Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 30/04/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FOSCARNET KABI 24 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Foscarnet sodique hexahydraté.............................................................................................. 24 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

Excipient à effet notoire :

1 ml de solution pour perfusion contient 5,5 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le foscarnet est indiqué dans le traitement d’attaque et le traitement d’entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients atteints du SIDA.

Le foscarnet est également indiqué dans le traitement des infections mucocutanées à herpès simplex virus (HSV) insensible à l’aciclovir chez les patients immunodéprimés. La sécurité et l’efficacité du foscarnet n’ont pas été établies pour le traitement d’autres infections à HSV (par exemple, rétinite, encéphalite) ; maladie congénitale ou néonatale ; ou infection à HSV chez les individus immunocompétents.

Le diagnostic d’insensibilité à l’aciclovir peut être établi soit cliniquement par l’absence de réponse à un traitement avec l’aciclovir intraveineux (5–10 mg/kg trois fois par jour) pendant 10 jours soit par un test in vitro.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Adultes : traitement d’attaque de la rétinite à CMV : le foscarnet est administré pendant 2 à 3 semaines en fonction de la réponse clinique, sous forme de perfusions intermittentes toutes les 8 heures à une dose de 60 mg/kg chez les patients ayant une fonction rénale normale. La posologie doit être adaptée à la fonction rénale du patient (voir le tableau posologique ci-dessous). Chaque perfusion durera au moins une heure.

Traitement d’entretien : en traitement d’entretien, suite au traitement d’attaque de la rétinite à CMV, le foscarnet est administré sept jours par semaine aussi longtemps que le traitement est jugé approprié. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, il est recommandé de débuter le traitement à la dose de 60 mg/kg. Une augmentation jusqu’à une dose de 90–120 mg/kg peut ensuite être envisagée chez les patients qui supportent la dose initiale et/ou ceux dont la rétinite progresse. Un certain nombre de patients ont reçu une dose initiale de 90 mg/kg sur une période de 2 heures en traitement d’entretien. La posologie doit être réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir le tableau posologique à la fin de la rubrique Posologie).

Les patients dont la rétinite progresse sous le traitement d’entretien peuvent à nouveau être soumis au traitement d’attaque.

Traitement d’attaque des infections mucocutanées à HSV insensibles à l’aciclovir : le foscarnet est administré pendant 2 à 3 semaines ou jusqu’à cicatrisation des lésions, sous forme de perfusions intermittentes à une dose de 40 mg/kg sur une heure toutes les 8 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale. La posologie doit être adaptée à la fonction rénale du patient (voir le tableau posologique ci-dessous). Chaque perfusion durera au moins une heure.

L’efficacité du traitement d’entretien par foscarnet suite au traitement d’attaque des infections à HSV insensibles à l’aciclovir n’a pas été établie.

Attention : Ne pas administrer le foscarnet en injection intraveineuse rapide.

Tableau 1 : Tableau posologique du foscarnet

Traitement d'attaque

Clairance de la créatinine (ml/kg/min)

CMV

Dose toutes les 8 heures (mg/kg)

HSV

Dose toutes les 8 heures (mg/kg)

> 1,6

60

40

1,6 - 1,4

55

37

1,4 - 1,2

49

33

1,2 - 1,0

42

28

1,0 - 0,8

35

24

0,8 - 0,6

28

19

0,6 - 0,4

21

14

< 0,4

Traitement non recommandé

Traitement d'entretien pour le CMV

Clairance de la créatinine

(ml/kg/min)

Dose par perfusion

(mg/kg/jour en au moins une heure)

> 1,6

60*

1,6 - 1,4

55

1,4 - 1,2

49

1,2 - 1,0

42

1,0 - 0,8

35

0,8 - 0,6

28

0,6 - 0,4

21

< 0,4

Traitement non recommandé

*Un certain nombre de patients ont reçu une dose initiale de 90 mg/kg en traitement d’entretien.

Le foscarnet n’est pas recommandé chez les patients sous hémodialyse car les recommandations posologiques n’ont pas été établies.

Hydratation : la toxicité rénale du foscarnet peut être réduite par une hydratation adéquate du patient. Il est recommandé d’établir la diurèse par une hydratation avec 0,5 à 1,0 litre de soluté physiologique lors de chaque perfusion. Chez les patients adéquats, une hydratation orale au moyen de protocoles d’hydratation semblables a été utilisée. L’état des patients cliniquement déshydratés doit être corrigé avant l’instauration du traitement par le foscarnet.

Le foscarnet n’est pas recommandé pour le traitement des infections à CMV autres que la rétinite, ou pour les infections à HSV, ou pour utilisation chez les patients non atteints du SIDA ou non immunodéprimés.

Patients âgés :

Identique aux adultes.

Population pédiatrique :

L'efficacité et la sécurité d’emploi de l’utilisation du foscarnet chez les enfants n’ont pas été établies. Veuillez vous référer aux rubriques 4.4 et 5.3.

Insuffisance rénale ou hépatique : la dose doit être réduite chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale conformément au niveau de clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessus. Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique.

