité de la metformine.

LIEES AU GLIBENCLAMIDE

+ Bêtabloquants

Tous les bêtabloquants masquent certains symptômes de l’hypoglycémie : les palpitations et la tachycardie. La plupart des bêtabloquants non cardio-sélectifs augmentent l’incidence et la sévérité des hypoglycémies.

Prévenir le patient et renforcer, surtout en début de traitement, la surveillance glycémique.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (par ex. captopril, énalapril)

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent réduire la glycémie. Si nécessaire, adapter la posologie de GLUCOVANCE pendant le traitement par l’inhibiteur de l’enzyme de conversion et après son arrêt.

+ Fluconazole

Augmentation du temps de demi-vie du sulfamide avec survenue possible de manifestations hypoglycémiques.

Prévenir le patient, renforcer la surveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par le fluconazole et après son arrêt.

+ Bosentan

Risque de diminution de l’effet hypoglycémiant du glibenclamide du fait de la diminution de sa concentration plasmatique par le bosentan. Une augmentation du risque d’élévation des enzymes hépatiques a été signalée chez des patients recevant du glibenclamide de manière concomitante avec le bosentan.

Prévenir le patient, surveiller la glycémie et les enzymes hépatiques, et adapter la posologie du traitement antidiabétique si nécessaire.

+ Chélateurs des acides biliaires

L’administration simultanée de chélateurs des acides biliaires réduit la concentration plasmatique de glibenclamide et peut diminuer l’effet hypoglycémique. Cet effet n’est pas observé si le glibenclamide est administré dans un certain laps de temps avant la prise de l’autre médicament. Il est recommandé de prendre GLUCOVANCE au moins 4 heures avant un chélateur des acides biliaires.

Autres interactions

Associations à prendre en compte

LIEES AU GLIBENCLAMIDE

+ Desmopressine

Diminution de l’activité antidiurétique de la desmopressine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune donnée préclinique et clinique sur des grossesses exposées à GLUCOVANCE n’est disponible.

Risque lié au diabète

Le diabète (gestationnel ou permanent), lorsqu'il n'est pas équilibré, est à l'origine d’une augmentation des malformations congénitales et de la mortalité périnatale. En période périconceptionnelle, un équilibre aussi bon que possible du diabète doit être réalisé, afin de réduire le risque malformatif.

Risque lié à la metformine (voir rubrique 5.3)

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal.

Le nombre limité de données sur l’utilisation de la metformine chez la femme enceinte n’indique pas une augmentation du risque d’anomalies congénitales.

Risque lié au glibenclamide (voir rubrique 5.3)

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un effet malformatif ou foetotoxique du glibenclamide lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

Conduite à tenir

La rééquilibration du diabète permet de normaliser le déroulement de la grossesse pour cette catégorie de patientes. GLUCOVANCE ne doit pas être utilisé comme traitement antidiabétique pendant toute la durée de la grossesse.

Seule l’insuline doit être utilisée pour obtenir un équilibre glycémique adéquat.

Il est recommandé d’effectuer le relais d’un traitement oral par l’insuline dès l’instant qu’une grossesse est envisagée ou en cas de découverte fortuite d’une grossesse exposée à ce médicament. Une surveillance néonatale de la glycémie est recommandée.

Allaitement

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet indésirable n’a été observé chez le nouveau-né et le nourrisson allaité par des femmes traitées exclusivement avec de la metformine. Cependant, en l’absence de données concernant le passage dans le lait maternel du glibenclamide chez l’homme, et compte tenu du risque d’hypoglycémie néonatale, ce médicament est contre-indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée par l’administration de doses de metformine allant jusqu’à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme rapportée à la surface corporelle.

La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée par l’administration orale de doses de glibenclamide de 100 et 300 mg/kg/jour.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les patients devront être sensibilisés sur les symptômes d’hypoglycémie et devront être prudents en cas de conduite de véhicules et d’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquents au début du traitement sont les suivants : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d’appétit qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour prévenir ces effets indésirables, il est recommandé de fractionner la dose de GLUCOVANCE en 2 ou 3 prises quotidiennes et d’augmenter progressivement les doses.

