Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 09/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Acide folinique (sous forme de folinate de calcium) ............................................................... 10 mg

Pour 1 mL de solution.

Chaque 5, 10, 30 et 50 ml de solution contient respectivement 50, 100, 300 et 500 mg d’acide folinique (sous forme de folinate de calcium).

Excipient(s) à effet notoire : Chaque flacon contient < 1 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable/pour perfusion.

Solution jaunâtre claire.

pH : 7,5 – 8,5

Osmolarité : 135 – 165 mOsmol/Kg

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le Folinate de Calcium est indiqué :

· pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate dans le cas d'une utilisation en thérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez les adultes et chez les enfants. En thérapie cytotoxique, cette procédure est communément appelée "sauvetage folinique" ;

· en association avec le 5-fluorouracile dans la thérapie cytotoxique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Sauvetage folinique dans le traitement avec méthotrexate

Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode d'administration du folinate de calcium, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte pour la posologie et la méthode d’administration de folinate de calcium.

Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants :

Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres troubles gastro-intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée. Des doses supérieures à 25 à 50 mg doivent être administrées par voie parentérale car l'absorption entérale en folinate de calcium est saturable.

Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/m² de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.

La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et du dosage de la thérapie au méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle d'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose de Folinate de Calcium est de 15 mg (6-12 mg/m²) à donner entre 12 à 24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorienté vers l'utilisation de la forme orale.

En plus de l'administration du folinate de calcium, des mesures visant à assurer l'excrétion rapide en méthotrexate (maintien d'un débit urinaire élevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante du traitement du sauvetage folinique. La fonction rénale doit être évaluée quotidiennement par des mesures du taux de créatinine sérique.

Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré quarante-huit heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en folinate de calcium doivent être adaptées selon le tableau suivant :

Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début de l'administration du méthotrexate

Folinate de calcium additionnel à administrer toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusqu'à des niveaux de méthotrexate inférieurs à 0,05 µmol/l

≥ 0,5 µmol/l

15 mg/m²

≥ 1,0 µmol/l

100 mg/m²

≥ 2,0 µmol/l

200 mg/m²

En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique

Différents schémas et posologies sont utilisés, sans qu'aucune posologie n'ait été démontrée comme étant optimale.

Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes et les personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastasé et sont donnés comme exemples. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ces associations chez l'enfant.

Schéma bi- mensuel : Folinate de calcium à 200 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures, suivi d'une injection en bolus de 5-FU à 400 mg/m² et d'une perfusion de 5-FU (600 mg/m²) de 22 heures, sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Schéma hebdomadaire : Folinate de calcium à 20 mg/m² par injection intraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m² de 5-fluorouracile par injection intraveineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion du folinate de calcium.

Schéma mensuel : Folinate de calcium à 20 mg/m² par injection intraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures immédiatement suivi par une injection intraveineuse en bolus de 425 ou 370 mg/m² de 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.

Pour le traitement associé avec le 5-fluorouracile, des modifications de la posologie du 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponse clinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information produit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du folinate de calcium n'est pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.

Antidote des antagonistes de l'acide folique, trimétrexate, triméthoprime et pyriméthamine

Toxicité par trimétrexate

· Prévention : le Folinate de calcium doit être administré tous les jours durant le traitement au trimétrexate et pendant 72h après la dernière dose de trimétrexate. Le Folinate de calcium peut être administré soit par voie intraveineuse à une dose de 20 mg/m² pendant 5 à 10 minutes toutes les 6 heures pour une dose totale quotidienne de 80 mg/m², ou par quatre doses par voie orale de 20 mg/m² administrées à des intervalles de temps réguliers. Les doses journalières du folinate de calcium doivent être ajustées selon la toxicité hématologique du trimétrexate.

· Surdosage (survenue possible lors de l'administration de doses de trimétrexate supérieures à 90 mg/m² sans administration concomitante de folinate de calcium) : après arrêt du trimétrexate, administration de 40 mg/m² de folinate de calcium par voie intraveineuse toutes les 6 heures pendant 3 jours.

Toxicité par triméthoprime

· Après arrêt du triméthoprime, administration de 3 à 10 mg/jour de folinate de calcium jusqu'au retour à la normale de la numération sanguine.

