Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 18/09/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

GEMCITABINE ACCORD 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque ml de solution à diluer contient 100 mg de gemcitabine sous forme de chlorhydrate de gemcitabine.

Chaque flacon de 2 ml de solution à diluer pour perfusion contient 200 mg de gemcitabine sous forme de chlorhydrate de gemcitabine.

Chaque flacon de 10 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1000 mg de gemcitabine sous forme de chlorhydrate de gemcitabine.

Chaque flacon de 15 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1500 mg de gemcitabine sous forme de chlorhydrate de gemcitabine.

Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer pour perfusion contient 2000 mg de gemcitabine sous forme de chlorhydrate de gemcitabine.

Excipients : 1 ml de solution contient 9,192 mg (0,4 mmol/ml) de sodium et 440 mg d'alcool déshydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.

La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.

La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.

Posologie

Cancer de la vessie

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1, 8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m² à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du pancréas

La dose recommandée est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer bronchique non à petites cellules

En monothérapie

La dose recommandée est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m² de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m² une fois toutes les 3 semaines.

Cancer du sein

En association

Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m²) au jour 1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m²) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 10⁶/l) avant l'instauration de la gemcitabine en association avec le paclitaxel.

Cancer de l'ovaire

En association

La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.

Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité

Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.

Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique

Initiation d'un cycle

Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique : Numération Formule Sanguine et taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 10⁶/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 (x 10⁶/l).

Au cours d'un cycle

Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :

Modification de doses de gemcitabine, administée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas

Nombre absolu de granulocytes

Nombre de plaquettes

Pourcentage de la dose

(x 10⁶/L)

(x 10⁶/L)

moyenne de gemcitabine (%)

> 1 000

et

> 100 000

100

500-1 000

ou

50 000-100 000

75

<500

ou

< 50 000

Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500 (x10⁶/L) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x 10⁶/L).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein

Nombre absolu de granulocytes

Nombre de plaquettes

Pourcentage de la dose

(x 10⁶/L)

(x 10⁶/L)

moyenne de gemcitabine (%)

≥ 1 200

et

>75 000

100

1 000- <1 200

ou

50 000-75 000

75

700- <1 000

et

≥ 50 000

50

<700

ou

<50 000

Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x10⁶/L) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x10⁶/L).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire

Nombre absolu de granulocytes

Nombre de plaquettes

Pourcentage de la dose

(x 10⁶/L)

(x 10⁶/L)

moyenne de gemcitabine (%)

> 1 500

et

≥ 100 000

100

1 000-1 500

ou

75 000-100 000

50

< 1 000

ou

< 75 000

Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x10⁶/L) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x10⁶/L).

Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications

La dose de gemcitabine doit être réduite à 75 % de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées :

· Nombre absolu de granulocytes < 500 x 10⁶/L pendant plus de 5 jours.

· Nombre absolu de granulocytes < 100 x 10⁶/L pendant plus de 3 jours.

· Neutropénie fébrile.

· Plaquettes < 25 000 x 10⁶/L.

· Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.

Mode d’administration

La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut être administré en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patient après l'administration.

Pour des instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Populations particulières

Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques

La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients âgés (> 65 ans)

La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Enfants (< 18 ans)

La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique 4.2.). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement.

Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente.

Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.

Insuffisance hépatique et insuffisance rénale

La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).

L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.

Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle): une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour les détails et recommandations d'utilisation).

Vaccins vivants

Le vaccin antiamaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine (voir rubrique 4.5).

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) pouvant avoir des conséquences sévères ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autres agents anticancéreux. Une hypertension sévère et des convulsions ont été rapportées chez la plupart des patients recevant de la gemcitabine qui ont présenté un SEPR, mais d’autres symptômes tels que maux de tête, léthargie, confusion et cécité pourraient également être présents. Le diagnostic est confirmé de façon optimale par imagerie par résonance magnétique (IRM). Le SEPR était généralement réversible avec des traitements symptomatiques adéquats. Si un SEPR se développe en cours de traitement, la gemcitabine doit être arrêtée de façon permanente et des traitements symptomatiques doivent être mis en place tels qu’un contrôle de la pression artérielle et un traitement anti-épileptique.

Cardiovasculaire

En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'évènements cardiovasculaires.

