FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL
Informations pratiques
- Prescription : prescription et délivrance subordonnées à l'obtention du résultat du dépistage d'un déficit en DPD
- Format : solution à diluer pour perfusion
- Date de commercialisation : 11/04/1997
- Statut de commercialisation : Autorisation active
- Code européen : Pas de code européen
- Pas de générique
- Laboratoires : TEVA SANTE
Les compositions de FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL
| Format | Substance | Substance code | Dosage | SA/FT |
|---|---|---|---|---|
| Solution | FLUOROURACILE | 1931 | 5000,00 mg | SA |
* « SA » : principe actif | « FT » : fraction thérapeutique
Les différents formats (emballages) de vente de ce médicament :
1 flacon(s) en verre de 100 ml
- Code CIP7 : 5604346
- Code CIP3 : 3400956043460
- Prix : prix non disponible
- Date de commercialisation : 23/12/2015
- Remboursement : Pas de condition de remboursement
- Taux de remboursement : taux de remboursement non disponible
Caractéristiques :
ANSM - Mis à jour le : 02/12/2021
FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fluorouracile...................................................................................................................... 5000 mg
Pour un flacon de 100 mL.
Excipient(s) à effet notoire : sodium.
Chaque mL de la solution contient 8,22 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
· Adénocarcinomes digestifs évolués.
· Cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.
· Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes.
· Adénocarcinomes ovariens.
· Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et œsophagiennes.
4.2. Posologie et mode d'administration
L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 4.4 et 6.6.).
La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien (voir rubrique 4.4).
Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusion I.V continue (voir rubrique 4.4).
Posologie
· En monothérapie :
Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/jour, 3 à 6 jours par mois en perfusion IV d'une heure environ.
· En association à d'autres cytotoxiques :
300 à 600 mg/m2/jour, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.
· Plus exceptionnellement :
o Fluorouracile peut être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire ;
o Il est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.
Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés. La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.
La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants :
· intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant le traitement,
· troubles graves de la fonction hépatique,
· lorsque les troubles de l'hématopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2 000 à 3 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 100 000 plaquettes par mm3.
Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. Une dose initiale réduite peut être proposée chez les patients présentant un déficit partiel en DPD. La réduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive (voir rubrique 4.4).
Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile
Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant les effets indésirables et en améliorant l’efficacité. L’ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L (voir rubrique 4.4).
Ajustements posologiques en cours de traitement
Généralités
La nécessité d’un ajustement posologique ou d’un arrêt de traitement dépend de la survenue des effets indésirables.
La réintroduction du traitement pourra être envisagée en fonction des paramètres biologiques et cliniques.
Pendant la perfusion
La survenue de manifestations cardiaques (ex. douleurs thoraciques) pendant l’administration doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de fluorouracile. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée (voir rubrique 4.4).
Hématologie
Une interruption de traitement doit être envisagée en cas de toxicité hématologique, telle qu’une granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3 (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique et/ou rénale
Le fluorouracile doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale, notamment en raison d’un risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopathie hyperammoniémique. Une réduction de dose peut être envisagée chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Stomatite et/ou diarrhées
La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes ; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragie quelle qu'en soit la localisation (voir rubrique 4.4).
Encéphalopathie
En cas de survenue d’une encéphalopathie, interrompre immédiatement le traitement (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Voie intraveineuse.
Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Pour les modalités de dilution, voir la rubrique 6.6.
Ne pas administrer par voie intramusculaire.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4).
· Femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6).
· Malades en mauvais état nutritionnel.
· Hypoplasie médullaire.
· Infection potentiellement sévère.
· En association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5).
· Traitement récent ou concomitant avec la brivudine (voir rubriques 4.4 et 4.5 pour les interactions médicamenteuses).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le fluorouracile doit être prescrit et administré par un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux, et en capacité d’instaurer un suivi régulier des paramètres cliniques, biochimiques, hématologiques pendant et après l’administration (voir rubrique 4.2).
