Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 16/12/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FOSRENOL 750 mg, comprimé à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé à croquer contient 750 mg de lanthane sous forme de carbonate de lanthane hydraté.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient également 1599 mg de dextrates en moyenne (contient du glucose).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé à croquer.

Comprimé blanc, rond, 20 mm, plat, à bords biseautés, portant l'inscription "S405/750" gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

FOSRENOL est un chélateur du phosphate indiqué dans le contrôle de l’hyperphosphorémie chez les patients adultes souffrant d’insuffisance rénale chronique sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). FOSRENOL est également indiqué chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale chronique non dialysés avec des niveaux de phosphate sérique ≥ 1,78 mmol/L et chez qui un régime alimentaire pauvre en phosphate seul est insuffisant pour contrôler la phosphorémie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de FOSRENOL chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Insuffisance hépatique

Les conséquences de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de FOSRENOL n'ont pas été évaluées. En raison de son mécanisme d’action et de son absence de métabolisation par le foie, il n’est pas nécessaire de modifier les doses en cas d’insuffisance hépatique. Cependant, les patients doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être mâchés minutieusement jusqu’à dissolution complète. Ils ne doivent pas être avalés entiers. Si nécessaire, écraser le comprimé au préalable. Lorsque la poudre orale Fosrenol est disponible, elle peut remplacer les comprimés à croquer chez les patients qui ont des difficultés à mâcher les comprimés (voir rubrique 4.4).

Adultes incluant les sujets âgés (> 65 ans)

FOSRENOL doit être pris au cours ou immédiatement après un repas, la dose quotidienne étant répartie entre les principaux repas. Les patients doivent suivre le régime alimentaire qui leur a été recommandé pour contrôler la consommation de phosphate et l’apport liquidien. FOSRENOL se présente sous forme de comprimé à croquer, ce qui évite d'avoir à consommer un liquide en supplément. Le taux de phosphate sérique doit être contrôlé et la dose de FOSRENOL ajustée toutes les deux à trois semaines jusqu’à ce qu’une phosphorémie acceptable soit atteinte, avec un suivi régulier par la suite.

Un contrôle de la phosphorémie a été obtenu dès la dose de 750 mg par jour. Chez un petit nombre de patients, la dose maximale rencontrée lors des essais cliniques, a été de 3750 mg, la plupart des patients répondant au traitement, ayant atteint un taux de phosphate sérique acceptable avec une dose de 1 500 à 3 000 mg de lanthane par jour.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hypophosphorémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Un dépôt tissulaire de lanthane a été rapporté avec FOSRENOL dans les études chez l’animal. Sur 105 biopsies osseuses réalisées chez des patients traités par FOSRENOL, sur une période allant jusqu’à 4 ans et demi, il a été observé une augmentation des concentrations de lanthane au cours du temps (voir rubrique 5.1). Des cas de dépôt de lanthane dans la muqueuse gastro‑intestinale, principalement après une utilisation prolongée, ont été rapportés. La pertinence clinique de cette observation n’est pas encore connue. Les données issues d’études cliniques concernant l’utilisation de FOSRENOL sur plus de 2 ans restent actuellement limitées. Néanmoins, aucune modification du profil bénéfice/risque n’a été observée chez des sujets traités par FOSRENOL sur une période allant jusqu’à 6 ans.

Des cas d’occlusion gastro‑intestinale, d’iléus, de subiléus et de perforation gastro‑intestinale, dont certains nécessitant une intervention chirurgicale ou une hospitalisation, ont été rapportés en association avec le lanthane (voir rubrique 4.8).

La prudence s’impose chez tous les patients prédisposés aux occlusions gastro‑intestinales, iléus, subiléus et perforations, par exemple les patients présentant des altérations de l’anatomie de l’appareil digestif (par exemple diverticulose, péritonite, antécédents de chirurgie gastro‑intestinale, cancer gastro‑intestinal et ulcération gastro‑intestinale), des troubles d’hypomotilité (par exemple constipation, gastroparésie diabétique) et en cas d’utilisation avec des médicaments connus pour potentialiser ces effets.

Lors d’un traitement par le carbonate de lanthane, les médecins et les patients doivent être attentifs aux signes et symptômes gastro-intestinaux, en particulier ceux qui se manifestent par une constipation et des douleurs ou une distension abdominale pouvant évoquer une occlusion intestinale, un iléus ou un subiléus.

