Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 09/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Flumazénil............................................................................................................................ 0,1 mg

Pour 1 mL de solution.

Chaque ampoule de 5 mL contient 0,5 mg de flumazénil.

Chaque ampoule de 10 mL contient 1 mg de flumazénil.

Excipient(s) à effet notoire : Ce médicament contient 3,73 mg de sodium par 1 mL de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable / pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

Le pH de la solution est compris entre 3,5 et 4,6.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Flumazénil est indiqué dans la réversion partielle ou complète des effets sédatifs des benzodiazépines sur le système nerveux central. Il peut par conséquent être utilisé en anesthésiologie et en soins intensifs dans les situations suivantes :

En anesthésiologie :

· Neutralisation des effets hypnotiques et sédatifs d’une anesthésie générale induite et/ou maintenue par des benzodiazépines chez des patients hospitalisés ;

· Réversion d’une sédation par benzodiazépines lors d’interventions à court terme, à but diagnostique et thérapeutique chez des patients en ambulatoire ou hospitalisés ;

· Réversion des réactions paradoxales dues aux benzodiazépines ;

· Réversion de la sédation cnsciente induite par les benzodiazépines chezles enfants de plus d’un an.

En soins intensifs :

· Pour la réversion spécifique des effets exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central, afin de rétablir une respiration spontanée.

· Pour le traitement des intoxications ou surdosage avec principalement ou uniquement des benzodiazépines.

· Comme diagnostic étiologique d'un coma inexpliqué afin de distinguer ce qui revient à une benzodiazépine d’autres médicaments ou drogues ou dommages au cerveau.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes

En anesthésiologie :

La dose initiale recommandée est de 0,2 mg administrée par voie IV en 15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n’est pas obtenu dans les 60 secondes, une dose supplémentaire de 0,1 mg peut être injectée et renouvelée à intervalles de 60 secondes, jusqu’à la dose maximale de 1,0 mg. La dose habituelle requise se situe entre 0,3 à 0,6 mg, mais peut varier en fonction des caractéristiques du patient et de la benzodiazépine administrée.

En soins intensifs :

La dose initiale recommandée est de 0,3 mg administrée par voie IV. Si le degré de conscience souhaité n’est pas obtenu dans les 60 secondes, une dose supplémentaire de 0,1 mg peut être injectée et renouvelée à intervalles de 60 secondes, jusqu’à la dose maximale de 2 mg ou jusqu’au réveil du patient. Si la somnolence revient, une seconde injection en bolus de flumazénil peut être administrée. En outre, une perfusion intraveineuse de 0,1 à 0,4 mg/h peut aussi être utile. Le débit de la perfusion doit être ajusté individuellement pour atteindre degré de conscience désiré.

Si l’état de conscience du patient et sa fonction respiratoire ne présentent pas d’amélioration significative après administration de doses répétées, il faut présumer que l’intoxication n’est pas due aux benzodiazépines.

La perfusion devra être arrêtée toutes les six heures afin de vérifier si la sédation réapparaît.

Afin d’éviter les symptômes de sevrage chez les patients traités de façon prolongée avec de fortes doses de benzodiazépines en soins intensifs, la dose de flumazénil doit être adaptée individuellement et l’injection doit être lente (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

En l’absence de données sur l’utilisation du flumazénil chez les patients âgés, il faut considérer que cette population est généralement plus sensible aux effets des médicaments et doit donc être traitée avec la prudence requise.

Population pédiatrique

Enfants de plus de 1 an

Pour la réversion de la sédation consciente induite par les benzodiazépines chez des enfants de plus de 1 an, la dose initiale recommandée est de 10 μg/kg (jusqu’à 200 μg), administrée par voie IV en 15 secondes. Si le degré de conscience désiré n’est pas obtenu après 45 secondes, une autre injection de 10 μg/kg (jusqu’à 200 μg par injection) peut être administrée et répétée à intervalles de 60 secondes si nécessaire (au maximum 4 administrations supplémentaires) jusqu’à une dose totale maximale de 50 μg/kg ou 1 mg en fonction de la dose la plus faible. La dose doit être ajustée individuellement en fonction de la réponse du patient. Aucune donnée n’est disponible concernant la sécurité et l'efficacité de l'administration répétée de flumazénil chez les enfants en cas de réapparition de la sédation.