Mode d’administration :

Voie intraveineuse dans une veine centrale ou dans une veine périphérique. FOSCARNET KABI 24 mg/mL, solution pour perfusion, peut être administré sans dilution dans une veine centrale.
Voir rubrique 6.6 pour les instructions de dilution.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La prudence s'impose lors de l'administration de FOSCARNET KABI 24 mg/ml, solution pour perfusion à des malades ayant une atteinte de la fonction rénale. Une atteinte rénale pouvant survenir durant l'administration de foscarnet, il est impératif de contrôler la créatinine sérique tous les deux jours en traitement d'attaque et une fois par semaine en traitement d'entretien. Un ajustement des posologies est à prévoir au regard de la fonction rénale. Il est recommandé de maintenir une hydratation adéquate chez tous les patients (voir rubrique 4.2). La fonction rénale des patients souffrant d’une maladie des reins ou bien recevant un traitement concomitant avec d’autres médicaments néphrotoxiques doit être étroitement surveillée (voir la rubrique 4.5).

Ce médicament contient 962,5 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 48,1% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

La dose quotidienne maximale de ce produit équivaut à 144,4 % de l’apport quotidien maximal en sodium recommandé par l’OMS.

Le foscarnet est considéré comme riche en sodium. Ceci doit être particulièrement pris en compte chez les patients suivant un régime pauvre en sel.

L’utilisation du foscarnet devrait être évitée lorsqu’un apport en sel ne peut pas être supporté (par exemple dans le cas d’une cardiomyopathie).

En raison de la faculté du foscarnet à chélater les ions métalliques bivalents comme le calcium, l'administration de ce médicament est associée à une diminution de la concentration sérique de calcium ionisé, proportionnelle au taux d’infusion du foscarnet, ce qui ne sera pas nécessairement reflété dans le total de la concentration sérique de calcium. Les électrolytes, particulièrement le calcium et le magnésium seront évalués avant et pendant le traitement au foscarnet et les déficiences décelées seront corrigées.

Le foscarnet a été associé à des cas de prolongation de l’intervalle QT et plus rarement à des cas de torsades de pointes (voir rubrique 4.8). Les patients avec des prolongations d’intervalles de conduction cardiaque connues, notamment des QT corrigés, les patients avec des perturbations électrolytiques importantes (hypokaliémie, hypomagnésémie), bradycardie, ainsi que les patients souffrant d’une maladie cardiaque sous-jacente telle qu’une insuffisance cardiaque congestive, ou ceux qui prennent des médicaments connus pour leur prolongation de l’intervalle QT doivent tous faire l’objet d’une surveillance étroite en raison d’un risque accru d’arythmie ventriculaire. Il est demandé aux patients de signaler immédiatement tout symptôme cardiaque.

Le foscarnet se dépose sur les dents, les os et le cartilage. Les données précliniques ont montré que ces dépôts étaient plus importants chez les animaux jeunes. La sécurité d’emploi de foscarnet et son effet sur le développement du squelette n’ont pas été étudiés chez les enfants. Veuillez-vous référer à la rubrique 5.3.

Des crises, liées aux altérations d‘électrolytes et de minéraux plasmiques ont été associées au traitement foscarnet. Des cas d’état de mal épileptique ont été signalés. Les patients doivent donc être soigneusement surveillés afin de déceler de tels changements et leurs possibles séquelles. Des suppléments de minéraux et d’électrolyte pourront s’avérer nécessaires.

Le foscarnet est excrété en concentrations importantes dans l’urine et peut être associé à des irritations et/ou ulcérations génitales importantes. Des précautions particulières doivent être prises au niveau de l’hygiène pour éviter ces problèmes, et le nettoyage de la zone génitale est recommandé après chaque miction.

Si les patients subissaient d’importantes nausées ou une paresthésie extrême, il est recommandé de réduire la vitesse d’infusion.

En cas de prescription de diurétiques, les thiazides sont recommandés.

Développement de résistance : Si l’administration de foscarnet n’entraîne pas une réponse thérapeutique ou bien engendre une aggravation de l’état après la réponse initiale, il est possible que cela soit dû à une sensibilité réduite des virus au foscarnet. Dans ce cas, il est nécessaire d’envisager l’interruption du traitement par foscarnet et d’utiliser un autre médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Puisque le foscarnet peut affecter la fonction rénale, une toxicité ajoutée peut survenir lorsqu’il est utilisé conjointement à d’autres médicaments néphrotoxiques tels que les aminoglycosides, l’amphoréticine B, la ciclosporine A, l’aciclovir, le méthotrexate et le tacrolimus. En outre, puisque le foscarnet peut diminuer la concentration de calcium sérique ionisé, il est conseillé de faire preuve d’une prudence extrême lorsqu’il est utilisé en concomitance avec d’autres médicaments reconnus comme influençant les concentrations de calcium sérique (comme par ex. la pentamidine IV). L’insuffisance rénale et l’hypocalcémie symptomatique (Signes de Trousseau et de Chvostek) ont été observées pendant le traitement concomitant de foscarnet et de pentamidine IV. Une fonction rénale anormale a été signalée en ce qui concerne l’utilisation de foscarnet avec du ritonavir et/ou du saquinavir.