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autres agents anticancéreux (voir rubrique 4.8). En général, il existe des traitements de cette affection si le diagnostic est précoce et la prise en charge appropriée, mais des cas fatals ont été rapportés. Cette affection entraîne une hyperperméabilité capillaire systémique avec fuite liquidienne et protéique allant du secteur intravasculaire vers le secteur interstitiel. Les caractéristiques cliniques incluent œdème généralisé, prise de poids, hypoalbuminémie, hypotension sévère, insuffisance rénale aigüe et œdème pulmonaire. La gemcitabine doit être interrompue et des traitements symptomatiques doivent être mis en place si le syndrome de fuite capillaire survient en cours de traitement. Le syndrome de fuite capillaire peut survenir au cours des cycles ultérieurs et a été associé dans la littérature, au syndrome de détresse respiratoire de l’adulte.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.

Rénal

Syndrome hémolytique et urémique

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées (données post-commercialisation) chez des patients recevant la gemcitabine (voir rubrique 4.8). Le SHU est une affection pouvant potentiellement engager le pronostic vital. La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine de l'urée, ou la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (voir rubrique 4.6).

Sodium

GEMCITABINE ACCORD 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient 206 mg (9,0 mmol) de sodium par dose quotidienne maximale (2250 mg), ce qui équivaut à 10,3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Alcool

Ce médicament contient de l'alcool déshydraté à 44 % p/v, c.-à-d. jusqu'à 9.9 g par dose quotidienne maximale (2250 mg), équivalent à 204 ml de bière ou 85 ml de vin par dose.

Dangereux en cas d’utilisation chez les personnes alcooliques. À prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée (voir rubrique 5.2).

Radiothérapie

Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) - La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études précliniques et cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m² de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment œsophagite, et une pneumonathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement: 4 795 cm³]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m², quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m² deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.

Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moins une semaine après l'irradiation.

Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, œsophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.

Autres

Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque d'atteinte systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabine chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanisme d'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent être averties du risque lié au traitement par gemcitabine pendant la grossesse et doivent immédiatement en informer leur médecin dans ce cas.

Allaitement

Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n'est pas connu et les effets indésirables sur le fœtus ne sont pas exclus. L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par gemcitabine.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que la gemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment en association avec la consommation d'alcool. Les patients devront être avertis contre la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, tant qu'il n'a pas été constaté qu'ils ne sont plus somnolents.

4.8. Effets indésirables  

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés associés à GEMCITABINE ACCORD incluent: nausées avec ou sans vomissements, élévation des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportée chez approximativement 60 % des patients, protéinurie et hématurie rapportées chez approximativement 50 % des patients ; dyspnée rapportée chez 10 à 40 % des patients (incidence plus importante chez les patients atteints de cancer bronchique), éruptions cutanées allergiques survenues chez approximativement 25 % des patients, et associées à un prurit chez 10% des patients.

La fréquence et la gravité des effets indésirables sont dépendantes de la dose, du débit de perfusion et de l'intervalle entre les doses (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables dose-limitants sont : diminutions du nombre de plaquettes, leucocytes et granulocytes (voir rubrique 4.2).

Données issues des études cliniques

Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000,< 1/100), Rare (≥ 1/10 000,< 1/1 000), Très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)..

Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquence est basé sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de système d'organe

Groupe de fréquence

Description des effets indésirables

Infections et infestations

Fréquent

Infections

Indéterminé

Sepsis

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3 %; Grade 4 = 6 %).

La myélosuppression est généralement légère à modérée et affecte principalement le nombre de granulocytes (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Thrombopénie.

Anémie

Fréquent

Neutropénie fébrile.

Très rare

Thrombocytémie

Microangiopathie thrombotique

Affections du système immunitaire

Très Rare

Réaction anaphylactoïde

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées

Insomnie

Somnolence

Peu fréquent

Accident cérébro-vasculaire

Très rare

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (voir rubrique 4.4).

Affections cardiaques

Peu fréquent

Arythmie, en majorité supra-ventriculaire

Insuffisance cardiaque

Rare

Infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Rare

Signes cliniques de vascularite périphérique et de gangrène

Hypotension

Très rare

Syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Dyspnée - habituellement légère et disparaissant rapidement sans traitement

Fréquent

Toux

Rhinite

Peu fréquent

Pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4)

Bronchospasme - habituellement léger et transitoire mais pouvant nécessiter un traitement parentéral

Rare

Œdème pulmonaire

Syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (voir rubrique 4.4)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Vomissements

Nausées

Fréquent

Diarrhée

Stomatite et ulcérations buccales

Constipation

Très rare

Colite ischémique

Affections hépatobiliaires

Très fréquent

Elévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et des phosphatases alcalines

