Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 22/10/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FRAGMINE 7 500 U.l. anti Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Daltéparine sodique .............................................................................................. 7 500 U.l. anti-Xa

Pour une seringue pré-remplie.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1 Liste des excipients.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable en seringue pré-remplie.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

Ses indications sont les suivantes :

· Traitement curatif des thromboses veineuses profondes (TVP) constituées ;

· Traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q à la phase aiguë, en association avec l'aspirine ;

· Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse (séance en général d'une durée ≤ 4 heures).

4.2. Posologie et mode d'administration  

VOIE SOUS-CUTANEE (en dehors de l'indication en hémodialyse).

Cette présentation est adaptée à l'adulte.

Ne pas injecter par voie I.M.

1 ml de FRAGMINE 7 500 U.l. anti Xa/0,75 ml correspond environ à 10 000 U.l. anti-Xa de daltéparine sodique.

Technique de l'injection sous-cutanée

· Ne pas purger la bulle d'air.

· L'injection sous-cutanée de la daltéparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.

· L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

Recommandation générale

La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Traitement curatif des TVP

Toute suspicion de thrombose veineuse profonde doit être confirmée rapidement par des examens adaptés.

Fréquence d'administration : 2 injections par jour espacées de 12 heures.

Dose administrée :

· La dose par injection est de 100 U.l. anti-Xa/kg.

· La posologie des HBPM n'a pas été évaluée en fonction du poids corporel chez les patients d'un poids supérieur à 100 kg ou inférieur à 40 kg. Il peut apparaître une moindre efficacité des HBPM pour les patients de poids supérieurs à 100 kg, ou un risque hémorragique accru pour les patients de poids inférieur à 40 kg. Une surveillance clinique particulière s'impose.

Durée de traitement des TVP :

Le traitement par HBPM doit être relayé rapidement par les anticoagulants oraux, sauf contre-indication. La durée du traitement par HBPM ne doit pas excéder 10 jours, délai d'équilibration par les AVK inclus, sauf en cas de difficultés d'équilibration (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi : surveillance plaquettaire). Le traitement anticoagulant oral doit donc être débuté le plus tôt possible.

Traitement curatif de l'angor instable/Infarctus du Myocarde sans onde Q

La daltéparine sodique est administrée en 2 injections sous-cutanées par jour (espacées de 12 heures), de 120 U.l. anti-Xa/kg chacune, avec une dose maximale de 10 000 U.l. par injection, en association avec l'aspirine (posologies recommandées : 75 à 325 mg par voie orale, après une dose de charge minimale de 160 mg).

La durée recommandée de traitement est de 6 jours environ jusqu'à stabilisation clinique.

Si un traitement thrombolytique s'avère nécessaire, en l'absence de données cliniques sur l'administration conjointe de daltéparine et de thrombolytique, il est recommandé d'interrompre le traitement par daltéparine et de prendre en charge ce patient de façon habituelle.

Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle / hémodialyse

INJECTION PAR VOIE INTRAVASCULAIRE (dans la ligne artérielle du circuit de la dialyse).

Chez les patients bénéficiant de séances d'hémodialyse itératives, la prévention de la coagulation dans le circuit d'épuration extra-rénale est obtenue en injectant une dose initiale de 5 000 U.l. anti-Xa dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, en début de séance.

Cette dose, administrée en bolus intravasculaire unique, n'est adaptée que pour les séances de dialyse de 4 heures ou moins. Elle est susceptible d'être modifiée ultérieurement, en raison de l'importante variabilité intra et interindividuelle et de la durée de la séance.

De plus, les posologies recommandées pour des séances > 4 heures sont :

· dose initiale : injection directe de 30 à 35 U.l. anti-Xa/kg ;

· dose d'entretien : perfusion de 10 à 15 U.l. anti-Xa/kg/h.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la daltéparine sodique n’ont pas été démontrées chez l’enfant.

Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques et 5.2 Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Contrôle de l’activité anti-Xa chez l’enfant :

La détermination du pic de l’activité anti-Xa environ 4 heures après l’administration doit être prise en compte chez certaines populations de patients recevant FRAGMINE, dont les enfants.

Lors d’un traitement curatif à raison d’une injection quotidienne, l’activité anti-Xa, mesurée 4 heures après son administration, doit être en général maintenue entre 0,5 et 1,0 U.I./ml.

En cas de fonction rénale diminuée et physiologiquement variable, tel qu’observée chez les nouveau-nés, une surveillance étroite de l’activité anti-Xa est nécessaire.

Lors d’un traitement prophylactique, l’activité anti-Xa doit être en général maintenue entre 0,2 et 0,4 U.I./ml.

Comme avec tous les anti-thrombotiques, il existe un risque de saignement systémique lors de l’administration de FRAGMINE. Une attention particulière doit être portée aux patients récemment opérés, lors de l’administration de doses élevées. Après l’instauration du traitement, une surveillance accrue devra être mise en place en vue d’éviter des complications hémorragiques. Cela peut se faire par un examen clinique de ces patients, par une observation minutieuse du drainage chirurgical, ainsi que les dosages périodiques du taux d’hémoglobine et de l’activité anti-Xa.