La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes ; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragie quelle qu'en soit la localisation (voir rubrique 4.2).
Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3 (voir rubrique 4.2).
Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traité préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la mœlle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisant hépatique ou rénal (voir rubrique 4.2).
Cardiotoxicité
Une cardiotoxicité a été associée au traitement par fluoropyrimidine, notamment : infarctus du myocarde, angor, arythmies, myocardite, choc cardiogénique, mort subite, cardiomyopathie provoquée par le stress (syndrome de Takotsubo) et modifications électrocardiographiques (y compris de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces effets indésirables sont plus fréquents chez les patients recevant une perfusion continue de 5-fluorouracile que chez ceux recevant une injection bolus. Les antécédents de coronaropathie sont susceptibles de constituer un facteur de risque pour certains effets indésirables cardiaques. La prudence est donc de mise lorsque le traitement est administré à des patients ayant présenté des douleurs thoraciques au cours de cycles de traitement antérieurs, ou chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par fluorouracile. En cas de cardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu.
La survenue de manifestations cardiaques (ex. douleurs thoraciques) au cours de l’administration doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée (voir rubrique 4.2).
Encéphalopathie
Des cas d’encéphalopathie (y compris encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie), syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible [SEPR]) associés au traitement par 5-fluorouracile ont été rapportés après la mise sur le marché du médicament. Les signes ou symptômes de l’encéphalopathie sont : altération de l’état mental, confusion, désorientation, coma ou ataxie. Si un patient développe l’un quelconque de ces symptômes, il faut immédiatement interrompre le traitement et mesurer les taux sériques d’ammoniaque. En cas d’hyperammoniémie, un traitement hypoammoniémant doit être instauré. L’encéphalopathie hyperammoniémique survient souvent en même temps qu’une acidose lactique.
La prudence s’impose lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d’insuffisance rénale et/ou hépatique. Les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles d’être exposés à un risque accru d’hyperammoniémie et d’encéphalopathie hyperammoniémique (voir rubrique 4.2).
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale associés au traitement par fluorouracile ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Les patients présentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale (par exemple, présentant une insuffisance rénale, une hyperuricémie, une charge tumorale élevée, une progression rapide) doivent être étroitement surveillés. Des mesures préventives (par exemple, hydratation, correction des taux élevés d’acide urique) doivent être envisagées.
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
L’activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d’effets indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple : stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennent généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.
Déficit complet en DPD
Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d’effets indésirables engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale et ne doivent pas être traités par FLUOROURACILE TEVA (voir rubrique 4.3).
Déficit partiel en DPD
Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru d’effets indésirables graves et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.
Recherche de déficit en DPD
Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par FLUOROURACILE TEVA, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d’analyse avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte.
Caractérisation génotypique du déficit en DPD
La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement au traitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.
Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l’activité enzymatique. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru d’effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.
Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer une absence complète ou pratiquement complète d’activité enzymatique de la DPD.
Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d’effets indésirables graves lorsqu’ils sont traités par des fluoropyrimidines.
La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d’environ 1 %, 1,1 % pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.
Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d’autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d’origine africaine, afro-américaine ou asiatique.
Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d’uracile (U), le substrat endogène de la DPD.
Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru d’effets indésirables. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d’uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥ 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru d’effets indésirables provoqués par les fluoropyrimidines.
Un taux sanguin d’uracile ≥ 150 ng/ml doit être considéré comme une indication d’un déficit complet en DPD et être associé à un risque d’effets indésirables engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines.
Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile
Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant les effets indésirables et en améliorant l’efficacité. L’ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L (voir rubrique 4.2).
Utilisation concomitante à risque
La brivudine ne doit pas être administrée en association avec le fluorouracile. Des cas d’issue fatale ont été rapportés suite à cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être respectée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.5).