Enfants de moins de 1 an

Les données sur l’utilisation du flumazénil chez les enfants âgés de moins d’un an sont insuffisantes. Par conséquent le flumazénil ne doit être administré chez les enfants de moins d’un an seulement si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel.

Patients insuffisants rénaux ou hépatiques :

Le flumazénil étant métabolisé principalement dans le foie, une augmentation graduelle et méticuleuse de la posologie est recommandée chez les patients avec une fonction hépatique altérée. Il n’est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients insuffisants rénaux.

Mode d’administration

Flumazénil doit être administré par voie IV par un anesthésiste ou un médecin expérimenté.

Flumazénil peut être administré en injection intraveineuse ou en perfusion (instructions pour la dilution du produit avant administration, voir rubrique 6.6).

Flumazénil peut être administré dilué ou non dilué (instructions pour la dilution du produit avant administration, voir rubrique 6.6).

Flumazénil peut être administré de manière concomitante avec d’autres mesures de réanimation.

Ce médicament est à usage unique. Il doit faire l’objet d’un contrôle visuel avant utilisation et ne doit être utilisé que si la solution est claire et sans particules.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Patients ayant reçu des benzodiazépines pour une pathologie présentant un risque vital (par exemple, contrôle de la pression intracrânienne ou état de mal épileptique).

· Dans les intoxications poly médicamenteuses par benzodiazépines et antidépresseurs tricycliques et ou tétracyclique, la toxicité des antidépresseurs peut être masquée par les effets protecteurs des benzodiazépines.

· En présence de symptômes autonomes (anticholinergiques), neurologiques (anomalies moteurs) ou cardiovasculaires causés par une grave intoxication aux tricycliques/tétracycliques, le flumazénil ne doit pas être utilisé pour inverser les effets des benzodiazépines.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde :

· Le patient doit être étroitement surveillé pendant une durée appropriée (ECG, pouls, oxymétrie, vivacité et autres signes vitaux tels que la fréquence cardiaque, respiratoire et la tension artérielle).

· L’effet antagoniste du flumazénil est spécifique aux benzodiazépines. Par conséquent un effet ne doit pas être attendu si la sédation est causée par d’autres substances.

· Quand il est utilisé en anesthésie, à la fin d'une intervention chirurgicale, le flumazénil ne doit pas être administré tant que les effets des myorelaxants périphériques n'ont pas été totalement inversés.

· Comme le flumazénil a une durée d'action souvent plus courte que celle des benzodiazépines et qu’une réapparition de la sédation peut survenir, les patients devront donc rester sous surveillance préférentiellement en soins intensifs jusqu'à ce que les effets des benzodiazépines aient disparu.

· Chez les patients particulièrement à risque, les avantages d'une sédation induite par benzodiazépines doivent être pondérés par les inconvénients d'un réveil rapide. Chez certains patients (par ex. atteints de problèmes cardiaques), le maintien d'un certain degré de sédation au début de la phase post-opératoire peut être préférable à un éveil complet.

· Une injection rapide de fortes doses (supérieures à 1 mg) de flumazénil doit être évitée chez des patients recevant un traitement chronique aux benzodiazépines car cela peut provoquer des symptômes de sevrage.

· Chez les patients souffrant d'anxiété préopératoire ou ayant des antécédents de crises d'anxiété chroniques ou occasionnelles, la dose de flumazénil doit être soigneusement adaptée.

· Après une chirurgie majeure, la douleur postopératoire doit être prise en compte et il est préférable de laisser le patient légèrement endormi.

· Chez les patients ayant reçu un traitement prolongé avec des doses élevées de benzodiazépines, le bénéfice de l'utilisation de flumazénil doit être pesé face au risque éventuel de symptômes de sevrage aux benzodiazépines. Si, malgré un ajustement soigneux de la dose, des symptômes de sevrage aux benzodiazépines surviennent, une dose individuelle de 5 mg de diazépam ou 5 mg de midazolam peut être donnée par injection intraveineuse lente.