4.3. Contre-indications  

Quelles que soient les doses (curatives ou préventives), ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la daltéparine sodique, à d’autres héparines de bas poids moléculaire/ héparines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 Liste des excipients

· antécédents de thrombopénie immuno-allergique induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II induite confirmée ou soupçonnée sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

· manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine - voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

· lésion organique susceptible de saigner

· ulcère gastro-duodénal aigu

· hémorragie intracérébrale ou autre hémorragie active

· troubles sévères de la coagulation

· endocardite infectieuse aiguë ou subaiguë

· lésions ou interventions chirurgicales au niveau du système nerveux central, des yeux ou des oreilles.

A dose curative, ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· en l'absence de données, insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine de l'ordre de 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockroft), en dehors de l'indication au cours de l'hémodialyse. Dans l'insuffisance rénale sévère, utiliser l'héparine non fractionnée.

Pour le calcul de la formule de Cockroft, il est nécessaire de disposer d'un poids récent du patient (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ;

· de plus, une anesthésie péridurale, ou une rachianesthésie et une ponction lombaire ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement curatif à doses élevées par HBPM (telles que celles nécessaires pour traiter une thrombose veineuse profonde aiguë, une embolie pulmonaire ou une coronaropathie instable).

A dose curative, ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants :

· accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébral est d'origine embolique, le délai à respecter est de 72 heures. La preuve de l'efficacité des HBPM à dose curative n'a cependant pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctus cérébral ;

· insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 et < 60 ml/min).

A dose préventive, ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans le cas suivant :

· insuffisance rénale sévère, (clairance de la créatinine de l'ordre de 30 ml/min, selon l'estimation de la formule de Cockroft, voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre HBPM ou par celui d’un autre polysaccharide de synthèse, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités.

FRAGMINE ne doit pas être injecté par voie intramusculaire. En raison du risque d’hématome, l’injection intramusculaire d’autres médicaments doit être évitée quand la dose quotidienne de daltéparine sodique est supérieure à 5 000 U.I.

Mises en garde spéciales

La prudence est recommandée en cas de thrombopénie et d’anomalie de la fonction plaquettaire, d’insuffisance hépatique et rénale sévères, d’hypertension non-contrôlée, de rétinopathie hypertensive ou diabétique.

La prudence est également recommandée en cas de traitement par de fortes doses de daltéparine sodique (telles que celles nécessaires pour traiter une thrombose veineuse profonde aigüe, une embolie pulmonaire ou une coronaropathie instable), chez les patients qui viennent d’être opérés et également lorsqu’un risque accru d’hémorragie est soupçonné.

Risque hémorragique

Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux...).

Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés :

· chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge, y compris à l’intérieur de la fourchette thérapeutique,

· en cas d'insuffisance rénale,

· en cas de poids inférieur à 40 kg,

· en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours,

· en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs),

· en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les patients âgés (en particulier âgés de 80 ans et plus) peuvent présenter un risque accru de complications hémorragiques dans la gamme posologique thérapeutique. Une surveillance clinique attentive est recommandée.

Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours.

Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut-être utile dans certains cas (voir Précautions d’emploi/Surveillance biologique).

Risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH)

Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel que :

· une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,

· une phlébite,

· une embolie pulmonaire,

· une ischémie aiguë des membres inférieurs,

· voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique, il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (voir Précautions d’emploi).

Utilisation dans la population pédiatrique

Les données cliniques chez l’enfant sont limitées. Si la daltéparine sodique est utilisée chez l’enfant, l’activité anti-Xa doit être surveillée.

Réactions allergiques

Le protège-aiguille des seringues préremplies de FRAGMINE peut contenir du latex (caoutchouc naturel) ce qui peut provoquer des réactions allergiques graves chez les personnes présentant une hypersensibilité au latex (caoutchouc naturel).

Précautions d'emploi

En cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Si un patient atteint de coronaropathie instable (angor instable et infarctus du myocarde sans onde Q) est frappé d’un infarctus du myocarde, un traitement thrombolytique peut s’avérer nécessaire. Cela n’implique pas la suspension du traitement par la daltéparine sodique, mais le risque d’hémorragie est augmenté.

Fonction rénale

Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de la formule de Cockroft, en disposant d'un poids récent du patient :

Chez l'homme, Clcr = (140-âge) x poids / (0,814 x créatininémie) avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l.

Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier par un facteur 8,8.

Dans le traitement au long cours de la coronaropathie instable, i.e. en attente d'intervention de revascularisation, la diminution des doses doit être envisagée en cas de fonction rénale déficiente (créatininémie > 150 µmol/l).

La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Surveillance biologique

Une numération plaquettaire est recommandée avant l’initiation du traitement par la daltéparine, et devra être poursuivie de façon régulière tout au long du traitement.

Surveillance plaquettaire des patients sous HBPM et risque de Thrombopénie induite par l’Héparine (ou TIH de type II)

· Les HBPM peuvent induire des TIH de type II, thrombopénies graves d’origine immunologique, responsables d’accidents thromboemboliques artériels ou veineux pouvant menacer le pronostic vital ou fonctionnel des patients (voir aussi rubrique 4.8 Effets indésirables). Afin de pouvoir détecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire de surveiller les patients de la manière suivante :

o Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l’indication du traitement soit préventive ou curative, chez tous les patients, compte tenu de l’incidence des TIH > 0,1%, voire >1%, en chirurgie et en traumatologie. Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire :

· avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures après l’instauration du traitement,

· puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal),

· puis une fois par semaine jusqu’à l’arrêt du traitement en cas de traitement prolongé.

o En dehors d’un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire que l’indication du traitement soit préventive ou curative, selon les mêmes modalités qu’en chirurgie et en traumatologie (voir paragraphe ci-dessus) chez les patients :

· ayant des antécédents d’exposition à l’HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu de l’incidence des TIH > 0,1%, voire >1%,

· atteints de comorbidités importantes, compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients.