Fréquent

Elévation de la bilirubine

Peu fréquent

Hépatotoxicité grave, incluant insuffisance hépatique et décès

Rare

Elévation du taux de gamma-glutamyl transférases (GGT)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Eruptions cutanées allergiques fréquemment associées à un prurit

Alopécie

Fréquent

Prurit

Sueurs

Rare

Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptions bulleuses

Ulcération

Formation de vésicules et d'ulcérations

Desquamation

Très rare

Syndrome de Lyell

Syndrome de Stevens-Johnson

Indéterminée

Pseudo-cellulite

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Douleur dorsale

Myalgies

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Hématurie

Protéinurie faible

Peu fréquent

Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4)

Syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique 4.4)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Symptômes grippaux - les symptômes les plus fréquents sont : fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite, sensation de malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également été rapportées.

Œdèmes/œdèmes périphériques-incluant œdèmes de la face. Les œdèmes sont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement

Fréquent

Fièvre

Asthénie

Frissons

Rare

Réactions au site d'injection - le plus souvent légères

Indéterminée

Sensation d’ébriété

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Rare

Toxicité radique (voir rubrique 4.5).

Réactivation radique

En association dans le cancer du sein

La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effets indésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidence d'évènements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrile surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie, disparaît généralement après le premier cycle.

Evènements indésirables de Grade 3 et 4 paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel

Nombre (%) de Patients

Bras paclitaxel (N=259)

Bras gemcitabine plus Paclitaxel (N=262)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3(1,1)

Thrombopénie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropénie

11(4,2)

17 (6,6)*

82(31,3)

45 (17,2)*

Non biologique

Neutropénie fébrile

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

Fatigue

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Diarrhée

5 (1,9)

0

8(3,1)

0

Neuropathie motrice

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1(0,4)

Neuropathie sensitive

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1(0,4)

*Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportée chez 12,6 % des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec le paclitaxel et chez 5,0 % des patients inclus dans le bras recevant du paclitaxel.

En association dans le cancer de la vessie

Evènements indésirables de Grade 3 et 4 MVAC versus gemcitabine plus cisplatine

Nombre (%) de Patients

Bras MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine) (N=196)

Bras gemcitabine plus cisplatine (N=200)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

30(16)

4(2)

47(24)

7(4)

Thrombopénie

15(8)

25(13)

57(29)

57(29)

Non biologique

Nausées et vomissements

37(19)

3(2)

44(22)

0(0)

Diarrhée

15(8)

1(1)

6(3)

0(0)

Infection

19(10)

10(5)

4(2)

1(1)

Stomatite

34(18)

8(4)

2(1)

0(0)

En association dans le cancer de l'ovaire

Evènements indésirables de Grade 3 et 4 carboplatine versus gemcitabine plus carboplatine

Nombre (%) de Patients

Bras carboplatine (N=174)

Bras gemcitabine plus carboplatine (N=175)

Grade 3

Grade 4

Grade 3

Grade 4

Biologique

Anémie

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Neutropénie

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Thrombopénie

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Leucopénie

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Non biologique

Hémorragie

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

(0,0)

Neutropénie fébrile

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

(0,0)

Infection sans neutropénie

0 (0)

0 (0,0)

(0,0)

1 (0,6)

Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le bras en association avec le carboplatine qu'avec le carboplatine en monothérapie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement.sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des doses allant jusqu'à 5 700 mg/m² ont fait l'objet de perfusion IV en 30 minutes toutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Si on suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivi comprenant les numérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitement d'appoint.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : analogues de la pyrimidine, Code ATC : L01BC05.

Activité cytotoxique en culture cellulaire

La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diverses cellules murines et tumorales humaines en culture. Son action est phase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement la mort de cellules en cours de synthèse d'ADN (phase S) et, dans certaines circonstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre la jonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale dans les modèles précliniques

Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de la gemcitabine est programme-dépendante. Lorque la gemcitabine est administrée quotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimale est observée parmi les animaux. Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l'être à des doses non létales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris.

Mécanisme d'action

Métabolisme cellulaire et mécanismes d’action : La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrmidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).

De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.

Données cliniques

Cancer de la vessie

Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints de carcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n'a montré aucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contre méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu'à progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de taux de réponse (49,4 % et 45,7 % respectivement, p=0,512). Cependant, l'association de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicité que MVAC.

Cancer du pancréas

Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints de cancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un taux de réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquement significatif au 5-fluorouracile (23,8 % et 4,8 % respectivement, p=0,0022). Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois (log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.