Toxicité par pyriméthamine

· Dans le cas de fortes doses de pyriméthamine ou d'un traitement prolongé à faibles doses, 5 à 50 mg/jour de Folinate de calcium doivent être administrés simultanément, selon les résultats des numérations sanguines périphériques.

Mode d’administration

Le Folinate de calcium doit être administré uniquement par injection intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré de manière intrathécale.

Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate.

En cas d'administration intraveineuse, pas plus de 160 mg de Folinate de calcium par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité de calcium contenue dans la solution.

Pour les perfusions intraveineuses, le Folinate de calcium peut être dilué avant utilisation dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou dans une solution de glucose à 5 %. Pour les instructions concernant la dilution du produit avant administration, voir les rubriques 6.3 et 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à un déficit en vitamine B12.

· Lors de l'utilisation du folinate de calcium en association avec le 5-fluorouracile ou le méthotrexate pendant la grossesse ou l'allaitement, se référer à la rubrique 4.6 et aux Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant du méthotrexate et du 5-fluorouracile.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le Folinate de calcium doit être administré par injection intra-musculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré de manière intrathécale. Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage au méthotrexate par voie intrathécale.

Général

L'utilisation du folinate de calcium avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie anticancéreuse.

Dans le cas d’une administration intraveineuse, pas plus de 160 mg (16 ml) de folinate de calcium doit être injecté par minute en raison de la teneur en calcium de la solution.

Le traitement par le folinate du calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

Beaucoup de médicaments cytotoxiques-inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN-conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l'acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, et des succinimides, il existe un risque d'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques des antiépileptiques. Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire une adaptation de la dose de l'antiépileptique, est recommandé pendant l'administration du folinate de calcium et après l'arrêt du traitement (voir aussi la rubrique 4.5).

Folinate de calcium / 5-fluorouracile

Le Folinate de calcium peut potentialiser le risque de toxicité du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucosites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes. Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être davantage réduite en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quel que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposées à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de 5-fluorouracile.

Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

Folinate de calcium / méthotrexate

Pour les détails spécifiques sur la réduction de la toxicité du méthotrexate, se référer au RCP du méthotrexate.

Le folinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins. Les patients qui présentent un ralentissement de l'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retard d'excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de plus fortes doses ou d'une utilisation prolongée de folinate de calcium.

Des doses excessives de folinate de calcium doivent être évitées puisque cela peut atténuer l'activité anti-tumorale du méthotrexate, spécialement dans le cas de tumeurs du SNC où le folinate de calcium s'accumule après des administrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique aussi une résistance au sauvetage folinique puisque ces deux médicaments partagent le même système de transport.

Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l'intervalle de temps séparant l'administration du méthotrexate de celle du folinate de calcium augmente, plus l'efficacité du folinate de calcium à contrecarrer la toxicité diminue.

La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagir avec le méthotrexate (par exemple, tout médicament pouvant interférer avec l'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doit toujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoire ou des toxicités cliniques sont observées.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Quand le folinate de calcium est donné en association avec un antagoniste de l'acide folique (par exemple le cotrimoxazole, la pyriméthamine) l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite ou complètement neutralisée.

Le folinate de calcium peut diminuer l'effet des substances antiépileptiques : phénobarbital, primidone, phénytoïne et succinimides, et peut augmenter la fréquence des convulsions (une diminution des taux plasmatiques des médicaments anticonvulsivants inducteurs enzymatiques peut être observée du fait de l'augmentation du métabolisme hépatique dont les folates sont un des cofacteurs) (voir aussi rubriques 4.4 et 4.8).

L'utilisation concomitante de folinate de calcium et de 5-fluorouracile a été montrée comme augmentant l'efficacité et la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8.).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, avec le folinate de calcium, les études de toxicité sur la reproduction n'ont pas été menées. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en cas d'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le fœtus. Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'existe pas de limitation à l'utilisation du folinate de calcium pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et est contre-indiqué pendant l’allaitement ; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du folinate de calcium et du 5-fluorouracile.

Veuillez aussi vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes des folates et du 5-fluorouracile.