Dans les autres cas, compte tenu de l’incidence des TIH plus faible (< 0,1%), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduite à :

· une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l’instauration du traitement,

· une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatrice de TIH (tout nouvel épisode thromboembolique artériel et/ou veineux, toute lésion cutanée douloureuse au site d’injection, toute manifestation allergique ou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informé de la possibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité de prévenir son médecin référent le cas échéant.

Une attention particulière est nécessaire lors de la survenue rapide et sévère d’une thrombopénie (<100 000/µl) associée à des résultats positifs ou non connus de la recherche in vitro d’anti-corps plaquettaires en présence de daltéparine ou d’autres héparines de bas poids moléculaires et/ou d’héparine.

· une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 150 000/mm³ (ou 150 Giga/l) et/ou une chute relative des plaquettes de l’ordre de 50 %, voire 30 %, par rapport à la numération plaquettaire avant tout traitement. Elle apparaît essentiellement entre le 5^ème et le 21^ème jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10^ème jour). Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent, et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé. Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre de plaquettes impose dans tous les cas :

1) - un contrôle immédiat de la numération ;

2) - la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée, lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente.

Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.

3) - la prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH. Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques : danaparoïde sodique ou lépirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.

Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.

Relais de l'héparine par les AVK

· Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK.

· En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs.

Contrôle de l'activité anti-Xa

· La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM.

Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa n’est pas obligatoire mais peut être utile pour certaines populations pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage. Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existe :

o une insuffisance rénale légère à modérée avec clairance estimée selon la formule de Cockroft entre 30 ml/min à 60 ml/min : en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif. La nécessité d’ajustements posologiques et de contrôles de l’activité anti-Xa est, en général, moindre chez les patients sous hémodialyse chronique traités par daltéparine sodique. Les patients sous hémodialyse aiguë peuvent être plus instables et doivent avoir un suivi plus systématique de l’activité anti-Xa. L'insuffisance rénale sévère constitue quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (voir rubrique 4.3 Contre-indications) :

o un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité),

o une hémorragie inexpliquée,

o un risque accru de saignement ou de rethrombose,

o chez l’enfant,

o chez la femme enceinte.

A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement), ainsi qu'au cours de l'hémodialyse.

Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est-à-dire :

· environ 4 heures après la 3^ème administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour.

La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée.

Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente.

A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4^ème heure pour la daltéparine sodique délivrée à la dose de 100 U.l. anti-Xa/kg en 2 injections par 24 h a été de 0,59 ± 0,25 ; 0,60 ± 0,21 ; 0,62 ± 0,22 ; 0,67 ± 0,21 ; 0,69 ± 0,26 U.l. anti-Xa respectivement au jour 2, 4, 6, 8 et 10 du traitement.

Ces valeurs moyennes ont été observées au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique).

Temps de céphaline activée (TCA)

Le temps nécessaire à la coagulation, mesuré par le TCA (temps de céphaline activée), est prolongé de façon modérée seulement, par la daltéparine sodique. L’augmentation de la dose dans le but d’allonger le TCA pourrait constituer un risque de surdosage et d’hémorragie. Pour la surveillance biologique des effets, la détermination du taux d’anti-facteur Xa plasmatique est recommandée.

Situations à risque

La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants :

· insuffisance hépatique,

· antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner,

· maladies vasculaires de la choriorétine,

· en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière,

· la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.

En cas d'anesthésie neuraxiale (péridurale/rachianesthésie) ou de ponction lombaire, les patients présentent le risque de développer un hématome épidural ou rachidien, pouvant entraîner une paralysie à long terme ou permanente. Le risque de survenue de ces événements est accru lors de l’utilisation de cathéters épiduraux ou l'utilisation concomitante de médicaments affectant l'hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les antiagrégants plaquettaires et d'autres anticoagulants. Le risque semble également augmenter en cas de ponction péridurale ou rachidienne traumatique ou répétée. Les patients doivent être surveillés fréquemment afin de détecter tout signe et symptôme d’atteinte neurologique lorsqu’un traitement anticoagulant est administré en association avec une anesthésie péridurale/rachianesthésie.

La pose ou le retrait du cathéter péridural ou rachidien doit être différé de 10-12 heures après l'administration des doses de daltéparine pour la prophylaxie de la thrombose, et de 24 heures minimum chez les patients recevant des doses thérapeutiques plus élevées (p. ex. 100 - 120 U.I./kg toutes les 12 heures ou 200 U.I./kg une fois par jour).

Si un médecin juge approprié d'administrer un traitement anticoagulant dans le contexte d'une anesthésie péridurale ou d'une rachianesthésie, une vigilance extrême et une surveillance fréquente sont de rigueur afin de détecter tout signe et symptôme de trouble neurologique tel que des maux de dos, des atteintes sensorielles ou motrices (engourdissement et faiblesse des membres inférieurs) et un dysfonctionnement des intestins ou de la vessie. Le personnel infirmier doit être formé afin de détecter ces signes et symptômes. Les patients doivent être informés de la nécessité d'avertir immédiatement un infirmier/ère ou un clinicien si l’un de ces signes et symptômes se manifeste.