Cancer bronchique non à petites cellules

Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localement avancé ou métastatique, gemcitabine en association avec le cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif au cisplatine seul (31,0 % et 12,0 %, respectivement, p< 0,0001). Une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression, de 3,7 à 5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquement significative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p< 0,004) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par cisplatine.

Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patients atteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et de cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif à une association de cisplatine et d'étoposide (40,6 % et 21,2 %, respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par étoposide/cisplatine.

Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans les deux bras de traitement.

Carcinome de l'ovaire

Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes de carcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois après avoir complété un traitement à base de sels de platine ont été randomisées avec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez les patientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Des différences en terme de taux de réponse de 47,2 % dans le bras GCb contre 30,9 % dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.

Cancer du sein

Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintes de cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique après chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, gemcitabine en association avec le paclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globale était de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4 % et 26,2 % respectivement (p= 0,0002).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients dans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à 79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45 % avaient un cancer bronchique non à petites cellules et 35 % ont été diagnostiqués avec un cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m² qui ont été perfusées entre 0,4 et 1,2 heure.

Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/mL. Les concentrations plasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m²/30 minutes sont supérieures à 5 µg/mL pendant près de 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 µg/ml pendant l'heure qui suit.

Distribution

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 L/m² pour les femmes et 17,5L/m² pour les hommes (la variabilité inter-individuelle était de 91,9 %). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 l/m². Le volume du compartiment périphérique ne variait pas selon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée comme négligeable.

La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé, l'élimination de gemcitabine devra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début de la perfusion. Gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée une fois par semaine.

Métabolisme

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.

Excrétion

La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m² et 92,2 l/h/m² suivant le sexe et l'âge (la variabilité inter-individuelle était de 52,2 %). Chez la femme, la clairance est approximativement 25 % plus faible que chez l'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l'homme et la femme, la clairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m² administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez l'homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose de gemcitabine.

L'excrétion urinaire montre que moins de 10 % du médicament est excrété sous forme inchangée.

La clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m².

Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose de gemcitabine administrée sont retrouvés, 99 % dans les urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1 % s'élimine par voie fécale.

Cinétique du dFdCTP

Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine : des doses comprises entre 35 et 350 mg/m²/30 min donnent des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/ml. Pour des concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/ml, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans ces cellules.

La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.

Cinétique du dFdU

Le pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m² en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/mL. Les concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à 1,12 µg/mL, sans accumulation apparente. La courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de la phase terminale de 65 heures (extrêmes : 33 et 84 heures). La formation de dFdU représente 91 à 98 % du composé parent.

Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 L/m² (extrêmes : 11 et 22 L/m²). Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 150 L/m²(extrêmes : 96 et 228 L/m²).

La distribution tissulaire est importante.

La clairance moyenne apparente représente 2,5 L/h/m² (extrêmes : 1 et 4 L/h/m²).

L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.

Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel

L'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine ni celle du paclitaxel.

Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine

Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine n'était pas modifiée.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 mL/min) n'a pas d'effet avéré et significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Lors d'études à doses répétées durant jusqu'à 6 mois, réalisées chez la souris et le chien, l'observation principale a été la suppression programmée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaient réversibles.

La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutation in vitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelle osseuse. Des études à long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique n'ont pas été effectuées. Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogénèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur la fertilité des femelles n'a été décelé.

L'évaluation des études expérimentales chez l'animal a montré une toxicité reproductive, par exemple des anomalies congénitales et d'autres effets sur le développement de l'embryon ou du fœtus, le déroulement de la gestation ou le développement péri et postnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Macrogol 300

Propylèneglycol

Hydroxyde de sodium

Hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)

Alcool déshydraté.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 2 ans.

Après première ouverture :

Avant dilution, la stabilité physico-chimique de la solution à diluer a été démontrée pendant 28 jours à 25°C après plusieurs perforations d'aiguille et aspirations du produit. Sur le plan microbiologique, une fois ouvert, le produit peut être conservé à 25°C pendant au maximum 28 jours. Toutes les autres durées et conditions de conservation avant dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 60 jours à une température comprise entre 2-8°C et à 25°C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précaution particulière de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture ou dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Pour 2 ml :

La solution à diluer pour perfusion est contenue dans un flacon en verre transparent de type I de 2 ml avec un bouchon en caoutchouc 13 mm et une capsule jaune en aluminium de 13 mm.

Pour 10 ml :

La solution à diluer pour perfusion est contenue dans un flacon en verre transparent de type I de 10 ml avec un bouchon en caoutchouc 20 mm et une capsule lavande en aluminium de 13 mm.