· L’utilisation de l’antagoniste n'est pas recommandée chez les malades épileptiques qui ont reçu un traitement prolongé par les benzodiazépines. Bien que le flumazénil ait des effets antiépileptiques intrinsèques, l'effet antagoniste brutal peut provoquer des convulsions chez les patients épileptiques.

· La prudence est recommandée pour les cas d’intoxication multiples. En particulier dans les intoxications poly médicamenteuses par benzodiazépines et antidépresseurs cycliques, certains effets toxiques tels que convulsions et arythmies cardiaques, provoqués par ces antidépresseurs mais qui apparaissent moins vite lors d’une administration concomitante de benzodiazépines, sont exacerbés par l’administration de flumazénil.

· Les patients, traités par flumazénil pour réversion d’une sédation par benzodiazépines, doivent être étroitement surveillés pendant une durée appropriée, basée sur la dose et la durée de l’effet de la benzodiazépine utilisée. Parce que les patients présentant une atteinte hépatique sous-jacente peuvent avoir des effets retardés comme décrits au-dessus, une période d’observation prolongée peut être requise.

· Le flumazénil n'est pas recommandé pour le traitement de la dépendance liée aux benzodiazépines ou pour le traitement du syndrome prolongé de sevrage aux benzodiazépines.

Précautions :

· Chez les patients présentant un traumatisme crânien (et/ou une pression intracrânienne instable) recevoir du flumazenil, pour inverser les effets des benzodiazépines peut provoquer une augmentation de la pression intracrânienne.

· Des attaques de panique ont été rapportées après utilisation de flumazenil chez des patients présentant des antécédents de trouble de panique.

· En raison de la fréquence élevée de la tolérance et de la dépendance aux benzodiazépines chez les patients dépendants de l'alcool ou de médicaments, le flumazénil doit être utilisé avec prudence dans cette population.

Population pédiatrique

· En raison du risque de réapparition de la sédation et de dépression respiratoire, les enfants préalablement traités par midazolam doivent être surveillés pendant au moins 2 heures après l'administration de flumazénil. En cas de sédation par d'autres benzodiazépines, le temps de surveillance doit être ajusté selon la durée attendue de leur effet.

· L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents dans d'autres indications que la réversion de la sédation car aucune étude contrôlée n'est disponible. Il en va de même pour les enfants de moins de 1 an.

· En l'absence des données suffisantes, le flumazénil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 1 an sauf si le bénéfice et les risques que présente le traitement (particulièrement dans le cas d'un surdosage accidentel) ont été soigneusement évalués.

Ce médicament contient environ 3,73 mg de sodium par mL de solution injectable de flumazénil. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le flumazénil inverse les effets centraux des benzodiazépines par interaction compétitive au niveau des récepteurs : les effets des autres agonistes (autres que les benzodiazépines) agissant sur les récepteurs des benzodiazépines tel que la zopiclone, la triazolopyridazine et d’autres, sont aussi antagonisés par le flumazénil. Cependant, le flumazénil ne bloque pas l'effet des médicaments qui n'utilisent pas cette voie. Aucune interaction avec d'autres dépresseurs du système nerveux n’a été observée. La pharmacocinétique des benzodiazépines n’est pas influencée par le flumazénil. Une prudence particulière est nécessaire quand le flumazénil est utilisé dans des cas de surdosage accidentel car les effets toxiques d'autres médicaments psychotropes pris simultanément (en particulier les antidépresseurs tricycliques) peuvent augmenter avec la disparition progressive de l’effet des benzodiazépines. Aucun changement dans la pharmacocinétique du flumazénil n'a été observé en association avec le midazolam, le flunitrazépam et le lormétazépam. Le flumazénil n'affecte pas la pharmacocinétique de ces benzodiazépines.

Il n’existe pas d’interactions pharmacocinétique entre l’éthanol et le flumazénil.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Bien que les études effectuées chez l'animal n'aient pas mis en évidence de toxicité embryonnaire ou de tératogénicité, le risque potentiel du flumazénil sur la femme enceinte n'a pas été déterminé (voir rubrique 5.3). Par conséquent, le flumazénil ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice possible pour la patiente est supérieur aux risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le flumazénil est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit par conséquent être interrompu pendant 24 heures après un traitement par flumazénil.