Des troubles visuels transitoires peuvent apparaître au début du traitement en raison d’une baisse de la glycémie.

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement par GLUCOVANCE. La fréquence est définie de la manière suivante : très fréquent : > 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100, rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Ces effets sont réversibles à l’arrêt du traitement.

Rares : leucopénie, thrombopénie

Très rares : agranulocytose, anémie hémolytique, aplasie médullaire et pancytopénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie (voir rubrique 4.4)

Peu fréquents : crises de porphyries hépatiques et cutanées.

Très rares :

· Acidose lactique (voir rubrique 4.4).

· Diminution de l’absorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques lors d’un traitement de longue durée par la metformine. Il est recommandé d’envisager une telle étiologie lorsqu’un patient présente une anémie mégaloblastique.

· Effet antabuse en cas d’ingestion d’alcool.

Affections du système nerveux

Fréquents : perturbations du goût.

Affections oculaires

Des troubles visuels temporaires peuvent apparaître lors de l’initiation du traitement, dus à la diminution de la glycémie.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents : symptômes gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d’appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l’instauration du traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour éviter ces troubles digestifs, il est recommandé d’administrer GLUCOVANCE en 2 ou 3 prises dans la journée. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d’améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des réactions croisées avec les sulfamides et leurs dérivés peuvent survenir.

Rares : réactions cutanées telles que prurit, urticaire, éruption maculo-papuleuse.

Très rares : vascularite allergique cutanée ou viscérale, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, photosensibilisation, urticaire pouvant évoluer vers un choc anaphylactique.

Affections hépatobiliaires

Très rares : anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatites nécessitant l’interruption du traitement.

Investigations

Peu fréquent : élévation moyenne à modérée de l’uricémie et de la créatininémie.

Très rare : hyponatrémie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

En raison de la présence d’un sulfamide hypoglycémiant, un surdosage peut entraîner une hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

En raison de la présence de metformine, un surdosage important ou l’existence de facteurs de risque associés peuvent conduire à une acidose lactique (voir rubrique 4.4). L’acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l’élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse.

La clairance plasmatique du glibenclamide peut être prolongée chez les patients souffrant d’une pathologie hépatique. Du fait de la forte liaison du glibenclamide aux protéines, le glibenclamide n’est pas éliminé par dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Association d’un biguanide et d’un sulfamide hypoglycémiant, code ATC : A10BD02.

La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et par conséquent ne provoque pas d’hypoglycémie.

La metformine peut agir par l’intermédiaire de trois mécanismes :

1. en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogénèse et la glycogénolyse ;

2. au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l’insuline, en favorisant la captation et l’utilisation périphérique du glucose ;

3. enfin, en retardant l’absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène-synthase.

La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT).

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d’études contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les taux de triglycérides. Dans les études cliniques conduites jusqu’à présent avec l’association metformine et glibenclamide, ces effets favorables sur le métabolisme lipidique n’ont pas été retrouvés.

Le glibenclamide, sulfamide de deuxième génération à demi-vie de moyenne durée, diminue rapidement la glycémie par stimulation de la sécrétion d’insuline par le pancréas, cet effet étant dépendant de la présence de cellules bêta dans les îlots Langerhansiens.

La stimulation de la sécrétion d’insuline par le glibenclamide en réponse à un repas est primordiale.

Chez le diabétique, l’administration de glibenclamide entraîne une majoration de la réponse insulinotrope postprandiale. Les réponses postprandiales de sécrétion d’insuline et de peptide-C restent augmentées après au moins 6 mois de traitement.

La metformine et le glibenclamide agissent par des mécanismes distincts mais complémentaires au niveau de sites d’actions différents. Le glibenclamide stimule la sécrétion pancréatique d’insuline ; la metformine, par son action sur la sensibilité périphérique (muscle squelettique) et hépatique à l’insuline, diminue la résistance cellulaire périphérique à l’insuline.

