Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 29/01/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 ml de solution reconstituée contient 38 mg de gemcitabine.

Pour un flacon de 200 mg :

Chaque flacon contient 200 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine) à reconstituer dans 5 ml de solvant.

Pour un flacon de 1000 mg :

Chaque flacon contient 1000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine) à reconstituer dans 25 ml de solvant.

Pour un flacon de 2000 mg :

Chaque flacon contient 2000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine) à reconstituer dans 50 ml de solvant.

Excipients à effet notoire :

Chaque flacon de 200 mg contient 3,5 mg (< 1 mmol) de sodium.

Chaque flacon de 1000 mg contient 17,5 mg (< 1 mmol) de sodium.

Chaque flacon de 2000 mg contient 35 mg (1,5 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre de couleur blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d’adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.

La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients plus âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d’au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.

La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l’utilisation d’un traitement anticancéreux.

Posologie

Cancer de la vessie

En association

La dose recommandée est de 1 000 mg/m² en perfusion I.V. de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1, 8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m² à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du pancréas

La dose recommandée est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L’administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d’une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l’administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer bronchique non à petites cellules

En monothérapie

La dose recommandée est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L’administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d’une période de repos d’une semaine. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m² administrée en perfusion I.V. de 30 minutes, les jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m² une fois toutes les 3 semaines.

Cancer du sein

En association

Pour l’utilisation de gemcitabine avec le paclitaxel, il est recommandé d’administrer le paclitaxel (175 mg/m²) au jour 1 en perfusion I.V. d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m²) en perfusion I.V. de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours.

Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d’au moins 1 500 (x 10⁶/l) avant l’instauration de la gemcitabine en association avec le paclitaxel.

Cancer de l’ovaire

En association

La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m² en perfusion I.V. de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d’atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.

Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d’une toxicité

Modification des doses en raison d’une toxicité non-hématologique

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l’avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l’avis du médecin, jusqu’à résolution de la toxicité.

Pour l’ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Modification des doses en raison d’une toxicité hématologique

Initiation d’un cycle

Quelle que soit l’indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique : Numération Formule Sanguine et taux de plaquettes. Avant l’instauration d’un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d’au moins 1 500 (x 10⁶/l) et un nombre de plaquettes d’au moins 100 000 (x 10⁶/l).

Au cours d’un cycle

Des modifications de doses de gemcitabine au cours d’un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :

Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d’un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas

Nombre absolu de granulocytes (x10⁶/l)

Nombre de plaquettes (x 10⁶/l)

Posologie (% de la dose normale de gemcitabine)

> 1 000

et

> 100 000

100

500 – 1 000

ou

50 000 – 100 000

75

< 500

ou

< 50 000

Aucune dose*

* Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d’un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n’atteigne au moins 500 (x10⁶/l) et que le nombre de plaquettes n’atteigne au moins 50 000 (x10⁶/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d’un cycle dans le cancer du sein

Nombre absolu de

granulocytes (x10⁶/l)

Nombre de plaquettes (x 10⁶/l)

Posologie (% de la dose normale de gemcitabine)

≥ 1 200

et

> 75 000

100

1 000 - < 1 200

ou

50 000 – 75 000

75

700 - < 1 000

et

≥ 50 000

50

< 700

ou

< 50 000

Aucune dose*

* Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d’un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x10⁶/l) et le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x10⁶/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d’un cycle dans le cancer de l’ovaire

Nombre absolu de granulocytes (x10⁶/l)

Nombre de plaquettes (x 10⁶/l)

Posologie (% de la dose normale de gemcitabine)

>1 500

et

≥ 100 000

100

1000 – 1 500

ou

75 000 – 100 000

50

< 1000

ou

< 75 000

Aucune dose*

* Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d’un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x10⁶/l) et le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x10⁶/l).

Modifications des doses dans les cycles suivants, en raison d’une toxicité hématologique pour toutes les indications

La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées :

· Nombre absolu de granulocytes < 500 x 10⁶/l pendant plus de 5 jours ;

· Nombre absolu de granulocytes < 100 x 10⁶/l pendant plus de 3 jours ;

· Neutropénie fébrile ;

· Plaquettes < 25 000 x 10⁶/l ;

· Report de cycle de plus d’une semaine en raison d’une toxicité.

Mode d’administration

GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion est bien toléré au cours de la perfusion et peut être administrée en ambulatoire. En cas d’extravasation, la perfusion doit généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière du patient devra être effectuée après administration.

Pour les instructions sur la reconstitution, voir rubrique 6.6.