Le rapport bénéfice/risque du traitement par le carbonate de lanthane doit être réévalué chez les patients qui développent une constipation sévère ou d’autres signes et symptômes gastro intestinaux sévères.

Les patients atteints d’un ulcère gastro-duodénal aigu, d’une rectocolite hémorragique, d’une maladie de Crohn ou d’une occlusion intestinale n’ont pas été inclus dans les études cliniques de FOSRENOL.

Les comprimés de Fosrenol doivent être intégralement croqués et ne doivent pas être avalés entiers (voir rubrique 4.2).

Des complications gastro‑intestinales graves ont été rapportées en association avec l’ingestion de comprimés de Fosrenol avalés entiers ou partiellement croqués.

Les patients souffrant d'insuffisance rénale risquent de développer de l’hypocalcémie. FOSRENOL ne contient pas de calcium. La calcémie doit donc être contrôlée à intervalles réguliers dans cette population de patients et une supplémentation calcique doit être administrée en cas d’hypocalcémie.

Le lanthane n’est pas métabolisé par les enzymes hépatiques, mais il est très probablement éliminé par la bile.

Les affections entraînant une baisse importante de la sécrétion biliaire peuvent être associées à une élimination plus lente du lanthane, ce qui peut se traduire par un taux plasmatique plus élevé et un dépôt tissulaire accru (voir les rubriques 5.2 et 5.3). Comme le foie est le principal organe d’élimination du lanthane absorbé, il est recommandé de surveiller la fonction hépatique.

Le traitement par FOSRENOL doit être arrêté si le patient développe une hypophosphatémie.

Les radiographies abdominales des patients traités par le carbonate de lanthane peuvent présenter une radio-opacité semblable à celle d’un agent d’imagerie.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le carbonate de lanthane hydraté peut augmenter le pH gastrique. Il est recommandé de ne pas prendre de produits connus pour leur interaction avec des antiacides à moins de deux heures de la prise de FOSRENOL (par exemple la chloroquine, l'hydroxychloroquine ou le kétoconazole).

Chez le sujet sain, l'absorption et les paramètres pharmacocinétiques du lanthane n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante de citrate.

Au cours des études cliniques, les taux sériques des vitamines liposolubles A, D, E et K n'ont pas été affectés par l'administration de FOSRENOL.

Des études conduites chez des volontaires sains ont montré que l'administration concomitante de FOSRENOL et de digoxine, de warfarine ou de métoprolol n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives des profils pharmacocinétiques de ces médicaments.

Dans une simulation de suc gastrique, le carbonate de lanthane hydraté n'a pas formé de complexes insolubles avec la warfarine, la digoxine, le furosémide, la phénytoïne, le métoprolol ou l'énalapril, suggérant un faible potentiel à altérer l'absorption de ces médicaments.

Toutefois, des interactions avec des médicaments tels que la tétracycline et la doxycycline sont théoriquement possibles. En cas d'administration concomitante avec le FOSRENOL, il est recommandé de ne pas les prendre dans les deux heures précédant ou suivant la prise de FOSRENOL.

La biodisponibilité de la ciprofloxacine orale a été réduite d'environ 50 % lorsqu'elle a été administrée avec FOSRENOL dans une étude de dose unique réalisée chez des volontaires sains. Il est recommandé de prendre les doses de floxacine orale au moins 2 heures avant ou 4 heures après FOSRENOL.

Les chélateurs du phosphate (y compris le FOSRENOL) réduisent l'absorption de la levothyroxine. Par conséquent, la thérapie de substitution par hormone thyroïdienne ne devrait pas être prise dans les 2 heures précédant ou suivant la prise de FOSRENOL et une surveillance étroite des niveaux TSH est recommandée chez les patients recevant les deux médicaments.

Le carbonate de lanthane hydraté n'est pas un substrat du cytochrome P450 et n'inhibe pas de manière significative les activités des principales isoenzymes du cytochrome humain P450: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C19 in vitro.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes sur l’utilisation de FOSRENOL chez la femme enceinte.