Pour 15 ml :

La solution à diluer pour perfusion est contenue dans un flacon en verre transparent de type I de 15 ml avec un bouchon en caoutchouc 20 mm et une capsule rouge en aluminium de 20 mm.

Pour 20 ml :

La solution à diluer pour perfusion est contenue dans un flacon en verre transparent de type I de 20 ml avec un bouchon en caoutchouc 20 mm et une capsule violette en aluminium de 20 mm.

Conditionnement : 1 flacon par boîte

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

Si la préparation entre en contact avec les yeux, cela peut provoquer une irritation grave. Les yeux doivent être rincés immédiatement et abondamment avec de l'eau. Si l'irritation perdure, un médecin doit être consulté. Si la solution s'est déversée sur la peau, rincez abondamment à l'eau.

Instructions de dilution

Le seul diluant approuvé pour diluer la solution stérile de gemcitabine à diluer est le chlorure de sodium à 9 mg/ml (0, 9 %) pour préparations injectables (sans conservateurs).

1) Utiliser des techniques aseptiques pour la préparation de la gemcitabine pour une administration par perfusion intraveineuse.

2) La Gemcitabine solution à diluer pour perfusion est une solution transparente à légèrement jaune d'une concentration de 100 mg/ml de gemcitabine. La solution à diluer doit être diluée avec une solution stérile de chlorure de sodium pour préparation injectable à 9 mg/ml (0,9 %), sans conservateur.

3) Les médicaments à administration parentérale doivent faire l'objet d'une inspection visuelle avant leur administration afin de déceler la présence éventuelle de toute particule et toute décoloration. Ne pas administrer en cas de présence de particules.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 218 992 9 0: 2 ml de solution à diluer en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 218 993 5 1: 10 ml de solution à diluer en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 218 994 1 2: 15 ml de solution à diluer en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 218 995 8 0: 20 ml de solution à diluer en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 18/09/2020

Dénomination du médicament

GEMCITABINE ACCORD 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Gemcitabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que GEMCITABINE ACCORD 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser GEMCITABINE ACCORD 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser GEMCITABINE ACCORD 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver GEMCITABINE ACCORD 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : analogues de la pyrimidine, code ATC : L01BC05.

GEMCITABINE ACCORD appartient à un groupe de médicaments appelés "cytotoxiques". Ces médicaments tuent les cellules en division, dont les cellules cancéreuses.

GEMCITABINE ACCORD peut être utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments anti-cancéreux en fonction du type de cancer.

GEMCITABINE ACCORD est utilisé pour le traitement des types de cancer suivants :

· le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), seul ou en association avec le cisplatine,

· le cancer du pancréas,

· le cancer du sein, en association avec le paclitaxel,

· le cancer de l'ovaire, en association avec le carboplatine,

· le cancer de la vessie, en association avec le cisplatine.

N’utilisez jamais GEMCITABINE ACCORD 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

· Si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· Si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Avant la première perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin de vérifier si votre foie et vos reins fonctionnent suffisamment bien pour recevoir ce médicament. Avant chaque perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin de vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines pour recevoir GEMCITABINE ACCORD. Votre médecin peut décider de modifier la dose ou de repousser le traitement en fonction de votre état général et si votre taux de cellules sanguines est trop bas. Périodiquement, des prélèvements de sang seront réalisés afin de vérifier le fonctionnement de vos reins et de votre foie.

Adressez-vous à votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien hospitalier avant d’utiliser GEMCITABINE ACCORD.

Si vous avez ou avez eu une maladie du foie, une maladie cardiaque, une maladie vasculaire ou des problèmes avec vos reins, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien hospitalier car vous ne pourrez peut-être pas être traité par GEMCITABINE ACCORD.

Si vous avez eu récemment, ou allez avoir une radiothérapie, parlez-en à votre médecin, car il peut parfois y avoir des réactions précoces ou tardives dues à l’irradiation avec GEMCITABINE ACCORD.

Si vous avez été vacciné récemment, parlez-en à votre médecin car cela pourrait entrainer des effets délétères avec GEMCITABINE ACCORD.

Si au cours de votre traitement avec ce médicament, vous développez des symptômes tels que maux de tête avec confusion, convulsions (crises d’épilepsie) ou des troubles visuels, contactez immédiatement votre médecin. Il pourrait s’agir d’un effet indésirable neurologique très rare appelé syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible.