En cas de suspicion de signes ou de symptômes d'hématome épidural ou rachidien, le diagnostic et le traitement d’urgence peuvent inclure la décompression de la moelle épinière.

Il n’y a pas eu d’études appropriées pour évaluer la sécurité et l’efficacité de FRAGMINE dans la prévention de thromboses valvulaires chez les patients ayant des prothèses valvulaires cardiaques. Les doses prophylactiques de FRAGMINE ne sont pas suffisantes pour prévenir les thromboses valvulaires chez les patients ayant des prothèses valvulaires cardiaques. L’utilisation de FRAGMINE ne peut être recommandée dans ce cas.

Surveillance de la kaliémie

L’héparine peut inhiber la sécrétion surrénalienne de l’aldostérone provoquant une hyperkaliémie, en particulier chez les patients qui présentent, un diabète, une insuffisance rénale chronique, une acidose métabolique préexistante, un taux de potassium plasmatique élevé ou prenant un traitement hyperkaliémiant. Le risque d’une hyperkaliémie semble augmenter en cas de traitement prolongé mais est, habituellement, réversible. Les taux plasmatiques de potassium doivent être surveillés avant de commencer un traitement par héparine, chez les patients à risque, et doivent être suivis régulièrement par la suite, surtout si le traitement se prolonge au-delà de 7 jours.

Excipient :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

1. INDEPENDAMMENT DE L’INDICATION

Associations déconseillées

L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase tels que antiagrégants plaquettaires, AINS, antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIa, antagonistes de la vitamine K, thrombolytiques et Dextran peut intensifier l’effet anticoagulant de la daltéparine.

+ Défibrotide

Risque hémorragique accru.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique.

Si l'association ne peut être évitée, renforcer la surveillance clinique et, le cas échéant, biologique.

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique.

Associations à prendre en compte

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d'une hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés à d’autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

+ Les AINS et les analgésiques ASA à doses anti-inflammatoires diminuent la production de prostaglandines vasodilatatrices et en conséquence diminuent le flux sanguin rénal et l’excrétion rénale. Une attention particulière doit être portée lors de l’administration concomitante de la daltéparine sodique et des AINS ou des ASA à fortes doses, chez les insuffisants rénaux.

Cependant, en l’absence de contre-indications spécifiques, les patients souffrant de coronaropathies instables (angor instable et infarctus du myocarde sans onde Q) peuvent être traités par de faibles doses d’acide acétylsalicylique.

+ Il a été démontré qu’il existe des interactions entre l’héparine et les médicaments suivants : la nitroglycérine intraveineuse, la pénicilline à doses élevées, la sulfinpyrazone, le probénécide et l’acide étacrinique, les agents cytostatiques, la quinine, les antihistaminiques, la digitaline, les tétracyclines et également avec le tabac et l’acide ascorbique.

Ces interactions doivent également être prises en compte avec la daltéparine sodique.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque hémorragique.

2. AUX DOSES CURATIVES ET/OU CHEZ LE SUJET AGE

Associations déconseillées

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acide acétylsalicylique).

Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ou antipyrétique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Dextran 40

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le Dextran 40).

Associations à prendre en compte

+ Acide acétylsalicylique à des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acide acétylsalicylique).

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

3. AUX DOSES PREVENTIVES

Dans le cas de leur utilisation à doses prophylactiques (en dehors du sujet âgé), l’utilisation de médicaments agissant à divers niveaux de l’hémostase majore le risque de saignement.

Ainsi, chez le sujet non âgé, l’association de l’héparine ou de molécules apparentées, en traitement préventif, à des anticoagulants oraux, des antiagrégants plaquettaires ou des thrombolytiques, doit être prise en compte, en maintenant une surveillance régulière, clinique et, le cas échéant, biologique.

Associations à prendre en compte

+ Acide acétylsalicylique

L’utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l’hémostase majore le risque de saignement. Ainsi chez le sujet de moins de 65 ans, l’association de l’héparine à doses préventives, ou de substances apparentées, à l’acide acétylsalicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La daltéparine ne traverse pas la barrière placentaire.

Un grand nombre de données sur les femmes enceintes (plus de 1 000 expositions) n'indiquent aucune toxicité malformative ni aucune toxicité fœtale ni néonatale. FRAGMINE peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique.

Plus de 2 000 cas (études, séries de cas et rapports de cas) sur l’administration de daltéparine pendant la grossesse ont été publiés. Les résultats indiquent un risque moindre d'hémorragie et de fracture ostéoporotique en comparaison avec l'héparine non fractionnée (HNF). La plus grande étude prospective « Efficacité de la thromboprophylaxie comme intervention chez la femme enceinte » (“Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity“ (EThIG)), portait sur 810 femmes enceintes et étudiait une classification du risque spécifique à la grossesse (risque faible, élevé, très élevé de thromboembolie veineuse) avec des doses quotidiennes de daltéparine comprises entre 50 et 150 U.I./kg (dans certains cas jusqu'à max. 200 U.I./kg). Cependant, seules quelques études contrôlées randomisées sont disponibles sur l'utilisation d'héparines de bas poids moléculaire au cours de la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ni fœtotoxique de la daltéparine sodique.