Populations particulières

Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques

La gemcitabine devra être utilisée avec précaution chez les patients dont la fonction rénale ou hépatique est altérée car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients âgés (> 65 ans)

La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l’ensemble des patients, il n’existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Enfants (< 18 ans)

L’utilisation de la gemcitabine chez les patients de moins de 18 ans n’est pas recommandée car les données d’efficacité et de sécurité d’emploi sont insuffisantes.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut induire une myelosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d’un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique 4.2.). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l’arrêt du traitement.

Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l’arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente.

Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.

Troubles hépatiques et rénaux

La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les patients dont la fonction hépatique ou rénale est altérée en l’absence de données d’études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).

L’administration de gemcitabine chez des patients présentant des métastases hépatiques préexistantes ou des antécédents d’hépatite, d’alcoolisme ou de cirrhose du foie peut aggraver l’insuffisance hépatique sous-jacente.

Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) : une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour les détails et recommandations d’utilisation).

Vaccins vivants

Le vaccin antiamaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine (voir rubrique 4.5).

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) avec potentiellement de graves conséquences ont été reportés chez les patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autres molécules de chimiothérapie. Une hypertension aigüe et des convulsions ont été reportées chez la plupart des patients recevant de la gemcitabine, ayant un SEPR. D’autres symptômes tels des maux de tête, une léthargie, un état confusionnel et une cécité peuvent aussi apparaître. Le diagnostic est confirmé par imagerie à résonnance magnétique (IRM). Le SEPR est réversible si des mesures adéquates de prise en charge sont décidées. L’administration de gemcitabine doit être temporairement interrompue et des mesures de prise en charge instaurées. Si un SEPR survient au cours du traitement par la gemcitabine, un suivi de la tension artérielle ainsi qu’un traitement anti-convulsivant doivent être mis en place.

Cardiovasculaire

En raison du risque de troubles cardiaques et/ou vasculaires avec la gemcitabine, une attention particulière doit être portée aux patients ayant des antécédents d’évènements cardiovasculaires.

Syndrome de fuite capillaire

Des syndromes de fuite capillaire ont été reportés chez les patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autres molécules de chimiothérapie (voir rubrique 4.8). Ce syndrome est habituellement traitable s’il est diagnostiqué suffisamment tôt et pris en charge de manière adéquate. Cependant des cas fatals ont été reportés. Cet état occasionne une hyperperméabilité capillaire systémique au cours duquel les liquides et les protéines de l’espace intravasculaire fuient vers l’espace interstitiel. Les signes cliniques sont un œdème généralisé, une prise de poids, une hypoalbuminémie, une hypotension sévère, une défaillance rénale importante et un œdème pulmonaire. L’administration de gemcitabine doit être temporairement interrompue et des mesures de prise en charge instaurées si un syndrome de fuite capillaire survient pendant le traitement. Un syndrome de fuite capillaire peut survenir au cours des cycles ultérieurs et a été associé dans la littérature à un syndrome de détresse respiratoire chez l’adulte.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu’œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. Si de tels effets se développent, l’interruption du traitement par gemcitabine devra être considérée. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l’état des patients.

Rénal

Syndrome hémolytique et urémique

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées (données post-commercialisation) chez des patients recevant la gemcitabine (voir rubrique 4.8). Un SHU est un état engageant le pronostic vital. La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes d’une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu’une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine de l'urée, ou la LDH. L’insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d’enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d’infertilité liée à la gemcitabine (voir rubrique 4.6).

Sodium

Un flacon contenant 200 mg de gemcitabine contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Un flacon contenant 1000 mg de gemcitabine contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Un flacon contenant 2000 mg de gemcitabine contient 35 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,75% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée (voir rubrique 5.2).

Radiothérapie :

Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) – La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d’administration, la dose d’irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études pré-cliniques et cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m² de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu’à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment œsophagite, et une pneumopathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement : 4 795 cm³]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d’une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m², quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m² deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.

Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d’augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l’irradiation ou au moins une semaine après l’irradiation.

Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, œsophagite, colite et pneumopathie), lors de l’utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.

Autres

Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque d’atteinte systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de la gemcitabine chez les femmes enceintes.

Les études chez l’animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Sur la base des résultats d’études conduites chez l’animal et le mécanisme d’action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité.

Les patientes doivent être averties du risque lié au traitement par gemcitabine pendant la grossesse et doivent immédiatement en informer leur médecin dans ce cas.

Allaitement

Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n’est pas connu et les effets indésirables sur le fœtus ne sont pas exclus. L’allaitement doit être interrompu durant le traitement par gemcitabine.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d’enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d’infertilité liée à la gemcitabine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que la gemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment en association avec la consommation d’alcool. Les patients devront être avertis contre la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines, tant qu’il n’a pas été constaté qu’ils ne sont plus somnolents.