L’utilisation d’urgence du flumazénil pendant la grossesse et l’allaitement n'est pas contre-indiquée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les patients ayant reçu du flumazénil pour inverser les effets sédatifs des benzodiazépines doivent être mis en garde contre la conduite de véhicules, l'utilisation de machines ou toute activité nécessitant un effort physique ou mental pendant au moins 24 heures, l'effet des benzodiazépines pouvant réapparaître.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés. Les effets indésirables diminuent habituellement rapidement sans avoir besoin d'un traitement spécial.

Très fréquent : (≥1/10)

Fréquent : (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent : (≥1/1 000, <1/100)

Rare : (≥1/10 000, <1/1 000)

Très rare : (<1/10 000)

Fréquence indéterminée : (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques, incluant l’anaphylaxie

Indéterminé

Troubles psychiatriques

Anxiété, peur, après injection rapide, ne nécessitant pas de traitement

Peu fréquent

Symptômes de sevrage (par exemple, agitation, anxiété, labilité émotionnelle, confusion, perceptions sensorielles anormales), après une injection rapide d’une dose de 1 mg ou plus chez les patients avec une exposition à des benzodiazépines à des hautes-doses et/ou pendant une longue période à tout moment dans les semaines précédant l'administration de Flumazénil (voir rubrique 4.4) ; attaques de panique (chez les patients avec un antécédant de réactions de panique) ; pleurs anormaux, agitation, réactions agressives (En général, le profil d’effets indésirables chez l’enfant ne diffère pas beaucoup de celui des adultes. Lors de l’utilisation du flumazénil pour la réversion d’une sédation consciente, des pleurs anormaux, une agitation et des réactions agressives peuvent également se produire).

Indéterminé

Troubles du système nerveux

Crises convulsives : particulièrement chez les patients connus pour souffrir d’épilepsie ou d’insuffisance hépatiques sévères, essentiellement après un traitement de longue durée par des benzodiazépines ou dans les cas de surdosage avec de multiples médicaments (voir rubrique 4.4).

Indéterminé

Troubles cardiaques

Palpitations après injection rapide, ne nécessitant pas de traitement

Peu fréquent

Troubles vasculaires

Élévation transitoire de la pression sanguine (au réveil)

Indéterminé

Troubles gastro-intestinaux

Nausées, vomissements ; en utilisation post-opératoire, particulièrement si des opiacés ont aussi été utilisés

Fréquent

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rougeur

Indéterminé

Troubles généraux et au site d’administration

Frissons après injection rapide, ne nécessitant pas de traitement

Indéterminé

Chez les patients traités au long court par benzodiazépines, le flumazénil peut induire des symptômes de sevrage. Ces symptômes sont : tension, agitation, anxiété, confusion, hallucinations, tremblements and convulsions.

Population pédiatrique

En général, le profil d’effets indésirables chez l’enfant ne diffère pas beaucoup de celui des adultes. Lors de l’utilisation du flumazénil pour la réversion d’une sédation consciente, des pleurs anormaux, une agitation et des réactions agressives peuvent également se produire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

En cas d’intoxications mixtes, en particulier avec des antidépresseurs cycliques, des effets secondaires (comme des convulsions et des dysrythmies cardiaques) peuvent apparaître avec les effets de réversion des benzodiazépines.

Très peu de cas d’intoxication aigue par le flumazénil ont été rapportés chez l’Homme.

Il n’existe pas d’antidote spécifique du flumazénil. Le traitement d’une intoxication aigue par le flumazénil consiste à la mise en place de mesures symptomatiques et de surveillance des signes vitaux et du statut clinique du patient.

Même lorsque le flumazénil est administré par voie intraveineuse à des doses de 100 mg, aucun signe de surdosage n’a été observé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antidotes, code ATC : V03AB25.

Le flumazénil, une imidazobenzodiazépine, est un antagoniste des benzodiazépines, il bloque par inhibition compétitive, les effets de substances qui agissent au niveau des récepteurs des benzodiazépines. La neutralisation de réactions paradoxales des benzodiazépines a été signalée.