En cas d’administration accidentelle de brivudine à des patients traités par le fluorouracile, tous les traitements doivent être arrêtés et des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité du fluorouracile. Une hospitalisation immédiate est recommandée, ainsi que toutes les mesures doivent être prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Ce médicament est déconseillé en association avec les antivitamines K, l’olaparib et la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne). Si l'association avec les antivitamines K ne peut pas être évitée, contrôler plus fréquemment l’INR, et adapter la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et jusqu’à au moins 8 jours après son arrêt (voir rubrique 4.5).
Précautions d'emploi
La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien. Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5-FU, lors d'une perfusion IV continue (voir rubrique 4.2).
Excipient
Sodium
Ce médicament contient 8.22 mg de sodium par mL ce qui équivaut à 0.41% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g de sodium pour un adulte.
Pour une posologie maximale journalière de 600 mg/m2 et pour une surface corporelle moyenne de 1.8 m2, ce médicament contient 177.55 mg de sodium, ce qui équivaut à 8.88% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g de sodium pour un adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Brivudine
Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (par ex. capécitabine, 5-Fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydropyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que le fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.4). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine, et le début du traitement par le fluorouracile. Le traitement par brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile.
+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Association contre-indiquée et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir section 4.3).
Associations déconseillées
+ Antivitamines K
Augmentation importante de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Si l'association ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et jusqu’à au moins 8 jours après son arrêt.
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, Fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Olaparib
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.
Associations à prendre en compte
+ Interféron alpha
Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du 5-FU.
+ Agents déprimant la mœlle osseuse, radiothérapie
Effet additif sur la dépression de la fonction médullaire : une réduction de la posologie peut être nécessaire en cas de traitement concomitant ou consécutif.
+ Folinate de calcium
Le folinate de calcium peut majorer les effets thérapeutiques et toxiques du fluorouracile.
+ Métronidazole, ornidazole
Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.
+ Flucytosine
Augmentation du risque de toxicité hématologique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les femmes et les hommes
Le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur le fœtus quand il est administré chez la femme enceinte. En conséquence, les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ou le devenir durant le traitement par le fluorouracile et doivent donc utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.
Le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur la spermatogénèse. Il est conseillé aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace durant le traitement et pendant les 6 mois suivant l'arrêt du traitement au fluorouracile.
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du fluorouracile chez les femmes enceintes. Cependant, en considérant son mécanisme d'action, le fluorouracile peut avoir des effets délétères sur le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte.
L'utilisation de fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Le passage du fluorouracile et de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connu. Un risque chez le nouveau-né ne peut être exclu.
L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement au fluorouracile (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les effets du fluorouracile sur la fertilité ne sont pas connus. Cependant, en considérant son mécanisme d'action, le fluorouracile est susceptible d’interférer avec la gamétogenèse.
Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement par fluorouracile et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Très fréquent : infections.
Peu fréquent : sepsis.
Affections du système immunitaire
Très fréquent : immunosuppression.
Rare : réaction anaphylactique, choc anaphylactique.
Fréquence indéterminée : hypersensibilité.
Affections endocriniennes
Rare : augmentation du taux sérique de T4 (thyroxine totale) et de T3 (triiodothyronine totale).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : hyperuricémie.
Fréquence indéterminée : acidose lactique, syndrome de lyse tumorale.
Affections psychiatriques
Peu fréquent : euphorie.
Rare : confusion.
Très rare : désorientation.
Affections gastro-intestinale
Très fréquent : stomatite, œsophagite, mucite, pharyngite, proctite, diarrhée aqueuse (voir rubrique 4.4), anorexie, nausées, vomissements.
Peu fréquent : ulcération gastro-intestinale, hémorragies digestives.
Fréquence indéterminée : pneumatose intestinale.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : lésion hépatocellulaire.
Très rare : nécrose hépatique.
Fréquence indéterminée : hépatotoxicité, cholécystite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome mains-pieds).