L’anesthésie péridurale est une contre-indication absolue chez la femme enceinte traitée par de fortes doses d’anticoagulants (voir rubrique 4.3 Contre-indications). La prudence est de mise lors du traitement de patientes présentant un risque accru d'hémorragie, telles que les femmes en état périnatal (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Au cours du dernier trimestre de la grossesse, la demi-vie de l’activité anti Xa de la daltéparine est de 4 à 5 heures.

Des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez des femmes enceintes portant des prothèses de valves cardiaques artificielles et traitées par des doses anticoagulantes d'héparine de bas poids moléculaire uniquement. L'utilisation de FRAGMINE n'a pas été correctement étudiée chez les femmes enceintes munies de prothèses de valves cardiaques.

Allaitement

De faibles quantités de daltéparine sodique sont excrétées dans le lait maternel. A ce jour, les études ont révélé des taux d’anti-facteur Xa au niveau du lait maternel de 2 à 8% par rapport aux taux plasmatiques (15 femmes, 3^ème au 5^ème jour d’allaitement, 2 à 3 heures après l’administration sous-cutanée de la daltéparine sodique). Aucun effet anticoagulant chez le nourrisson allaité n’est attendu. Cependant, le traitement par la daltéparine sodique ne peut être instauré pendant l’allaitement que si les bénéfices pour la mère sont supérieurs aux risques potentiels pour le nourrisson.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement avec FRAGMINE doit être prise en analysant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du traitement par FRAGMINE pour la mère.

Fertilité

Sur la base des données cliniques actuelles, rien n'indique que la daltéparine sodique affecte la fertilité. Aucun effet sur la fertilité, les rapports sexuels, ni le développement péri- et postnatal n'a été relevé lors de tests de la daltéparine sodique sur l'animal.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

FRAGMINE n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Environ 3% des patients ayant reçu un traitement prophylactique ont fait l’objet d’un rapport d’effets secondaires.

Les effets indésirables rapportés qui peuvent être liés à la daltéparine sodique, sont listés ci-dessous selon la classification par système-organe et par leur fréquence : fréquents (³ 1/100, < 1/10), peu fréquents (³ 1/1 000, < 1/100), rares (³ 1/10 000).

Classe de système d'organe

Fréquence

Réactions indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Thrombopénie modérée (Type I), généralement réversible pendant le traitement

Indéterminée*

Thrombopénie immuno-allergique induite par l'héparine (Type II, avec ou sans complications thrombotiques associées)

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Hypersensibilité

Indéterminée*

Réactions anaphylactiques

Affections du système nerveux

Indéterminée*

Des hémorragies intracrâniennes ont été rapportées, dont certaines fatales

Affections vasculaires

Fréquent

Hémorragie

Affections gastro-intestinales

Indéterminée*

Des hémorragies rétro-péritonéales ont été rapportées, dont certaines fatales

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Elévation transitoire des transaminases

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare

Nécrose cutanée au site d'injection a été rapportée avec des héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.

Alopécie transitoire.

Indéterminée*

Eruption cutanée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Hématome sous-cutané au site d'injection

Douleur au site d'injection

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Indéterminée*

Hématome rachidien ou épidural (voir rubriques 4.3 Contre-indications et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

*(Ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· Manifestations hémorragiques : elles surviennent essentiellement en présence :

o de facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses (voir rubriques 4.3 Contre-indications et 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), âge, insuffisance rénale, faible poids

o de non-respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi),

Le risque d’hémorragie est dose-dépendant. La plupart des hémorragies sont modérées. Certains cas graves ont été rapportés, dont certains fatals.

De rares cas d'hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l'administration d'héparine de bas poids moléculaire au cours d'une rachianesthésie, d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale. Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

· L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenue d'hématomes au point d'injection. Ils sont majorés par le non-respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.

· Des thrombopénies ont été rapportées. Elles sont de deux types :

o les plus fréquentes, de Type I, sont habituellement modérées (> 100 000/mm³), précoces (avant le 5^ème jour) et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement,

o rarement des thrombopénies immuno-allergiques graves de Type II (TIH). Leur prévalence est encore mal évaluée (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

· Rares manifestations allergiques cutanées ou générales susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.

· Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, lors de traitement prolongé, bien que ce risque n’ait pas été observé avec la daltéparine.

Les produits à base d’héparine peuvent provoquer un hypoaldostéronisme, pouvant conduire à une augmentation du potassium plasmatique.

Plus rarement, une hyperkaliémie significative sur le plan clinique peut se produire, surtout chez les insuffisants rénaux chroniques et les diabétiques (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables attendus chez l’enfant semblent être identiques à ceux observés chez l’adulte. La sécurité sur une administration à long terme de dalteparine n’a pas été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques.

La protamine exerce un effet inhibiteur sur l'hémostase primaire et ne doit être utilisée qu'en cas d'urgence.

En cas d'hémorragie, un traitement par sulfate de protamine (1 mg) peut être indiqué pour son effet anticoagulant dans certains cas, en tenant compte des faits suivants :

· son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée ;

· en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.

La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).

La dose de protamine utile est fonction :

· de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 Ul anti-Xa d'héparine de bas poids moléculaire),

· du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.

Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa.

Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.

En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune

conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Anti-thrombotiques, code ATC : B01AB04.

La daltéparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées.

Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée que l'activité anti-lla ou antithrombinique. Pour la daltéparine, le rapport entre ces deux activités est de 2,5.

Aux doses prophylactiques, la daltéparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.

Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,4 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombinique résiduelle de la daltéparine.