Une étude chez le rat a mis en évidence une fœtotoxicité (retard de l’ouverture des yeux et de la maturation sexuelle) et un poids réduit des petits, à fortes doses (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. FOSRENOL n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le lanthane est excrété dans le lait maternel. Le passage du lanthane dans le lait maternel n’a pas été étudié chez l’animal. Il convient d’être prudent dans la décision de poursuivre ou non l’allaitement ou le traitement par FOSRENOL, en tenant compte du bénéfice potentiel de l'allaitement pour l’enfant et du bénéfice potentiel de FOSRENOL pour la mère qui allaite.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant l’effet du carbonate de lanthane sur la fertilité chez l’être humain. Dans les études de toxicologie chez le rat, le carbonate de lanthane n’a pas eu d’effets délétères sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

FOSRENOL peut entraîner des étourdissements et des vertiges susceptibles d'altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de nature digestive, à l’exception des céphalées et des réactions allergiques cutanées. Ces effets sont diminués si FOSRENOL est pris au cours d’un repas et sont généralement atténués avec le temps lors de la poursuite du traitement (voir rubrique 4.2).

La convention suivante a été adoptée pour la fréquence des réactions médicamenteuses indésirables : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent

Gastro-entérite, laryngite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent

Eosinophilie

Affections endocriniennes

Peu fréquent

Hyperparathyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Hypocalcémie

Peu fréquent

Hypercalcémie, hyperglycémie, hyperphosphatémie, hypophosphatémie, anorexie, augmentation de l’appétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalées

Peu fréquent

Etourdissements, altération du goût

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Vertige

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements

Fréquent

Constipation, dyspepsie, flatulences

Peu fréquent

Iléus, subiléus, occlusion intestinale, syndrome du côlon irritable, œsophagite, stomatite, selles molles, indigestion, troubles gastro-intestinaux SAI (sans autre indication), sécheresse buccale, affections dentaires, éructations

Rare

Perforation intestinale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent

Alopécie, sudation excessive

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent

Arthralgie, myalgie, ostéoporose

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent

Asthénie, douleurs thoraciques, fatigue, malaise, œdème périphérique, douleurs, soif

Investigations

Peu fréquent

Augmentation du taux d'aluminium sanguin, augmentation des gamma GT, augmentation des transaminases hépatiques, augmentation des phosphatases alcalines, perte de poids.

Expérience post-commercialisation : au cours de l’utilisation post-AMM de FOSRENOL, des réactions cutanées allergiques (incluant rash, urticaire et prurit) ayant un lien chronologique étroit avec le carbonate de lanthane ont été mises en évidence. Au cours des études cliniques, des réactions allergiques cutanées ont été observées très fréquemment (≥ 1/10) à la fois dans le groupe FOSRENOL et dans le groupe placebo/comparateur actif.

Parmi les autres effets indésirables isolés rapportés, aucun n'a été considéré comme inattendu dans cette population de patients.

Des modifications transitoires de l’intervalle QT ont été observées. Elles n'ont cependant pas été associées à une augmentation des événements indésirables cardiaques.

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants n'ont pas été entièrement établis. En particulier, une incertitude existe sur l'accumulation dans l'os et le risque de retard de croissance avec le traitement chez l'enfant.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. La dose quotidienne maximale de lanthane administrée à des volontaires sains au cours des études de Phase I a été de 4 718 mg administrés pendant 3 jours. Les événements indésirables observés ont été d'intensité légère à modérée et consistaient en des nausées et céphalées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement de l'hyperkaliémie et de l'hyperphosphorémie, code ATC : V03AE03

FOSRENOL contient du carbonate de lanthane hydraté. L'activité du carbonate de lanthane hydraté en tant que chélateur du phosphate résulte de la forte affinité des ions lanthane, libérés par le sel de carbonate dans l'environnement acide de l'estomac, pour le phosphate alimentaire. Il se forme du phosphate de lanthane insoluble qui réduit l'absorption du phosphate à partir du tube digestif.

Au total, 1130 patients atteints d'insuffisance rénale chronique sous hémodialyse ou DPCA ont été étudiés dans le cadre de deux études de Phase II et deux études de Phase III: trois études étaient contrôlées versus placebo (1 étude à doses fixes et 2 études avec titration de la dose) et une étude versus comparateur, le carbonate de calcium. Au cours de ces études, 1 016 patients ont reçu du carbonate de lanthane, 267 ont reçu du carbonate de calcium et 176 ont reçu un placebo.