En raison du risque potentiel accru de prolongation de l’intervalle QT et de torsades de pointe, le foscarnet doit être utilisé précautionneusement avec des médicaments connus pour leur prolongation de l’intervalle QT, particulièrement les médicaments de catégories IA (par ex. quinidine) et III (par ex. amiodarone, sotalol), les agents antiarythmiques ou les médicaments neuroleptiques. Une surveillance cardiaque étroite doit avoir lieu lors d’une co-administration.

Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique avec la Zidovudine (AZT), le ganciclovir, la didanosine (ddI), la zalcitabine (ddC) ou probénécide.

Les interactions médicamenteuses (incompatibilités pour la perfusion) sont décrites dans la rubrique 6.2.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Fertilité

Il n’existe aucune donnée à disposition en ce qui concerne l’influence du foscarnet sur la fertilité.

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé lors des études animales (voir la rubrique 5.3).

Femmes en âge de procréer / contraception pour les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent employer des méthodes de contraception efficaces durant le traitement avec du foscarnet.

Les hommes subissant un traitement avec du foscarnet ne doivent pas procréer jusqu’à 6 mois après la fin du traitement.

Grossesse

Il n’existe aucune donnée ou bien il existe une quantité limitée de données tirées de l’utilisation du foscarnet chez les femmes enceintes.

Les études animales ne suffisent pas en ce qui concerne la toxicité en matière de reproduction (voir la rubrique 5.3).

Le foscarnet est déconseillé pendant une grossesse.

Allaitement

Il n’existe pas d’informations suffisantes concernant le passage du foscarnet dans le lait maternel.

Les données toxicologiques/pharmacodynamiques à disposition chez les animaux ont indiqué le passage du foscarnet dans le lait (pour plus de détails, voir la rubrique 5.3).

Un risque chez les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être écarté.

Le foscarnet ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Il doit être alors décidé soit d’arrêter l’allaitement, soit d’arrêter le traitement par foscarnet en prenant en considération les avantages de l’allaitement pour l’enfant et les avantages du traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le foscarnet a une influence modérée sur la capacité de conduire des véhicules et d’utiliser des machines. Du fait de la maladie elle-même et des effets indésirables éventuels du foscarnet (comme par exemple des vertiges et des convulsions, voir la rubrique 4.8), l’aptitude à conduire et utiliser des machines peut être diminuée. Il est conseillé au médecin de discuter de ce problème avec le patient et, selon l’état de la maladie et le degré de tolérance au médicament, des conseils seront prodigués au cas par cas.

4.8. Effets indésirables  

La majorité des patients qui reçoivent du foscarnet souffrent d’un système immunitaire gravement compromis et de graves contaminations par virus. L’état physique des patients, la sévérité de la maladie sous-jacente, d’autres virus et thérapies concomitantes contribuent à la présence d’évènements adverses lors de l’utilisation de foscarnet.

Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et après commercialisation avec du foscarnet sont présentés dans le tableau ci-dessous. Ils sont classés par classes de système d’organes (SOC) et par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (³ 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Notez que durant ces essais cliniques, l’hydratation et l’attention à l’équilibre des électrolytes n’ont pas été fournies de manière cohérente ; la fréquence de certains évènements adverses sera inférieure lorsque les recommandations actuelles sont respectées (voir les rubriques 4.2 et 4.4).

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables

SOC

Fréquence

Effet indésirable

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémie, granulocytopénie

Fréquent

Leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie

Peu fréquent

Pancytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquent

Sepsis

Indéterminée

Hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques), réactions anaphylactoïdes

Affections endocriniennes

Indéterminée

Diabète insipide

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Perte d’appétit, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie

Fréquent

Hyperphosphatémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, augmentation des phosphatases alcalines dans le sang, augmentation des lactodéshydrogénases dans le sang, hypercalcémie, déshydratation

Peu fréquent

Acidose

Indéterminée

Hypernatrémie

Affections psychiatriques

Fréquent

Agressivité, agitation, anxiété, état confusionnel, dépression, nervosité

Affections du système nerveux

Très fréquent

Vertiges, céphalées, paresthésie

Fréquent

Coordination anormale, convulsions, hypoesthésie, contractions musculaires involontaires, neuropathie périphérique, tremblement

Affections cardiaques

Fréquent

Palpitations, tachycardie

Indéterminée

Allongement de l’intervalle QT, arythmie ventriculaire, torsade de pointes

Affections vasculaires

Fréquent

Hypertension, hypotension, thrombophlébite^a

Affections gastro- intestinales

Très fréquent

Diarrhée, nausées, vomissements

Fréquent

Douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, pancréatite, hémorragie gastro-intestinale

Indéterminée

Ulcération oesophagienne

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Fonction hépatique anormale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Eruption