Chez les patients diabétiques, de type 2, insuffisamment équilibrés par un traitement par metformine ou glibenclamide en monothérapie associé à un régime adapté et à l'exercice physique, les résultats d’essais cliniques randomisés en double aveugle contre des produits de référence ont montré un effet additif de l’association metformine glibenclamide sur le contrôle glycémique.

Population pédiatrique

Une étude clinique de 26 semaines, randomisée en double aveugle, chez 167 patients pédiatriques âgés de 9 à 16 ans avec un diabète de type 2 insuffisamment équilibrés par un régime et l’exercice physique, avec ou sans traitement antidiabétique oral, a montré qu’une association fixe de chlorhydrate de metformine 250 mg et de glibenclamide 1,25 mg n’était pas plus efficace que le chlorhydrate de metformine ou le glibenclamide dans la réduction de l’HbA1c de base. Par conséquent, GLUCOVANCE ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

LIEES A L’ASSOCIATION

La biodisponibilité de la metformine et du glibenclamide au sein de l'association est comparable à celle observée lors de la prise simultanée d'un comprimé de glibenclamide et d’un comprimé de metformine. La prise de nourriture ne modifie pas la biodisponibilité de la metformine au sein de l'association. La prise de nourriture ne modifie pas la biodisponibilité du glibenclamide mais augmente sa vitesse d'absorption.

LIEES A LA METFORMINE

Absorption

Après une administration orale d’un comprimé de metformine, la concentration maximale plasmatique (C_max) est atteinte en 2h30 (t_max) environ.

Chez le sujet sain, la biodisponibilité absolue d’un comprimé de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d’environ de 50 % à 60 %. Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les selles est de 20 à 30 %.

Après une administration orale, l’absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l’absorption de la metformine soit non linéaire. Aux doses et schémas posologiques habituels, les concentrations plasmatiques de metformine à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (C_max) n’ont pas excédé 5 µg/ml, même aux posologies maximales.

Distribution

La fixation aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution.

Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.

Biotransformation

La metformine est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n’a été identifié chez l’homme.

Elimination

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/mn, indiquant une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d’élimination terminale est d’environ 6,5 heures.

En cas d’altération de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d’élimination, et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

LIEES AU GLIBENCLAMIDE

Absorption

Après une administration orale, le glibenclamide est très fortement absorbé (> 95 %). La concentration plasmatique maximale est atteinte en environ 4 heures.

Distribution

Le glibenclamide est fortement lié à l’albumine plasmatique (99 %), pouvant expliquer certaines interactions médicamenteuses.

Biotransformation

Le glibenclamide est complètement métabolisé par le foie en deux métabolites. L’insuffisance hépatocellulaire diminue le métabolisme et ralentit de manière importante son élimination.

Elimination

Le glibenclamide est éliminé sous forme de métabolites par voie biliaire (60 %) et rénale (40 %).

L’élimination est complète en 45 à 72 heures. La demi-vie d’élimination terminale est de 4 à 11 heures.

L’excrétion biliaire des métabolites augmente en cas d’insuffisance rénale, proportionnellement à la sévérité de l’atteinte rénale, jusqu’à une clairance de la créatinine de 30 ml/min. Ainsi l’élimination du glibenclamide n’est pas modifiée par l’insuffisance rénale tant que la clairance de la créatinine reste supérieure à 30 ml/mn.

Population pédiatrique

Il n’y a pas de différence dans la pharmacocinétique du glibenclamide et de la metformine entre des patients pédiatriques et des adultes en bonne santé de même poids et de même sexe.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Aucune étude préclinique n’a été réalisée avec l’association. L’évaluation des données de sécurité précliniques de chacun des constituants metformine et glibenclamide, basées sur des études conventionnelles de toxicité après des doses répétées, de génotoxicité, de carcinogenèse n’ont pas montré de risque particulier pour l’homme.