4.8. Effets indésirables  

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés associés à la gemcitabine incluent : nausées avec ou sans vomissements, élévation des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportée chez approximativement 60% des patients, protéinurie et hématurie rapportées chez approximativement 50% des patients ; dyspnée rapportée chez 10 à 40% des patients (incidence plus importante chez les patients atteints de cancer bronchique), éruptions cutanées allergiques survenues chez approximativement 25% des patients, et associées à un prurit chez 10% des patients.

La fréquence et la gravité des effets indésirables sont dépendantes de la dose, du débit de perfusion et de l’intervalle entre les doses (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables dose-limitants sont : diminutions du nombre de plaquettes, leucocytes et granulocytes (voir rubrique 4.2).

Données issues des études cliniques

Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), Très rare (<1/10 000).

Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquence est basé sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe de système d’organe

Groupe de fréquence

Infections et infestations

Fréquent

· Infections

Fréquence indéterminée

· Septicémie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

· Leucopénie (neutropénie Grade 3 = 19,3 % ; Grade 4 = 6 %)

La myélodépression est généralement légère à modérée et affecte principalement le nombre de granulocytes (voir rubriques 4.2 et 4.4).

· Thrombopénie

· Anémie

Fréquent

· Neutropénie fébrile

Très rare

· Thrombocytémie

· Microangiopathie thrombotique

Affections du système immunitaire

Très rare

· Réactions anaphylactoïdes

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

· Anorexie

Affections du système nerveux

Fréquent

· Céphalées

· Insomnie

· Somnolence

Peu fréquent

· Accident vasculaire cérébral

Très rare

· Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (voir rubrique 4.4)

Affections cardiaques

Peu fréquent

· Arythmie, à prédominance supraventriculaire

· Insuffisance cardiaque

Rare

· Infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Rare

· Signes cliniques de vascularite périphérique et gangrène

· Hypotension

Très rare

· Syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

· Dyspnée – habituellement légère et disparaissant rapidement sans traitement

Fréquent

· Toux

· Rhinite

Peu fréquent

· Pneumonie interstitielle (voir rubrique 4.4)

· Bronchospasme – habituellement léger et transitoire mais pouvant nécessiter un traitement parentéral

Rare

· Œdème pulmonaire

· Syndrome de détresse respiratoire chez l’adulte (voir rubrique 4.4)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

· Vomissements

· Nausées

Fréquent

· Diarrhée

· Stomatite et ulcérations buccales

· Constipation

Très rare

· Colite ischémique

Affections hépatobiliaires

Très fréquent

· Élévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et des phosphatases alcalines

Fréquent

· Elévation de la bilirubine

Peu fréquent

· Hépatotoxicité sévère, incluant insuffisance hépatique et mort

Rare

· Elévation du taux de gamma-glutamyl transférase (GGT)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

· Éruptions cutanées allergiques fréquemment associées à un prurit

· Alopécie

Fréquent

· Prurit

· Sueurs

Rare

· Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptions bulleuses

· Ulcérations

· Formation de vésicules et d’ulcérations

· Desquamation

Très rare

· Nécrolyse épidermique toxique

· Syndrome de Stevens-Johnson

Fréquence indéterminée

· Pseudocellulite

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

· Douleur dorsale

· Myalgies

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

· Hématurie

· Protéinurie faible

Peu fréquent

· Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4)

· Syndrome hémolytique urémique (voir rubrique 4.4)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

· symptômes grippaux - les symptômes les plus fréquents sont : fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite, sensation de malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également été rapportées

· Œdème/œdèmes périphériques incluant œdème de la face. Les œdèmes sont habituellement réversibles après l’arrêt du traitement

Fréquent

· Fièvre

· Asthénie

· Frissons

Rare

· Réactions au site d’injection - le plus souvent légères

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Rare

· Toxicité radique (voir rubrique 4.5)

· Phénomène de réactivation radique

En association dans le cancer du sein

La fréquence des toxicités hématologiques de grade 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. Toutefois, l’augmentation de fréquence de ces effets indésirables n’est pas associée à une augmentation de l’incidence d’évènements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrile surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie, disparaît généralement après le premier cycle.

Evénements indésirables de Grade 3 et 4

Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel

Nombre (%) de patients

Bras paclitaxel

(n=259)

Bras Gemcitabine plus paclitaxel (n=262)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Thrombopénie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropénie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Non biologique

Neutropénie fébrile

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

Fatigue

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Diarrhée

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Neuropathie motrice

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

Neuropathie sensitive

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

*Une neutropénie de grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportée chez 12,6 % des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec le paclitaxel et chez 5,0 % des patients inclus dans le bras recevant du paclitaxel.