Peu fréquent : dermatite, exanthème, rash, urticaire, altérations cutanées (par exemple : peau sèche, fissure, érosion, érythème, éruption maculo-papulaire prurigineuse, hyperpigmentation, hypopigmentation), hyperpigmentation striée ou dépigmentation près des veines, photosensibilisation, anomalies des ongles (par exemple : décoloration, hyperpigmentation, dystrophie, sensibilité ou inflammation du lit des ongles, onycholyse).
Fréquence indéterminée : lupus érythémateux cutané.
Affections cardiaques
Très fréquent : ischémie ou symptômes semblables à une cardiomyopathie, anomalies de l'ECG.
Fréquent : douleurs de poitrine semblables à une angine de poitrine.
Peu fréquent : arythmie, infarctus du myocarde, tachycardie, ischémie myocardique, myocardite, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dilatée, choc cardiaque.
Très rare : arrêt cardiaque, mort subite.
Fréquence indéterminée : péricardite, cardiomyopathie provoquée par le stress (syndrome de Takotsubo).
Affections vasculaires
Peu fréquent : hypotension.
Rare : ischémie cérébrale intestinale et périphérique, syndrome de Raynaud, thrombophlébite, thromboembolie, vascularite.
Fréquence indéterminée : bouffées de chaleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : bronchospasme.
Peu fréquent : epistaxis, dyspnée.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : myelosuppression (Début: 7-10 jours, Nadir: 9-14 jours; Récupération: 21-28 jours), neutropénie, neutropénie fébrile, pancytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, agranulocytose.
Affection du système nerveux
Peu fréquent : nystagmus, céphalées, vertiges, symptômes de type parkinsonien, signes pyramidaux, somnolence.
Rare : neuropathie périphérique.
Très rare : leucoencéphalopathie y compris ataxie, syndrome cérébelleux aigu, dysarthrie, désorientation, myasthénie, aphasie, convulsions ou coma.
Fréquence indéterminée : encéphalopathie hyperammoniémique, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
Affections oculaires
Fréquent : conjonctivite.
Peu fréquent : hypersécrétion lacrymale, dacryosténose, vision floue, perturbation des mouvements oculaires, névrite optique, photophobie, diplopie, blépharite, ectropion, baisse d'acuité visuelle.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : épuisement, pyrexie, faiblesse générale, asthénie.
Peu fréquent : déshydratation.
Fréquence indéterminée : extravasation.
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent : troubles de la spermatogenèse et de l'ovulation.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : insuffisance rénale.
Investigations
Fréquence indeterminée : Augmentation de la thyroxine, augmentation de la tri-iodothyronine, signes ECG d'ischémie myocardique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr
Le triacétate d'uridine est un antidote spécifique pour le traitement du surdosage par 5-fluorouracile ou pour le traitement des toxicités sévères précoces. Il doit être administré dans les 96 heures suivant la fin de la perfusion de 5-fluorouracile. Si le triacétate d'uridine n'est pas disponible, le traitement est symptomatique et accompagné de soins de support.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Afin de mieux comprendre l'activité de fluorouracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide :
· d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire ;
· d'autre part, en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires. Ainsi, le fluorouracile exerce plusieurs effets antimétaboliques :
o tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5'-monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate, se lie à la thymidilate-synthétase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN qui freine la prolifération cellulaire ;
o d'autre part, il est phosphorylé et triphophate (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de coenzymes inefficaces et de ribosomes immatures ;
o enfin, le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
· sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à. croissance rapide (mœlle ; muqueuse intestinale) : à la 4ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celle des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de fluorouracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit ; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables ;
· son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée, alpha fluoro-alpha-alanine...). Environ 15 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est a priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie. Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.
Le 5-fluorouracile est catabolisé par l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2), qui est bien moins toxique. La dihydropyrimidinase coupe le cycle pyrimidique pour produire de l’acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). Enfin, la β-uréido-propionase coupe le FUPA pour produire l’ α-fluoro-β- alanine (FBAL) qui est éliminée dans l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l’étape limitant la vitesse du processus. Un déficit en DPD peut entraîner une augmentation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d'autres solutions ou médicaments dans la même perfusion à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Avant ouverture : 2 ans.