Deux études randomisées contrôlées versus placebo ont porté sur des patients sous dialyse après une période d'arrêt de traitement par les chélateurs du phosphate précédents. Après titration du carbonate de lanthane pour atteindre un taux de phosphate sérique compris entre 1,3 et 1,8 mmol/L dans une étude (doses allant jusqu'à 2 250 mg/jour), ou ≤ 1,8 mmol/L dans une deuxième étude (doses allant jusqu'à 3 000 mg/jour), des patients ont été randomisés en deux groupes de traitement d'entretien: carbonate de lanthane ou placebo. A l'issue des 4 semaines, dans les deux études randomisées, contrôlées versus placebo la concentration de phosphate sérique avait augmenté de 0,5 à 0,6 mmol/L dans le groupe placebo, par rapport à celle des patients traités par le carbonate de lanthane. 61 % des patients traités par le carbonate de lanthane ont maintenu leur réponse versus 23 % des patients sous placebo.

L'étude avec comparateur a montré que le taux de phosphate sérique avait atteint le taux cible de 1,8 mmolL à la fin de la période de titration de 5 semaines chez 51 % des patients du groupe carbonate de lanthane versus 57 % des patients du groupe carbonate de calcium. Après 25 semaines de traitement, les proportions de patients randomisés présentant des taux de phosphate sérique contrôlés étaient similaires dans les deux groupes de traitement, à savoir 29 % des patients sous carbonate de lanthane et 30 % des patients sous carbonate de calcium (méthode utilisée: données manquantes = échec). Les taux de phosphate sériques moyens ont été réduits dans des proportions similaires dans les deux groupes de traitement.

D'autres études d'extension à long terme ont démontré le maintien d'un contrôle de la phosphorémie chez certains patients après la poursuite de l'administration de carbonate de lanthane pendant au moins 2 ans.

Une hypercalcémie a été rapportée chez 0,4 % des patients traités par FOSRENOL contre 20,2 % des patients traités par des chélateurs du phosphate à base de calcium dans les études comparatives. Les taux sériques de PTH (hormone parathyroïdienne) peuvent fluctuer en fonction des taux sériques de calcium, de phosphate et de vitamine D du patient. FOSRENOL n'a exercé aucun effet direct sur les taux sériques de PTH.

Dans les études à long terme sur l'os, il a été observé dans la population contrôle une tendance à l'augmentation des concentrations osseuses de lanthane en fonction du temps à partir de la moyenne des données observées, avec une concentration médiane multipliée par 3 à 24 mois à partir d'un taux initial de 53 µg/kg. Chez les patients traités avec le carbonate de lanthane, les concentrations osseuses de lanthane ont augmenté pendant les 12 premiers mois de traitement avec le carbonate de lanthane, pour atteindre une concentration médiane de 1 328 µg/kg (concentrations allant de 122 à 5 513 µg/kg). Les concentrations médianes et les plages de concentrations à 18 et 24 mois étaient similaires à celles observées à 12 mois. La concentration médiane à 54 mois était de 4 246 µg/kg (concentrations allant de 1 673 à 9 792 µg/kg).

Sur des biopsies osseuses appariées (lors de l'évaluation initiale et après un ou deux ans), réalisées auprès de patients randomisés pour recevoir soit FOSRENOL soit du carbonate de calcium dans une étude, ainsi qu'auprès de patients randomisés pour recevoir soit FOSRENOL soit un traitement alternatif dans une seconde étude, il n'a été observé aucune différence entre les groupes en matière d'un développement de défauts de minéralisation.

Population pédiatrique

Une étude en ouvert a été menée pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de Fosrenol chez des patients pédiatriques atteints d’hyperphosphatémie et d'insuffisance rénale chronique sous dialyse. Cette étude n'a pas atteint la taille d'échantillon initialement prévue requise pour une comparaison statistique de non-infériorité au carbonate de calcium, donc seule une analyse descriptive a été réalisée sur les données finales. Parmi les 52 patients de la population SAF, qui ont été exposés au carbonate de lanthane dans les parties 2b et 3 combinées : 51 inscrits et 10 abandonnés dans la partie 2B ; 42 patients inclus et 7 abandonnés dans la partie 3 ; l'exposition totale était de 26,8 patients-années ; et le temps d'observation était de 36,8 patients-années.

Après 8 semaines de traitement par Fosrenol, 35 % des sujets inclus dans la population d'analyse primaire ont atteint les niveaux cibles de phosphore sérique spécifiés par la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) (c'est-à-dire < 1,94 mmol/L pour un âge < 12 ans ; < 1,78 mmol/L pour un âge compris entre 12 et 18 ans).