En association dans le cancer de la vessie

Evénements indésirables de Grade 3 et 4

MVAC versus gemcitabine plus cisplatine

Nombre (%) de patients

Bras MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine)

(n=196)

Bras Gemcitabine plus cisplatine (n=200)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Thrombopénie

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Non biologique

Nausées et

vomissements

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Diarrhée

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Infections

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Stomatite

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

En association dans le cancer de l’ovaire

Evénements indésirables de Grade 3 et 4

Carboplatine versus gemcitabine plus carboplatine

Nombre (%) de patients

Bras carboplatine

(n=174)

Bras Gemcitabine plus carboplatine (n=175)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Neutropénie

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Thrombopénie

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Leucopénie

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Non biologique

Hémorragie

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

0 (0)

Neutropénie fébrile

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

0 (0)

Infection sans neutropénie

0 (0)

0 (0,0)

0 (0)

1 (0,6)

Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le bras en association avec le carboplatine qu’avec le carboplatine en monothérapie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des doses allant jusqu'à 5 700 mg/m² ont fait l'objet de perfusion IV en 30 minutes toutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Si on suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivi comprenant les numérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitement d'appoint.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Analogue de la pyrimidine, code ATC : L01BC05.

Activité cytotoxique en culture cellulaire

La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diverses cellules murines et tumorales humaines en culture. Son action est phase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement la mort de cellules en cours de synthèse d’ADN (phase S) et, dans certaines circonstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre la jonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale dans les modèles précliniques

Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de la gemcitabine est programme -dépendante. Lorsque la gemcitabine est administrée quotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimale est observée parmi les animaux. Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l’être à des doses non létales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris.

Mécanisme d’action

Métabolisme cellulaire et mécanisme d'action : la gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine semble dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d’action du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).

De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.

Données cliniques

Cancer de la vessie

Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints de carcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n’a montré aucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contre méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu’à progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de taux de réponse (49,4% et 45,7% respectivement, p=0,512). Cependant, l’association de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicité que MVAC.

Cancer du pancréas

Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints de cancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un taux de réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquement significatif au 5-fluorouracile (23,8% et 4,8% respectivement, p=0,0022).

Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu’à progression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois (log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.

Cancer bronchique non à petites cellules

Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localement avancé ou métastatique, gemcitabine en association avec le cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif au cisplatine seul (31% et 12%, respectivement, p < 0,0001). Une prolongation statistiquement significative du temps jusqu’à progression, de 3,7 à 5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquement significative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p< 0,004) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par cisplatine.

Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patients atteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et de cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif à une association de cisplatine et d’étoposide (40,6% et 21,2%, respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu’à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par étoposide/cisplatine.

Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans les deux bras de traitement.

Carcinome de l'ovaire

Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes de carcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois après avoir complété un traitement à base de sels de platine ont été randomisées avec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu’à progression de la maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez les patientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Des différences en terme de taux de réponse de 47,2% dans le bras GCb contre 30,9% dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.

Cancer du sein

Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintes de cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique après chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, gemcitabine en association avec le paclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du temps jusqu’à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globale était de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4% et 26,2% respectivement (p= 0,0002).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients dans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à 79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchique non à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m² qui ont été perfusées entre 0,4 et 1,2 heure.

Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 μg/ml. Les concentrations plasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m²/30 minutes sont supérieures à 5 μg/ml pendant près de 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 μg/ml pendant l’heure qui suit.

Distribution

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m² pour les femmes et 17,5 l/m² pour les hommes (la variabilité inter-individuelle était de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 l/m². Le volume du compartiment périphérique ne variait pas selon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée comme négligeable.

Demi-vie : elle est comprise entre 42 et 94 minutes suivant l’âge et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé, l’élimination de gemcitabine devra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début de la perfusion. La gemcitabine ne s’accumule pas quand elle est administrée une fois par semaine.

Métabolisme

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine désaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-désoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.

Excrétion

La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m² et 92,2 l/h/m² suivant le sexe et l’âge (la variabilité inter-individuelle était de 52,2%). Chez les femmes, la clairance est approximativement 25% plus faible que chez l'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l’homme et la femme, la clairance diminue avec l’âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m² administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez l’homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose de gemcitabine.

Excrétion urinaire : moins de 10% du médicament sont excrétés sous forme inchangée.

La clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m².

Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98% de la dose de gemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.

Cinétique de la dFdCTP

Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine : des doses comprises entre 35 et 350 mg/m²/30 min donnent des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 μg/ml. Pour des concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 μg/ml, les taux de dFdCTP n’augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans ces cellules.

Demi-vie d'élimination terminale : 0,7 à 12 heures.

Cinétique de la dFdU

Pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m² en 30 minutes) : 28 à 52 μg/ml.

Concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire : 0,07 à 1,12 μg/ml, sans accumulation apparente.

La courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de la phase terminale de 65 heures (extrêmes : 33 et 84 heures).