Les études réalisées chez l’animal avec la metformine et le glibenclamide n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects pendant la grossesse, le développement fœtal et embryonnaire, la mise bas ou le développement post-natal (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K30, stéarate de magnésium.

Pelliculage

OPADRY OY-L-24808 (orange) : lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 180, 600 comprimés pelliculés sous plaquettes transparentes ou opaques (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MERCK SANTE S.A.S

37, RUE SAINT-ROMAIN

69379 LYON CEDEX 08

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 358 013 3 3: 20 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 358 015 6 2: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 358 016 2 3: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 563 555 9 4: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 358 018 5 2: 56 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 358 019 1 3: 60 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 358 021 6 3: 84 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 358 022 2 4: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 563 556 5 5: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 358 024 5 3: 120 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 358 025 1 4: 180 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 01/12/2020

Dénomination du médicament

GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg comprimé pelliculé

Chlorhydrate de metformine/Glibenclamide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : A10BD02

GLUCOVANCE est composé de deux antidiabétiques appartenant aux classes de médicaments appelés biguanides (chlorhydrate de metformine) et sulfonylurées (glibenclamide).

L’insuline est une hormone qui permet aux tissus de l’organisme de capter le glucose (sucre) dans le sang et de l’utiliser pour produire de l’énergie ou de le stocker pour l’utiliser plus tard. Les patients atteints d’un diabète de type 2 (c’est-à-dire un diabète non insulinodépendant) ne produisent pas suffisamment d’insuline dans leur pancréas ou leur organisme ne réagit pas correctement à l’insuline qu’il produit. Ceci aboutit à une élévation du taux de glucose dans le sang. GLUCOVANCE aide à réduire ce taux de sucre dans le sang et à le ramener à un niveau normal.

GLUCOVANCE est utilisé pour le traitement oral (à avaler) du diabète de type 2 chez les patients adultes.

Il est utilisé en remplacement du traitement des patients qui prenaient ces deux substances actives (chlorhydrate de metformine et glibenclamide) séparément et chez qui cette association s’est avérée efficace pour contrôler leur taux de glucose dans le sang.

Ne prenez jamais GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique (hypersensible) au chlorhydrate de metformine, au glibenclamide, aux autres sulfamides, ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6

· si vous souffrez d’une détérioration sévère de la fonction rénale

· si vous avez des problèmes hépatiques

· si vous êtes atteint(e) de diabète de type 1 (c’est-à-dire insulinodépendant)

· si vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux élevé de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids rapide, une acidose lactique (voir « Risque d'acidose lactique » ci-dessous) ou une acidocétose. En cas d'acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques » s’accumulent dans le sang ce qui peut conduire à un pré-coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à l'estomac, une respiration rapide et profonde, une somnolence ou si votre haleine présente une odeur fruitée inhabituelle

· si vous avez une infection grave (par exemple, une infection des voies respiratoires ou une infection urinaire)

· si vous êtes déshydraté(e) (par exemple, en raison de diarrhées persistantes ou graves, de vomissements récurrents)

· si vous prenez un traitement contre l’insuffisance cardiaque aiguë ou si vous avez récemment eu une crise cardiaque, si vous souffrez de graves problèmes de circulation sanguine (tel un choc) ou si vous avez des difficultés respiratoires. Ceci peut entraîner un manque d’apport en oxygène des tissus, qui peut vous mettre en danger d’acidose lactique (voir « Avertissements et précautions »)

· si vous souffrez de porphyrie (maladie héréditaire rare due à un déficit enzymatique amenant l’organisme à produire et excréter de la porphyrine en trop grande quantité, celle-ci servant à produire la partie du pigment sanguin qui transporte l’oxygène)

· si vous prenez du miconazole (médicament destiné au traitement de certaines mycoses), même de façon locale

· si votre consommation d’alcool est excessive (que ce soit tous les jours ou de temps en temps) ;

· si vous allaitez.

Demandez conseil à votre médecin :

· si vous devez passer un examen tel qu’une radiologie ou un scanner nécessitant l’injection d’un produit de contraste à base d’iode dans votre circulation sanguine ;

· si vous devez avoir une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, spinale ou péridurale.