Fréquent

Prurit

Peu fréquent

Urticaire, œdème de Quincke

Indéterminée

Erythème multiforme, épidermolyse aiguë toxique, syndrome de Stevens-Johnson^b

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Myalgies

Indéterminée

Faiblesse musculaire, myopathie, myosite, rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, dysurie, polyurie, protéinurie

Peu fréquent

Glomérulonéphrite, syndrome néphrotique

Indéterminée

Douleurs rénales, acidose tubulaire rénale, néphropathie à cristaux, hématurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Ulcérations génitales et inconfort^c

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Asthénie, frissons, fatigue, pyrexie

Fréquent

Malaise, œdèmes, douleur thoracique^d, douleur au point d’injection, inflammation du point d’injection

Indéterminée

Extravasation

Investigations

Très fréquent

Elévation de la créatinine sanguine, baisse de l’hémoglobine

Fréquent

Baisse de la clairance de la créatinine rénale, EGC anormal, augmentation des gamma-GT, augmentation de l'alanine amino-transférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, lipase accrue

Peu fréquent

Hausse de l’amylase, élévation de la créatine phosphokinase dans le sang

^a Une thrombophlébite dans les veines périphériques après perfusion de solution foscarnet non diluée a été observée.

^b Des cas d’éruptions vésiculo-bulleuses, dont des érythèmes multiformes, des épidermolyses aiguës toxiques et des syndromes de Stevens-Johnson, ont été signalés. Dans la plupart des cas, les patients prenaient d’autres médicaments, qui ont été associés à l’épidermolyse aiguë toxique ou au syndrome de Stevens-Johnson.

^c Le foscarnet passe en fortes concentrations dans l’urine et peut être associé à une irritation significative et une ulcération dans les zones génitales, notamment après un traitement prolongé

^d.Une douleur thoracique transitoire a été signalée parmi les réactions de perfusion au foscarnet.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des surdosages ont été rapportés lors de l’utilisation de foscarnet, la plus forte dose étant 20 fois la dose recommandée. Certains cas étaient des overdoses relatives, selon lesquelles la dose de médicament utilisée n’avait pas été rapidement ajustée lorsque le patient a commencé à souffrir d’une fonction rénale réduite.

Il existe des cas où aucune séquelle clinique n’a été signalée à la suite d’une overdose.

La tendance d’évènements indésirables rapportés en rapport à une overdose de foscarnet est conforme au profil connu des évènements adverses du médicament.

L'hémodialyse en augmentant l'élimination du foscarnet peut être bénéfique dans les cas pertinents.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux à action directe ; dérivés de l’acide phosphonique, code ATC : J05AD01.

Le foscarnet est un agent antiviral à large spectre qui inhibe in vitro, à des concentrations n'affectant pas la croissance cellulaire normale, tous les virus humains connus du groupe herpès (herpès simplex (HSV) types 1 et 2, herpès 6, varicelle zona, Epstein-Barr et cytomégalovirus (CMV)) et certains rétrovirus y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le foscarnet inhibe également in vitro l'ADN polymérase virale du virus de l'hépatite B.

Le foscarnet exerce son activité antivirale par inhibition directe de l'ADN polymérase virale spécifique et de la transcriptase inverse à des concentrations qui n’affectent pas les ADN polymérases cellulaires. Le foscarnet ne nécessite pas d'activation (phosphorylation) par la thymidine kinase (TK) ou d'autres kinases. Il est ainsi actif in vitro contre les virus HSV mutants déficients en TK. Les souches de CMV résistantes au ganciclovir peuvent être sensibles au foscarnet. La sensibilité des résultats exprimés en concentration de substance active requise pour inhiber la croissance du virus de 50% en culture cellulaire (DI50) varie de façon importante selon la méthode utilisée et le type de cellules employées. Le tableau ci-dessous donne une liste de virus et la DI50 correspondante :

Tableau 3 : Inhibition par le foscarnet de la multiplication du virus dans les cultures de cellules

Virus

DI50 (μM)

CMV

50 - 800 *

HSV-1, HSV-2

10 - 130

VZV

48 - 90

EBV

<500**

HHV-6

49

Ganciclovir resistant CMV

190

HSV - TK Minus Mutant

67

HSV - DNA Polymerase Mutant

5 - 443

HIV-1

11 - 32

Zidovudine resistant HIV-1

10 - 32

* Moyenne = 269 µM

** 97 % de la synthèse d'antigène viral inhibé à 500 µM

Si aucune réponse clinique n'est observée après administration de foscarnet, la sensibilité au foscarnet des isolats viraux devrait être testée car des mutants naturellement résistants peuvent exister ou émerger in vitro et in vivo.

La concentration inhibitrice moyenne 50 % (DI50) sur plus de cent isolats cliniques de CMV est environ de 270 µmol/l (81 mg/l), tandis qu'une inhibition réversible de la croissance des cellules normales est observée à environ 1000 µmol/l (300 mg/l).