La formation de dFdU représente 91 à 98 % du composé parent.

Volume de distribution moyen du compartiment central : 18 l/m² (extrêmes : 11 et 22 l/m²).

Volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 150 l/m² (extrêmes : 96 et 228 l/m²).

La distribution tissulaire est importante.

La clairance moyenne apparente représente 2,5 l/h/m² (extrêmes : 1 et 4 l/h/m²).

L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.

Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel

L’association ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine ni celle du paclitaxel.

Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine

Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine n’était pas modifiée.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min) n’a pas d’effet avéré et significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Lors d'études à doses répétées durant jusqu’à 6 mois, réalisées chez la souris et le chien, l'observation principale a été la suppression programmée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaient réversibles.

La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutation in vitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelle osseuse. Des études à long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique n’ont pas été effectuées.

Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogénèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur la fertilité des femelles n’a été décelé. L’évaluation des études expérimentales chez l’animal a montré une toxicité reproductive, par exemple des anomalies congénitales et d’autres effets sur le développement de l’embryon ou du fœtus, le déroulement de la gestation ou le développement périnatal et postnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol (E421)

Acétate de sodium trihydraté (E262)

Hydroxyde de sodium (E507) (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (E524) (pour l’ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture :

2 ans.

Après reconstitution :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à 25°C à moins que la reconstitution (et dilutions supplémentaires, si applicable) n’ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et dûment validées.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 30 jours à 25°C.

La solution reconstituée de gemcitabine ne doit pas être réfrigérée pour cause de risque de cristallisation.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 10 ml, de 50 ml, de 100 ml en verre transparent de type I avec un bouchon en caoutchouc (chlorobutyle).

Boite de 1 flacon de 200 mg, de 1 g ou 2 g de gemcitabine.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Manipulation

Il convient de respecter les recommandations usuelles de préparation et d’élimination sécurisée des médicaments cytotoxiques lors de la préparation de la solution pour perfusion. La manipulation de la solution pour perfusion doit avoir lieu dans une zone sécurisée réservée à cet usage et le port de blouse protectrice et de gants est obligatoire. Si aucun espace sécurisé n’est prévu, l’équipement doit être complété par un masque et des lunettes de protection. En cas de contact de la préparation avec les yeux, une irritation importante peut apparaitre. Les yeux devront être rincés immédiatement et abondamment avec de l’eau. Si l’irritation perdure, une consultation médicale est nécessaire. Si la solution entre accidentellement en contact avec la peau, rincer abondamment avec de l’eau.

Instructions pour la reconstitution (et dilutions ultérieures, si applicable):

La compatibilité de la poudre stérile de gemcitabine n’a été démontrée qu’avec une solution injectable (sans conservateurs) de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Pour des raisons de solubilité, la concentration maximale pour la reconstitution est de 40 mg/ml.

La reconstitution à des concentrations supérieures à 40 mg/ml est à éviter en raison du risque de dissolution incomplète.

1- Utiliser une technique aseptique pour la reconstitution et les autres dilutions complémentaires nécessaires si besoin pour une administration par perfusion intraveineuse.

2- Pour reconstituer le produit, ajouter lentement le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), sans conservateurs : 5 ml dans le flacon contenant 200 mg de gemcitabine, 25 ml dans le flacon contenant 1000 mg de gemcitabine ou 50 ml dans le flacon contenant 2000 mg de gemcitabine. Le volume total après reconstitution est de 5,26 ml (flacon de 200 mg), 26,3 ml (flacon de 1000 mg) ou 52,6 ml (flacon de 2000 mg) respectivement. La concentration finale de la solution obtenue est de 38 mg/ml, tenant compte du volume de déplacement de la poudre. Bien agiter pour dissoudre. Des dilutions supplémentaires peuvent être réalisées dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), sans conservateurs. La solution reconstituée est incolore à légèrement jaune.

3- Avant d’être administrés, les médicaments pour usage parentéral doivent faire l’objet d’une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules et d’un changement de couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.

Toute solution non utilisée ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

FRESENIUS KABI FRANCE

5 place du marivel

92316 sevres CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 577 910 0 1 : 200 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 577 911 7 9 : 1000 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 577 912 3 0 : 2000 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 29/01/2021

Dénomination du médicament

GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

Gemcitabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Analogue de la pyrimidine - code ATC : L01BC05.

GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion appartient au groupe de médicaments appelés « cytotoxiques ». Ces médicaments tuent les cellules en division et notamment les cellules cancéreuses.

GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion peut être administré seul ou en association avec d’autres médicaments anti-cancéreux, en fonction du type de cancer.

GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion est utilisé pour le traitement des cancers suivants :

· cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) seul ou en association avec le cisplatine.