Après dilution : La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 8 heures.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant ouverture : A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C.
Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l'apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
100 mL en flacon (verre de type I) de 125 mL avec bouchon chlorobutyle. Boîte de 1.
100 mL en flacon (verre de type I) de 119 mL avec bouchon chlorobutyle. Boîte de 1.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
· S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.
Dilutions :
15 mL de solution injectable peuvent être mélangés à 250 mL des solutions suivantes :
· chlorure de sodium à 0,9 %
· glucose à 5 %,
· glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,
· solution de Ringer,
· solution de Hartmann,
· lévulose à 5 % dans du glucose.
Modalité de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masque de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champ de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 560 434 6 0 : 100 mL en flacon (verre de type I). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription et délivrance subordonnées à l’obtention du résultat du dépistage d’un déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription « résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cette mention lors de la dispensation.
Notice :
ANSM - Mis à jour le : 02/12/2021
FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion
Fluorouracile
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
1. Qu'est-ce que FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion ?
3. Comment utiliser FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique cytostatique - code ATC : L01BC02.
Ce médicament est préconisé pour le traitement de certaines maladies du tractus gastro-intestinal, des bronches, du sein et des ovaires.
· si vous êtes allergique au fluorouracile ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,
· si vous savez que vous n’avez aucune activité de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (déficit complet en DPD),
· grossesse ou allaitement,
· malades en mauvais état nutritionnel,
· insuffisance médullaire (niveaux bas de globules blancs et de plaquettes dans le sang),
· infection sévère,
· en association avec un vaccin vivant atténué (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et pendant les 6 mois suivants l’arrêt de la chimiothérapie,
· la brivudine prise dans les 4 dernières semaines (dans le traitement du zona ou varicelle).
Avertissements et précautions
Avertissements
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion
· si vous savez que vous avez un déficit partiel de l’activité de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),
· si un membre de votre famille a un déficit partiel ou complet de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),
· si vous avez des problèmes cardiaques. Informez votre médecin si vous ressentez des douleurs dans la poitrine pendant le traitement.
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
Le déficit en DPD est une condition génétique qui n’est habituellement pas associée à des problèmes de santé excepté si vous recevez certains médicaments. Si vous avez un déficit en DPD et que vous prenez FLUOROURACILE TEVA, vous êtes exposé(e) à un risque accru d’apparition d’effets indésirables sévères (mentionnés à la rubrique 4, « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).
Il est recommandé de rechercher un éventuel déficit en DPD avant de commencer le traitement. Vous ne devez pas prendre FLUOROURACILE TEVA si vous n’avez aucune activité de cette enzyme. Si vous avez une activité enzymatique réduite (déficit partiel), votre médecin peut vous prescrire une dose réduite. Si vous obtenez des résultats négatifs aux tests de recherche d’un déficit en DPD, des effets indésirables sévères et menaçants le pronostic vital peuvent quand même se produire.
Encéphalopathie
Contactez immédiatement votre professionnel de la santé si vous présentez les signes ou symptômes suivants : confusion, désorientation, ou autre altération de l’état mental d’apparition récente, difficultés avec l’équilibre ou la coordination, troubles visuels. Il pourrait s’agir de signes d’une encéphalopathie qui est susceptible d’évoluer vers un coma et le décès en l’absence de traitement.
Précautions
Une surveillance médicale stricte doit être assurée. Des contrôles sanguins réguliers et périodiques (commençant avant la prescription) sont indispensables.
Le fluorouracile en solution injectable n'est utilisable que par voie intraveineuse stricte en perfusion. Exceptionnellement d'autres voies peuvent être utilisées.
