Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 21/01/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FOLINATE DE CALCIUM EBEWE 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque ml de solution injectable/pour perfusion contient 10 mg d’acide folinique sous forme de folinate de calcium hydraté.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque ml de solution injectable/pour perfusion contient 3,3 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable/pour perfusion

Solution claire, jaunâtre, pratiquement exempte de turbidité et de matières étrangères avec un pH de 7,0 à 8,6 et une osmolarité de 275 mOsm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le folinate de calcium est indiqué :

· pour diminuer la toxicité et contrecarrer l’action des antagonistes de l’acide folique tels que le méthotrexate dans les thérapies cytotoxiques et le surdosage chez l’adulte et l’enfant. En thérapie cytotoxique, cette procédure est communément appelée « sauvetage folinique »,

· en association avec du 5-fluorouracile (5-FU) dans la thérapie cytotoxique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Sauvetage folinique dans le traitement par méthotrexate

Se reporter au protocole du méthotrexate mis en place à doses intermédiaires ou élevées pour la posologie et la méthode d’administration du folinate de calcium. Le schéma posologique de sauvegarde du folinate de calcium sera guidé par le protocole du méthotrexate car il dépend fortement de la posologie et du mode d’administration du méthotrexate à forte dose ou à dose intermédiaire.

Les recommandations suivantes peuvent être utilisées comme exemple de schéma posologique chez l'adulte, la personne âgée et l'enfant.

Le sauvetage folinique doit être effectué par voie parentéral chez les patients ayant un syndrome de malabsorption ou d’autres troubles gastro-intestinaux où l’absorption entérale n’est pas assurée. Une posologie d’environ 25-50 mg doit être administrée par voie parentérale à cause de l’effet saturable de l’absorption entérale du folinate de calcium.

Le sauvetage folinique est nécessaire lorsque le méthotrexate est administré à des doses dépassant les 500 mg/m² de surface corporelle et doit être considéré dans le cas des dosages de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.

Le dosage et la durée du traitement par sauvetage folinique dépendent principalement du type du dosage de thérapie au méthotrexate, de l'apparition de symptômes de toxicité et de la capacité d’excrétion individuelle du méthotrexate. En règle générale, la première dose de folinate de calcium est de 15 mg (6-12 mg/m²) à administrer 12 à 24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose doit être administrée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après plusieurs doses parentérales, le traitement peut être administré sous sa forme orale.

En plus de l’administration du folinate de calcium, des mesures visant à assurer une excrétion rapide du méthotrexate (maintien de la production d’urine élevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante du traitement par sauvetage folinique. La fonction rénale doit être surveillée en mesurant les taux de créatinine sérique quotidienne.

Quarante-huit heures après le début de la perfusion de méthotrexate, procéder à une mesure du niveau de méthotrexate résiduel. Si le niveau de méthotrexate résiduel est supérieur à 0,5 µmol/l, les dosages de folinate de calcium doivent être adaptés selon le tableau suivant :

Niveau sanguin de méthotrexate résiduel 48 heures après le début de l'administration de méthotrexate :

Folinate de calcium supplémentaire à administrer toutes les 6 heures pendant 48 heures jusqu'à ce que le niveau de méthotrexate soit inférieur à 0,05 µmol/l :

≥ 0,5 µmol/L

15 mg/m²

≥ 1,0 µmol/L

100 mg/m²

≥ 2,0 µmol/L

200 mg/m²

En combinaison avec du 5-fluorouracile dans la thérapie cytotoxique :

Différents régimes et différents dosages sont utilisés sans qu'aucun n'ait été prouvé comme étant le dosage optimal.

Les régimes suivants ont été utilisés chez l'adulte et la personne âgée dans le traitement avancé ou métastatique du cancer colorectal et sont indiqués en exemple. Il n’y a pas de donnée sur l’utilisation du folinate de calcium en association avec le 5-fluorouracile chez les enfants :

Régime bi-mensuel : Folinate de calcium à 200 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 2 heures, suivi d'une injection en bolus de 5-fluorouracile à 400 mg/m2 et d'une perfusion de 5-fluorouracile (600 mg/m2) de 22 heures, sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Régime hebdomadaire : Folinate de calcium à 20 mg/m2 par injection intraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m2 de 5-fluorouracile par injection intraveineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion de folinate de calcium.