· cancer du pancréas.

· cancer du sein, en association avec le paclitaxel.

· cancer de l’ovaire, en association avec la carboplatine.

· cancer de la vessie en association avec le cisplatine.

N’utilisez jamais GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion :

· si vous êtes allergique à la substance active ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Avant la première administration, des prélèvements de sang seront effectués pour vérifier si votre foie et vos reins fonctionnement correctement pour que ce médicament vous soit administré. Avant chaque administration du traitement, des prélèvements de sang seront effectués pour vérifier si vous avez suffisamment de cellules sanguines pour que GEMCITABINE KABI vous soit administré.

Votre médecin peut alors décider de modifier la dose ou de retarder le traitement selon votre état général et si vos numérations sanguines sont trop basses. Des analyses de sang régulières seront réalisées pour vérifier l’état de fonctionnement de vos reins et de votre foie.

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion.

Si vous avez ou avez déjà eu des affections hépatiques, cardiaques, vasculaires ou des problèmes avec vos reins, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien car vous pourriez ne pas être en mesure d’utiliser GEMCITABINE KABI.

Si vous avez récemment eu une radiothérapie ou si vous devez bénéficier d’une radiothérapie prochainement, parlez-en à votre médecin car il peut se produire un phénomène de radiation précoce ou tardive avec GEMCITABINE KABI.

Si vous avez été vacciné récemment, parlez-en à votre médecin car cela peut entraîner des effets indésirables avec GEMCITABINE KABI.

Si au cours de ce traitement vous ressentez des symptômes comme par exemple des maux de tête avec une confusion, des convulsions ou une modification de votre vue, contactez votre médecin immédiatement. Cela pourrait être un effet indésirable très rare survenant sur le système nerveux, appelé syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible.

Si vous développez des difficultés respiratoires ou ressentez une grande fatigue et êtes très pâle, parlez-en à votre médecin car cela pourrait être le signe d’une insuffisance rénale ou de problèmes pulmonaires.

Si vous développez un gonflement généralisé, avez des difficultés à respirer ou prenez du poids, parlez-en à votre médecin car cela pourrait être le signe d’une fuite de fluides depuis les vaisseaux sanguins vers les tissus.

Enfants et adolescents

L’usage de ce médicament n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 18 ans, en raison de données de sécurité et d’efficacité insuffisantes.

Autres médicaments et GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris les vaccins et même s’il s’agit d’un médicament obtenu sans ordonnance.

GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Si vous êtes enceinte ou envisagez de tomber enceinte, prévenez votre médecin. Vous ne devez pas utiliser GEMCITABINE KABI pendant votre grossesse. Votre médecin discutera avec vous du risque potentiel d’utilisation de la gemcitabine pendant la grossesse.

Allaitement

Si vous allaitez, prévenez votre médecin. Vous ne devez pas allaiter tant que vous serez traitée par GEMCITABINE KABI.

Fertilité

Il est déconseillé aux hommes d'avoir un enfant pendant le traitement et dans les 6 mois qui suivent le traitement avec GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion. Si vous envisagez d'avoir un enfant pendant le traitement ou dans les 6 mois qui suivent le traitement, informez-en votre médecin ou pharmacien. Des informations et conseils concernant la conservation de sperme avant de débuter votre traitement peuvent vous être donnés.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion peut provoquer des somnolences, notamment si vous avez consommé de l’alcool. Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machine jusqu’à ce que vous soyez sûr que GEMCITABINE KABI ne vous provoque pas de somnolences.

GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion contient du sodium.

Un flacon contenant 200 mg de gemcitabine contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Un flacon contenant 1000 mg de gemcitabine contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Un flacon contenant 2000 mg de gemcitabine contient 35 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon. Cela équivaut à 1,75% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

La dose usuelle de GEMCITABINE KABI est comprise entre 1000 et 1250 mg par mètre carré de surface corporelle. La surface corporelle est calculée à partir de votre taille et de votre poids. Le médecin utilisera cette surface corporelle pour calculer la dose initiale de gemcitabine que vous recevrez. Cette dose peut être ajustée ou le traitement décalé selon les résultats de vos analyses sanguines et votre condition physique générale.

La fréquence des administrations de GEMCITABINE KABI variera selon le type de cancer traité.

Après avoir été mis en solution par un médecin ou un pharmacien, GEMCITABINE KABI vous sera administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes environ.

Si vous souhaitez plus d’informations sur l’utilisation de ce médicament, n’hésitez pas à demander à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous avez utilisé plus de GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion que vous n’auriez dû

Sans objet.