Vous devez arrêter de prendre GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg comprimé pelliculé pendant un certain temps avant et après l’examen ou la chirurgie. Votre médecin décidera si vous avez besoin d’un autre traitement pendant cette période. Il est important que vous suiviez précisément les instructions de votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé.

Risque d’acidose lactique

GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé peut provoquer un effet indésirable rare, mais grave appelé « acidose lactique », en particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le risque de développer une acidose lactique augmente également en cas de diabète mal contrôlé, d’infections graves, de jeûne prolongé ou de consommation d'alcool, de déshydratation (voir informations complémentaires ci-dessous), de problèmes au foie et toutes autres affections médicales pour lesquelles une partie du corps reçoit un apport réduit en oxygène (les maladies cardiaques aiguës sévères, par exemple).

Si l’une de ces situations s’applique à vous, adressez-vous à votre médecin pour recevoir des instructions supplémentaires.

Arrêtez de prendre GLUCOVANCE pendant une courte période si vous souffrez d’une affection susceptible d’être associée à une déshydratation (perte importante de liquides corporels) tels des vomissements sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la chaleur ou si vous buvez moins de liquides que d’habitude. Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des instructions supplémentaires.

Arrêtez de prendre GLUCOVANCE et contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche si vous présentez les symptômes d’une acidose lactique, car cette affection peut entraîner un coma.

Les symptômes de l’acidose lactique comprennent :

· vomissements

· maux d’estomac (douleurs abdominales)

· crampes musculaires

· sensation générale de malaise associée à une grande fatigue

· difficultés à respirer

· diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque

L’acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l’hôpital.

Si vous devez subir une opération chirurgicale importante, arrêtez de prendre GLUCOVANCE au moment de l’opération et pendant un certain temps après l’intervention. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par GLUCOVANCE.

Risque d’hypoglycémie

· Si vous souffrez de symptômes liés à une diminution du taux de sucre sanguin (hypoglycémie). Les signes avertisseurs peuvent se produire subitement ; il peut s’agir de sueurs froides, de pâleur et de refroidissement de la peau, de vertiges, de maux de tête, d’emballement du cœur, de nausées, de sensation de faim très importante, de troubles temporaires de la vision, de somnolence, de fatigue et de faiblesse inhabituelles, de nervosité ou de tremblement, de sentiment d’anxiété, de confusion, de difficultés à se concentrer.

· Les patients âgés de 65 ans et plus sont particulièrement sensibles à l’action hypoglycémiante du glibenclamide et sont, par conséquent, plus exposées au risque d’hypoglycémies. Chez les patients âgés, un faible taux de glucose peut être quelque peu difficile à reconnaître. La dose initiale et de maintenance du glibenclamide doivent être déterminées attentivement par votre médecin pour éviter toute réaction hypoglycémique.

Si vous remarquez un de ces signes :

o commencez par prendre des comprimés de glucose ou un en-cas très sucré (miel, friandises, biscuits, jus de fruits) ;

o ARRETEZ IMMEDIATEMENT de prendre ce médicament et INFORMEZ-EN VOTRE MEDECIN sans attendre car il sera peut-être nécessaire de vous hospitaliser le temps de rétablir votre taux de sucre dans le sang, puis reposez-vous.

Conseils généraux : dites à votre famille, vos amis et vos collègues de vous installer sur le côté et de demander immédiatement l’aide d’un médecin si vous perdiez conscience. Ils ne devront en aucun cas vous donner à manger ou à boire si vous êtes inconscient(e). Vous risqueriez de vous étouffer.

Une baisse de la glycémie peut survenir si :

o vous mangez trop peu ou sautez un repas,

o votre alimentation contient des quantités de sucre insuffisantes ou mal équilibrées,

o vous consommez de l’alcool,

o vous faites plus d’exercice que d’habitude,

o vous avez des problèmes de foie, de reins ou des troubles hormonaux,

o la dose de votre médicament est trop élevée,

o vous êtes âgé(e),

o vous prenez certains autres médicaments en même temps que GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg comprimé pelliculé (voir la rubrique 2 « Autres médicaments et GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé »).