Régime mensuel : Folinate de calcium à 20 mg/m² par injection intraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures suivi immédiatement par une injection intraveineuse en bolus de 425 ou 370 mg/m² de 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.

Pour le traitement associé avec le 5-fluorouracile, des modifications de la posologie de 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponse clinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information produit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du folinate de calcium n'est pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.

Antidote des antagonistes de l’acide folinique trimétrexate, triméthoprime et pyriméthamine :

Toxicité du trimétrexate

· Prévention : le folinate de calcium doit être administré tous les jours pendant le traitement par le trimétrexate et pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate. Le folinate de calcium peut être administré soit par voie intraveineuse à la dose de 20 mg/m² pendant 5 à 10 minutes toutes les 6 heures pour une dose totale journalière de 80 mg/m², ou par voie orale avec 4 doses de 20 mg/m² administrées à des intervalles de temps égaux. La dose journalière de folinate de calcium doit être adaptée en fonction de la toxicité hématologique du trimétrexate.

· Surdosage (peut éventuellement se produire avec des doses de trimétrexate d’environ 90 mg/m² sans administration concomitante de folinate de calcium) : après arrêt du trimétrexate, folinate de calcium par voie intraveineuse à 40 mg/m² toutes les 6 heures pendant 3 jours.

Toxicité du triméthoprime

· Après arrêt du triméthoprime, 3-10 mg/jour de folinate de calcium jusqu’à la récupération d’une numération sanguine normale.

Toxicité du pyriméthamine

· Dans le cas de doses élevées de pyriméthamine ou d’un traitement prolongé à faible doses, le folinate de calcium à 5 à 50 mg/jour doit être administré simultanément, basé sur les résultats de la numération sanguine périphérique.

Mode d’administration

Le folinate de calcium doit être uniquement administré par injection intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Des cas de décès ont été rapportés suite à l’administration d’acide folinique par voie intrathécale, suite à un surdosage intrathécal en méthotrexate.

En cas d’administration intraveineuse, il ne doit pas être injecté plus de 160 mg de folinate de calcium par minute en raison de la teneur en calcium dans la solution.

Pour la perfusion intraveineuse, le folinate de calcium peut être dilué avec une solution à 0,9 % de chlorure de sodium ou une solution à 5 % de glucose avant utilisation. Pour les instructions sur la dilution du produit avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité au folinate de calcium ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence en vitamine B12.

Lors de l'utilisation du folinate de calcium en association avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile pendant la grossesse ou l'allaitement, se référer à la rubrique 4.6 et au Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant du méthotrexate ou du 5-fluorouracile.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le folinate de calcium doit être uniquement administré par injection intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Des cas de décès ont été rapportés suite à l’administration d’acide folinique par voie intrathécale, suite à un surdosage intrathécal en méthotrexate.

Généralités

L’utilisation du folinate de calcium avec du méthotrexate ou du 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.

Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

Beaucoup de médicaments cytotoxiques (inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN tels que hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine) conduisent à des macrocytoses. De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l'acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, et les succinimides, il existe un risque d'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de l'antiépileptique. Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire une adaptation de la dose de l'antiépileptique, est recommandé pendant l'administration de folinate de calcium et après l'arrêt du traitement (voir aussi la rubrique 4.5).

Folinate de calcium /5-fluorouracile

Le folinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes. Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite davantage en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelle que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de 5-fluorouracile.

Le folinate de calcium ne doit généralement pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion intraveineuse. Pour plus d’information, voir la rubrique 6.2.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

Folinate de calcium /Méthotrexate

Pour des informations spécifiques sur la réduction de la toxicité du méthotrexate, veuillez-vous référer au RCP du méthotrexate.

Le folinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins. Les patients qui ont une élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et d’autres toxicités associées au méthotrexate (se référer au RCP du méthotrexate). La présence d’une insuffisance rénale pré-existante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à l’excrétion retardée du méthotrexate et peut augmenter le besoin de doses plus élevées, ou d’une utilisation plus prolongée du folinate de calcium.

Des doses excessives de folinate de calcium doivent être évitées, puisque cela peut compromettre l'activité antitumorale du méthotrexate, surtout dans les tumeurs SNC où le folinate de calcium s'accumule après des administrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique également une résistance au sauvetage folinique étant donné que les deux médicaments partagent le même système de transport.

Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l’intervalle de temps entre l’administration de méthotrexate et le sauvetage folinique augmente, plus l’efficacité du folinate de calcium pour contrecarrer la toxicité diminue.

La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagir avec le méthotrexate (par exemple tout médicament pouvant interférer avec l’élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l’albumine sérique) doit toujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoires ou des toxicités cliniques sont observées.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 3,3 mg (0,14 mmol) de sodium par ml.

Dose inférieure à 7 ml (70 mg) :

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Dose maximale de 500 mg/m², c’est-à-dire 850 mg (pour une surface corporelle moyenne de 1,7 m²) :

Ce médicament contient 280,5 mg de sodium par dose de 85 ml, ce qui équivaut à 14 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Lorsque le folinate de calcium est administré en association avec un antagoniste de l’acide folique (par exemple cotrimoxazole, pyriméthamine), l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite ou complétement neutralisée.

Le folinate de calcium peut diminuer l’effet des médicaments antiépileptiques : phénobarbital, primidone, phénytoïne, succinimides et peut augmenter la fréquence des convulsions (diminution des taux plasmatiques des médicaments anticonvulsivants inducteurs enzymatiques peut être observée du fait de l’augmentation du métabolisme hépatique dont les folates sont un des cofacteurs) (voir également les rubriques 4.4 et 4.8).

Il a été prouvé que l'administration concomitante de folinate de calcium et de 5-fluorouracile augmente l'efficacité et la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les études cliniques contrôlées conduites chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Aucune étude de toxicité sur la reproduction chez l’animal n’a été menée avec le folinate de calcium. Rien n'indique que l'acide folinique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu’en cas d’indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le fœtus. Si le traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse ou l’allaitement, il n’existe pas de limitation à l’utilisation du folinate de calcium pour diminuer leur toxicité ou pour contrecarrer leurs effets.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du folinate de calcium et du 5-fluorouracile.

Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du méthotrexate, d’autres antagonistes des folates et du 5-fluorouracile.

Allaitement

Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n'a pas été évalué. Le folinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il n’a pas été mis en évidence que le folinate de calcium ait un effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

La liste est présentée par classe de systèmes d’organes, par termes MedDRA et par fréquence en utilisant les catégories de fréquence suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Pour les deux indications thérapeutiques

Affections du système immunitaire

Très rare : réactions allergiques, y compris les réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques et urticaires.

Affections psychiatriques

Rare : insomnie, agitation et dépression après de fortes doses.

Affections du système nerveux

Rare : augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie (voir aussi rubrique 4.5).

Affections gastro-intestinales

Rare : affections gastro-intestinales après de fortes doses.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : de la fièvre a été observée après l'administration du folinate de calcium en tant que solution injectable.

Association avec le 5-fluorouracile

Généralement, le profil de sécurité dépend du régime appliqué de 5-fluorouracile étant donné l'accroissement des toxicités induites par le 5-fluorouracile :

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperammoniémie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : insuffisance de la moelle osseuse, y compris des cas d’issue fatale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : mucosite, y compris stomatite et chéilite. Des cas mortels sont survenus suite à une mucosite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : érythrodysesthésie palmoplantaire

Régime mensuel :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : vomissements et nausées.

Pas d’augmentation des autres toxicités induites par le 5-fluorouracile (p. ex. neurotoxicité).

Régime hebdomadaire :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : diarrhée avec de hauts degrés de toxicité et déshydratation, pouvant conduire à une hospitalisation voire même au décès.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu une dose de folinate de calcium significativement plus élevée que la dose recommandée. Cependant des quantités excessives de folinate de calcium peuvent annuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.

Lorsqu'un surdosage de l'association 5-fluorouracile et folinate de calcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doivent être suivies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agents de détoxification pour traitement antinéoplasique. Code ATC : V03AF03

Mécanisme d’action

Le folinate de calcium est le sel de calcium de l'acide 5-formyl tétrahydrofolique. C'est un métabolite actif de l'acide folinique et une coenzyme essentielle pour la synthèse des acides nucléiques dans les thérapies cytotoxiques.

Le folinate de calcium est aussi fréquemment utilisé pour diminuer la toxicité et contrecarrer l’action des antagonistes des folates tel que le méthotrexate. Le folinate de calcium et les antagonistes des folates partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport à l’intérieur des cellules, en stimulant la sortie des antagonistes des folates. Le folinate de calcium protège aussi les cellules des effets des antagonistes des folates par répétition de la réduction du nombre de folates.