Population pédiatrique

Les informations relatives à la sécurité et à l’efficacité sur l’utilisation de la daltéparine chez les enfants sont limitées. Si la daltéparine est administrée à ces patients, l’activité anti-Xa doit être surveillée.

La plus grande étude prospective a étudié l’efficacité, la sécurité et la relation entre la dose et l’activité anti-Xa plasmatique avec la daltéparine dans le traitement prophylactique et curatif des thromboses veineuses et artérielles chez 48 patients pédiatriques (Nohe et al, 1999).

Nohe et al (1999) Données démographiques de l’étude et design de l’essai

Design de l’essai

Patients

Diagnostic

Indication, Dose de FRAGMINE, Activité anti-Xa cible, Durée

Essai clinique unicentrique, ouvert ;

(n = 48)

Age :

Prématurés (31 semaines) à 18 ansSexe :

32 garçons,

16 filles

Thrombose artérielle ou veineuse ; MVOP ; HPP

Prophylaxie :

(n = 10)

95 ± 52 anti-Xa U.I./kg SC 1 fois/j ;

0,2-0,4 U.I./ml ;

3-6 mois

Traitement primaire :

(n = 25)

129 ± 43 anti-Xa

U.I./kg SC 1 fois/j ;

0,4-1,0 U.I. /ml ;

3-6 mois

Traitement préventif post-thrombolyse :

(n = 13)

129 ± 43 anti-Xa

U.I./kg SC 1 fois/j ;

0,4-1,0 U.I. /ml ;

3-6 mois

MVOP : Maladie veino-occlusive pulmonaire

HPP : Hypertension pulmonaire primaire

SC : Sous-cutanée

Dans cette étude, aucun événement thromboembolique n’est survenu parmi les 10 patients ayant reçu de la daltéparine dans le cadre d’une thrombophylaxie. Parmi les 23 patients traités par daltéparine en traitement primaire antithrombotique pour une thrombose artérielle ou veineuse, une reperméabilisation complète a été observée chez 7 patients (30%), partielle chez 7 patients (30%) et absente chez 9 patients (40%).

Parmi les huit patients ayant reçu de la daltéparine en traitement secondaire antithrombotique après une thrombolyse réussie, la reperméabilisation a été maintenue ou améliorée.

Parmi les cinq patients ayant reçu de la daltéparine en traitement secondaire à la suite d’un échec de la thrombolyse, aucune reperméabilisation n’a été observée.

Un faible saignement, rapporté pour 2 patients parmi les 48 (4%) a disparu après diminution de la posologie. Leurs taux plaquettaires étaient compris entre 37 000/μl et 574 000/μl. Les auteurs ont associé ces taux de plaquettes en dessous de la normale (150 000/μl) au traitement immunosuppresseur. Une diminution du taux de plaquettes de plus de 50% par rapport à la valeur initiale, un signe de thrombopénie induite par l’héparine de type II (TIH 2) n’a été mise en évidence chez aucun patient.

Pour les 2 groupes (prophylaxie ou curatif), les doses de daltéparine (anti-Xa U.I./kg) nécessaires pour atteindre les activités anti-Xa (U.I./ml) ciblées ont été inversement liés à l'âge (r2 = 0,64, P = 0,017 ; r2 = 0,13, P = 0,013).

La prévisibilité de l'effet anticoagulant avec une posologie adaptée en fonction du poids semble être réduite chez les enfants par rapport aux adultes, probablement en raison de l’altération de la liaison aux protéines plasmatiques (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques.

Absorption

Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100% ; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 3^ème et la 4^ème heure si la daltéparine est administrée en 2 injections par jour.

Ce pic est décalé entre la 4^ème et la 6^ème heure si la daltéparine est administrée en 1 injection par jour.

Distribution

Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées.

Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures.

Quant à l'activité anti-lla, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.

Biotransformation

Elle s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).

Élimination

L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.

Populations à risque

Sujet âgé :

Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l'élimination est ralentie. Cette modification n'a pas d'influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c'est à dire faiblement altérée.

Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min) :

Il peut être utile dans certains cas de contrôler l'activité anti-Xa circulante pour éliminer un surdosage dans les indications curatives (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hémodialyse :

L'héparine de bas poids moléculaire est injectée dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, à des doses suffisantes pour éviter la coagulation du circuit.

Les paramètres pharmacocinétiques ne sont en principe pas modifiés, sauf avec des doses importantes, où le passage dans la circulation générale peut donner lieu à une activité anti-Xa élevée, en rapport avec l'insuffisance rénale terminale.

Population pédiatrique

Les nourrissons âgés de moins de 2 à 3 mois environ ou < 5 kg présentent des besoins augmentés en héparine de bas poids moléculaires par kilogramme, en raison d’un volume de distribution plus important. Des explications alternatives pour l'exigence augmentée d'HBPM en fonction du poids corporel chez les jeunes enfants incluent la pharmacocinétique altérée de l'héparine et/ou une diminution de l’expression de l'activité anticoagulante de l'héparine chez les enfants en raison des concentrations plasmatiques diminuées d'antithrombine.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme sur la base des études de toxicité après administrations répétées, de génotoxicité, de cancérogenèse et toxicité de la reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après ouverture/reconstitution/dilution : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température inférieure à 30 C.

