GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml
Informations pratiques
- Prescription : liste I
- Format : solution à diluer pour perfusion
- Date de commercialisation : 03/05/2010
- Statut de commercialisation : Autorisation active
- Code européen : Pas de code européen
- Pas de générique
- Laboratoires : MYLAN SAS
Les compositions de GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml
| Format | Substance | Substance code | Dosage | SA/FT |
|---|---|---|---|---|
| Solution | GEMCITABINE | 38050 | 40 mg | FT |
| Solution | CHLORHYDRATE DE GEMCITABINE | 40424 | 45,6 mg | SA |
* « SA » : principe actif | « FT » : fraction thérapeutique
Les différents formats (emballages) de vente de ce médicament :
1 flacon(s) en verre de 5 ml
- Code CIP7 : 5770731
- Code CIP3 : 3400957707316
- Prix : prix non disponible
- Date de commercialisation : 28/03/2018
- Remboursement : Pas de condition de remboursement
- Taux de remboursement : taux de remboursement non disponible
1 flacon(s) en verre de 25 ml
- Code CIP7 : 5770748
- Code CIP3 : 3400957707484
- Prix : prix non disponible
- Date de commercialisation : 31/08/2018
- Remboursement : Pas de condition de remboursement
- Taux de remboursement : taux de remboursement non disponible
1 flacon(s) en verre de 50 ml
- Code CIP7 : 5770754
- Code CIP3 : 3400957707545
- Prix : prix non disponible
- Date de commercialisation : 11/10/2019
- Remboursement : Pas de condition de remboursement
- Taux de remboursement : taux de remboursement non disponible
Caractéristiques :
ANSM - Mis à jour le : 26/11/2019
GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Gemcitabine........................................................................................................................... 40 mg
Sous forme de chlorhydrate de gemcitabine......................................................................... 45,6 mg
Pour 1 ml de solution.
Chaque flacon de 5 ml contient 200 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).
Chaque flacon de 25 ml contient 1000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).
Chaque flacon de 50 ml contient 2000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate)
Excipients à effet notoire: 395 mg d'éthanol (alcool) par ml de solution à diluer; 3,95 mg (<1 mmol) de sodium par ml de solution à diluer.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
Solution claire, incolore ou légèrement jaune.
4.1. Indications thérapeutiques
La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.
La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.
La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Cancer de la vessie
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1, 8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine.
Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2 à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
Cancer du pancréas
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
Cancer bronchique non à petites cellules
En monothérapie
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m2 de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines.
Cancer du sein
En association
Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) au jour 1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x106/l) avant l'instauration de la gemcitabine en association avec le paclitaxel.
Cancer de l'ovaire
En association
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.
Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité
Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique
Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.
Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique
Initiation d'un cycle
Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique : Numération Formule Sanguine et taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 (x 106/l).
Au cours d'un cycle
Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :
Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas
·
Nombre absolu de granulocytes
(x 106/l)
Nombre de plaquettes
(x 106/l)
Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%)
·
> 1 000
et
> 100 000
100
·
500-1 000
ou
50 000-100 000
75
·
<500
ou
< 50 000
Aucune dose*
·
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x 106/l).
Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein
·
Nombre absolu de granulocytes
(x106/l)
Nombre de plaquettes
(x 106/l)
Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine
(%)
·
≥ 1 200
et
>75 000
100
·
1 000- <1 200
ou
50 000-75 000
75
·
700- <1 000
et
≥ 50 000
50
·
<700
ou
<50 000
Aucune dose*
·
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).
Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire
·
Nombre absolu de granulocytes
(x106/l)
Nombre de plaquettes
(x 106/l)
Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%)
·
> 1 500
et
≥ 100 000
100
·
1 000-1 500
ou
75 000-100 000
50
·
< 1 000
ou
< 75 000
Aucune dose*
·
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).
Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications
La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées :
· Nombre absolu de granulocytes < 500 x 106/l pendant plus de 5 jours.
· Nombre absolu de granulocytes < 100 x 106/l pendant plus de 3 jours.
· Neutropénie fébrile.
· Plaquettes < 25 000 x 106/l.
· Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.
Mode d’administration
La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut être administrée en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patient après l'administration.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Populations particulières
Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques
La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Patients âgés (> 65 ans)
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique (< 18 ans)
La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Toxicité hématologique
La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.
Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique 4.2.). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement.
Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
Insuffisance hépatique et insuffisance rénale
La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatiques ou rénale en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Radiothérapie concomitante
Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle): une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour les détails et recommandations d'utilisation).
Vaccins vivants
Le vaccin antiamaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine (voir rubrique 4.5).
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) pouvant avoir des conséquences sévères ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d'autres agents anticancéreux. Une hypertension sévèreet des convulsions ont été rapportées chez la plupart des patients recevant de la gemcitabine qui ont présenté un SEPR, mais d'autres symptômes tels que maux de tête, léthargie, confusion et cécité pourraient également être présents. Le diagnostic est confirmé de façon optimale par imagerie par résonance magnétique (IRM). Le SEPR était généralement réversible avec des traitements symptomatiques adéquats. Si un SEPR se développe en cours de traitement, la gemcitabine doit être arrêtée et des traitements symptomatiques doivent être mis en place tel qu’un contrôle de la pression artérielle et un traitement anti-épileptique.
Cardiovasculaire
En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'évènements cardiovasculaires.
Syndrome de fuite capillaire
Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autres agents anticancéreux (voir rubrique 4.8). En général, il existe des traitements de cette affection si le diagnostic est précoce et la prise en charge appropriée, mais des cas fatals ont été rapportés. Cette affection entraîne une hyperperméabilité capillaire systémique avec fuite liquidienne et protéique allant du secteur intravasculaire vers le secteur interstitiel. Les caractéristiques cliniques incluent œdème généralisé, prise de poids, hypoalbuminémie, hypotension sévère, insuffisance rénale aigüe et œdème pulmonaire. La gemcitabine doit être interrompue et des traitements symptomatiques doivent être mis en place si le syndrome de fuite capillaire survient en cours de traitement. Le syndrome de fuite capillaire peut survenir au cours des cycles ultérieurs et a été associé dans la littérature, au syndrome de détresse respiratoire de l’adulte.
Pulmonaire
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Rénal
Syndrome hémolytique et urémique
Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées (données post-commercialisation) chez des patients recevant la gemcitabine (voir rubrique 4.8). Le SHU est une affection pouvant potentiellement engager le pronostic vital. La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine de l'urée, ou la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.
Fertilité
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (voir rubrique 4.6).
Sodium
Ce médicament contient 3,95 mg de sodium par ml de solution à diluer c'est-à-dire sans sodium. En tenir compte cependant chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.
Ethanol
Ce médicament contient 395 mg d'éthanol par ml de solution à diluer. Des effets indésirables liés à la présence d’alcool peuvent survenir si la dilution n’est pas effectuée correctement. Les instructions relatives à la dilution du produit doivent être suivies avec précaution (voir rubrique 6.6). Compte tenu de la quantité il est nécessaire d’en tenir compte également chez les patients souffrant d'alcoolisme et dans les groupes de patients présentant un risque élevé de maladie hépatique ou d'épilepsie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée (voir rubrique 5.2)
Radiothérapie
Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) - La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études pré-cliniques et cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m2 de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment œsophagite, et une pneumonathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement: 4 795 cm3]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m2 deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.
Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moins une semaine après l'irradiation.
Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, œsophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.
Autres
Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque d'atteinte systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabine chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanisme d'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent être averties du risque lié au traitement par gemcitabine pendant la grossesse et doivent immédiatement en informer leur médecin dans ce cas.
Allaitement
Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n’est pas connu et les effets indésirables sur le fœtus ne sont pas exclu. L’allaitement doit être interrompu durant le traitement par gemcitabine.
Fertilité
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés associés à la gemcitabine incluent: nausées avec ou sans vomissements, élévation des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportée chez approximativement 60% des patients, protéinurie et hématurie rapportées chez approximativement 50% des patients; dyspnée rapportée chez 10 à 40% des patients (incidence plus importante chez les patients atteints de cancer bronchique), éruptions cutanées allergiques survenues chez approximativement 25% des patients, et associées à un prurit chez 10% des patients.
La fréquence et la gravité des effets indésirables sont dépendantes de la dose, du débit de perfusion et de l'intervalle entre les doses (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables dose-limitants sont: diminutions du nombre de plaquettes, leucocytes et granulocytes (voir rubrique 4.2).
Données issues des études cliniques
Les fréquences sont définies comme suit: Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminées (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquence est basé sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Classe de système d'organe
Groupe de fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
· Leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3%; Grade 4 = 6%).