Le folinate de calcium sert de source pré-réduite de l’acide folinique H4 ; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folates et être une source pour les différentes formes de coenzyme de l’acide folinique.

Le folinate de calcium est également fréquemment utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activité cytotoxique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clé impliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le folinate de calcium favorisent l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulaire, stabilisant ainsi le complexe 5FU-TS et augmentant l'activité.

Finalement, le folinate de calcium en intraveineux peut être administré pour la prévention et le traitement d’un déficit en folate quand celui-ci ne peut être évité ou corrigé par l’administration orale d’acide folinique. Cela peut être le cas lors d’une nutrition parentérale totale et des troubles sévères de malabsorption. Il est aussi indiqué pour le traitement des anémies mégaloblastiques dues à un déficit en acide folinique quand l’administration orale est impossible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration intramusculaire de la solution aqueuse, la disponibilité systémique est comparable à l'application intraveineuse. Cependant, les pics sériques (C_max) atteints sont plus bas.

Distribution

Le volume de distribution de l'acide folinique est inconnu.

Les pics sériques de la substance parente (acide D/L formyl-tétrahydrofolique, acide folinique) sont atteints après 10 minutes d’administration intraveineuse.

L'ASC pour le L-5-formyle-THF et le 5-méthyle-THF est respectivement de 28,4 ±3,5 mg.min/L et de 129±11 mg.min/L après une dose de 25 mg. L'isomère D inactif est présent en concentration supérieure au L-5-formyl- tétrahydrofolate.

Biotransformation

Le folinate de calcium est un mélange racémique où la forme L (L-formyl-tétrahydrofolate, L-5- formyl-THF) est l'énantiomère actif.

Le produit métabolique principal de l'acide folinique est l’acide 5-méthyle-tétrahydrofolique (5-méthyle- THF) qui est principalement produit dans le foie et la muqueuse intestinale.

Elimination

La demi-vie d'élimination est de 32 à 35 minutes pour la forme L active et de 352 à 485 minutes pour la forme D inactive, respectivement.

La demi-vie terminale totale des métabolites actifs est d'environ 6 heures (après administration intraveineuse et intramusculaire).

80 % à 90 % sont excrétés dans l'urine comme métabolites inactifs, 5- et 10-formyl-tétrahydrofolates, 5 % à 8 % sont excrétés dans les selles.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Il n’y a pas de données précliniques considérées comme pertinentes pour la sécurité clinique hormis les données incluses dans les autres rubriques de ce RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique dilué (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

Des incompatibilités ont été rapportées entre les formes injectables de folinate de calcium et les formes injectables de dropéridol, fluorouracile, foscarnet et méthotrexate.

Dropéridol

· Dropéridol 1,25 mg/0,5 ml avec du folinate de calcium 5 mg/0,5 ml : une précipitation immédiate a été observée après le mélange direct dans une seringue pendant 5 minutes à 25°C suivies de 8 minutes de centrifugation.

· Dropéridol 2,5 mg/0,5 ml avec du folinate de calcium 10 mg/0,5 ml : une précipitation immédiate a été observée quand les médicaments étaient injectés de manière séquentielle dans un raccord en Y, sans rinçage du bras Y entre les injections.

Fluorouracile

Généralement, le folinate de calcium ne doit pas être mélangé dans une même perfusion avec le fluorouracile parce qu’un précipité peut se former. Il a été démontré une incompatibilité entre le fluorouracile 50 mg/ml et le folinate de calcium 20 mg/ml, avec ou sans dextrose 5 % dans de l’eau, lorsque qu’ils sont mélangés en différentes quantités et stockés à 4°C, 23°C ou 32°C dans des récipients en chlorure de polyvinyle.

Cependant il a été démontré que le mélange 1:1 des solutions de folinate de calcium (10 mg/ml) et de fluorouracile (50 mg/ml) peut être compatible et stable pendant 48 heures, stocké à 32°C maximum et protégés de la lumière.

Foscarnet

La formation d’une solution jaune trouble a été rapportée lorsque le foscarnet 24 mg/ml est mélangé avec du folinate de calcium 20 mg/ml.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture :

2 ans.

