Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 20/10/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Folinate de calcium .......................................................................................................... 5,402 mg

Quantité correspondant à acide folinique .......................................................................... 5,000 mg

Pour une ampoule de 2 ml

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Correction des anémies mégaloblastiques iatrogéniques dues aux inhibiteurs de la dihydrofolate réductase : pyriméthamine, triméthoprime et éventuellement salazopyrine.

· Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes.

· Prévention et traitement des carences en folates au cours des grandes malabsorptions et des alimentations parentérales totales et prolongées.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Corrections des anémies mégaloblastiques iatrogéniques :

Chez l'adulte, la dose quotidienne de 5 mg pendant la durée d'administration de l'agent responsable de l'anémie mégaloblastique est habituellement suffisante.

Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate à doses intermédiaires ou élevées :

Les schémas posologiques dépendent des doses de méthotrexate administrées.

· doses intermédiaires (soit ≤ 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients à fonction rénale normale pour l'âge) :

o administration de 25 mg/m² d'acide folinique toutes les 6 heures, et cela pendant une durée de 48 heures.

· doses élevées (soit > 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est normale ou < 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure aux valeurs attendues pour l'âge) :

o administration de 50 mg/m² d'acide folinique toutes les 6 heures, et cela jusqu'à ce que :

§ chez les sujets à fonction rénale normale, la concentration plasmatique de méthotrexate soit inférieure à 10^‑7 M.

§ chez les sujets à fonction rénale altérée, il y ait disparition du méthotrexate circulant.

Dans tous les cas, cette prévention doit être débutée au plus tard 6 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate.

Le maintien d'une diurèse alcaline suffisante doit toujours être assuré.

Prévention et traitement des carences en folates :

· 5 mg par jour d'acide folinique ou 50 mg tous les 10 jours

Population pédiatrique

Corrections des anémies mégaloblastiques iatrogéniques :

Chez l'enfant, la posologie est de 5 mg tous les 2 à 4 jours.

Mode d’administration

Voie IM ou IV

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence en vitamine B12,

· Du fait de l’association ou de la co‑prescription avec un médicament antimitotique ou cytotoxique tel que le méthotrexate ou le 5FU, ce médicament est contre‑indiqué en cas de grossesse et d’allaitement (se référer à la rubrique 4.6 du RCP de ces médicaments).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

De nombreux médicaments cytotoxiques inhibiteurs, directs ou indirects, de la synthèse de l'ADN entraînent une macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne relève pas d'un traitement par acide folinique.

Précautions d'emploi

Dans le cadre de la prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate, la survenue de vomissements doit impérativement faire reprendre une administration parentérale d'acide folinique.

Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas être administré en même temps sauf dans le cas de protocoles particuliers.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Phénobarbital et primidone, phénytoïne :

Diminution des taux plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs.

Associations à prendre en compte

· 5‑fluorouracile :

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du 5‑fluorouracile

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

A utiliser avec prudence chez la femme enceinte ou qui allaite, faute de données cliniques exploitables.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables sont classées en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1000), très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Quelles que soit l’indication :

Affections du système immunitaire

· Très rares : réactions allergiques incluant des réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques et urticaire.

Affections psychiatriques

· Rares : insomnie, agitation et dépression après de fortes doses

Affections gastro‑intestinales

· Rares : troubles gastro‑intestinaux après de fortes doses

Affections neurologiques :

· Rares : augmentation de la fréquence des crises chez les patients épileptiques (voir rubrique 5.5 « associations faisant l’objet de précautions d’emploi »)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

· Peu fréquent : des cas de fièvre ont été observés après administration de folinate de calcium injectable

En association avec le 5-fluorouracile

En association avec le 5-fluorouracile, les effets indésirables sont fonction de la dose et du schéma d’administration du 5-fluorouracile.

Quel que soit le protocole (schéma d’administration)

Troubles du métabolisme et et de la nutrition

· Fréquence indéterminée : hyperammoniémie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

· Très fréquent : aplasie médullaire, incluant des cas d’issue fatale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· Très fréquent : mucite, incluant stomatite et chéilite. Des décès sont survenus à la suite de mucites.

Affection de la peau et du tissu sous-cutané

· Fréquent : érythro-dysesthésie palmo-plantaire.

En protocole mensuel :

Affections gastro-intestinales

· Très fréquent : nausées et vomissements.

Pas d’augmentation des autres toxicités du 5-fluorouracile (en particulier la neurotoxicité).

En protocole hebdomadaire :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Diarrhées de plus haut grade de toxicité et déshydratation nécessitant une hospitalisation et pouvant conduire au décès.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance ‑ Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

L'acide folinique est atoxique : aucun surdosage n'a été observé, y compris lors de l'administration de très fortes doses. En effet, la dose nécessaire à l'organisme est seule utilisée, l'excédent est éliminé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS DETOXIFIANTS DANS UN TRAITEMENT CYTOSTATIQUE (CALCIUM FOLINATE), code ATC : V03AF.