Allaitement

Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n'a pas été évalué. Le folinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il n'a pas été mis en évidence d’effet du folinate de calcium sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Cette liste est présentée selon la classification par systèmes d’organes, le terme privilégié est MedDRA et par la fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rares (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes

Peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (les effets indésirables ne peuvent être estimés sur la base des données disponibles)

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques, incluant des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes, et urticaire.

Troubles psychiatriques

Insomnie, agitation et dépression après de fortes doses.

Troubles du système nerveux

Augmentation de la fréquence des crises épileptiques (voir aussi rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).

Troubles gastro-intestinaux

Troubles gastro-intestinaux après de fortes doses.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et Nécrolyse Epidermique Toxique (NET)*

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

De la fièvre a été observée après administration de folinate de calcium en solution pour injection

* Des décès ont été reportés chez des patients recevant du folinate de calcium en association avec d’autres agents connus pour être associés à ces troubles. Un rôle contributif du folinate de calcium dans la survenue des cas de SJS/NET ne peut être exclu.

Thérapie combinée avec le 5-fluorouracile

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d’administration du 5-fluorouracil utilisé en raison de l’augmentation des toxicités induites par le 5-fluorouracile. Effets indésirables supplémentaires en association avec le 5-fluoro-uracile :

Classes de systèmes d’organes

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)

Fréquence indéterminée (les effets indésirables ne peuvent être estimés sur la base des données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Aplasie médullaire, incluant des décès

Troubles métaboliques et nutritionnels

Hyperammoniémie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Erythrodysesthésie palmo-plantaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Mucosite, y compris stomatite et chéilite. Des décès sont survenus suite à des mucosites

Des décès sont survenus suite à une toxicité gastro-intestinale (surtout mucosites et diarrhées) et suite à une myélosuppression. Chez les patients présentant des diarrhées, une détérioration rapide de l’état clinique peut amener au décès.

Schéma mensuel

Classes de systèmes d’organes

Très fréquent (≥1/10)

Troubles gastro-intestinaux

Nausées et vomissements, diarrhées

Pas d’augmentation d’autres toxicités induites par le 5-fluorouracile (par exemple neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire

Classes de systèmes d’organes

Très fréquent (≥1/10)

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhées avec risques élevés de toxicité, et déshydratation, pouvant conduire à une hospitalisation et au décès.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour le surdosage du folinate de calcium. En cas de surdosage, les patients devront recevoir un traitement symptomatique approprié.

Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu une dose de folinate de calcium significativement plus élevée que la dose recommandée. Cependant, des quantités excessives de folinate de calcium peuvent annuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.

Lorsqu'un surdosage de l'association 5-fluorouracile / folinate de calcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doivent être suivies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments détoxifiants dans un traitement cytostatique, code ATC : V03AF03.

Le folinate de calcium est le sel de calcium de l'acide 5-formyl tétrahydrofolique. Il s’agit d’un métabolite actif de l’acide folinique et d’un coenzyme essentiel pour la synthèse de l’acide nucléique dans la thérapie cytotoxique.

Le folinate de calcium est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes des folates, tels que le méthotrexate. Le folinate de calcium et les antagonistes des folates partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport à l'intérieur des cellules, en stimulant l'efflux des antagonistes des folates. Il protège aussi les cellules des effets des antagonistes des folates par restauration du pool réduit en folates. Le folinate de calcium sert de source pré-réduite de H4- folate ; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folates et être une source pour les diverses formes de coenzymes de l'acide folique.

Le folinate de calcium est souvent utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activité cytotoxique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), un enzyme clé impliqué dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le folinate de calcium augmente cette inhibition en augmentant le pool de folate intracellulaire, ce qui stabilise le complexe 5FU-TS et augmente l’activité.

Enfin, le folinate de calcium en intraveineux peut être administré pour la prévention et le traitement d’un déficit en folates, quand celui-ci ne peut être évité ou corrigé par l’administration d’acide folique par voie orale. Cela peut être le cas pendant une nutrition parentérale totale et des troubles sévères de malabsorption. Il est aussi indiqué pour le traitement des anémies mégaloblastiques due à une déficience en acide folique, lorsque l’administration par voie orale n’est pas possible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après l’administration par voie intramusculaire de la solution aqueuse, la disponibilité systémique est comparable à une administration intraveineuse. Cependant, les pics de concentration sérique (Cmax) atteints sont inférieurs.