Durée de conservation après dilution

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 28 jours entre 2°C et 8°C après dilution avec du chlorure de sodium à 0,9 % à des concentrations de 0,2 mg/ml et 4,0 mg/ml.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 4 jours entre 2°C et 8°C après dilution avec du glucose à 5 % à une concentration de 0,2 mg/ml et 28 jours entre 2°C et 8°C après une dilution à une concentration de 4,0 mg/ml.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si ce n’est pas le cas, la responsabilité des durées et des conditions de conservation en usage avant utilisation incombe à l'utilisateur et celles-ci ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à des températures comprises entre 2 et 8 °C, à moins qu'une dilution ait eu lieu dans des conditions aseptisées contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C).

Pour les conditions de conservation après dilution du produit, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

La solution pour injection/perfusion est conditionnée dans un flacon en verre brun de type I avec un bouchon gris en bromobutyle et une capsule en aluminium.

Dimensions des emballages

1, 5, 10 flacons de 3 ml

1, 5, 10 flacons de 5 ml

1 flacon de 10 ml

1 flacon de 20 ml

1 flacon de 35 ml

1 flacon de 50 ml

1 flacon de 100 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Avant administration, le folinate de calcium doit être inspecté visuellement. La solution pour injection / perfusion doit être une solution jaune claire. Si une apparence trouble ou des particules sont observées, la solution doit être jetée.

Dilution pour perfusion

Basée sur la dose recommandée pour le patient exprimée en mg, la quantité correspondante de solution pour injection /perfusion contenant 10 mg/ml de folinate de calcium est aseptiquement retirée du flacon et ensuite diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

Ce médicament est à utilisation unique. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 311 3 8 : Flacon de 3 mL en verre brun. Boîte de 1.

· 34009 301 311 4 5 : Flacon de 5 mL en verre brun. Boîte de 1.

· 34009 301 311 6 9 : Flacon de 10 mL en verre brun. Boîte de 1.

· 34009 301 311 7 6 : Flacon de 20 mL en verre brun. Boîte de 1.

· 34009 301 311 8 3 : Flacon de 35 mL en verre brun. Boîte de 1.

· 34009 301 311 9 0 : Flacon de 50 mL en verre brun. Boîte de 1.

· 34009 550 487 2 5 : Flacon de 100 mL en verre brun. Boîte de 1.

· 34009 550 487 3 2 : Flacon de 3 mL en verre brun. Boîte de 5.

· 34009 550 487 4 9 : Flacon de 3 mL en verre brun. Boîte de 10.

· 34009 550 487 5 6 : Flacon de 5 mL en verre brun. Boîte de 5.

· 34009 550 487 6 3 : Flacon de 5 mL en verre brun. Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 21/01/2021

Dénomination du médicament

FOLINATE DE CALCIUM EBEWE 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

Folinate de calcium

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FOLINATE DE CALCIUM EBEWE 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser FOLINATE DE CALCIUM EBEWE 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion ?

3. Comment utiliser FOLINATE DE CALCIUM EBEWE 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FOLINATE DE CALCIUM EBEWE 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

FOLINATE DE CALCIUM EBEWE est une solution contenant la substance active le folinate de calcium qui est l’un des médicaments de la classe appelée agents détoxifiants.

FOLINATE DE CALCIUM EBEWE est utilisé pour réduire les effets nocifs de certains médicaments anticancéreux ou si une dose trop importante a été administrée chez l’adulte et l’enfant. FOLINATE DE CALCIUM EBEWE agit contre les médicaments qui agissent contre l’acide folinique tel que le méthotrexate. Ceci est plus connu sous le nom de « sauvetage folinique».

FOLINATE DE CALCIUM EBEWE peut aussi être utilisé en association avec le 5-fluorouracile (un autre médicament contre le cancer).

Les injections de folinate de calcium sont également utilisées pour réduire les effets indésirables d’autres médicaments (une classe de médicaments appelés antagonistes de l’acide folinique). Par exemple les antagonistes de l’acide folinique sont :

· trimétrexate (un médicament antibiotique et anticancéreux),

· triméthoprime (un antibiotique),

· pyriméthamine (un médicament souvent utilisé pour traiter le paludisme).

Il peut aussi être utilisé pour traiter un surdosage de ces médicaments.

N’utilisez jamais FOLINATE DE CALCIUM EBEWE 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion :

· si vous êtes allergique au folinate de calcium ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6),

· si vous avez une diminution de nombre de vos globules rouges (anémie).