Aucun nouveau problème de sécurité significatif avec le carbonate de lanthane n'a été identifié dans cette étude chez des sujets pédiatriques atteints d'insuffisance rénale chronique qui étaient sous dialyse, à une dose quotidienne moyenne de 1 705 mg (médiane de 1 500 mg).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La liaison du lanthane et du phosphate alimentaire se produisant dans la lumière de l'estomac et dans la partie haute de l'intestin grêle, l'efficacité thérapeutique de FOSRENOL ne dépend pas des taux de lanthane dans le plasma.

Le lanthane est présent dans l'environnement. La mesure des taux de base chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique non traités par le carbonate de lanthane hydraté au cours des essais cliniques de Phase III, a révélé des concentrations inférieures à 0,05 à 0,90 ng/mL dans le plasma et inférieures à 0,006 à 1,0 µg/g dans les échantillons de biopsie osseuse.

Absorption

Le carbonate de lanthane hydraté est faiblement soluble dans l'eau (< 0,01 mg/mL à pH 7,5) et son absorption est minimale après administration orale. La biodisponibilité orale absolue est estimée à moins de 0,002 % chez l'homme.

Chez le sujet sain, l'ASC plasmatique et la C_max augmentent en fonction de la dose, mais de manière moins que proportionnelle, après administration de doses orales uniques de 250 à 1 000 mg de lanthane, ce qui est compatible avec une absorption par dissolution limitée. La demi-vie d'élimination plasmatique apparente chez le sujet sain était de 36 heures.

Chez des patients en dialyse rénale traités pendant 10 jours par 1 000 mg de lanthane 3 fois par jour, la concentration plasmatique maximale moyenne (± écart type) a été de 1,06 (± 1,04) ng/mL, et l'ASC_dernière moyenne a été de 31,1 (± 40,5) ng.h/mL. Le suivi régulier des taux sanguins de lanthane chez 1707 patients en dialyse rénale traités par le carbonate de lanthane hydraté pendant 2 ans maximum n'a mis en évidence aucune augmentation des concentrations plasmatiques de lanthane au cours de cette période.

Distribution

Aucune accumulation de lanthane n'a été observée dans le plasma des patients ni des animaux après administration orale répétée de carbonate de lanthane hydraté. Après administration orale, la petite fraction du lanthane qui est absorbée se lie de manière importante aux protéines plasmatiques (> 99,7 %). Dans les études animales, on a pu observer que celle-ci est en général largement distribuée dans les tissus, principalement l'os, le foie et le tube digestif, y compris les ganglions lymphatiques mésentériques. Dans les études à long terme conduites chez l'animal, les concentrations de lanthane dans plusieurs tissus, notamment le tube digestif, l'os et le foie, ont augmenté avec le temps jusqu'à atteindre des niveaux plusieurs fois supérieurs à ceux retrouvés dans le plasma. Un état d'équilibre apparent des concentrations de lanthane a été atteint dans certains tissus, par exemple le foie, tandis que les taux retrouvés dans le tube digestif ont augmenté avec la durée du traitement. L'évolution des taux tissulaires de lanthane après arrêt du traitement a été différente selon les tissus. Une proportion relativement élevée de lanthane a été retenue dans les tissus pendant plus de six mois après l'arrêt du traitement (% médian de lanthane retenu dans l'os ≤ 100 % (rat) et ≤ 87 % (chien) et dans le foie ≤ 6 % (rat) et ≤ 82 % (chien)).

Aucun effet indésirable n'a été associé au dépôt tissulaire de lanthane observé dans les études à long terme chez des animaux traités par des doses orales élevées de carbonate de lanthane (voir rubrique 5.3) (voir rubrique 5.1 pour plus d'informations concernant l'évolution des concentrations de lanthane dans les biopsies osseuses prélevées chez des patients en dialyse rénale après un an de traitement par des chélateurs du phosphate contenant du lanthane versus ceux contenant du calcium).

La Cmax et l'ASC du lanthane moyennes chez les enfants (<12 ans) recevant une dose unique de 500 mg de carbonate de lanthane étaient environ un tiers de la valeur de celles des adolescents (≥12 ans) recevant 1000 mg de carbonate de lanthane (Cmax moyenne 0,214 ng/ mL contre 0,646 ng/mL et ASC moyenne de 2,57 ng·h/mL vs 8,31 ng·h/mL, respectivement).