Si vous éprouvez souvent des symptômes sévères d’hypoglycémie ou si vous avez des difficultés à les reconnaître, voyez avec votre médecin si GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg comprimé pelliculé est le traitement le plus approprié à votre diabète.

· Si vous souffrez d’une maladie infectieuse telle que la grippe, une infection des voies respiratoires ou une infection urinaire.

· Si vous avez une maladie héréditaire dans laquelle vos globules rouges ne produisent pas assez de G6PD (déficit enzymatique en G6PD), GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg comprimé pelliculé peut causer une destruction trop rapide de vos globules rouges (anémie hémolytique). Veuillez informer votre médecin si vous êtes atteint de cette maladie, car GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg comprimé pelliculé n’est peut-être pas adapté à votre cas.

Continuez de suivre les conseils diététiques de votre médecin et faites régulièrement de l’exercice pendant que vous prenez ce traitement.

Consultez régulièrement votre médecin pour évaluer votre glycémie et le fonctionnement de vos reins.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Consultez votre médecin si vous êtes dans l’un des cas énumérés ci-dessus ou si vous avez le moindre doute concernant l’utilisation de ce médicament.

Pendant votre traitement par GLUCOVANCE, votre médecin contrôlera votre fonction rénale au moins une fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre fonction rénale s’est détériorée.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé

Pendant le traitement par GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg comprimé pelliculé, vous ne devez en aucun cas utiliser les médicaments suivants :

· miconazole, même utilisé de façon locale (voir la rubrique 2 « Ne prenez jamais GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé »)

· si vous devez recevoir une injection d’un produit de contraste contenant de l’iode, par exemple, pour une radiographie ou un scanner, vous devrez arrêter de prendre GLUCOVANCE avant ou au moment de l’injection. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre la prise de votre traitement par GLUCOVANCE.

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Vous devrez peut-être passer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de la fonction rénale ou votre médecin devra peut-être ajuster la posologie de GLUCOVANCE. Il est particulièrement important de signaler les médicaments suivants :

· les médicaments qui augmentent la production d’urine (diurétiques)

· des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l’inflammation (AINS ou inhibiteurs de la COX-2, tels que l’ibuprofène et le célécoxib)

· certains médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle (inhibiteurs de l’ECA et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II)

· bêtabloquants (utilisés pour traiter diverses maladies cardiovasculaires, comme l’hypertension et d’autres maladies),

· agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques (médicaments utilisés pour traiter l’asthme, tels que la ritodrine, le salbutamol ou la terbutaline),

· bosentan (utilisé pour traiter l’hypertension pulmonaire),

· corticostéroïdes et tétracosactides (classe d’hormones utilisée pour traiter diverses maladies, notamment des inflammations graves de la peau ou l’asthme),

· fluconazole (utilisé pour traiter certaines mycoses),

· chlorpromazine (neuroleptique agissant sur le fonctionnement du cerveau),

· desmopressine (utilisée en général pour réduire la production d’urine),

· danazol (utilisé pour traiter l’endométriose, maladie caractérisée par un débordement du revêtement tissulaire utérin hors de l’utérus),

· chélateurs des acides biliaires (hypocholestérolémiants utilisés pour faire baisser le taux de cholestérol dans le sang).

· les médicaments qui peuvent modifier la quantité de GLUCOVANCE dans le sang, en particulier si vous avez une fonction rénale réduite (comme le verapamil, la rifampicine, la cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime, le vandetanib, l'isavuconazole, le crizotinib et l'olaparib).

Les précautions particulières à prendre pourront consister notamment en un autocontrôle de la glycémie, des analyses de sang et une modification des doses de médicament.

GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé avec de l’alcool

Éviter une consommation excessive d'alcool pendant la prise de GLUCOVANCE, car cela peut augmenter le risque d’acidose lactique (voir la rubrique « Avertissements et précautions »).