Si vous éprouvez des difficultés à respirer ou si vous vous sentez très faible et êtes très pâle, parlez-en à votre médecin car cela pourrait être un signe d'insuffisance rénale ou un problème avec vos poumons.

Si vous présentez un œdème généralisé, le souffle court ou une prise de poids, parlez-en à votre médecin car cela peut être un signe de fuite de liquide à partir de vos petits vaisseaux sanguins vers les tissus.

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans compte tenu du manque de données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité.

Autres médicaments et GEMCITABINE ACCORD 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou votre pharmacien hospitalier si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament, y compris des vaccins et des médicaments obtenus sans ordonnance.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez de l’être ou si vous pensez l’être, informez votre médecin.

L'utilisation de GEMCITABINE ACCORD doit être évitée pendant la grossesse. Votre médecin discutera avec vous les risques potentiels lorsque la Gemcitabine est donnée pendant la grossesse.

Allaitement

Si vous allaitez, informez votre médecin.

Vous devez interrompre l'allaitement pendant le traitement par la Gemcitabine.

Fertilité

Il est déconseillé aux hommes de concevoir un enfant pendant le traitement et dans les 6 mois qui suivent le traitement avec GEMCITABINE ACCORD. Si vous envisagez d'avoir un enfant pendant le traitement ou dans les 6 mois qui suivent le traitement, informez-en votre médecin ou pharmacien. Des informations et conseils concernant la conservation de sperme avant de débuter votre traitement peuvent vous être donnés.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La gemcitabine peut entraîner une sensation de somnolence, particulièrement si vous avez consommé de l'alcool. Ne pas conduire ou utiliser de machines tant que vous avez une sensation de somnolence liée au traitement par GEMCITABINE ACCORD.

GEMCITABINE ACCORD 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sodium et de l’alcool déshydraté

Ce médicament contient de l'alcool déshydraté à 44 % p/v, c.-à-d. jusqu'à 9,9 g par dose quotidienne maximale (2250 mg), équivalent à 204 ml de bière ou 85 ml de vin par dose.

· Nocif pour les personnes souffrant d'alcoolisme.

· A prendre en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients souffrant de maladies hépatiques ou d'épilepsie.

· La quantité d'alcool dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.

· La quantité d'alcool dans ce médicament peut affecter votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Ce médicament contient 206 mg (9,0 mmol) de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par dose quotidienne maximale (2250 mg). Cela équivaut à 10,3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

La dose usuelle de la Gemcitabine est de 1 000-1 250 mg par mètre carré de votre surface corporelle. Votre taille et votre poids corporel sont mesurés pour déterminer la surface de votre corps. Votre médecin utilisera cette surface corporelle afin de déterminer la dose exacte qui vous sera administrée. Cette dose peut être ajustée ou le traitement repoussé en fonction du résultat de vos analyses sanguines et de votre état général.

La fréquence à laquelle vous recevez votre perfusion de Gemcitabine dépend du type de cancer pour lequel vous êtes traité.

Un pharmacien hospitalier, un infirmier ou un médecin diluera la solution de Gemcitabine avant de vous l'administrer dans l'une de vos veines.

Vous recevrez toujours Gemcitabine par perfusion dans l'une de vos veines. La perfusion durera approximativement 30 minutes.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Sans objet

Si vous avez utilisé plus de GEMCITABINE ACCORD 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous n’auriez dû :

Sans objet.

Si vous oubliez d’utiliser GEMCITABINE ACCORD 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser GEMCITABINE ACCORD 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

Sans objet.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Vous devez contacter votre médecin immédiatement si vous présentez un des effets suivants :

· Un saignement des gencives, du nez ou de la bouche ou tout saignement qui ne s’arrête pas, si vos urines sont rosées ou rougeâtres, si vous présentez des bleus inattendus (parce que vous pouvez avoir des plaquettes en nombre inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).

· Une fatigue, si vous vous sentez faible, si vous vous essoufflez facilement ou si vous êtes pâle (parce que vous pouvez avoir un taux d’hémoglobine inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).

· Une éruption cutanée légère à modérée (très fréquent) / des démangeaisons (fréquent), ou de la fièvre (très fréquent) ; (réactions allergiques).

· Une température de 38°C ou plus, si vous transpirez ou si vous avez d'autres signes d'infection (parce que vous pouvez avoir des globules blancs en nombre inférieur à la normale accompagné de fièvre, également connu sous le nom de neutropénie fébrile, ce qui est fréquent).