Il n’existe aucun signe de myélotoxicité accrue lorsque le foscarnet est utilisé en association avec la zidovudine (AZT).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le foscarnet est éliminé par les reins, principalement par filtration glomérulaire. La clairance plasmatique après administration intraveineuse à l’homme varie entre 130 et 160 mL/min et la clairance rénale est d’environ 130 mL/min. La demi-vie d’élimination est de l’ordre de 2 à 4 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Le volume de distribution moyen du foscarnet à l’état d’équilibre varie entre 0,4 et 0,6 L/kg. Il n’y a pas de conversion métabolique du foscarnet et la liaison aux protéines plasmatiques humaines est faible (< 20 %). Le foscarnet se diffuse dans le liquide céphalorachidien et des concentrations comprises entre 10 et 70 % des concentrations plasmatiques ont été observées chez les patients infectés par le VIH.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les effets les plus constatés au cours des études de toxicité générale réalisées avec le foscarnet sont la perturbation de certains électrolytes sériques ainsi que des modifications rénales et osseuses.

Une réduction observée des électrolytes sériques tels que le calcium et le magnésium peut s’expliquer par la propriété du foscarnet à former un chélate avec des ions métalliques divalents. La réduction du calcium ionisé et du magnésium est, très probablement, l’explication des crises convulsives/convulsions observées pendant et peu après la perfusion de fortes doses de foscarnet. Cette réduction peut également avoir un impact sur la fonction cardiaque (par exemple, ECG) bien que les études toxicologiques réalisées n’aient pas révélé de tels effets. La vitesse de perfusion du foscarnet est critique pour les perturbations de l’homéostasie de certains cations divalents sériques.

Le mécanisme à l’origine des modifications rénales, par exemple l’atrophie tubulaire, principalement confinée aux néphrons juxtamédullaires, est moins clair. Les changements ont été notés dans toutes les espèces étudiées. Il est connu que d’autres liants complexes de cations divalents (EDTA et bisphosphonates) peuvent provoquer des modifications rénales similaires à celles du foscarnet. Il a été montré que l’hydratation, pour induire la diurèse, réduit significativement les changements rénaux lors du traitement par le foscarnet.

Les changements osseux étaient caractérisés par une activité ostéoclastique augmentée et une résorption osseuse. Environ 20 % de la substance active administrée est absorbée par les os et le cartilage et les dépôts sont plus importants chez les animaux jeunes et en cours de croissance. Ces effets ont été observés chez le chien uniquement. L’explication de ces modifications peut être liée au fait que le foscarnet, en raison de sa similarité structurelle avec le phosphate, est incorporé dans l’hydroxyapatite. Des études auto-radiographiques ont révélé que le foscarnet avait une grande affinité pour le tissu osseux. Les études ont également montré que les modifications osseuses étaient réversibles. Il a été démontré que le foscarnet sodique avait un effet délétère sur le développement de l’émail des dents des souris et des rats. Les conséquences de ces dépôts sur le développement du squelette n’ont pas été étudiées.

Les études de mutagénicité ont montré que le foscarnet présente un potentiel génotoxique. Une explication possible de l’effet observé dans les études de mutagénicité est une inhibition de l’ADN polymérase dans la lignée cellulaire utilisée. Le foscarnet agit thérapeutiquement en inhibant l’ADN polymérase spécifique du virus de l’herpès. La polymérase cellulaire humaine est environ 100 fois moins sensible au foscarnet. Les études de cancérogenèse réalisées n’ont révélé aucun potentiel oncogène. Les informations obtenues à partir des études de tératogénicité et de fertilité n’ont révélé aucun événement indésirable sur le processus de reproduction. Cependant, les résultats sont de valeur limitée puisque les doses utilisées dans ces études sont inférieures ou tout au plus similaires (75 à 150 mg/kg sc) à celles utilisées chez l’homme pour le traitement de la rétinite à CMV.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Eau pour préparations injectables

Acide chlorhydrique.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

FOSCARNET KABI 24 mg/mL, solution pour perfusion n'est pas compatible avec les solutions de glucose à 30 %, d'amphotéricine B, d'aciclovir sodique, de ganciclovir, d'iséthionate de pentamidine, de triméthoprime-sulfamétoxazole, de chlorhydrate de vancomycine et solutions pouvant contenir du calcium. Il est recommandé de ne pas administrer d'autres produits dans la même perfusion

6.3. Durée de conservation  

2 ans

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 9 jours à une température de 25°C. Toutefois, d’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode et les conditions d’ouverture et de dilution excluent le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservations avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ne pas réfrigérer ou congeler.

S’il est réfrigéré ou exposé à des températures inférieures au point de congélation, une précipitation peut se produire. En maintenant le flacon à température ambiante avec une agitation répétée, le précipité peut être remis en solution.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture et/ou dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en verre transparent de type I muni d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyle de 32 mm et scellé par une bague en aluminium.

250 mL de solution pour perfusion en flacon (verre).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

En cas de perfusion dans une veine périphérique, la solution de FOSCARNET KABI doit être diluée. Les doses individuelles de foscarnet doivent être aseptiquement transférées dans des poches pour perfusion par la pharmacie hospitalière et diluées avec des quantités égales de solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) ou de glucose à 5 % (50 mg/mL). La stabilité physico-chimique du foscarnet et des dilutions de foscarnet dans les poches en PVC est de 9 jours. Les solutions diluées doivent être utilisées dès que possible après leur préparation mais elles peuvent être conservées jusqu’à 24 heures au réfrigérateur.