Si vous oubliez d’utiliser GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

Sans objet.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Vous devez contacter votre médecin immédiatement si vous présentez un des effets suivants :

· Saignements des gencives, nez ou de la bouche ou tout saignement qui ne s’arrêterait pas, des urines roses ou rouges, des bleus non expliqués (d’autant plus qu’il est très fréquent dans votre cas d’avoir moins de plaquettes que la normale),

· Fatigue, sensation d’évanouissement, si vous vous essoufflez facilement ou si vous êtes pâle (parce que vous pouvez avoir un taux d’hémoglobine inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).

· Une éruption cutanée légère à modérée (très fréquent) / des démangeaisons (fréquent), ou de la fièvre (très fréquent) ; (réactions allergiques).

· Une température corporelle de 38°C ou plus, si vous transpirez ou si vous avez d’autres signes d’infections (parce que vous pouvez avoir moins de globules blancs que la normale, accompagné d’une fièvre plus connue sous la dénomination « fièvre neutropénique ») (fréquent).

· Une douleur, une rougeur, un gonflement ou des plaies dans la bouche (stomatite) (fréquent).

· Un rythme cardiaque irrégulier (arythmie) (peu fréquent)

· Une fatigue et une faiblesse extrêmes, un purpura ou de petites surfaces de sang (bleus), une insuffisance rénale aigüe (peu ou pas d’émission d’urine), et des signes d’une infection. Ces effets peuvent être caractéristiques d’une microangiopathie thrombotique (formation de caillots dans de petits vaisseaux sanguins) ou du syndrome hémolytique et urémique, pouvant être fatal.

· Difficultés respiratoires (il est très fréquent d’avoir des difficultés respiratoires modérées très rapidement après la perfusion de GEMCITABINE KABI, cependant il est très exceptionnel que ces difficultés deviennent de graves problèmes pulmonaires).

· Une douleur au thorax (infarctus du myocarde) (rare).

· Une hypersensibilité/réaction allergique importante avec des éruptions cutanées importantes notamment des plaques rouges qui démangent, un gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (qui peut provoquer des difficultés pour avaler ou respirer), une respiration sifflante, battements cardiaques rapides et vous pouvez vous sentir sur le point de vous évanouir (réaction anaphylactique) (très rare).

· Un gonflement généralisé, un souffle court ou une prise de poids, car vous pouvez avoir une fuite de fluides des vaisseaux sanguins vers les tissus (syndrome de fuite capillaire) (très rare).

· Des maux de tête avec modifications de la vue, un état de confusion, des crises convulsives (syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible) (très rare).

· Une éruption cutanée sévère avec démangeaisons, apparition d’ampoules ou desquamation de la peau (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) (très rare).

Les autres effets indésirables possibles de GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution perfusion sont :

Effets indésirables très fréquents (peut affecter plus d'1 personne sur 10)

· Diminution du nombre de globules blancs,

· Essoufflement,

· Vomissement,

· Nausées,

· Perte des cheveux,

· Problèmes hépatiques : résultats sanguins anormaux,

· Présence de sang dans l’urine,

· Tests urinaires anormaux : présence de protéines

· Symptômes de type grippal incluant de la fièvre,

· Gonflement des chevilles, des doigts, des pieds, du visage (œdèmes).

Effets indésirables fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)

· Perte d’appétit (anorexie),

· Maux de tête,

· Insomnie,

· Somnolence,

· Toux,

· Ecoulement nasal,

· Constipation,

· Diarrhée,

· Démangeaisons,

· Transpiration,

· Douleurs musculaires,

· Douleurs dorsales,

· Fièvre,

· Faiblesse,

· Frissons,

· Infections.

Effets indésirables peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)

· Lésions au niveau des alvéoles du poumon (Pneumonie interstitielle),

· Respiration sifflante (Spasmes au niveau des voies respiratoires),

· Lésions pulmonaires (Radiographie ou scanner thoracique anormaux,

· Insuffisance cardiaque,

· Insuffisance rénale,

· Atteinte sévère du foie, notamment insuffisance hépatique,

· Accident vasculaire cérébral.

Effets indésirables rares (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000)

· Pression artérielle basse,

· Desquamation cutanée, formation d’ampoules et de plaies,

· Desquamation et éruptions bulleuses sévères,

· Réactions au site d’injection,

· Inflammation pulmonaire grave entraînant une insuffisance respiratoire (syndrome de détresse respiratoire de l'adulte),

· Une éruption cutanée comme un coup de soleil important qui peut survenir sur la peau ayant été auparavant exposée à une radiothérapie (réactions " radiation-recall »),

· Liquide dans les poumons,

· Lésions au niveau des alvéoles du poumon associées à une radiothérapie (toxicité liée aux rayons),

· Gangrène au niveau des doigts ou des orteils,

· Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite périphérique).