Si vous présentez l’une des réactions listées ci-dessous, contactez immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé :
· diminution importante des globules blancs ou des plaquettes qui augmente le risque d’infection et de complications,
· insuffisance rénale et/ou hépatique qui augmente notamment le risque d’encéphalopathie,
· l'apparition de stomatite et surtout de diarrhée qui impose l'arrêt du traitement.
EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.
Enfants
Sans objet.
Autres médicaments et FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion
Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance. Ceci est extrêmement important car l’utilisation de plusieurs médicaments à la fois peut augmenter ou diminuer l’effet de ces médicaments.
Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE, sauf avis contraire de votre médecin :
· en association avec les vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie,
· la brivudine prise dans les 4 dernières semaines (dans le traitement du zona ou varicelle).
Vous ne devez pas prendre la brivudine (un médicament antiviral pour le traitement du zona ou de la varicelle) en même temps que le traitement par fluorouracile (y compris la période de pause où aucun comprimé de fluorouracile n’est pris).
Si vous avez pris de la brivudine, vous devez attendre au moins 4 semaines après l’arrêt de la brivudine pour commencer à prendre le fluorouracile. Voir rubrique « N'utilisez jamais FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion dans les cas suivants ».
Ce médicament est déconseillé avec :
· la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne),
· les antivitamines K,
· l’olaparib.
A prendre en compte :
· interféron alpha: augmentation de la toxicité gastro-intestinale du 5-FU,
· métronidazole, ornidazole: augmentation de la toxicité du fluorouracile,
· flucytosine,
· médicaments immunosuppresseurs,
· acide folinique.
FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons
Sans objet.
Grossesse, allaitement et fertilité
L'utilisation du fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d'allaitement.
Une contraception efficace est recommandée chez la femme en âge de procréer pendant et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement par FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, si vous êtes un homme ayant une partenaire féminine en âge de procréer, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement par FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion, et dans les 6 mois suivant son arrêt. Demandez conseil à votre médecin concernant la conservation de sperme avant de débuter votre traitement en raison du risque de stérilité irréversible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Sans objet.
FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion contient du sodium
Avant de recevoir FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion, informez votre médecin si vous suivez un régime pauvre en sel. Pour une posologie maximale journalière de 600 mg/m2 et pour une surface corporelle moyenne de 1,8 m2, ce médicament contient 177,55 mg de sodium, ce qui équivaut à 8,88% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé pour un adulte.
En monothérapie :
Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/j, 3 à 6 jours par mois en perfusion intraveineuse (IV) d’une heure environ.
En association à d’autres cytotoxiques :
Les doses unitaires usuelles sont comprises entre 300 et 600 mg/m2 par jour en cures de 2 à 5 jours tous les 21 à 28 jours.
Plus exceptionnellement :
· le Fluorouracile peut être administre en perfusion infra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire ;
· le Fluorouracile est parfois utilise en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.
La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.
Mode et voie d'administration
Par voie intraveineuse, le produit s'administre dans une perfusion de sérum physiologique ou de sérum glucosé, d'une durée qui ne doit pas être inférieure à 60 minutes.
Dilutions :
15 mL de solution injectable peuvent être mélangés à 250 mL des solutions suivantes :
· chlorure de sodium à 0,9 %,
· glucose à 5 %,
· glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,
· solution de Ringer,
· solution de Hartmann,
· lévulose à 5 % dans du glucose.
Ne pas administrer par voie intramusculaire.
Incompatibilités :
Il existe une incompatibilité physicochimique du 5 fluorouracile avec les solutions de morphine et de levofolinate de calcium (apparition de précipités).
Si vous avez utilisé plus de FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion que vous n’auriez dû
Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Dans ce cas, le traitement par fluorouracile sera impérativement arrêté. Le triacétate d'uridine est un antidote spécifique pour le traitement du surdosage par 5-fluorouracile ou pour le traitement des toxicités sévères précoces. Il doit être administré dans les 96 heures suivant la fin de la perfusion de 5-fluorouracile. Si le triacétate d'uridine n'est pas disponible, le traitement est symptomatique et accompagné de soins de support.