En expérimentation animale, les effets produits par les substances ne présentant pas d'affinité pour les récepteurs des benzodiazépines (par exemple, les barbituriques, les substances GABA-mimétiques et les agonistes des récepteurs de l'adénosine) n'ont pas été modifiés par le flumazénil, mais les effets exercés par des agonistes non benzodiazépiniques des récepteurs des benzodiazépines, tels que les cyclopyrrolones (la zopiclone, par exemple) et les triazolopyridazines ont été bloqués. Les effets hypnotiques et sédatifs des benzodiazépines sont rapidement neutralisés par le flumazénil injecté par voie intraveineuse (1 à 2 minutes) et peuvent réapparaître progressivement dans les heures qui suivent selon la différence demi-vie des produits entre les agonistes et antagonistes administrés. Le flumazénil peut avoir un effet légèrement agoniste anticonvulsif. Le flumazénil a entraîné des symptômes de sevrage, y compris des convulsions chez des animaux recevant un traitement à long terme de flumazénil.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

Base faiblement lipophile, le flumazénil a un taux de liaison aux protéines plasmatiques de 50% environ. L’albumine constitue les deux tiers des protéines plasmatiques auxquelles elle est liée. Le flumazénil est largement distribué dans l’espace extravasculaire. Les concentrations plasmatiques de flumazénil diminuent avec une demi-vie de 4 à 15 minutes pendant la phase de distribution. Le volume moyen de distribution lorsque la concentration plateau est atteinte (Vss) est de 0,9 à1,1 l/kg.

Biotransformation

Le flumazénil est principalement éliminé par métabolisme hépatique. L’acide carboxylique a été identifié comme étant le principal métabolite dans le plasma (sous forme libre) et dans l’urine (sous forme libre et conjuguée).

Dans des tests pharmacologiques ce métabolite s’est avéré inactif comme agoniste ou antagoniste des benzodiazépines.

Élimination

Pratiquement aucun flumazénil inchangé n’est excrété dans l’urine suggérant une dégradation métabolique complète de la substance active dans l’organisme. Le médicament radiomarqué est totalement éliminé au bout de 72 heures, avec 90 à 95% de radioactivité apparaissant dans les urines et 5 à 10% dans les fèces. L’élimination est rapide, comme le montre la courte demi-vie d’élimination de 40 à 80 minutes. La clairance plasmatique totale du flumazénil est de 0,8 à 1,0 l/h/kg et peut être attribuée à la clairance hépatique.

La pharmacocinétique du flumazénil est proportionnelle à la dose dans la fourchette des doses thérapeutiques, et jusqu’à 100 mg.

La prise de nourriture pendant la perfusion intraveineuse de flumazénil provoque une augmentation de 50% de la clairance, probablement du fait de l’augmentation postprandiale de la perfusion dans le foie.

Pharmacocinétique chez des groupes de patients particuliers

Personnes âgées

La pharmacocinétique du flumazénil chez les personnes âgées ne diffère pas de celle des jeunes adultes.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, la demi-vie d’élimination du flumazénil est plus longue (augmentation de 70-210%) et la clairance totale est réduite (entre 57 et 74%) par rapport à des volontaires sains.

Patients présentant une insuffisance rénale

La pharmacocinétique du flumazénil n’est pas différente chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients hémodialysés par comparaison à des volontaires sains.

Population pédiatrique

Chez l’enfant de plus de 1 an, la demi-vie d’élimination est plus courte et plus variable que chez l’adulte. Elle est en moyenne de 40 minutes et généralement comprise entre 20 et 75 minutes. La clairance et le volume de distribution, par kg de poids corporel sont équivalents à ceux observés chez l’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Une exposition prénatale tardive ainsi qu’une exposition périnatale et post-natale au flumazénil ont provoqué à la fois des altérations du comportement et une augmentation de la densité du récepteur aux benzodiazépines situé au niveau de l'hippocampe chez la progéniture des rats. L’effet de ces résultats n’est pas considéré comme pertinent si le produit est utilisé sur une très courte période tel qu’indiqué.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Edétate disodique, acide acétique glacial, chlorure de sodium, acide chlorhydrique 36% (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

Durée de conservation après première ouverture :

Après la première ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

Durée de conservation après dilution :

Ne pas mettre au réfrigérateur.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après ouverture/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boites en carton avec 5 ou 50 (10x5) ampoules (verre incolore de type I) contenant 5 mL de solution pour injection.