Biotransformation

Le lanthane n'est pas métabolisé.

Aucune étude n'a été conduite chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique avec atteinte hépatique. Chez les patients ayant une atteinte hépatique co-existante lors de l'inclusion dans les études cliniques de Phase III, aucun élément en faveur d'une augmentation de l'exposition plasmatique au lanthane ou d'une aggravation de la fonction hépatique n'a été mis en évidence après le traitement par FOSRENOL sur des périodes de 2 ans maximum.

Élimination

Le lanthane est éliminé principalement dans les fèces, seul environ 0,000031 % d'une dose orale étant éliminé dans l'urine chez le sujet sain (clairance rénale d'environ 1 mL/min, représentant moins de 2 % de la clairance plasmatique totale).

Après administration intraveineuse à des animaux, le lanthane est excrété principalement dans les selles (74 % de la dose), à la fois par la bile et par transfert direct au travers de la paroi intestinale. L'excrétion rénale a été une voie d'élimination mineure.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, fertilité et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Une étude de pharmacologie de sécurité réalisée chez le rat a montré une diminution de l'acidité gastrique après administration de carbonate de lanthane hydraté.

Chez le rat ayant reçu des fortes doses de carbonate de lanthane hydraté depuis le jour 6 de la gestation jusqu'au jour 20 du post-partum, aucune toxicité maternelle n'a été observée. Une diminution du poids des petits et un retard de certains marqueurs du développement de certains organes (ouverture des yeux et du vagin) ont été observés. Chez le lapin ayant reçu des doses quotidiennes fortes de carbonate de lanthane hydraté au cours de la gestation, une toxicité maternelle avec une réduction de la consommation de nourriture et une diminution de la prise de poids de la mère, une augmentation des pertes pré- et post-nidation et une diminution du poids des petits ont été observées.

Le carbonate de lanthane hydraté ne s'est pas révélé carcinogène chez la souris ou le rat. Chez la souris, une augmentation des adénomes glandulaires gastriques a été observée chez le groupe recevant une dose élevée (1 500 mg/kg/jour). La réponse néoplasique chez la souris est considérée comme étant liée à une exacerbation des modifications pathologiques gastriques spontanées et ayant peu de signification clinique.

Des études conduites chez l'animal ont mis en évidence un dépôt de lanthane dans les tissus, essentiellement le tube digestif, les ganglions lymphatiques mésentériques, le foie et l'os (voir rubrique 5.2). Toutefois, les études conduites chez des animaux sains sur toute leur durée de vie n'ont montré aucun risque susceptible d'être associé à l'utilisation de FOSRENOL chez l'homme. Aucune étude spécifique d'immunotoxicité n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Nébulisat de glucose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon cylindrique blanc en PEHD muni d'un bouchon en polypropylène à vis, avec un serpentin en rayonne inviolable et une sécurité-enfant.

Présentations

15, et 45 comprimés. Conditionnement multiple : 90 comprimés à croquer (6 boîtes de 15 comprimés).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TAKEDA PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL AG IRELAND BRANCH

BLOCK 3 MIESIAN PLAZA

50 – 58 BAGGOT STREET LOWER

DUBLIN 2

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 369 278 3 4 : 15 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 369 281 4 5 : 45 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 369 283 7 4 : 90 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

11/2021

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 16/12/2021

Dénomination du médicament

FOSRENOL 750 mg, comprimé à croquer

Carbonate de lanthane hydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FOSRENOL 750 mg, comprimé à croquer et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FOSRENOL 750 mg, comprimé à croquer ?

3. Comment prendre FOSRENOL 750 mg, comprimé à croquer ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FOSRENOL 750 mg, comprimé à croquer ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement de l'hyperkaliémie et de l'hyperphosphorémie - code ATC : V03AE03

FOSRENOL est utilisé chez l’adulte pour abaisser le taux de phosphates dans le sang des patients présentant une maladie rénale chronique.

Les reins de ces patients fonctionnent mal et ne contrôlent plus le taux de phosphates dans le sang. Sa concentration augmente (c'est ce que votre médecin appelle l'hyperphosphorémie).

FOSRENOL est un médicament qui réduit l’absorption du phosphate sanguin en le fixant à l’intérieur du tube digestif. Ainsi, les phosphates liés au FOSRENOL ne peuvent pas être absorbés à travers la paroi intestinale.