Distribution

Le volume de distribution de l’acide folinique n’est pas connu.

La concentration sérique maximum de la substance mère (acide D/L-5-formyl-tétrahydrofolique, acide folinique) atteint un pic 10 minutes après l’administration intraveineuse.

L’AUC pour le L-5-formyl-THF et le 5-methyl-THF étaient 28,4±3,5 mg.min/l après une dose de 25 mg. L’isomère D inactif est présent en plus grande concentration que le L-5-formyl-tétrahydrofolate.

Biotransformation

Le folinate de calcium est un racémique pour lequel la forme L (L-5-formyl-tétrahydrofolate, L-5-formyl-THF) est l'énantiomère actif.

Le produit métabolique majeur de l’acide folinique est l’acide 5-methyl-tétrahydrofolique (5-methyl-THF) qui est majoritairement produit dans le foie et la muqueuse intestinale.

Élimination

La demi-vie d’élimination est de 32 à 35 minutes pour la forme active L et de 352 à 485 minutes pour la forme inactive D.

La demi-vie d’élimination terminale totale des métabolites actifs est d’environ 6 heures (après administration intraveineuse et intramusculaire).

80 à 90% du produit est éliminé par voie urinaire (métabolites inactifs 5 et 10-formyl-tétrahydrofolate), 5 à 8% est éliminé par les selles.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Il n’y a pas de données précliniques considérées comme pertinentes pour la sécurité clinique mis à part les données contenues dans les autres sections du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Trométamol, acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), eau pour injections.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Des incompatibilités ont été rapportées entre la forme injectable de folinate de calcium et les formes injectables de dropéridol, fluorouracile, foscarnet et méthotrexate.

Dropéridol

Dropéridol 1,25 mg/0,5 ml avec folinate de calcium 5 mg/0,5 ml : précipitation immédiate en mélange direct dans une seringue pendant 5 minutes à 25°C suivie de 8 minutes de centrifugation.

Dropéridol 2,5 mg/0,5 ml avec folinate de calcium 10 mg/0,5 ml : précipitation immédiate lorsque les médicaments sont injectés successivement sur un site d'injection en Y sans rincer le bras côté Y entre les injections.

Fluorouracile

Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même perfusion car un précipité pourrait se former.

Fluorouracile 50 mg/ml avec folinate de calcium 20 mg/ml, avec ou sans dextrose 5% dans l’eau, se sont avérés incompatibles lorsque mélangés en différentes quantité et stockée à 4°C, 23°C, ou 32°C dans des contenants en chlorure de polyvinyle.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml avec folinate de calcium 20 mg/ml : on a rapporté une formation d'une solution jaune trouble.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 18 mois

Après ouverture : 28 jours à température ambiante (25°C) et à 2 à 8°C, à l’abri de la lumière.

Après dilution : la stabilité physicochimique après dilution de 0,5 mg/ml et 4 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou dans une solution de glucose à 5% a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante (25°C) et à 2 à 8°C, à l'abri de la lumière.

D'un point de vue microbiologique le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, à moins que la reconstitution/dilution ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et valides.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver dans l'emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/ml (5 ml et 10 ml) : flacon de 10 ml en verre ambré (type I) avec bouchon en bromobutyle et capsule en aluminium. Boîte de 1 et 5 flacons.

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/ml (30 ml et 50 ml) : flacon de 50 ml en verre ambré (type I) avec bouchon en bromobutyle et capsule en aluminium. Boîte de 1 et 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Avant l’administration, le folinate de calcium doit être inspecté visuellement. La solution pour injection ou perfusion doit être limpide et jaunâtre. Si une apparence trouble ou des particules sont observées, la solution doit être jetée. FOLINATE DE CALCIUM HIKMA pour injection ou perfusion est destiné seulement pour usage unique.

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% et dans une solution de glucose à 5% pour atteindre une concentration finale entre 4 mg/ml à 0.5 mg/ml.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL) S.A.

ESTRADA DO RIO DA MO, N°8, 8A ET 8B, FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 585 3 1 : 5 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 301 585 4 8 : 10 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 301 585 5 5 : 30 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 301 585 6 2 : 50 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 550 587 6 2 : 5 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 5.