L'acide folinique est un :

· facteur anti‑anémique dérivé de l'acide folique, dont il représente le métabolite actif ;

· antagoniste biochimique des agents antifoliques tels que le méthotrexate (dont il est l'inhibiteur spécifique) mais aussi de la pyriméthamine et dans une moindre mesure de la salazopyrine

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le pic plasmatique de l'acide folinique administré par voie intra‑musculaire est atteint en 30 minutes.

Sa demi‑vie apparente est de 45 minutes.

Il est métabolisé aux trois‑quarts en 5 méthyl‑tétrahydrofolate, qui représente la forme biologiquement active. Les concentrations plasmatiques, exprimées en folates totaux, sont équivalentes entre la voie orale et la voie parentérale, tant que les doses sont inférieures à 50 mg.

L'excrétion est rénale, sous forme de métabolites inactifs 5 et 10 formyl‑tétrahydrofolates.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études de toxicité embryofoetale ont été réalisées chez le rat et le lapin aux doses de 500 mg puis 1250 mg/m²/j de folinate de calcium. A ces deux doses sont observées des anomalies viscérales doses dépendantes dans les deux espèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre + 2°C et + 8°C) et à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule

2 ml en ampoule (verre brun). Boîte de 5, 25 ou 100.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 335 225 4 4 : 2 ml en ampoule (verre brun), boîte de 5

· 34009 383 590 0 8 : 2 ml en ampoule (verre brun), boîte de 25

· 34009 557 436 1 3 : 2 ml en ampoule (verre brun), boîte de 100

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 20/10/2020

Dénomination du médicament

FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule

Folinate de calcium

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule et dans quels cas est‑il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule ?

3. Comment utiliser FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique ‑ MEDICAMENTS DETOXIFIANTS DANS UN TRAITEMENT CYTOSTATIQUE (CALCIUM FOLINATE), code ATC : V03AF

Ce médicament est un dérivé d’une vitamine du groupe des vitamines B, par voie injectable.

Ce médicament est préconisé :

· Lors de certains traitements médicamenteux,

· dans la prévention et le traitement de certaines carences en folates.

N’utilisez jamais FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule :

· si vous êtes allergique (hypersensible) au folinate de calcium ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· Anémies dues à une carence en vitamine B12,

· En cas d’administration concomitante avec certains médicaments contre‑indiqués pendant la grossesse et l’allaitement.

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L’AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Avertissements et précautions

Adressez‑vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Ce médicament doit être utilisé avec prudence pendant la grossesse et l’allaitement.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule contient

Sans objet.

Posologie et mode d’administration

Voie injectable IM ou IV.

La posologie sera déterminée par votre médecin

Dans tout le cas se conformer strictement à l’ordonnance de votre médecin.

Si vous oubliez d’utiliser FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule :

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule :

Sans objet.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

· Très rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10.000) :

Réaction allergique sévère : peuvent survenir, une éruption prurigineuse soudaine (urticaire), un gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (pouvant causer des difficultés à avaler ou à respirer, ainsi que la sensation que vous allez vous évanouir. Il s’agit d’un effet indésirable grave qui nécessite une assistance médicale d’urgence.

· Peu fréquente (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

o Fièvre

· Rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1.000) :

o Augmentation des crises convulsives chez les patients épileptiques

o Dépression

o Agitation

o Problèmes digestifs

o Troubles du sommeil (insomnie)

En association avec le 5‑fluorouracile

Si vous recevez le folinate de calcium en association avec un médicament anticancéreux à base de fluoropyrimidines, la probabilité de survenue d’un des effets indésirables de cet autre médicament est plus importante :

· Très fréquente (peut affecter plus d’ 1 personne sur 10) :

o Nausée

o Vomissement

o Diarrhée sévère

o Déshydratation pouvant être due aux diarrhées

o Inflammation de la muqueuse intestinale et de la bouche (pouvant mettre en jeu le pronostic vital

o Diminution du nombre de cellules sanguines (pouvant être fatal).

· Fréquente (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

o Rougeur et gonflement de la paume de la main ou de la plante des pieds pouvant évoluer vers la peau qui pèle (syndrome main‑pieds).

· Non connue (la fréquence ne peut pas être déterminée à partir des données disponibles)

Elévation du taux d’ammoniaque dans le sang.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance ‑ Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage

Ne jetez aucun médicament au tout‑à‑l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule  

· La substance active est :

Folinate de calcium .......................................................................................................... 5,402 mg

Quantité correspondant à acide folinique .......................................................................... 5,000 mg

Pour une ampoule de 2 ml

· Les autres composants sont : hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables

Qu’est-ce que FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) en ampoule et contenu de l’emballage extérieur  

Boîte de 5, 25, 100 ampoules

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Fabricant  

BIOLOGICI ITALIA LABORATORIES S R L

MASSATE (MI)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).