Ne prenez jamais FOSRENOL 750 mg, comprimé à croquer :

· si vous êtes allergique (hypersensible) au carbonate de lanthane hydraté ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6,

· si vous avez un taux faible de phosphates dans votre sang (hypophosphorémie).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre FOSRENOL si vous présentez ou avez présenté l’une des situations suivantes :

· un cancer de l’estomac ou de l’intestin

· une maladie inflammatoire de l’intestin, y compris rectocolite hémorragique ou maladie de Crohn ;

· une chirurgie abdominale ou une infection ou inflammation de l’abdomen/intestin (péritonite)

· un ulcère gastrique ou intestinal,

· un blocage de l’intestin (occlusion intestinale) ou un ralentissement de la motilité (mouvements des aliments) dans l’intestin (par exemple constipation et complications gastriques dues au diabète),

· une insuffisance hépatique ou rénale.

Il est très important de croquer complètement les comprimés de Fosrenol et de ne pas les avaler entiers ou croqués en partie seulement. Cela diminuera le risque de complications gastro‑intestinales telles que rupture de la paroi intestinale, blocage des intestins (occlusion intestinale), constipation (voir rubrique 4).

Si vous souffrez d'insuffisance rénale, votre médecin peut décider de contrôler votre taux de calcium dans le sang à intervalles réguliers. Si vous avez un taux de calcium trop faible, un apport supplémentaire de calcium pourra vous être prescrit.

Si vous devez passer une radiographie, prévenez votre médecin que vous prenez FOSRENOL, car il pourrait affecter les résultats.

Autres médicaments et FOSRENOL 750 mg, comprimé à croquer

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

FOSRENOL peut modifier l’absorption de certains médicaments à partir du tube digestif. Si vous prenez de la chloroquine (contre les rhumatismes et le paludisme), du kétoconazole (contre les infections fongiques), des antibiotiques tétracycline ou doxycycline, veuillez ne pas les prendre dans les deux heures précédant ou suivant la prise de FOSRENOL.

La prise d’antibiotiques oraux floxacine (y compris la ciprofloxacine) n'est pas recommandée dans les 2 heures précédant ou les 4 heures suivant la prise de FOSRENOL.

Si vous prenez de la lévothyroxine, (en cas d’hypothyroïdie), veuillez ne pas la prendre dans les deux heures précédant ou suivant la prise de FOSRENOL. Il est possible que votre médecin décide de surveiller plus étroitement votre taux de TSH (hormone de stimulation de la thyroïde) dans votre sang.

FOSRENOL 750 mg, comprimé à croquer avec des aliments et boissons

FOSRENOL doit être pris au cours ou immédiatement après les repas. Voir la rubrique 3 pour plus d’informations sur la façon de prendre FOSRENOL.

Grossesse et allaitement

Vous ne devez pas prendre FOSRENOL si vous êtes enceinte. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

On ne sait pas si le médicament passe dans le lait maternel. Il est déconseillé d’allaiter si vous êtes traitée par FOSRENOL. Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre un médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les étourdissements et les vertiges (« tête qui tourne ») sont des effets indésirables peu fréquents signalés par des patients traités par FOSRENOL. Ces effets indésirables sont susceptibles d'altérer votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

FOSRENOL 750 mg, comprimé à croquer contient du glucose

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Vous devez prendre FOSRENOL au cours ou immédiatement après les repas. Des effets indésirables tels que nausées et vomissements sont plus susceptibles de survenir si vous prenez FOSRENOL avant les repas.

Les comprimés doivent être mâchés minutieusement jusqu’à dissolution complète. Ils ne doivent pas être avalés tels quels. Si nécessaire, écrasez le comprimé au préalable. L’apport supplémentaire d’eau n’est pas nécessaire.

Si vous trouvez difficile de mâcher les comprimés, parlez-en à votre médecin, car ce médicament est également disponible sous forme de poudre orale.

Votre médecin vous dira combien de comprimés vous devez prendre à chaque repas (le nombre de comprimés étant réparti entre les principaux repas de la journée). Le nombre de comprimés que vous prendrez dépend de :

· votre régime alimentaire (la quantité de phosphates contenue dans les aliments que vous consommez),

· votre taux de phosphates dans le sang.