FOLINATE DE CALCIUM EBEWE ne doit pas vous être administré en association avec certains médicaments contre le cancer si vous êtes enceinte ou allaitez (votre médecin connait les médicaments concernés).

FOLINATE DE CALCIUM EBEWE doit être administré uniquement par injection intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré directement dans votre colonne vertébrale ou votre cerveau (voie intrathécale).

Avertissements et précautions

Prévenez votre médecin avant que FOLINATE DE CALCIUM EBEWE ne vous soit administré si vous avez :

· de l’épilepsie,

· un trouble du rein.

Prévenez votre médecin si vous développez l’un des symptômes suivants pendant votre traitement :

· diarrhée,

· inflammation de la bouche.

Autres médicaments et FOLINATE DE CALCIUM EBEWE 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

Par exemple :

· un traitement pour l’épilepsie,

· le 5-fluorouracile (un médicament contre le cancer),

· le cotrimoxazole (un antibiotique),

· la pyriméthamine (un traitement contre le paludisme).

Grossesse, allaitement et fertilité

FOLINATE DE CALCIUM EBEWE ne doit pas vous être administré en association avec le 5- fluorouracile pendant la grossesse ou l’allaitement car cela pourrait nuire au bébé.

FOLINATE DE CALCIUM EBEWE ne doit pas vous être administré avec le méthotrexate pendant la grossesse ou l’allaitement que si votre médecin pense que c’est nécessaire.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n’y a pas de preuve que le FOLINATE DE CALCIUM EBEWE affecte votre capacité à conduire ou à utiliser des machines.

FOLINATE DE CALCIUM EBEWE contient du sodium

Ce médicament contient 3,3 mg (0,14 mmol) de sodium par ml.

Dose inférieure à 7 ml (70 mg) :

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Dose maximale de 500 mg/m², c’est-à-dire 850 mg (pour une surface corporelle moyenne de 1.7 m²) :

Ce médicament contient 280,5 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) dans chaque dose maximale de 85 ml. Cela équivaut à 14 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

FOLINATE DE CALCIUM EBEWE peut uniquement vous être administré par un médecin ou une infirmière sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de chimiothérapie. FOLINATE DE CALCIUM EBEWE peut être administré par injection ou perfusion dans une veine, ou en injection dans un muscle.

La dose dépend de la surface corporelle, du type de traitement anticancéreux utilisé et d’autres traitements que vous pouvez recevoir.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez immédiatement votre médecin

· si vous avez une réaction allergique sévère – vous pouvez présenter une éruption brusque qui démange (urticaire), un gonflement des mains, pieds, chevilles, lèvres, du visage, de la bouche ou de la gorge (ce qui peut entraîner des difficultés au niveau de la déglutition ou de la respiration), et vous pouvez avoir le sentiment que vous allez vous évanouir. Il s’agit d’un effet indésirable sévère. Contacter immédiatement votre médecin.

Cet effet indésirable est très rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000).

Autres effets indésirables :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· fièvre.

Rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· troubles du sommeil (insomnie),

· agitation,

· dépression,

· problèmes au niveau du système digestif,

· une augmentation des convulsions (crises) chez les patients épileptiques.

Si vous recevez FOLINATE DE CALCIUM EBEWE en association avec un médicament contre le cancer contenant des fluoropyrimidines, il est plus probable que vous présentiez les effets indésirables suivants de cet autre médicament :

Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) :

· nausées,

· vomissements,

· diarrhées sévères,

· déshydratation pouvant être provoquée par la diarrhée,

· inflammation de la muqueuse intestinale et buccale (des situations mortellement graves sont survenues),

· réduction du nombre de globules rouges (incluant des situations mortellement graves).

Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· rougeur et gonflement des paumes ou des plantes du pied pouvant mener à une desquamation de la peau (syndrome main-pied).

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· élévation du taux d’ammoniaque dans le sang.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).

Les informations concernant les conditions de conservation et la durée d’utilisation de FOLINATE DE CALCIUM EBEWE après dilution pour perfusion sont décrites dans les informations pour les professionnels de santé à la fin de cette notice.

Ne pas utiliser ce médicament si vous remarquez un aspect trouble ou des particules dans la solution.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient FOLINATE DE CALCIUM EBEWE 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion  

· La substance active est : le folinate de calcium

Un ml de la solution pour injection/perfusion contient 10 mg d’acide folinique sous forme de folinate de calcium.

· Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, eau pour préparation injectable, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique dilué.

Qu’est-ce que FOLINATE DE CALCIUM EBEWE 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

FOLINATE DE CALCIUM EBEWE est une solution claire, jaunâtre.

Elle est conditionnée dans des flacons en verre brun avec des bouchons en caoutchouc et des capsules en aluminium.

Boite de 1, 5, 10 flacons de 3 ml ou 1, 5, 10 flacons de 5 ml ou 1 flacon de 10 ml ou 1 flacon de 20 ml ou 1 flacon de 35 ml ou 1 flacon de 50 ml ou 1 flacon de 100 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

Fabricant  

EBEWE PHARMA GES.M.B.H. NFG.KG

MONDSEESTRASSE 11

A-4866 UNTERACH AM ATTERSEE

AUTRICHE

SANDOZ GMBH

BIOCHEMIESTRASSE 10

KUNDL 6250

AUTRICHE

SALUTAS PHARMA GMBH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Sachsen-Anhalt

Allemagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Mode d’emploi/manipulation

Pour les perfusions intraveineuses, FOLINATE DE CALCIUM EBEWE peut être diluée avant utilisation avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de glucose à 5 % (voir les conditions et la durée de conservation).

FOLINATE DE CALCIUM EBEWE doit être inspectée visuellement avant d’être utilisée. La solution pour injection ou perfusion doit être une solution claire jaunâtre. En cas d’aspect trouble ou de particules, la solution doit être jetée.

Incompatibilités

Des incompatibilités ont été rapportées entre les formes injectables de folinate de calcium et les formes injectables de dropéridol, fluorouracile, foscarnet et méthotrexate.

Dropéridol

· Dropéridol 1,25 mg/0,5 ml avec du folinate de calcium 5 mg/0,5 ml ; une précipitation immédiate a été observée après le mélange direct dans une seringue pendant 5 minutes à 25°C suivies de 8 minutes de centrifugation.

· Dropéridol 2,5 mg/0,5 ml avec du folinate de calcium 10 mg/0,5 ml : une précipitation immédiate a été observée quand les médicaments étaient injectés de manière séquentielle dans un raccord en Y, sans rinçage du bras Y entre les injections.

Fluorouracile

Généralement, le folinate de calcium ne doit pas être mélangé dans une même perfusion avec le fluorouracile parce qu’un précipité peut se former. Il a été démontré une incompatibilité entre le fluorouracile 50 mg/ml et le folinate de calcium 20 mg/ml, avec ou sans dextrose 5 % dans de l’eau, lorsque qu’ils sont mélangés en différentes quantités et stockés à 4°C, 23°C ou 32°C dans des récipients en chlorure de polyvinyle.

Cependant il a été démontré que le mélange 1:1 des solutions de folinate de calcium (10 mg/ml) et de fluorouracile (50 mg/ml) peut être compatible et stable pendant 48 heures, stocké à 32°C maximum et protégé de la lumière.

Foscarnet

La formation d’une solution jaune trouble a été rapportée lorsque le foscarnet 24 mg/ml est mélangé avec du folinate de calcium 20 mg/ml.

Mode d’administration

Le folinate de calcium doit être uniquement administré par injection intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Un décès a été rapporté lorsque l’acide folinique a été administré par voie intrathécale, suite à un surdosage intrathécal en méthotrexate.

En cas d’administration intraveineuse, il ne doit pas être injecté plus de 160 mg de folinate de calcium par minute en raison de la teneur en calcium dans la solution.

Condition de conservation

A conserver au réfrigérateur (2°C – 8°C).

Durée de conservation

Ce médicament est à utilisation unique. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Avant ouverture :

2 ans.

Durée de conservation après dilution

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 28 jours entre 2°C et 8°C après dilution avec du chlorure de sodium à 0,9 % à des concentrations de 0,2 mg/ml et 4,0 mg/ml.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 4 jours entre 2°C et 8°C après dilution avec du glucose à 5 % à une concentration de 0,2 mg/ml et 28 jours entre 2°C et 8°C après une dilution à une concentration de 4,0 mg/ml.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si ce n’est pas le cas, la responsabilité des durées et des conditions de conservation en usage avant utilisation incombe à l'utilisateur et celles-ci ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à des températures comprises entre 2 et 8°C, à moins qu'une dilution ait eu lieu dans des conditions aseptisées contrôlées et validées.