· Une douleur, une rougeur, un gonflement ou des plaies au niveau de la bouche (stomatites) (fréquent).

· Un rythme cardiaque irrégulier (arythmie) (peu fréquent).

· Une fatigue extrême et une sensation de faiblesse, un purpura ou des petites zones de saignement de la peau (ecchymoses), une insuffisance rénale aiguë (faible débit urinaire / ou aucun débit urinaire), et des signes d'infection (syndrome hémolytique et urémique). Cela peut être fatal (peu fréquent).

· Des difficultés à respirer (il est très fréquent d’avoir de légères difficultés à respirer peu après la perfusion de GEMCITABINE ACCORD qui disparaissent rapidement, cependant il peut apparaître peu fréquemment ou rarement des problèmes pulmonaires plus graves).

· Une douleur thoracique sévère (infarctus du myocarde) (rare).

· Une hypersensibilité/réaction allergique sévère avec éruption cutanée sévère, incluant rougeur de la peau et démangeaisons, gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (pouvant entraîner des difficultés à avaler ou à respirer), une respiration sifflante, des battements de cœur rapides et une sensation d’évanouissement (réaction anaphylactique) (très rare).

· Un œdème généralisé, un souffle court ou une prise de poids, car vous pourriez présenter une fuite de liquide à partir de vos petits vaisseaux sanguins vers les tissus (syndrome de fuite capillaire) (très rare).

· Des maux de tête avec des troubles visuels, une confusion, des convulsions ou crises d’épilepsie (syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible) (très rare).

· Une éruption cutanée sévère, avec des démangeaisons, des lésions bulleuses ou un décollement de la peau (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) (très rare).

· Fatigue et faiblesse extrêmes, purpura ou petites zones de saignements dans la peau (bleus), insuffisance rénale aigüe (faible production d’urine ou absence de production) et des signes d’infection. Ceci peut être des caractéristiques d’une microangiopathie thrombotique (formation de caillots dans les petits vaisseaux sanguins) et d’un syndrome hémolytique et urémique qui peuvent être fatals.

Les autres effets indésirables avec GEMCITABINE ACCORD peuvent inclure :

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) :

· Nombre de globules blancs faible.

· Difficultés à respirer.

· Vomissements.

· Nausées.

· Perte de cheveux.

· Problèmes hépatiques : découverts à partir de résultats anormaux d'analyses sanguines.

· Sang dans les urines.

· Analyses urinaires anormales : protéines dans les urines.

· Symptômes grippaux dont fièvre.

· Gonflement des chevilles, des doigts, des pieds, du visage (œdèmes).

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· Faible appétit (anorexie).

· Maux de tête.

· Insomnie.

· Envie de dormir.

· Toux.

· Nez qui coule.

· Constipation.

· Diarrhée.

· Démangeaisons.

· Transpiration excessive.

· Douleurs musculaires.

· Douleurs dans le dos.

· Fièvre.

· Sensation de faiblesse.

· Frissons.

· Infections.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· Lésions au niveau des alvéoles du poumon (pneumopathie interstitielle).

· Respiration bruyante (spasmes au niveau des voies respiratoires).

· Lésion des poumons (anomalie dans la radiographie thoracique).

· Insuffisance cardiaque.

· Insuffisance rénale.

· Atteinte hépatique grave, dont insuffisance hépatique.

· Accident vasculaire cérébral.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· Pression artérielle basse.

· Desquamation, ulcération de la peau ou formation de bulles sur la peau.

· Formation de bulles importantes sur la peau et suintement de la peau.

· Réactions au site d’injection.

· Inflammation pulmonaire grave entraînant une insuffisance respiratoire (syndrome de détresse respiratoire de l’adulte).

· Une éruption cutanée comme un coup de soleil important qui peut survenir sur la peau ayant été auparavant exposée à la radiothérapie (réactions de rappel).

· Liquide dans les poumons.

· Atteinte au niveau des alvéoles du poumon associée à une radiothérapie (toxicité liée aux rayons).

· Gangrène au niveau des doigts et des orteils.

· Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite périphérique).

Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

· Nombre de plaquettes sanguines augmenté.

· Inflammation de la paroi du gros intestin, due à un apport sanguin réduit (colique ischémique).

· Un taux d’hémoglobine bas (anémie) et un faible nombre de globules blancs et de plaquettes seront détectés par prélèvement sanguin.

· Microangiopathie thrombotique : formation de caillots dans les petits vaisseaux sanguins.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· Sepsis : quand des bactéries et leurs toxines circulent dans le sang et commencent à endommager les organes.