Effets indésirables très rares (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)

· Augmentation du nombre de plaquettes,

· Inflammation de la paroi du gros intestin, due à un apport sanguin réduit (colique ischémique),

· Taux d’hémoglobine bas (anémie), nombre de globules blancs bas et nombre de plaquettes bas seront détectés par des dosages sanguins.

· Microangiopathie thrombotique : formation de caillots dans de petits vaisseaux sanguins.

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· Septicémie : lorsque les bactéries et leurs toxines circulent dans le sang et commencent à endommager les organes.

· Pseudocellulite : rougeur de la peau avec gonflement.

Vous pouvez ressentir l’un ou plusieurs de ces effets ou symptômes. Vous devez en informer votre médecin le plus rapidement possible si cela se produisait.

Si vous souffrez d'un ou de plusieurs symptômes, informez votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après <EXP>. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Après reconstitution :

Le médicament doit être utilisé immédiatement. Après reconstitution, comme recommandé, la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée de gemcitabine a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. Le professionnel de santé peut réaliser des dilutions supplémentaires.

Les solutions reconstituées de gemcitabine ne doivent pas être conservées au réfrigérateur car il peut se produire une cristallisation.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée de gemcitabine a été démontrée pendant 30 jours à 25°C.

N’utilisez pas GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion si vous remarquez un aspect anormal et/ou une décoloration.

Ce médicament est à usage unique.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion  

· La substance active est la gemcitabine.

Chaque flacon contient 200 mg, 1000 mg ou 2000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine).

· Les autres composants sont : le mannitol (E421), acétate de sodium trihydraté, acide chlorhydrique (ajustement du pH) et l’hydroxyde de sodium (ajustement du pH).

Qu’est-ce que GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

GEMCITABINE KABI se présente sous forme de poudre pour solution pour perfusion de couleur blanche à blanchâtre, disponible en flacon en verre. Chaque boîte de GEMCITABINE KABI contient 1 flacon.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

FRESENIUS KABI FRANCE

5 place du marivel

92316 sevres CEDEX

FRANCE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

FRESENIUS KABI FRANCE

5 place du marivel

92316 sevres CEDEX

FRANCE

Fabricant  

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Pfingstweide 53

61169 Friedberg

Allemagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Recommandations pour l’utilisation, la manipulation et l’élimination :

1- Utiliser une technique aseptique pour la reconstitution et les dilutions complémentaires nécessaires si besoin pour une administration par perfusion intraveineuse.

2- Calculer la dose et le nombre de flacons nécessaires de GEMCITABINE KABI.

3- Pour reconstituer le produit, ajouter lentement le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml sans conservateurs (0,9 %) : 5 ml dans le flacon contenant 200 mg de gemcitabine, 25 ml dans le flacon contenant 1000 mg de gemcitabine ou 50 ml dans le flacon contenant 2000 mg de gemcitabine. Bien ajouter pour dissoudre. Le volume total après reconstitution est de 5,26 ml (flacon de 200 mg), 26,3 ml (flacon de 1000 mg) ou 52,6 ml (flacon de 2000 mg) respectivement. La concentration finale de la solution obtenue est de 38 mg/ml, tenant compte du volume de déplacement de la poudre. Des dilutions supplémentaires peuvent être réalisées dans une solution injectable de chlorure de sodium sans conservateurs à 9 mg/ml (0,9 %). La solution reconstituée est incolore à légèrement jaune.

4- Avant d’être administrés, les médicaments pour usage parentéral doivent faire l’objet d’une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules et d’un changement de couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.

5- La solution reconstituée ne doit pas être réfrigérée pour cause de risque de cristallisation.

La solution reconstituée de gemcitabine a une stabilité physico-chimique de 24 heures à 25°C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à 25°C à moins que la reconstitution n’ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et dûment validées.

6- Les données de stabilité pour les solutions diluées montrent une stabilité physico-chimique de 30 jours à 25°C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à 25°C à moins que la dilution n’ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et dûment validées.

7- Les solutions de gemcitabine sont à usage unique. Toute solution non utilisée ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation locale en vigueur.

Précautions de préparation et d’administration

Les procédures habituelles pour la manipulation et l’élimination de la solution pour perfusion doivent être respectées. La manipulation de la solution pour perfusion doit avoir lieu dans une zone sécurisée réservée à cet usage et le port de blouse protectrice et de gants est obligatoire. Si aucun espace sécurisé n’est prévu, l’équipement doit être complété par un masque et des lunettes de protection.. En cas de contact de la préparation avec les yeux, une irritation importante peut apparaitre. Les yeux devront être rincés immédiatement et abondamment avec de l’eau. Si l’irritation perdure, une consultation médicale est nécessaire. Si la solution entre accidentellement en contact avec la peau, rincer abondamment avec de l’eau.

Élimination

Tout produit non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.