La myélosuppression est généralement légère à modérée et affecte principalement le nombre de granulocytes (voir rubriques 4.2 et 4.4)
· Thrombopénie.
· Anémie.
Fréquent
· Neutropénie fébrile.
Très rare
· Thrombocytémie.
· Microangiopathie thrombotique.
Infections et infestations
Fréquent
· Infections
Fréquence indéterminée
· Sepsis
Affections du système immunitaire
Très rare
· Réaction anaphylactoïde.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
· Anorexie.
Fréquent
· Céphalées.
· Insomnie.
· Somnolence.
Peu Fréquent
· Accident cérébrovasculaire
Très rare
· Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (voir rubrique 4.4)
Affections cardiaques
Peu Fréquent
· Arythmie, en majorité supraventriculaire
· Insuffisance cardiaque
Rare
· Infarctus du myocarde.
Affections vasculaires
Rare
· Signes cliniques de vascularite périphérique et de gangrène
· Hypotension.
Très rare
· Syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
· Dyspnée - habituellement légère et disparaissant rapidement sans traitement.
Fréquent
· Toux.
· Rhinite.
Peu fréquent
· Pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4)
· Bronchospasme - habituellement léger et transitoire mais pouvant nécessiter un traitement parentéral.
Rare
· Œdème pulmonaire
· Syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (voir rubrique 4.4.)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
· Vomissements.
· Nausées.
Fréquent
· Diarrhée.
· Stomatite et ulcérations buccales.
· Constipation.
Très rare
· Colite ischémique
Affections hépatobiliaires
Très fréquent
· Elévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et des phosphatases alcalines.
Fréquent
· Elévation de la bilirubine.
Peu Fréquent
· Hépatotoxicité grave, incluant insuffisance hépatique et décès
Rare
· Elévation du taux de gamma-glutamyl transférases (GGT).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
· Eruptions cutanées allergiques fréquemment associées à un prurit.
· Alopécie.
Fréquent
· Prurit.
· Sueurs.
Rare
· Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptions bulleuses.
· Ulcération.
· Formation de vésicules et d'ulcérations.
· Desquamation.
Très rare
· Syndrome de Lyell
· Syndrome Stevens-Johnson
Fréquence indéterminée
· Pseudo-cellulite
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
· Douleur dorsale.
· Myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent
· Hématurie.
· Protéinurie faible.
Peu fréquent
· Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
· Syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique 4.4).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
· Symptômes grippaux - les symptômes les plus fréquents sont: fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite, sensation de malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également été rapportées.
· Œdèmes/œdèmes périphériques-incluant œdèmes de la face. Les œdèmes sont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement.
Fréquent
· Fièvre.
· Asthénie
· Frissons.
Rare
· Réactions au site d'injection - le plus souvent légères.
Fréquence indéterminée :
· Sensation d’ébriété
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Rare
· Toxicité radique (voir rubrique 4.5).
· Réactivation radique
En association dans le cancer du sein
La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effets indésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidence d'évènements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrile surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie, disparaît généralement après le premier cycle.
Evènements indésirables de Grade 3 et 4
Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel
Biologique
Nombre (%) de Patients
Bras Paclitaxel
(N=259)
Bras Gemcitabine plus paclitaxel
(N=262)
Grade 3
Grade 4
Grade 3
Grade 4
Anémie
5 (1,9)
1 (0,4)
15 (5,7)
3 (1,1)
Thrombopénie
0
0
14 (5,3)
1 (0,4)
Neutropénie
11 (4,2)
17 (6,6)*
82 (31,3)
45 (17,2)*
Non biologique
Neutropénie fébrile
3 (1,2)
0
12 (4,6)
1(0,4)
Fatigue
3 (1,2)
1 (0,4)
15 (5,7)
2 (0,8)
Diarrhée
5 (1,9)
0
8 (3,1)
0
Neuropathie motrice
2 (0,8)
0
6 (2,3)
1(0,4)
Neuropathie sensitive
9 (3,5)
0
14 (5,3)
1(0,4)
*Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportée chez 12,6 % des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec le paclitaxel et chez 5,0 % des patients inclus dans le bras recevant du paclitaxel.