Chaque flacon de foscarnet doit uniquement être utilisé pour traiter un seul patient avec une seule perfusion.

Le contact accidentel de la solution de foscarnet sodique avec la peau ou les yeux peut entraîner une irritation locale et une sensation de brûlure. En cas de contact accidentel, la zone exposée doit être rincée à l’eau.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92310 SEVRES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 724 7 8 : 250 ml en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 30/04/2020

Dénomination du médicament

FOSCARNET KABI 24 mg/ml, solution pour perfusion

Foscarnet

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FOSCARNET KABI 24 mg/ml, solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FOSCARNET KABI 24 mg/ml, solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser FOSCARNET KABI 24 mg/ml, solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FOSCARNET KABI 24 mg/ml, solution pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux à action directe ; dérivés de l’acide phosphonique, code ATC : J05A D01.

FOSCARNET KABI 24 mg/ml, solution pour perfusion contient un médicament appelé foscarnet. Il appartient à un groupe de médicaments appelés antiviraux. Il agit en empêchant les virus de se multiplier.

Le foscarnet est utilisé pour traiter les infections suivantes dues à des virus :

· Une infection oculaire due à un virus chez les personnes atteintes du SIDA. Le virus s’appelle le cytomégalovirus (CMV) et l’infection est connue sous le nom de rétinite à CMV. Le foscarnet empêche l’infection de s’aggraver mais il ne peut pas réparer les dommages qu’elle a déjà provoqués.

· Herpès simplex virus (HSV). Le foscarnet est administré aux personnes infectées par le HSV qui ont un système immunitaire affaibli. Il est administré aux personnes dont l’état n’a pas été amélioré par un médicament appelé aciclovir.

N’utilisez jamais FOSCARNET KABI :

· si vous êtes allergique au foscarnet ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

En cas de doute, il est indispensable de demander l’avis de votre médecin ou de votre infirmier/ère.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de prendre FOSCARNET KABI :

Consultez votre médecin ou votre infirmier/ère avant d’utiliser le foscarnet :

· si vous avez des problèmes rénaux ;

· si vous avez des problèmes cardiaques.

En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant d’utiliser le foscarnet.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et FOSCARNET KABI

Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Ceci inclut les médicaments sans ordonnance et la phytothérapie. En effet, FOSCARNET KABI peut affecter le fonctionnement de certains médicaments et, à l’inverse, certains médicaments peuvent affecter le fonctionnement de FOSCARNET KABI.

En particulier, informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez déjà l’un des médicaments suivants :

· Pentamidine (traitement des infections).

· Amphotéricine B (traitement des infections fongiques).

· Aciclovir (traitement des infections virales).

· Antibiotiques de la famille des aminoglycosides, comme la gentamicine et la streptomycine (traitement des infections).

· Ciclosporine A, méthotrexate ou tacrolimus (immunosuppresseurs).

· Médicaments appelés inhibiteurs de la protéase, comme le ritonavir et le saquinavir.

· Laxatifs.

· Quinidine, amiodarone, sotalol ou tout autre médicament susceptible d’affecter la fréquence ou le rythme cardiaques.

· Anxiolytiques (neuroleptique).

FOSCARNET KABI avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

· L’utilisation de ce médicament est déconseillée pendant la grossesse.

· Il est déconseillé de tomber enceinte pendant un traitement avec du foscarnet et donc des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées.

· Les hommes suivant un traitement avec du foscarnet ne doivent pas procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement.

· Ne pas prendre de foscarnet en cas d’allaitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

FOSCARNET KABI peut affecter votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des outils ou des machines. Avertissez votre médecin si vous devez effectuer l'une de ces activités.

Examens avant et pendant votre traitement avec du foscarnet

Avant et pendant votre traitement, votre médecin pourra vous demander de faire des analyses de sang et d’urine. Ces examens visent à contrôler le fonctionnement de vos reins et la quantité de minéraux dans votre sang.

FOSCARNET KABI 24 mg/ml, solution pour perfusion contient du sodium

Ce médicament contient 240 micromoles (5,5 mg) de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par ml. Cette information doit être prise en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium. Veuillez informer votre médecin ou votre infirmier/ère si vous suivrez un régime pauvre en sodium (sel).

La dose quotidienne maximale recommandée de ce médicament contient 2,89 grammes de sodium (composant principal du sel de cuisine/table). Cela équivaut à 144,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximal en sodium recommandé.

Adressez-vous à votre pharmacien ou votre médecin si vous avez besoin du foscarnet quotidiennement sur une période de temps prolongée, notamment si vous devez suivre un régime pauvre en sel.

· FOSCARNET KABI vous sera administré par un médecin ou un/e infirmier/ère. Il vous sera administré par perfusion, en intraveineuse ou par le biais d’un cathéter si l’on vous en a installé un.