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Pendant la grossesse, le diabète doit être traité par l’insuline. Si vous vous apercevez que vous êtes enceinte pendant que vous prenez GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg comprimé pelliculé, consultez votre médecin afin qu’il/elle modifie votre traitement.

Vous ne devez pas prendre GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg comprimé pelliculé si vous allaitez votre enfant ou si vous avez l’intention de le faire.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est déconseillé de conduire ou d’utiliser certains outils ou machines :

· si votre vision est trouble. Ceci peut se produire en début de traitement en raison de la baisse de votre glycémie ;

· si vous avez la sensation que des symptômes d’hypoglycémie commencent à apparaître.

GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé contient du lactose

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé a une faible teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Posologie

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Ce médicament est destiné exclusivement aux adultes.

Votre médecin ajustera la posologie de votre traitement en fonction de ses effets sur vos analyses de sang.

Continuez de suivre les conseils diététiques de votre médecin. GLUCOVANCE ne remplace pas les bienfaits d’une bonne hygiène de vie.

Prenez des repas réguliers avec des apports en sucre suffisants et équilibrés. Ceci permettra de limiter les risques d’hypoglycémie.

La dose initiale habituelle est équivalente aux doses de chlorhydrate de metformine et de glibenclamide que vous preniez séparément avant votre traitement par GLUCOVANCE. Si vous êtes âgé(e), la dose initiale habituelle est de 1 comprimé de GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg par jour.

Dose quotidienne maximale

Pour GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg : 6 comprimés.

Pour GLUCOVANCE 500 mg/5 mg : 3 comprimés. Dans des cas exceptionnels, le médecin pourra vous prescrire 4 comprimés.

Ajustement de la posologie chez les patients âgés

Une prudence particulière est de mise si vous êtes âgé(e). La dose de GLUCOVANCE devra être augmentée avec précaution en fonction de votre glycémie et du fonctionnement de vos reins. Veillez à consulter régulièrement votre médecin.

Ajustement de la posologie chez les patients ayant une fonction rénale réduite

Si votre fonction rénale est réduite, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible.

Administration

Prenez les comprimés pendant un repas. Avalez chaque comprimé entier avec un verre d’eau. Ne l’écrasez pas et ne le mâchez pas avant de l’avaler.

Prenez les comprimés

· une fois par jour, le matin (au petit-déjeuner) si vous prenez 1 comprimé par jour,

· deux fois par jour, le matin (au petit-déjeuner) et le soir (au dîner) si vous prenez 2 ou 4 comprimés par jour,

· trois fois par jour, le matin (au petit-déjeuner), le midi (au déjeuner) et le soir (au dîner) si vous prenez 3, 5 ou 6 comprimés par jour.

Votre médecin vous indiquera comment prendre GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg comprimé pelliculé en association à un hypocholestérolémiant (chélateur des acides biliaires). GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg comprimé pelliculé doit être pris au moins 4 heures avant un hypocholestérolémiant (chélateur des acides biliaires).

Si vous avez pris plus de GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

Si vous avez pris plus de comprimés de GLUCOVANCE que vous n’auriez dû, vous risquez d’avoir une acidose lactique ou une hypoglycémie (pour connaître les symptômes de l’acidose lactique ou de l’hypoglycémie, voir la rubrique 2 « Avertissements et précautions »). PARLEZ-EN IMMEDIATEMENT à votre MEDECIN.

Si vous oubliez de prendre GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Prenez la dose suivante au moment habituel.

Si vous arrêtez de prendre GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé :

Habituellement, aucun effet secondaire n’est à noter à l’arrêt de ce traitement. Cependant, votre diabète n’étant plus traité, des complications dues à l’absence de traitement peuvent survenir.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

GLUCOVANCE peut provoquer un effet indésirable très rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000), mais très grave appelé acidose lactique (voir rubrique « Avertissements et précautions »). Si cela arrive, arrêtez de prendre GLUCOVANCE et contactez immédiatement un médecin ou rendez-vous à l’hôpital le plus proche, car l'acidose lactique peut entraîner un coma.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques ou de la prise en charge courante des patients.