Si vous oubliez d’utiliser FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion
Si vous arrêtez d’utiliser FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion
Sans objet.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Prévenez immédiatement votre médecin en cas d’apparition de l’un quelconque des effets suivants :
· réaction allergique sévère – vous pouvez présenter une éruption cutanée soudaine accompagnée de démangeaisons (urticaire), un gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres de la bouche ou de la gorge (qui peut vous occasionner des difficultés pour déglutir ou pour respirer), et vous pouvez avoir l’impression que vous allez vous évanouir
· atteinte cardiaque : douleurs dans la poitrine ou essoufflement
· stomatite ou mucite : votre bouche devient douloureuse et/ou présente des aphtes
· réaction cutanée pied-main : engourdissement, picotements ou tremblements au niveau des mains ou des pieds
· diarrhées
· infection en lien avec une atteinte des cellules sanguines : signes d’infection (fièvre, rougeur, douleur) en lien avec une diminution des globules blancs
· encéphalopathie : sensation de confusion mentale ou de perdre l’équilibre, problèmes de coordination dans les bras et les jambes, difficultés d’élocution et de réflexion, problèmes visuels/de mémoire
Effets très fréquents : peuvent toucher plus d’1 personne sur 10
· Infections
· Suppression des défenses immunitaires de l’organisme (immunosuppression)
· Excès d’acide urique dans le sang (hyperuricémie)
· Inflammation de la muqueuse de la bouche (stomatite)
· Inflammation de l’œsophage (œsophagite)
· Inflammation de la muqueuse des viscères (mucite)
· Inflammation du pharynx (pharyngite)
· Inflammation du rectum (proctite)
· Diarrhée aqueuse
· Perte d’appétit (anorexie)
· Nausées, vomissements
· Chute de cheveux (alopécie)
· Réaction cutanée mains-pieds (Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire)
· Diminution d’apport de sang (Ischémie) ou symptômes semblables à une maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie), anomalies de l'électrocardiogramme (ECG)
· Contraction brusque et involontaire des muscles des bronches (bronchospasme)
· Diminution plus ou moins sévère des éléments figurés (globules rouges, globules blancs, plaquettes) du sang (myelosuppression)
· Diminution de certains globules blancs (neutropénie), faible nombre de globules blancs accompagné de fièvre, diminution de tous les éléments du sang (pancytopénie), quantité insuffisante de globules blancs dans le sang (leucopénie), taux anormalement bas de plaquettes (thrombocytopénie), diminution des globules rouges (anémie), chute importante du nombre de certains globules blancs (agranulocytose)
· Epuisement, fièvre, faiblesse générale, fatigue (asthénie)
Effets fréquents : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10
· Douleurs de poitrine semblables à une angine de poitrine
· Conjonctivite
Effets peu fréquents : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100
· Sepsis
· Euphorie
· Ulcération gastro-intestinale, hémorragies digestives
· Lésion hépatocellulaire
· Dermatite, exanthème, rash, urticaire, altérations de la peau (par exemple : peau sèche, fissure, érosion, érythème, éruption maculo-papulaire prurigineuse, hyperpigmentation, hypopigmentation), hyperpigmentation striée ou dépigmentation près des veines, réaction anormalement exagérée de la peau à la lumière solaire suite à une prise médicamenteuse (photosensibilisation), anomalies des ongles (par exemple : décoloration, hyperpigmentation, dystrophie, sensibilité ou inflammation du lit des ongles, onycholyse)
· Arythmie, infarctus du myocarde, accélération du rythme cardiaque (tachycardie), défaut d’oxygénation du cœur (ischémie myocardique), inflammation du muscle cardiaque (myocardite), insuffisance cardiaque, maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie dilatée), choc cardiaque
· Hypotension
· Saignement de nez (épistaxis), difficulté respiratoire (dyspnée)
· Mouvements involontaires des yeux (nystagmus), céphalées, vertiges, symptômes de type parkinsonien, signes cliniques d’origine neurologique (signes pyramidaux), somnolence
· Larmoiement excessif (hypersécrétion lacrymale), blocage de la production de larmes (dacryosténose), vision floue, perturbation des mouvements oculaires, névrite optique, gêne visuelle à la lumière (photophobie), vision double (diplopie), inflammation des paupières (blépharite), relâchement de la paupière inférieure (ectropion), baisse d'acuité visuelle