· Chaque perfusion prend au minimum 1 heure. Ne touchez pas au matériel pendant votre perfusion.

· La dose de FOSCARNET KABI administrée dépend du fonctionnement de vos reins ainsi que de votre poids.

· Il est impératif de maintenir une hydratation adéquate pendant la perfusion, ce qui contribue également à éviter les problèmes rénaux. En cas de besoin, votre médecin ou votre infirmier/ère vous apporteront l’hydratation nécessaire simultanément à votre perfusion de FOSCARNET KABI.

Utilisation du foscarnet pour la rétinite à CMV

Si vous utilisez le foscarnet pour une rétinite à CMV, votre traitement comportera deux étapes. La première étape s’appelle traitement d’attaque et la seconde étape s’appelle traitement d’entretien.

Traitement d’attaque

· Pendant le traitement d’attaque, vous recevrez une perfusion toutes les 8 heures. Cette période dure habituellement 2 ou 3 semaines.

· La dose habituelle pour le traitement d’attaque est de 60 mg de foscarnet par kilogramme de poids corporel (60 mg/kg).

· Votre médecin vous dira lorsque vous devrez passer au traitement d’entretien.

Traitement d’entretien

· Pendant le traitement d’entretien, vous recevrez une perfusion une fois par jour.

· La dose habituelle pour le traitement d’entretien est comprise entre 60 et 120 mg de foscarnet par kilogramme de poids corporel (60 à 120 mg/kg).

Votre médecin vous dira si vous avez besoin de plus ou de moins de foscarnet et à quelle fréquence vous devez le recevoir. Vous recevrez ainsi la dose qui vous convient.

Votre médecin pourra parfois vous demander d’utiliser également un médicament appelé ganciclovir. Il s’agit de s’assurer que vous recevez le traitement qui vous convient.

Utilisation du foscarnet pour les infections à Herpès Simplex Virus (HSV)

· Si vous recevez du foscarnet pour traiter une infection à herpès simplex virus, le traitement comporte une seule étape.

· Vous recevrez une perfusion toutes les 8 heures.

· Vos plaies (lésions) pourraient commencer à cicatriser après environ une semaine. Cependant, vous devrez peut-être continuer à utiliser le foscarnet pendant 2 à 3 semaines ou jusqu’à la cicatrisation de vos plaies.

· La dose habituelle est de 40 mg de foscarnet par kilogramme de poids corporel (40 mg/kg).

Hygiène personnelle

Lavez-vous soigneusement les parties génitales après avoir uriné. Cela empêchera le développement de lésions.

Si la solution de FOSCARNET KABI entre en contact avec votre peau ou vos yeux

Si la solution de foscarnet entre accidentellement en contact avec votre peau ou vos yeux, rincez-vous immédiatement la peau ou les yeux avec de l’eau.

Si vous avez utilisé plus de FOSCARNET KABI que vous n’auriez dû

Si vous pensez que vous avez reçu trop de foscarnet, adressez-vous immédiatement à votre médecin.

Si vous oubliez d’utiliser FOSCARNET KABI

Si vous pensez que vous avez oublié une dose, adressez-vous immédiatement à votre médecin.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets secondaires peuvent être graves et nécessiter la consultation immédiate d’un médecin :

· Réactions allergiques sévères, dont une chute de la tension artérielle, un choc et un gonflement de la peau (angio-œdème). Elles sont connues sous le nom d’hypersensibilité et de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes.

· Éruptions cutanées sévères. Ces types d’éruptions cutanées peuvent être associés à des rougeurs, un gonflement et des cloques au niveau la peau, de la bouche, de la gorge, des yeux et d’autres parties internes du corps, pouvant parfois entraîner la mort. Elles sont appelées érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson ou épidermolyse aiguë toxique.

Si vous rencontrez l’un de ces symptômes, informez-en immédiatement votre médecin ou rendez-vous au service d’urgences le plus proche.

Parmi les autres effets secondaires figurent :

Effets indésirables très fréquemment rapportés (touchent plus d'un patient sur 10) :

· Perte d'appétit.

· Diarrhée.

· Nausées, vomissements.

· Sensation de faiblesse ou de fatigue.

· Frissons, température élevée.

· Vertiges.

· Maux de tête.

· Fourmillements.

· Eruption cutanée.

· Changement du bon fonctionnement de vos reins (démontré dans les analyses sanguines).

· Faible niveau de globules blancs. Les signes incluent des infections et une forte température (fièvre).

· Réduction du nombre de globules rouges (démontrée dans les analyses sanguines). Vous pouvez vous sentir fatigué ou être pâle.

· Déséquilibre des sels et des minéraux dans votre sang. Les signes incluent une faiblesse, des crampes, une soif, des picotements ou des démangeaisons de la peau et une contraction des muscles.

Effets indésirables fréquemment rapportés (touchent 1 à 10 patients sur 100) :

· Douleur dans le ventre (abdomen), constipation, indigestion ou saignement gastro-intestinal.