· 34009 550 587 7 9 : 10 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 5.

· 34009 550 587 8 6 : 30 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 5.

· 34009 550 587 9 3 : 50 mL de solution injectable/pour perfusion en flacon (verre), boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 09/11/2021

Dénomination du médicament

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

Acide folinique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion ?

3. Comment utiliser FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS DETOXIFIANTS DANS UN TRAITEMENT CYTOSTATIQUE - code ATC : V03AF

Le Folinate de calcium est un sel de calcium de l’acide folinique, qui est associé à à la vitamine acide folique.

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion est utilisé pour :

· Réduire les effets nocifs et traiter le surdosage de certains types de médicaments anti-cancéreux, par exemple le méthotrexate et d’autres antagonistes d’acide folique. Ceci est communément appelée "sauvetage folinique" ;

· Traiter le cancer en association avec le 5-fluorouracile (un médicament anti-cancéreux). Le 5-fluorouracile est plus efficace lorsqu’il est administré avec du Folinate de Calcium.

Vous devez vous adresser à votre médecin si vous ne ressentez aucune amélioration ou si vous vous sentez moins bien

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion ne doit pas être injectée de manière intrathécale (dans la colonne vertébrale).

N’utilisez jamais FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion :

· si vous êtes allergique à la substance active ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous avez un type d’anémie causée par trop peu de vitamine B12

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

Si vous recevez FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion et fluorouracile en même temps, faites attention si :

· Vous avez eu une radiothérapie

· Vous avez des troubles de l’estomac ou de l’intestin

Une attention spéciale est requise si vous êtes âgé et recevez FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion et fluorouracile en même temps.

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, i.e. essentiellement « sans sodium ».

Une attention spéciale est requise si vous prenez/utilisez d’autres médicaments pouvant interagir avec FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion, par exemple :

· Antagonistes de l’acide folique (voir rubrique 1) : l’efficacité de ces médicaments sera réduite par le Folinate de Calcium ;

· Fluorouracil (médicament anticancéreux) : l’efficacité et les effets indésirables de ce médicament seront augmentés par le Folinate de Calcium ;

· Médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie (phénobarbitone, phénitoïne, primidone ou succinimides) ; l’efficacité de ces médicaments peut être réduite par le folinate de Calcium. Votre médecin doit vérifier la concentration sanguine de ces médicaments et changer votre dose pour prévenir l’augmentation des convulsions (crises).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Il est peu probable que votre médecin vous demande de prendre/utiliser un antagoniste de l’acide folique ou fluorouracile pendant que vous êtes enceinte ou pendant l’allaitement. Toutefois, si vous avez pris/utilisé un antagoniste de l’acide folique lors de votre grossesse ou pendant l’allaitement, ce médicament (folinate de calcium) peut être utilisé pour réduire ses effets indésirables.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament peut être administré par injection (en utilisant une seringue) dans le muscle. De manière alternative, il peut être administré par injection ou par perfusion dans une veine. S’il est administré par perfusion, FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion doit d’abord être dilué.

Votre médecin calculera la dose correcte de FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion pour vous et la fréquence à laquelle il vous sera donné. Cela dépendra de la maladie pour laquelle vous serez traité.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Utilisation chez les enfants

Non renseignée.

Si vous avez utilisé plus de FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion que vous n’auriez dû :

Ce médicament doit vous être dispensé à l’hôpital, sous la surveillance d’un médecin. Il est peu probable qu’on vous dispense trop ou pas assez de ce médicament. Toutefois, prévenez votre médecin ou votre infirmière si vous avez le moindre problème.