Boites en carton avec 5 ou 50 (10x5) ampoules (verre incolore de type I) contenant 10 mL de solution pour injection.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Toute solution inutilisée doit être jetée.

Lorsque le flumazénil est utilisé en perfusion, il doit être préalablement dilué. Le flumazénil doit être dilué uniquement avec une solution de chlorure de sodium de 9 mg/mL (0,9%) ou une solution de dextrose de 50 mg/mL (5 %).

La compatibilité entre le flumazénil et d’autres solutions pour injection n’a pas été établie.

La solution pour perfusion intraveineuse doit être détruite après 24h

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MÓ, 8, 8A E 8B - FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 610 8 1 : Solution en ampoule (verre) de 5 mL, boîte de 5

· 34009 301 610 9 8 : Solution en ampoule (verre) de 10 mL, boîte de 5

· 34009 550 594 4 8 : Solution en ampoule (verre) de 5 mL, boîte de 50

· 34009 550 594 5 5 : Solution en ampoule (verre) de 10 mL, boîte de 50

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 09/11/2021

Dénomination du médicament

FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion

Flumazénil

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion ?

3. Comment utiliser FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : Antidotes - code ATC : V03AB25.

FLUMAZENIL HIKMA est un agent neutralisant (antidote) pour l’annulation partielle ou complète des effets sédatifs exercés sur le système nerveux central par les benzodiazépines (un groupe spécifique de médicaments ayant des propriétés sédatives, pour endormir, myorelaxantes et anxiolytiques.)

Il peut donc être utilisé lors d'anesthésies pour vous réveiller après certains tests diagnostiques ou en soins intensifs si vous avez été maintenu sous conditions sédatives. Le flumazénil peut également être utilisé pour le traitement d'intoxications ou d'un surdosage en benzodiazépines, ainsi que pour annuler les effets indésirables (réaction paradoxales) causés par eux

FLUMAZENIL HIKMA peut être utilisé pour trouver la raison de perte de conscient chez des patients inconscients.

N’utilisez jamais FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion :

· si vous êtes allergique aux flumazénil ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si les benzodiazépines vous ont été administrées pour contrôler un élément pouvant mettre en jeu le pronostic vital (par exemple le contrôle de la pression intracrânienne ou une crise d’épilepsie grave) ;

· si vous avez pris trop de benzodiazépine avec d'autres médicaments comme des antidépresseurs tricycliques et/ou tétracycliques (par exemple l’Imipramine, la Clomipramine, la Mirtazapine ou la Miansérine). Les effets nocifs de ces autres antidépresseurs peuvent être masqués si vous utilisez en même temps des benzodiazépines. Si vous présentez des signes de surdosage avec d'autres antidépresseurs, vous ne devez pas utiliser FLUMAZENIL HIKMA.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion.

· Les effets du flumazénil disparaissent habituellement plus rapidement que ceux des benzodiazépines. Cela signifie que les effets relaxants des benzodiazépines peuvent réapparaître. Vous serez étroitement surveillé, probablement en unité de soins intensifs, jusqu'à ce que les effets du flumazénil aient disparu.

· Si vous avez des problèmes hépatiques

· Si vous avez pris des benzodiazépines pendant une longue période, le flumazénil peut provoquer des symptômes de sevrage (voir la rubrique 4 pour des informations détaillées).

· Si vous êtes épileptique et que vous avez pris des benzodiazépines pendant une longue période, FLUMAZENIL HIKMA peut provoquer des crises (convulsions).

· Si vous avez des lésions cérébrales graves (par exemple une pression dans le cerveau ou une crise d'épilepsie grave), il convient d'être prudent car FLUMAZENIL HIKMA peut augmenter la pression dans le cerveau.