Troubles de la vision : en début de traitement, votre vision peut être perturbée en raison de la baisse de votre glycémie. Toutefois, cette réaction disparaît habituellement au bout d’un moment.

Hypoglycémie : pour connaître les symptômes de l’hypoglycémie, voir la rubrique 2 « Avertissements et précautions ».

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10)

· Troubles gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhées, maux de ventre et perte d’appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent au début du traitement. Ils peuvent être atténués par la répartition des doses dans la journée et la prise des comprimés pendant les repas. Si ces symptômes persistaient, ARRETEZ de prendre ce médicament et CONSULTEZ votre médecin.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)

· Perturbations du goût.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)

· Taux d’urée et de créatinine anormaux dans le sang, reflétant la modification du fonctionnement des reins.

· Crise de certaines formes de porphyrie (porphyrie hépatique ou porphyrie cutanée ; pour savoir ce qu’est la porphyrie, voir la rubrique 2 « Ne prenez jamais GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg comprimé pelliculé ») possible chez les patients présentant certains déficits enzymatiques.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)

· Diminution du nombre de globules blancs, ce qui augmente le risque d’infection.

· Diminution de la quantité de plaquettes sanguines, ce qui augmente les risques de saignement ou d’hémorragie.

· Réactions cutanées telles que démangeaisons, urticaire, éruptions cutanées.

Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)

· Acidose lactique (voir rubrique « Avertissements et précautions »).

· Abaissement excessif du nombre de globules blancs (agranulocytose), anémie due à un effondrement excessif du nombre de globules rouges (anémie hémolytique), nombre insuffisant de nouvelles cellules sanguines produites par la moelle osseuse (aplasie médullaire) et très grave diminution du nombre de cellules sanguines (pancytopénie ; ceci peut donner une apparence de pâleur à la peau, engendrer une faiblesse ou un essoufflement, accroître les risques de saignement ou d’hémorragie, ou favoriser les infections).

· Anomalies lors des analyses biologiques portant sur le fonctionnement du foie ou encore inflammation du foie (hépatite ; ceci peut entraîner une fatigue, une perte d’appétit, une perte de poids, avec ou sans jaunissement de la peau ou du blanc des yeux). Si vous vous trouvez dans cette situation, arrêtez de prendre GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg comprimé pelliculé et consultez votre médecin.

· Sensibilité excessive de la peau au soleil, réactions allergiques graves de la peau ou des vaisseaux sanguins.

· Intolérance à l’alcool (avec des symptômes tels qu’une sensation générale de gêne, des rougeurs sur le visage, un emballement du cœur).

· Baisse du taux de sodium dans le sang, pouvant provoquer une fatigue et un état de confusion, une crispation musculaire, des crises ou un coma.

· Baisse des taux de vitamine B12 dans le sang.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé  

· Les substances actives sont :

Metformine...................................................................................................................... 390,00 mg

Sous forme de chlorhydrate de metformine....................................................................... 500,00 mg

Glibenclamide..................................................................................................................... 2,50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

· Les autres composants sont :

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K30, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

OPADRY OY-L-24808 (orange) : lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

Qu’est-ce que GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé orange, ovale, biconvexe, avec l’indication « 2,5 » gravée sur une face.

Les comprimés sont fournis dans des plaquettes translucides ou opaques contenant 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 180 ou 600 comprimés (PVC/aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MERCK SANTE S.A.S.

37 RUE SAINT-ROMAIN

69379 LYON CEDEX 08

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

MERCK SERONO S.A.S.

37 RUE SAINT-ROMAIN

69379 LYON CEDEX 08

Fabricant  

MERCK SANTE

2 RUE DU PRESSOIR VERT

45400 SEMOY

ou

MERCK S.L.

POLIGONO MERCK

MOLLET DEL VALLES

08100 BARCELONE

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).