En association dans le cancer de la vessie
Evènements indésirables de Grade 3 et 4
MVAC versus Gemcitabine plus cisplatine
·
Biologique
Nombre (%) de Patients
·
Bras MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine)
(N=196)
Bras Gemcitabine plus cisplatine
(N=200)
·
Grade 3
Grade 4
Grade 3
Grade 4
·
Anémie
30(16)
4(2)
47(24)
7(4)
·
Thrombopénie
15(8)
25(13)
57(29)
57(29)
·
Non biologique
·
Nausées et vomissements
37(19)
3(2)
44(22)
0(0)
·
Diarrhée
15(8)
1(1)
6(3)
0(0)
·
Infection
19(10)
10(5)
4(2)
1(1)
·
Stomatite
34(18)
8(4)
2(1)
0(0)
·
En association dans le cancer de l'ovaire
Evènements indésirables de Grade 3 et 4
Carboplatine versus Gemcitabine plus carboplatine
Biologique
Nombre (%) de patients
Bras carboplatine
(N=174)
Bras Gemcitabine plus carboplatine
(N=175)
Grade 3
Grade 4
Grade 3
Grade 4
Anémie
10(5,7)
4(2,3)
39(22,3)
9(5,1)
Neutropénie
19(10,9)
2(1,1)
73(41,7)
50(28,6)
Thrombopénie
18(10,3)
2(1,1)
53(30,3)
8(4,6)
Leucopénie
11(6,3)
1(0,6)
84(48,0)
9(5,1)
Non biologique
Hémorragie
0(0,0)
0(0,0)
3(1,8)
(0,0)
Neutropénie fébrile
0(0,0)
0(0,0)
2(1,1)
(0,0)
Infection sans neutropénie
0(0)
0(0,0)
(0,0)
1(0,6)
Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le bras en association avec le carboplatine qu'avec le carboplatine en monothérapie
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des doses allant jusqu'à 5 700 mg/m2 ont fait l'objet de perfusion IV en 30 minutes toutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Si on suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivi comprenant les numérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitement d'appoint.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTINEOPLASIQUES-ANALOGUES DE LA PYRIMIDINE, code ATC : L01BC05.
Activité cytotoxique en culture cellulaire
La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diverses cellules murines et tumorales humaines en culture. Son action est phase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement la mort de cellules en cours de synthèse d'ADN (phase S) et, dans certaines circonstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre la jonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.
Activité antitumorale dans les modèles précliniques
Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de la gemcitabine est programme-dépendante. Lorsque la gemcitabine est administrée quotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimale est observée parmi les animaux. Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l'être à des doses non létales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris.
Mécanisme d’action
Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action: La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).
De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation.
Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.
Données cliniques
Cancer de la vessie
Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints de carcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n'a montré aucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contre méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu'à progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de taux de réponse (49,4% et 45,7% respectivement, p=0,512). Cependant, l'association de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicité que MVAC.
Cancer du pancréas
Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints de cancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un taux de réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquement significatif au 5-fluorouracile (23,8% et 4,8% respectivement, p=0,0022). Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois (log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.
Cancer bronchique non à petites cellules
Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localement avancé ou métastatique, gemcitabine en association avec le cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif au cisplatine seul (31,0% et 12,0%, respectivement, p< 0,0001). Une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression, de 3,7 à 5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquement significative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p< 0,004) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par cisplatine.
Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patients atteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et de cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif à une association de cisplatine et d'étoposide (40,6% et 21,2%, respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par étoposide/cisplatine.
Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans les deux bras de traitement.
Carcinome de l'ovaire
Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes de carcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois après avoir complété un traitement à base de sels de platine ont été randomisées avec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez les patientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Des différences en terme de taux de réponse de 47,2% dans le bras GCb contre 30,9% dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.
Cancer du sein
Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintes de cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique après chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, gemcitabine en association avec le paclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globale était de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4% et 26,2% respectivement (p= 0,0002).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/ml. Les concentrations plasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sont supérieures à 5 µg/ml pendant près de 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 µg/ml pendant l'heure qui suit.
Distribution
Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m2 pour les femmes et 17,5 l/m2 pour les hommes (la variabilité inter-individuelle était de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 l/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait pas selon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée comme négligeable.
La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé, l'élimination de gemcitabine devra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début de la perfusion. Gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée une fois par semaine.
Métabolisme
La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres tissus.
Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.