· Si vous êtes dépendant aux benzodiazépines (addiction) ou si vous présentez des symptômes de sevrage liés aux benzodiazépines, vous ne devez pas recevoir FLUMAZENIL HIKMA.

· Si vous avez déjà eu des crises de panique ou d'anxiété, FLUMAZENIL HIKMA peut provoquer de nouvelles crises.

· Si vous êtes dépendant de l'alcool ou d'autres médicaments (addiction), vous avez un risque de développer une tolérance (le médicament n'est alors plus efficace) ou une dépendance aux benzodiazépines.

Enfants et adolescents

Les enfants et les nourrissons doivent uniquement recevoir FLUMAZENIL HIKMA pour neutraliser les effets d'une sédation consciente (pendant laquelle ils restent éveillés). Les enfants doivent être étroitement surveillés pendant au moins 2 heures après avoir reçu FLUMAZENIL HIKMA.

Autres médicaments et FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion

Informez votre médecin si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament.

Les effets nocifs d'autres médicaments (en particulier les antidépresseurs tricycliques comme l’Imipramine) peuvent s'aggraver lorsque les effets des benzodiazépines sont traités par FLUMAZENIL HIKMA.

FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion avec des aliments

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout autre médicament.

En l'absence d’expérience suffisante avec l’utilisation du FLUMAZENIL HIKMA chez la femme enceinte, FLUMAZENIL HIKMA ne doit être utilisé que si le bénéfice pour la mère est supérieur au risque potentiel encouru par le bébé à naître. L'administration du flumazénil pendant la grossesse n'est pas contre-indiquée en cas d'urgence.

On ne sait pas si le flumazénil passe dans le lait maternel. Il n'est donc pas recommandé d'allaiter dans les 24 heures suivant l'administration de FLUMAZENIL HIKMA.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Après avoir reçu FLUMAZENIL HIKMA, les effets des benzodiazépines peuvent réapparaître. Vous ne devez pas conduire de véhicules, utiliser de machines ou faire une activité fatigante pendant au moins 24 heures après votre traitement par FLUMAZENIL HIKMA.

FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion contient du sodium :

Ce médicament contient 3,7 mg de sodium par mL de solution injectable (18,5 mg/ampoule de 5 mL ou 37 mg/ampoule de 10 mL). Vous devez en tenir compte et informer votre médecin ou anesthésiste si vous suivez un régime hyposodé.

FLUMAZENIL HIKMA est administré par injection intraveineuse (dans une veine) ou dilué pour être utilisé comme perfusion (injection sur une plus longue période).

FLUMAZENIL HIKMA sera administré par votre anesthésiste ou un médecin expérimenté. Il pourra être utilisé avec d'autres mesures de réanimation.

La dose sera déterminée par votre médecin en fonction de vos besoins. Elle varie selon les circonstances et doit être déterminée au cas par cas. Des informations détaillées complémentaires destinées aux professionnels de la santé sont disponibles à la fin de cette notice.

Anesthésiologie

La dose initiale recommandée pour les adultes est de 0,2 mg administrée en injection dans une veine pendant 15 secondes. Si le degré de conscience requis n'est pas obtenu après 60 secondes, une deuxième dose de 0,1 mg peut être administrée et répétée toutes les 60 secondes jusqu'à obtention du degré de conscience souhaité, avec une dose totale maximale de 1 mg. La dose habituelle est comprise entre 0,3 et 0,6 mg, mais peut varier en fonction des caractéristiques des patients et des benzodiazépines utilisées.

Soins intensifs

La dose initiale recommandée pour les adultes est de 0,3 mg i.v. Si le degré de conscience requis n'est pas obtenu après 60 secondes, une deuxième dose de 0,1 mg peut être administrée et répétée toutes les 60 secondes jusqu'à obtention du degré de conscience souhaité, avec une dose totale maximale de 2 mg. Si la somnolence réapparaît, une perfusion dans une veine à un débit de 0,1 à 0,4 mg par heure peut être utile. Le débit de perfusion doit être ajustée individuellement pour atteindre le niveau désiré de conscience.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Utilisation chez les enfants de moins d’un an

Il y a peu de données sur l'utilisation du flumazénil chez les enfants de moins d'un an. FLUMAZENIL HIKMA ne doit être administré chez les enfants de moins d'un an que si les bénéfices attendus sont supérieurs au risque potentiel.