· Pancréas inflammé (pancréatite) ou changements dans la façon dont votre pancréas fonctionne. Les signes incluent d’importantes douleurs à l’estomac et une modification éventuelle des analyses de sang.

· Anxiété, nervosité, dépression, agitation, agressivité ou confusion.

· Problèmes de coordination.

· Convulsions.

· Pertes de sensation au niveau de la peau.

· Démangeaisons de la peau.

· Sensation de mal-être général.

· Gonflement des pieds et des jambes.

· Battements de cœur inhabituels (palpitations cardiaques) ou changement de rythme cardiaque, par ex. torsade de pointes ou tachycarde.

· Hypertension.

· Hypotension, ce qui peut engendrer des vertiges.

· Changement dans les tests qui montrent le bon fonctionnement de votre cœur (ECG).

· Problèmes musculaires. Ils incluent des changements qui sont démontrés dans les analyses sanguines et une douleur, un endolorissement, une faiblesse ou une contraction des muscles.

· Tremblements.

· Affections nerveuses susceptibles d’engendrer des modifications de vos sensations ou des faiblesses musculaires (neuropathie).

· Gonflement, douleur et rougeurs le long d’une veine ou au point d’injection.

· Plaies génitales.

· Fonction hépatique anormale (visible dans les analyses sanguines).

· Réduction du nombre de plaquettes dans votre sang. Vous pouvez avoir des ecchymoses (bleus) plus facilement.

· Infection du sang (sepsis).

· Problèmes rénaux, par ex. douleurs dans les reins (douleurs dans le bas du dos) et insuffisance rénale. Cela peut se traduire par une modification des analyses de sang ou d’urine.

· Douleurs lorsque vous urinez.

· Besoin d’uriner plus souvent que d’habitude. Plus rarement, vous pouvez également ressentir une grande soif ou vous sentir déshydraté.

· Douleur thoracique.

Effets indésirables peu fréquemment rapportés (touchent 1 à 10 patients sur 1 000) :

· Éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire).

· Acidité élevée du sang entrainant une accélération de la respiration.

Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) :

· Battements de cœur inhabituels.

· Ulcère de l’œsophage (tube reliant la bouche à l’estomac) pouvant entraîner une douleur.

· Problèmes musculaires : muscles douloureux, endoloris, faibles ou tremblants, destruction du tissu musculaire (rhabdomyolyse). Les signes incluent : couleur anormale des urines, faiblesse, sensibilité ou raideur musculaire sévère).

· Sang dans les urines.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne pas réfrigérer ou congeler. Si le produit a été réfrigéré ou exposé à des températures inférieures au point de congélation, un précipité peut apparaître. Il est recommandé dans ce cas de remettre le flacon à température ambiante en l'agitant de façon répétée jusqu’à disparition complète du précipité et obtention d’une solution limpide.

La stabilité physico-chimique du produit après ouverture a été démontrée pendant 9 jours à une température de 25°C. Toutefois, d’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode et les conditions d’ouverture et de dilution excluent le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservations avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Le foscarnet peut être mélangé avec un autre liquide par un pharmacien. Cela permet de vous donner un médicament prêt à l’emploi. Le pharmacien vous dira comment le conserver et jusqu’à quelle date vous pouvez l’utiliser.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient FOSCARNET KABI 24 mg/ml, solution pour perfusion  

· La substance active est :

Foscarnet sodique hexahydraté........................................................................................ 24 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

· Les autres composants sont : eau pour préparations injectables et acide chlorhydrique.

Qu’est-ce que FOSCARNET KABI 24 mg/ml, solution pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

FOSCARNET KABI est une solution pour perfusion stérile.

La solution est limpide et incolore.

FOSCARNET KABI se présente en flacon de 250 ml.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92310 SEVRES

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92310 SEVRES

Fabricant  

FRESENIUS KABI AUSTRIA GMBH

HAFNERSTRASSE 36

A-8055 GRAZ

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

En cas de perfusion dans une veine périphérique, FOSCARNET KABI doit être dilué avant utilisation. Les doses individuelles de FOSCARNET KABI doivent être aseptiquement transférées dans des poches pour perfusion par la pharmacie hospitalière et diluées avec des quantités égales de solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) ou de glucose à 5 % (50 mg/mL). La stabilité physico-chimique du foscarnet, dilué ou non, dans des poches en PVC est de 9 jours. Les solutions diluées doivent être utilisées dès que possible après leur préparation mais elles peuvent être conservées jusqu’à 24 heures au réfrigérateur.

Chaque flacon de FOSCARNET KABI doit uniquement être utilisé pour traiter un seul patient avec une seule perfusion.

Le contact accidentel de la solution de foscarnet sodique avec la peau ou les yeux peut entraîner une irritation locale et une sensation de brûlure. En cas de contact accidentel, la zone exposée doit être rincée à l’eau.

Si FOSCARNET KABI est réfrigéré ou exposé à des températures inférieures au point de congélation, une précipitation peut se produire. En maintenant le flacon à température ambiante avec une agitation répétée, le précipité peut être remis en solution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.