Excrétion
La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m2 et 92,2 l/h/m2 suivant le sexe et l'âge (la variabilité inter-individuelle était de 52,2%). Chez la femme, la clairance est approximativement 25% plus faible que chez l'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l'homme et la femme, la clairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m2 administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez l'homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose de gemcitabine.
L'excrétion urinaire montre que moins de 10% du médicament est excrété sous forme inchangée.
La clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m2.
Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose de gemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.
Cinétique du dFdCTP
Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine: des doses comprises entre 35 et 350 mg/m2/30 min donnent des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/ml. Pour des concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/ml, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans ces cellules.
La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.
Cinétique du dFdU
Le pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m2 en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/ml. Les concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à 1,12 µg/ml, sans accumulation apparente. La courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de la phase terminale de 65 heures (extrêmes: 33 et 84 heures). La formation de dFdU représente 91 à 98 % du composé parent.
Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 l/m2 (extrêmes: 11 et 22 l/m2). Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 150 l/m2 (extrêmes: 96 et 228 l/m2).
La distribution tissulaire est importante.
La clairance moyenne apparente représente 2,5 l/h/m2 (extrêmes: 1 et 4 l/h/m2).
L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.
Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel
L'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine ni celle du paclitaxel.
Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine
Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine n'était pas modifiée.
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min) n'a pas d'effet avéré et significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.
5.3. Données de sécurité préclinique
La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutation in vitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelle osseuse.
Des études à long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique n'ont pas été effectuées.
Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogénèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur la fertilité des femelles n'a été décelé. L'évaluation des études expérimentales chez l'animal a montré une toxicité reproductive, par exemple des anomalies congénitales et d'autres effets sur le développement de l'embryon ou du fœtus, le déroulement de la gestation ou le développement péri et postnatal.
2 ans
Après première ouverture:
La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 28 jours à 25°C. Du point de vue microbiologique, dès son ouverture le produit peut être conservé à 25°C pendant au maximum 28 jours. Toutes autres durées et conditions de conservation avant dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.
Après dilution:
La stabilité physico-chimique après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0.9 % a été démontrée pendant 5 jours au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) ou à une température de 30°C.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation. Ne pas mettre au réfrigérateur.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre incolore (type I) muni d'un bouchon en bromobutyle et serti d'une capsule métallique avec un disque en polypropylène.
Flacon de 5 ml, 25 ml ou 50 ml. Boîte de 1.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Manipulation
La gemcitabine est un produit cytotoxique.
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).
Instructions pour la dilution
Le seul diluant recommandé pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion est le chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables (sans conservateurs).
Les instructions qui suivent doivent être strictement respectées dans le but d’éviter tout effet indésirable.
1. Utiliser une technique aseptique pour diluer la solution de gemcitabine pour perfusion intraveineuse.
2. La quantité totale de GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml solution à diluer pour perfusion requise pour un individu doit être diluée dans au moins 500 ml de chlorure de sodium stérile 9 mg/ml (0.9%) pour préparations injectables (sans conservateurs) et perfusée pendant 30 min. La solution diluée est claire incolore ou légèrement jaune.
Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur et aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
117, ALLEE DES PARCS
69800 SAINT-PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· CIP 577 073-1 ou 34009 577 073 1 6: 5 ml en flacon (verre type I). Boîte de 1.
· CIP 577 074-8 ou 34009 577 074 8 4: 25 ml en flacon (verre type I). Boîte de 1.
· CIP 577 075-4 ou 34009 577 075 4 5: 50 ml en flacon (verre type I). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 03 mai 2010
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
A compléter ultérieurement par le titulaire
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement
Notice :
ANSM - Mis à jour le : 26/11/2019
GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
Gemcitabine
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
1. Qu'est-ce que GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?
3. Comment utiliser GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L01BC05
La Gemcitabine appartient à un groupe de médicament appelé «cytotoxiques». Ces médicaments tuent les cellules en division, dont les cellules cancéreuses
Indications thérapeutiques
La Gemcitabine peut être donnée seule ou en association avec d'autres médicaments anti-cancéreux en fonction du type de cancer.
La Gemcitabine est utilisée pour le traitement des types de cancer suivants:
· le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), seul ou en association avec le cisplatine,
· le cancer du pancréas,
· le cancer du sein, en association avec le paclitaxel,
· le cancer de l'ovaire, en association avec le carboplatine,
le cancer de la vessie, en association avec le cisplatine.