· Troubles de la spermatogenèse et de l'ovulation
· Insuffisance rénale
· Déshydratation
Effets rares : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 1000
· Réaction anaphylactique, choc anaphylactique
· Augmentation des taux dans le sang des hormones thyroïdiennes T4 (thyroxine totale) et T3 (triiodothyronine totale)
· Confusion
· Diminution d’apport sanguin (ischémie) au niveau cérébral, intestinal et périphérique, trouble chronique de la circulation du sang au niveau des extrémités (syndrome de Raynaud), obstruction d’une veine par un caillot (thrombophlébite), thromboembolie, inflammation de la paroi des vaisseaux sanguins (vascularite)
· Trouble touchant les nerfs périphériques (neuropathie périphérique)
Effets très rares : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000
· Désorientation
· Destruction massive des cellules du foie (nécrose hépatique)
· Arrêt cardiaque, mort subite
· Lésions au niveau de la substance blanche du cerveau (leucoencéphalopathie) incluant des troubles de la coordination des mouvements d’origine neurologique (ataxie), symptômes liés à une lésion au niveau du cervelet (syndrome cérébelleux aigu), troubles de la parole (dysarthrie), désorientation, fatigue musculaire (myasthénie), perte de l’usage du langage (aphasie), convulsions ou coma
Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles
· Hypersensibilité
· Bouffées de chaleur
· Toxicité au niveau du foie (hépatotoxicité)
· Inflammation de la vésicule biliaire (cholécystite)
· Péricardite
· Dysfonctionnement cérébral causé par un taux élevé d’ammoniaque (encéphalopathie hyperammoniémique)
· Augmentation de la thyroxine, augmentation de la tri-iodothyronine, signes ECG d'ischémie myocardique
· Passage du produit hors des vaisseaux (extravasation)
· Inflammation de la peau provoquant l’apparition de plaques rouges et squameuses pouvant s’accompagner de douleurs articulaires et de fièvre (lupus érythémateux cutané [LEC])
· Maladie cardiaque qui se manifeste par des douleurs thoraciques, un essoufflement, des vertiges, des évanouissements, des battements cardiaques irréguliers (cardiomyopathie provoquée par le stress)
· Air dans la paroi intestinale
· Affection grave qui se manifeste par des difficultés à respirer, des vomissements et des douleurs abdominales avec des crampes musculaires (acidose lactique)
· Affection caractérisée par des maux de tête, une confusion, des crises d’épilepsie et des troubles de la vision (syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible [SEPR])
· Complication grave avec dégradation rapide des cellules cancéreuses provoquant des taux élevés d’acide urique, de potassium et de phosphate (syndrome de lyse tumorale)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Avant ouverture : A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C.
Après dilution : La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 8 heures.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée.
Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l'apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.
Ce que contient FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 mL, solution à diluer pour perfusion
· La substance active est :
Fluorouracile................................................................................................................. 5000 mg
Pour un flacon de 100 mL.
· Les autres composants sont :
Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables (voir section 2).
Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion. Flacon de 100 mL.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
SWENSWEG 5
2031 GA HAARLEM
PAYS-BAS
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Sans objet.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :
A l'attention du personnel soignant :
Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.
En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :
· Mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,
· Porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,
· Mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,
· Préparer la solution sur un champ de travail,
· Arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,
· Eliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,
· Détruire les déchets toxiques,
· Manipuler les excréta et vomissures avec précaution.
Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.