Si vous oubliez d’utiliser FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion :

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion :

Sans objet.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Très rare (touchant jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

· Réaction allergique sévère : peuvent survenir une éruption soudaine accompagnée de démangeaisons (urticaire), un gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (qui peut entrainer des difficultés à avaler ou à respirer), ainsi que la sensation que vous allez vous évanouir. Il s’agit d’un effet indésirable grave, qui nécessite une assistance médicale d’urgence

Peu fréquent (touchant jusqu’à 1 personne sur 100) :

· Fièvre

Rare (touchant jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· Augmentation de la fréquence des crises convulsives chez les patients épileptiques

· Dépression

· Agitation

· Problèmes digestifs

· Troubles du sommeil (insomnie)

En association avec le 5-fluorouracile uniquement :

Si vous recevez le folinate de Calcium en association avec un médicament anticancéreux contenant des fluoropyrimidines, la probabilité de survenue d’un des effets indésirables de cet autre médicament est plus importante :

Très fréquent (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10)

· Nausées

· Vomissements

· Diarrhée sévère

· Déshydratation qui peut être provoquée par la diarrhée

· Inflammation des muqueuses de l’intestin et de la bouche (pouvant engager le pronostic vital)

· Diminution du nombre de cellules sanguines (pouvant engager le pronostic vital)

Fréquent (touchant jusqu’à 1 personne sur 10)

· Rougeurs et gonflements de la paume des mains ou de la plante des pieds, ce qui peut provoquer une desquamation de la peau (syndrome main-pieds).

Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)

· Elévation du taux d’ammoniaque dans le sang

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver dans l'emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

Flacons non ouverts : 18 mois.

Après la première ouverture : 28 jours à température ambiante (25°C) ou entre 2 à 8°C.

Après dilution : la stabilité physicochimique après dilution de 0,5mg/ml et 4 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou dans une solution de glucose à 5% a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante (25°C) et à 2-8°C, à l'abri de la lumière.

D'un point de vue microbiologique le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, à moins que la reconstitution/dilution ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validés.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion  

· La substance active est :

Acide folinique (Sous forme de folinate de calcium).......................................................... 10 mg

Pour 1 mL de solution.

· Les autres excipients sont : trométamol, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium et eau pour injections.

Qu’est-ce que FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous la forme de solution injectable ou pour perfusion jaunâtre claire en flacon.

Ce médicament est fourni dans des boîtes contenant :

1 ou 5 x 5 ml de FOLINATE DE CALCIUM HIKMA dans des flacons de 10 ml

1 ou 5 x 10 ml de FOLINATE DE CALCIUM HIKMA dans des flacons de 10 ml

1 ou 5 x 30 ml de FOLINATE DE CALCIUM HIKMA dans des flacons de 50 ml

1 ou 5 x 50 ml de FOLINATE DE CALCIUM HIKMA dans des flacons de 50 ml

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL) S.A.

ESTRADA DO RIO DA MO, N°8, 8A ET 8B, FERVENCA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

LABORATOIRES DELBERT

49 RUE ROUELLE

75015 PARIS

Fabricant  

HIKMA ITALIA SPA

VIALE CERTOSA, 10

27100 - PAVIA

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé uniquement :

Conformément aux informations inclues dans la rubrique 3, les informations pratiques sur la préparation/manipulation du produit de santé sont décrites ici.

Incompatibilités :

Des incompatibilités ont été rapportées entre les formes injectables de folinate de calcium et les formes injectables de dropéridol, fluorouracile, foscarnet et méthotrexate.

Dropéridol

1. Dropéridol 1,25 mg/0,5 ml avec folinate de calcium 5 mg/0,5 ml : précipitation immédiate en mélange direct dans une seringue pendant 5 minutes à 25°C suivie de 8 minutes de centrifugation.

2. Dropéridol 2,5 mg/0,5 ml avec folinate de calcium 10 mg/0,5 ml : précipitation immédiate lorsque les médicaments sont injectés successivement sur un site d'injection en Y sans rincer le bras côté Y entre les injections.

Fluorouracile

Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même perfusion parce qu’un précipité pourrait se former.

Fluorouracile 50 mg/ml avec folinate de calcium 20 mg/ml, avec ou sans dextrose 5% dans l’eau, il a été montré que cette association était incompatible lorsque mélangée en différentes quantité et stockée à 4°C, 23°C, ou 32°C dans des contenants en chlorure de polyvinyle.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml avec folinate de calcium 20 mg/ml : formation d'une solution jaune trouble a été rapportée.

Instructions pour utilisation, manipulation et élimination :

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion est destiné pour un usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Avant l’administration, le folinate de calcium doit être inspecté visuellement. La solution pour injection doit être limpide et jaunâtre. Si une apparence trouble ou des particules sont observées, la solution doit être jetée.