Ne prenez jamais GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :
· si vous êtes allergique (hypersensible) à la Gemcitabine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,
· si vous allaitez.
Avertissements et précautions
Avant la première perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin de vérifier si votre foie et vos reins fonctionnent suffisamment bien pour recevoir ce médicament. Avant chaque perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin de vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines pour recevoir la Gemcitabine. Votre médecin peut décider de modifier la dose ou de repousser le traitement en fonction de votre état général et si votre taux de cellules sanguines est trop bas. Périodiquement, des prélèvements de sang seront réalisés afin de vérifier le fonctionnement de vos reins et de votre foie.
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion si :
· vous avez ou avez eu une maladie du foie, une maladie cardiaque, une maladie vasculaire ou des problèmes avec vos reins,
· vous avez eu récemment, ou allez avoir une radiothérapie, car il peut parfois y avoir des réactions précoces ou tardives dues à l’irradiation avec la gemcitabine,
· vous avez été vacciné récemment, car cela pourrait entrainer des effets délétères.
· Si au cours de votre traitement, , si vous développez des symptomes tels des maux de tête avec confusion, des convulsions (crises d’épilepsie) ou des troubles visuels, contactez immédiatement votre médecin. Il peut s'agir d'un effet indésirable très rare affectant le système nerveux et appelé «leucoencéphalopathie postérieure réversible ».
· Si vous éprouvez des difficultés à respirer ou si vous vous sentez très faible et êtes très pâle, parlez-en à votre médecin car cela pourrait être un signe d’insuffisance rénale ou un problème avec vos poumons.
· Si vous présentez un gonflement (œdème) généralisé, le souffle court, ou une prise de poids, contactez votre médecin, car cela peut être un signe de fuite de liquide à partir de vos petits vaisseaux sanguins vers les tissus.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans compte tenu du manque de données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité.
Autres médicaments et GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons
Sans objet.
Grossesse
Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez de l’être ou si vous pensez l’être, informez votre médecin.
L'utilisation de la Gemcitabine doit être évitée pendant la grossesse. Votre médecin discutera avec vous les risques potentiels lorsque la Gemcitabine est donné pendant la grossesse.
Allaitement
Si vous allaitez, informez votre médecin.
Vous devez interrompre l'allaitement pendant le traitement par la Gemcitabine.
Fertilité
Il est déconseillé aux hommes de concevoir un enfant pendant le traitement et dans les 6 mois qui suivent le traitement avec la Gemcitabine. Si vous envisagez d'avoir un enfant pendant le traitement ou dans les 6 mois qui suivent le traitement, informez-en votre médecin ou pharmacien. Des informations et conseils concernant la conservation de sperme avant de débuter votre traitement peuvent vous être donnés.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
La Gemcitabine peut entraîner une sensation de somnolence, particulièrement si vous avez consommé de l'alcool. Ne pas conduire ou utiliser de machines tant que vous avez une sensation de somnolence liée au traitement par la Gemcitabine.
De plus, la quantité d'alcool dans ce médicament peut nuire à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.
Soyez très prudent. Ne pas conduire sans l'avis d'un professionnel de santé.
GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient :
395 mg d'éthanol (alcool) par ml de solution à diluer; 10 g d'alcool équivalent à 250 ml de bière ou 125 ml de vin. Peut être nuisible pour les personnes souffrant d'alcoolisme. A prendre en compte chez les personnes présentant un risque important de maladie du foie ou d'épilepsie. La quantité d'alcool dans ce médicament peut altérer l'effet d'autres médicaments.
3.95 mg (< 1 mmol) de sodium par ml de solution à diluer c'est-à-dire sans sodium.
A prendre cependant en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
La fréquence à laquelle vous recevez votre perfusion de la Gemcitabine dépend du type de cancer pour lequel vous êtes traité.
Un pharmacien hospitalier, un infirmier ou un médecin diluera la solution de la Gemcitabine avant de vous l'administrer dans l'une de vos veines.
Vous recevrez toujours la Gemcitabine par perfusion dans l'une de vos veines. La perfusion durera approximativement 30 minutes.
Si vous avez utilisé plus de GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous n’auriez dû
Sans objet.
Si vous oubliez d’utiliser GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
Sans objet.