A conserver dans son emballage jusqu'à l'utilisation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

La solution injectable est fournie dans une seringue préremplie unidose (verre de type I) avec un protège-aiguille (caoutchouc), un joint de piston (caoutchouc chlorobutyle) et une tige de piston (polystyrène). Le protège-aiguille peut contenir du latex (voir rubrique 4.4). Boîte de 2, 6 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 337 306 1 1 : 0,75 ml en seringue pré-remplie (verre) ; boîte de 2.

· 34009 337 307 8 9 : 0,75 ml en seringue pré-remplie (verre) ; boîte de 6.

· 34009 342 129 7 0 : 0,75 ml en seringue pré-remplie (verre) ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 22/10/2020

Dénomination du médicament

FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

Daltéparine sodique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie ?

3. Comment utiliser FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Anti-thrombotiques - code ATC : B01AB04.

Ce médicament est un anticoagulant de la famille des héparines dites de «bas poids moléculaire. Il prévient la formation d'une thrombose (caillot dans une veine ou une artère) et évite la récidive.

Une héparine de bas poids moléculaire peut être prescrite :

· en traitement préventif, pour éviter une thrombose,

· en traitement curatif, dans le cas d'une thrombose déjà existante.

Ce médicament est utilisé en médecine et en chirurgie :

· en cas de phlébite (caillot dans une veine).

· dans certaines formes de maladie coronarienne.

Il est également utilisé pour la prévention de la coagulation dans les circuits de dialyse (en cas d'insuffisance rénale).

N'utilisez jamais FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie :

L'UTILISATION de ce médicament est

CONTRE-INDIQUEE

DECONSEILLEE

DANS TOUS LES CAS

· si vous êtes allergique à la daltéparine sodique ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

· si vous avez déjà eu dans le passé un épisode grave de baisse des plaquettes due à l'héparine (les plaquettes sont des éléments du sang importants pour la coagulation sanguine)

· si vous avez une maladie connue de la coagulation

· en cas de lésion (interne ou externe) risquant de saigner.

· en cas d’ulcère de l’estomac ou du duodénum

· en cas d’hémorragie cérébrale

· lors de la plupart des endocardites (infections du cœur)

· en cas de lésions ou interventions chirurgicales au niveau du système nerveux central, des yeux ou des oreilles

· en cas d’anesthésie péridurale ou de rachianesthésie ou de ponction lombaire

EN TRAITEMENT CURATIF

· si vous avez une insuffisance rénale sévère (sauf en cas de dialyse quand ce médicament est utilisé pour prévenir la coagulation dans les circuits).

· une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie est contre-indiquée lors d'un traitement curatif.

· dans les premiers jours qui suivent un accident vasculaire cérébral non hémorragique.

· en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée.

EN TRAITEMENT PREVENTIF

· en cas d'insuffisance rénale sévère.

Les doses recommandées chez les enfants se basent sur les expériences cliniques ; les données issues des essais cliniques sont limitées, cela aidera votre médecin à calculer la posologie de FRAGMINE à administrer.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie.

Avertissements

Pour éviter la survenue de saignement, il est impératif de ne pas dépasser la dose et la durée de traitement que votre médecin vous a indiquées (voir Précautions).

Ce traitement nécessite des prises de sang répétées pour un contrôle régulier du nombre de vos plaquettes (en général deux fois par semaine).

En effet, très rarement, il peut survenir au cours du traitement par héparine une baisse importante du nombre de plaquettes. Ceci impose un arrêt de l'héparine et une surveillance accrue car des complications graves peuvent survenir, notamment des thromboses de manière paradoxale.

Ce médicament nécessite une surveillance particulière chez l'enfant.

NE PAS INJECTER PAR VOIE INTRAMUSCULAIRE. Les modalités d'injection doivent être très précisément respectées.

Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser FRAGMINE si vous êtes allergique ou soupçonnez une allergie potentielle au latex (caoutchouc naturel) ou si le protège-aiguille des seringues préremplies de FRAGMINE sera manipulé par une personne qui a une allergie connue ou potentielle au latex (caoutchouc naturel). Le protège-aiguille des seringues préremplies de FRAGMINE peut contenir du latex (caoutchouc naturel) ce qui peut provoquer des réactions allergiques graves chez les personnes allergiques au latex (caoutchouc naturel).

Précautions

Dans certains cas, notamment lors d'un traitement curatif, il peut exister un risque de saignement :

· pour les patients âgés, (risque accru de complications hémorragiques),

· en cas de poids inférieur à 40 kg,

· en cas d'insuffisance rénale,

· en cas de traitement curatif prolongé au-delà de la durée habituelle de 10 jours,

· en cas d'association à certains médicaments (voir rubrique Autres médicaments et FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie),

· en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique Autres médicaments et FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie).

Ces situations peuvent nécessiter une surveillance particulière : examens médicaux et prises de sang éventuelles.

Une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie n'est pas contre-indiquée en cas de traitement préventif par ce médicament. Cependant certaines précautions devront être respectées : délai entre l'injection et l'anesthésie, surveillance particulière.

Si vous avez ou si vous avez eu une maladie hépatique ou rénale, une hypertension, une maladie de la rétine due à une hypertension ou à un diabète, un ulcère ou une autre lésion susceptible de saigner, si vous présentez des troubles de la coagulation, prévenez votre médecin.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

En raison de la survenue possible de saignement, prévenez systématiquement votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants :

· du défibrotide,

· de l'aspirine,

· des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),

· du dextran 40 (médicament utilisé en réanimation),

· des anticoagulants oraux (anti-vitamines K),

· du cobimétinib,

· des antiagrégants plaquettaires,

· des médicaments thrombolytiques,

· des médicaments pouvant accroître le taux de potassium dans le sang (hyperkaliémiants),

· des glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Votre médecin pourra adapter les modalités de votre traitement en conséquence.

FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Grossesse

FRAGMINE peut être utilisé au cours de la grossesse si votre médecin le juge nécessaire.

L’anesthésie péridurale à l’accouchement est contre indiquée lors d’un traitement par de fortes doses de FRAGMINE.

Allaitement

Votre médecin vous indiquera si vous pouvez allaiter pendant votre traitement.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

FRAGMINE n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose et la durée du traitement sont déterminées par votre médecin en fonction de votre poids et en fonction de l'indication.

1 ml de FRAGMINE 7500 U.I. anti-Xa/0,75 ml correspond environ à 10 000 U.I. anti-Xa de daltéparine sodique.

Chez l’enfant, la posologie sera calculée en fonction de son âge et de son poids. Les jeunes enfants peuvent nécessiter des doses de FRAGMINE par kilogramme légèrement plus élevée que chez l’adulte.

Votre médecin déterminera la posologie correcte à administrer. L’équipe médicale sera amenée à faire des prélèvements sanguins tout au long du traitement pour surveiller les effets de FRAGMINE.

Si ce médicament doit être remplacé par un anticoagulant pris par voie orale, les injections ne seront arrêtées qu'après quelques jours pendant lesquels vous prendrez les 2 traitements en même temps. Il s'agit du temps nécessaire pour que le second traitement soit actif et que les examens sanguins de la coagulation soient au niveau souhaité par votre médecin.

Mode et voie d'administration

VOIE SOUS CUTANEE (en dehors de l'indication dans les circuits de dialyse).

Ne pas injecter par voie intramusculaire.

Fréquence d'administration

1 ou 2 injections par jour, en fonction de votre cas.

Durée du traitement

La durée du traitement ne dépasse habituellement pas 10 jours dans le traitement des phlébites. Elle est de 6 jours environ dans le traitement de certaines formes de maladie coronarienne.

Si vous avez utilisé plus de FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie que vous n'auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin, en raison d'un risque de saignement.

Si vous oubliez d’utiliser FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez d’utiliser FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

· Saignements de gravité variable, extériorisés ou non. Il faut avertir immédiatement votre médecin ou l'infirmière ; ils peuvent être favorisés par une lésion risquant de saigner, par une insuffisance rénale ou par certains médicaments pris pendant la même période.

· Hémorragies dans la partie postérieure de l'abdomen ou hémorragies intracrâniennes, certaines pouvant être graves.

· Baisse du nombre de plaquettes dans le sang, qui peut dans certains cas être grave et qu'il importe de signaler immédiatement au médecin traitant (voir Avertissements et précautions). C'est pourquoi le nombre de plaquettes sera contrôlé régulièrement.

· Possibilité d'élévation asymptomatique et réversible des plaquettes.

· Rares réactions cutanées sévères au point d'injection.

· Chute des cheveux ou des poils

· Il est fréquent de voir apparaître des hématomes ou de sentir des nodules (« boules ») sous la peau au point d'injection, ce qui peut être plus ou moins douloureux. Ceux-ci disparaîtront spontanément et ne doivent pas faire interrompre le traitement.

· Allergies locales ou générales.

· Risque d'ostéoporose (déminéralisation du squelette entraînant une fragilité osseuse) lors de traitement prolongé.

· Autres effets : élévation du taux sanguin de certaines enzymes du foie, élévation du potassium dans le sang.

· Dans de rares cas, des lésions neurologiques de gravité variable ont été rapportées lors de l'administration de ce type de médicament au cours de certaines anesthésies.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants

Les effets indésirables attendus chez l’enfant semblent être identiques à ceux observés chez l’adulte, cependant il existe peu d’information quant aux possibles effets secondaires à long terme chez l’enfant.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température inférieure à 30 °C.

A conserver dans son emballage jusqu'à l'utilisation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie  

· La substance active est :

Daltéparine sodique ...................................................................................... 7 500 U.I. anti-Xa

Pour une seringue pré-remplie de 0,75 ml.

· Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable en seringue pré-remplie. Boîte de 2, 6 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

PFIZER

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant  

PFIZER MANUFACTURING BELGIUM NV

RIJKSWEG 12

2870 PUURS

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

INSTRUCTIONS DESTINEES A LA PERSONNE QUI ADMINISTRE CE MEDICAMENT

Utiliser la présentation adaptée à la dose prescrite.

1 ml de FRAGMINE 7 500 U.I. anti-Xa/0,75 ml correspond environ à 10 000 U.I. anti-Xa de daltéparine sodique.

Mode et voie d'administration

VOIE SOUS CUTANEE (en dehors de l'indication dans les circuits de dialyse).

Ne pas injecter par voie intramusculaire.

Préparation et technique de l'injection sous cutanée

· Ne pas purger la bulle d'air.

· L'utilisation d'aiguilles de très fin calibre (au maximum 0,5 mm de diamètre) est recommandée.

· L'injection doit être réalisée, de préférence sur un patient allongé, dans le tissu cellulaire sous -cutané de la ceinture abdominale antéro-latérale et postéro-latérale, tantôt à droite, tantôt à gauche.

L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellement, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Le pli doit être maintenu durant toute la durée de l'injection.