La dose quotidienne initiale de FOSRENOL sera généralement d’un comprimé à chaque repas (3 comprimés par jour).

Votre médecin contrôlera toutes les 2 à 3 semaines, votre taux de phosphates dans le sang et modifiera si nécessaire, la posologie journalière de FOSRENOL jusqu'à l’obtention d’un taux acceptable.

FOSRENOL agit en fixant le phosphate alimentaire à l’intérieur du tube digestif. Il est très important de prendre FOSRENOL à chaque repas. Si vous modifiez votre régime alimentaire, prévenez votre médecin, car il peut être nécessaire d’augmenter les doses de FOSRENOL. Votre médecin vous indiquera la marche à suivre.

Si vous avez pris plus de FOSRENOL 750 mg, comprimé à croquer que vous n'auriez dû :

Si vous avez pris trop de comprimés, contactez votre médecin afin d’évaluer le risque et obtenir un avis médical. Les symptômes de surdosage peuvent se manifester sous forme de nausées et de maux de tête.

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre FOSRENOL 750 mg, comprimé à croquer :

Il est important de prendre FOSRENOL à chaque repas.

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez la dose suivante au prochain repas comme prévu. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves. Si vous présentez l’un des effets indésirables ci-dessous, consultez immédiatement un médecin :

· Rupture de la paroi intestinale (les signes sont : douleurs abdominales intenses, frissons, fièvre, nausées, vomissements ou sensibilité abdominale). C’est un effet indésirable rare (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000).

· Blocage des intestins (occlusion intestinale) (les signes sont : ballonnement important, douleurs abdominales, gonflement ou crampes, constipation sévère). C’est un effet indésirable peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100).

· En cas d’apparition d’une constipation ou de constipation sévère, contactez votre médecin ; elle pourrait être un signe précoce d’occlusion intestinale. La constipation est un effet indésirable fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10).

Les autres effets indésirables moins graves sont notamment :

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10) :

· Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs à l’estomac, maux de tête, démangeaisons, éruption cutanée.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :

· Brûlures d’estomac, flatulences.

· L’hypocalcémie (taux trop faible de calcium dans le sang) est également un effet indésirable fréquent. Les symptômes peuvent être des fourmillements dans les mains et les pieds, des crampes musculaires et abdominales ou des spasmes des muscles du visage et des pieds.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :

· Fatigue ; sensation de gêne ; douleur thoracique ; faiblesse ; mains et pieds gonflés ; douleurs corporelles ; vertige ; étourdissement ; éructation ; gastro-entérite (inflammation de l’estomac et des intestins), indigestion ; syndrome du côlon irritable ; bouche sèche ; affections dentaires ; inflammation de l’œsophage ou des muqueuses la bouche ; selles liquides ; augmentation de certaines enzymes hépatiques, du taux d’hormone parathyroïdienne, d’aluminium, de calcium et de glucose dans le sang; augmentation ou diminution du taux de phosphate dans le sang ; soif ; perte de poids ; douleurs articulaires ; douleurs musculaires ; fragilité et perte osseuse (ostéoporose) ; manque et augmentation d’appétit ; inflammation du larynx ; perte de cheveux ; sudation excessive ; altération du goût et augmentation du taux de globules blancs dans le sang.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur l’étiquette du flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient FOSRENOL 750 mg, comprimé à croquer  

· La substance active est :

Lanthane (sous forme de carbonate de lanthane hydraté).

· Les autres composants sont :

Nébulisat de glucose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Qu’est-ce que FOSRENOL 750 mg, comprimé à croquer et contenu de l’emballage extérieur  

FOSRENOL est un comprimé blanc, rond et plat à bords biseautés, portant l'inscription « S405/750 » en relief sur une face.

Les comprimés sont présentés dans des flacons en plastique de 15 et 45, comprimés, ou conditionnement multiple : 90 comprimés à croquer (6 boîtes de 15 comprimés).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

TAKEDA PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL AG IRELAND BRANCH

BLOCK 3 MIESIAN PLAZA

50 – 58 BAGGOT STREET LOWER

DUBLIN 2

IRLANDE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

TAKEDA FRANCE

112 AVENUE KLEBER

75116 PARIS

Fabricant  

RP NL BRANDS B.V

SCHIPHOL BOULEVARD 207

1118BH

SCHIPHOL

PAYS-BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen et au Royaume-Uni (Irlande du Nord) sous les noms suivants :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).