Si vous arrêtez d’utiliser GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
Sans objet.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Vous devez contacter votre médecin immédiatement ou vous rendre aux urgences de l’hôpital le plus proche si vous présentez un des effets suivants:
· Un saignement des gencives, du nez ou de la bouche ou tout saignement qui ne s’arrête pas, si vos urines sont rosées ou rougeâtres, si vous présentez des bleus inattendus (parce que vous pouvez avoir des plaquettes en nombre inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).
· Une fatigue, si vous vous sentez faible, si vous vous essoufflez facilement ou si vous êtes pâle (parce que vous pouvez avoir un taux d’hémoglobine inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).
· Une éruption cutanée légère à modérée (très fréquent) / des démangeaisons (fréquent), ou de la fièvre (très fréquent) ; (réactions allergiques).
· Une température de 38ºC ou plus, si vous transpirez ou si vous avez d’autres signes d’infection (parce que vous pouvez avoir des globules blancs en nombre inférieur à la normale accompagné de fièvre, également connu sous le nom de neutropénie fébrile, ce qui est fréquent).
· Une douleur, une rougeur, un gonflement ou des plaies au niveau de la bouche (stomatites) (fréquent).
· Un rythme cardiaque irrégulier (arythmie) (peu fréquent).
· Une fatigue extrême et une sensation de faiblesse, un purpura ou des petites zones de saignement de la peau (ecchymoses), une insuffisance rénale aiguë (faible débit urinaire / ou aucun débit urinaire), et des signes d'infection (syndrome hémolytique et urémique). Cela peut être fatal (peu fréquent).
· Des difficultés à respirer (il est très fréquent d’avoir de légères difficultés à respirer peu après la perfusion de gemcitabine qui disparaissent rapidement, cependant il peut apparaitre peu fréquemment ou rarement des problèmes pulmonaires plus graves).
· Une douleur thoracique sévère (infarctus du myocarde) (rare).
· une hypersenibilité/réaction allergique sévère avec éruption cutanée sévère, incluant rougeur de la peau et démangeaisons , gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (pouvant entraîner des difficultés à avaler ou à respirer), une respiration sifflante, des battements de cœur rapides et une sensation d’évanouissement (réaction anaphylactique) (très rare).
· Un oedème généralisé, un souffle court ou une prise de poids, car vous pourriez présenter une fuite de liquide à partir de vos petits vaisseaux sanguins vers les tissus (syndrome de fuite capillaire) (très rare).
· Des maux de tête avec des troubles visuels, une confusion, des convulsions ou crises d’épilepsie (syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible) (très rare).
· Une éruption cutanée sévère, avec des démangeaisons, des lésions bulleuses ou un décollement de la peau (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) (très rare).
· Fatigue et faiblesse extrêmes, purpura ou petites zones de saignements dans la peau (bleus), insuffisance rénale aiguë (faible production d’urine ou absence de production) et des signes d'infection. Ceci peut être des caractéristiques d’une microangiopathie thrombotique (formation de caillots dans les petits vaisseaux sanguins) et d’un syndrome hémolytique et urémique, qui peuvent être fatals.
Les autres effets indésirables possibles de la Gemcitabine sont:
Effets indésirables très fréquents : peut toucher plus d’1 personne sur 10
· nombre de globules blancs faible.
· difficultés à respirer.
· vomissements.
· nausées.
· perte de cheveux.
· problèmes hépatiques : découverts à partir de résultats anormaux d’analyses sanguines..
· sang dans les urines.
· analyses urinaires anormales: protéines dans les urines.
· symptômes grippaux dont fièvre.
· gonflement des chevilles, des doigts, des pieds, du visage (œdèmes).
Effets indésirables fréquents : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10
· faible appétit (anorexie).
· maux de tête.
· insomnie.
· envie de dormir.
· toux.
· nez qui coule.
· constipation.
· diarrhée.
· démangeaisons.
· transpiration excessive.
· douleurs musculaires.
· douleurs dans le dos.
· fièvre.
· sensation de faiblesse.
· frissons.
· infections.
Effets indésirables peu fréquents : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100
· lésions au niveau des alvéoles du poumon (pneumopathie interstitielle).
· respiration bruyante (spasmes au niveau des voies respiratoires).
· lésions des poumons (anomalie dans la radiographie thoracique).
· insuffisance cardiaque.
· insuffisance rénale.