· Pseudo-cellulite : rougeur de la peau avec gonflement.

· Sensation d’ivresse (perte de vigilance avec sensations vertigineuses liées à la prise d’alcool).

Vous pouvez avoir un de ces symptômes et/ou état. Vous devez informer votre médecin dès que vous commencez à présenter un de ces effets indésirables.

Si vous souffrez d'un ou de plusieurs symptômes, informez votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement.sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Après première ouverture :

Avant dilution, la stabilité physico-chimique de la solution à diluer a été démontrée pendant 28 jours à 25°C après plusieurs perforations d'aiguille et aspirations du produit. Sur le plan microbiologique, une fois ouvert, le produit peut être conservé à 25°C pendant au maximum 28 jours. Toutes les autres durées et conditions de conservation avant dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 60 jours à une température comprise entre 2-8°C et à 25°C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

Ce que contient GEMCITABINE ACCORD 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  

· La substance active est : la gemcitabine.

Chaque ml de solution à diluer contient 100 mg de gemcitabine sous forme de chlorhydrate de gemcitabine.

Chaque flacon de 2 ml de solution à diluer pour perfusion contient 200 mg de gemcitabine sous forme de chlorhydrate de gemcitabine.

Chaque flacon de 10 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1000 mg de gemcitabine sous forme de chlorhydrate de gemcitabine.

Chaque flacon de 15 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1500 mg de gemcitabine sous forme de chlorhydrate de gemcitabine.

Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer pour perfusion contient 2000 mg de gemcitabine sous forme de chlorhydrate de gemcitabine.

· Les autres composants sont :

Macrogol 300, propylèneglycol, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, alcool déshydraté.

Qu’est-ce que GEMCITABINE ACCORD 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion.

La solution est limpide, incolore à jaune pâle. Elle est contenue dans des flacons en verre incolore scellés avec des bouchons en caoutchouc et des capsules en aluminium. La capsule est jaune pour le flacon 200 mg/2 ml, lavande pour le flacon 1000 mg/10 ml, rouge pour le flacon 1500 mg/15 ml et violette pour le flacon 2000 mg/20 ml.

Chaque boîte contient 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45, RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45, RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Fabricant  

ACCORD HEALTHCARE LTD

SAGE HOUSE

319 PINNER ROAD, HARROW

MIDDLESEX H41 4HF

ROYAUME-UNI

Ou

ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP.Z O.O.

UL. LUTOMIERSKA 50

95-200 PABIANICE

POLOGNE

Ou

ACCORD HEALTHCARE B.V.

WINTHONTLAAN 200

3526 KV UTRECHT

PAYS-BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{MM/AAAA}

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Instructions d'utilisation, de manipulation et d'élimination.

1) Utiliser des techniques aseptiques durant la préparation de la gemcitabine pour une administration par perfusion intraveineuse.

2) Calculer la dose et le nombre de flacons de Gemcitabine nécessaires.

3) GEMCITABINE ACCORD est une solution transparente à légèrement jaune d'une concentration de 100 mg/ml de gemcitabine. La solution à diluer doit être diluée avec une solution stérile de chlorure de sodium pour injection à 9 mg/ml (0,9 %), sans conservateur.

4) Les médicaments à administration parentérale doivent faire l'objet d'une inspection visuelle avant leur administration afin de déceler la présence éventuelle de toute particule et toute décoloration. Ne pas administrer en cas de présence de particules.

5) Après première ouverture et avant dilution

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 28 jours à 25°C après plusieurs perforations d'aiguille et aspirations du produit. Sur le plan microbiologique, une fois ouvert, le produit peut être conservé à 25°C pendant au maximum 28 jours. Toutes les autres durées et conditions de conservation avant dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %:

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 60 jours à une température comprise entre 2-8°C et à 25°C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6) GEMCITABINE ACCORD est destinée à un usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences en vigueur.

Préparation et précautions d'administration

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

· mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de la solution sur la peau,

· porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

· mettre des gants à usage unique, après le lavage aseptique des mains,

· préparer la solution sur un champ de travail,

· arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

· éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

· détruire les déchets toxiques,

· manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Si la préparation est en contact avec les yeux, cela peut provoquer une irritation grave. Les yeux doivent être rincés immédiatement et abondamment avec de l'eau. Si l'irritation perdure, un médecin doit être consulté. Si la solution s'est déversée sur la peau, rincez abondamment à l'eau.

Elimination

Tout produit non utilisé doit être éliminé conformément aux exigences en vigueur.