· atteinte hépatique grave, dont insuffisance hépatique.
· accident vasculaire cérébral.
Effets indésirables rares : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
· pression artérielle basse.
· desquamation, ulcération de la peau ou formation de bulles sur la peau.
· Formation de bulles importantes sur la peau et suintement de la peau.
· réactions au site d'injection.
· Inflammation pulmonaire grave entrainant une insuffisance respiratoire (syndrome de détresse respiratoire de l’adulte).
· Une éruption cutanée comme un coup de soleil important qui peut survenir sur la peau ayant été auparavant exposée à la radiothérapie (réactions de rappel).
· Liquide dans les poumons.
· Atteinte au niveau des alvéoles du poumon associée à une radiothérapie (toxicité liée aux rayons).
· Gangrène au niveau des doigts ou des orteils.
· inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite périphérique).
Effets indésirables très rares : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000
· nombre de plaquettes sanguines augmenté.
· Inflammation de la paroi du gros intestin, due à un apport sanguin réduit (colique ischémique).
· un taux d'hémoglobine bas (anémie) et un faible nombre de globules blancs et de plaquettes seront détectés par prélévement sanguin.
· microangiopathie thrombotique : formation de caillots dans les petits vaisseaux sanguins.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
· sepsis : quand des bactéries et leurs toxines circulent dans le sang et commencent à endommager les organes.
· pseudo-cellulite : rougeur de la peau avec gonflement.
· sensation d’ivresse (perte de vigilance avec sensations vertigineuses liée à la prise d’alcool).
Vous pouvez avoir un de ces symptômes et/ou état. Vous devez informer votre médecin dès que vous commencez à présenter un de ces effets indésirables.
Si vous souffrez d'un ou de plusieurs symptômes, informez votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Flacon non ouvert: pas de précautions particulières de conservation. Ne pas mettre au réfrigérateur.
Après première ouverture:
La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 28 jours à 25°C. D'un point de vue microbiologique, dès son ouverture le produit peut être conservé à 25°C pendant au maximum 28 jours. Toutes autres durées et conditions de conservation avant dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.
Après dilution:
Les instructions concernant la dilution du produit doivent être strictement respectées dans le but d’éviter tout effet indésirable.
La stabilité physico-chimique après dilution dans une solution de 500 ml minimum de chlorure de sodium à 0.9 % a été démontrée pendant 5 jours au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) ou à une température de 30°C.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez toute présence de particules
Ce que contient GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
· La substance active est :
1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 40 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).
Chaque flacon de 5 ml contient 200 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).
Chaque flacon de 25 ml contient 1000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).
Chaque flacon de 50 ml contient 2000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).
· Les autres composants sont :
· Phosphate disodique anhydre, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), éthanol anhydre, eau pour préparations injectables.
Aspect de GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur
Ce médicament se présente sous forme d'une solution à diluer pour perfusion, claire, incolore ou légèrement jaune, en flacon de 5 ml, 25 ml ou 50 ml. Boîte de 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
117, ALLEE DES PARCS
69800 SAINT-PRIEST
FRANCE
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
MYLAN S.A.S.
117, ALLEE DES PARCS
69800 SAINT-PRIEST
FRANCE
11 ION MIHALACHE BLVD,
011171 BUCHAREST
ROUMANIE
ou
ACTAVIS ITALY SPA
NERVIANO PLANT
VIALE PASTEUR 10
20014 NERVIANO (MILAN)
ITALIE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Sans objet
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:
Médicament cytotoxique.
Manipulation
La manipulation de cet agent cytotoxique par un professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.
Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.
Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.
Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.
Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. Si de la gemcitabine vient au contact de la peau, il faut immédiatement la rincer à grande eau. Il faut prendre des précautions pour éviter toute projection accidentelle du médicament dans les yeux. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer immédiatement les yeux à grande eau.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Instructions pour la dilution
Il est recommandé de diluer la solution à diluer pour perfusion dans au moins 500 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables (sans conservateurs).
1. Utiliser une technique aseptique pour diluer la solution de gemcitabine pour perfusion intraveineuse.
2. La quantité totale de GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion requise pour un individu doit être diluée dans du chlorure de sodium stérile 9 mg/ml (0.9%) pour préparations injectables (sans conservateurs) et perfusée pendant 30 min. La solution diluée est claire incolore ou légèrement jaune.
Les produits non utilisés doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.