Utilisation chez les enfants de plus d’un an

Pour l’annulation de la sédation consciente induite par les benzodiazépines chez les enfants de plus d’un an, la dose initiale recommandée est de 10 μg/kg (jusqu'à 200 μg) administrée par voie intraveineuse pendant 15 secondes. Cette dose peut être répétée si le degré de conscience requis n'est pas obtenu après 45 secondes : une injection complémentaire de 10 μg/kg (jusqu'à 200 μg) peut être administrée et répétée toutes les 60 secondes si nécessaires (au maximum 4 fois) jusqu’à une dose maximale de 50 μg/hk ou 1 mg si cette valeur est moins élevée. La dose doit être individualisée selon la réponse des patients. Aucune donnée n’est disponible sur la sécurité et l’efficacité de l’administration répétée de flumazénil aux enfants pour la re-sédation.

Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de FLUMAZENIL HIKMA, interrogez votre médecin.

Patients ayant des problèmes de foie

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, l’administration doit se faire avec prudence

Si vous avez utilisé plus de FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion que vous n’auriez dû

Sans objet.

Si vous oubliez d’utiliser FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion

Sans objet.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La fréquence des effets indésirables est classifiée selon les catégories suivantes :

Fréquent (affecte jusqu’à 1 personne sur 10)

· Sensation de malaise (nausée), vomissement, surtout si vous avez eu des médicaments opiacés

Peu fréquent (affecte jusqu’à 1 personne sur 100)

· anxiété

· panique

· impression de sentir les battements du cœur (palpitations)

Indéterminé

· réaction allergique (hypersensibilité), incluant les réactions allergiques sévères

· attaques de panique (chez les personnes qui ont eu des attaques de panique dans le passé)

· pleurs anormaux

· agitation

· agressivité

· convulsions (crises). Ceci est plus probable chez les personnes ayant déjà eu des crises d’épilepsie ou des problèmes sévères au foie ou chez les personnes prenant des benzodiazépines depuis longtemps ou dans le cas où le flumazénil est donné après un surdosage de plusieurs médicaments.

· pression artérielle élevée lors de la marche en raison des effets des benzodiazépines

· rougeur du visage et du cou

· frissons (plus probable après injection rapide, ne nécessitant pas de traitement)

Si vous avez reçu un traitement prolongé par benzodiazépines, ou avez reçu des doses élevées de FLUMAZENIL HIKMA rapidement, des symptômes de sevrage peuvent apparaitre tels que :

· agitation

· anxiété

· sauts d’humeur (instabilité émotionnelle)

· confusion

· perceptions sensorielles anormales (entendre des voix, voir des choses qui ne sont pas réelles, sensations sur la peau)

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents

Des effets similaires à ceux énumérés ci-dessus peuvent être observés chez les enfants. Lors de l'utilisation de FLUMAZENIL HIKMA chez l'enfant, des pleurs anormaux, une agitation et des réactions agressives ont été rapportés.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ce médicament est à usage unique et doit être utilisée immédiatement après ouverture. S’il est dilué, FLUMAZENIL HIKMA ne doit pas être conservé au réfrigérateur. La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après ouverture/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

FLUMAZENIL HIKMA doit être utilisé uniquement si la solution est limpide et sans particule.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion  

· La(les) substance(s) active(s) est (sont) :

Flumazénil...................................................................................................................... 0,1 mg

Pour 1 mL de solution.

Chaque ampoule de 5 mL contient 0,5 mg de flumazénil.

Chaque ampoule de 10 mL contient 1 mg de flumazénil.

· Les autres excipients sont : édétate disodique, acide acétique glacial, chlorure de sodium (3,7 mg/mL) acide chlorhydrique 36% (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

FLUMAZENIL HIKMA est une solution pour injection ou dilution avant perfusion transparente, incolore.

Boites de 5 ou 50 ampoules (verre) contenant 5 mL de solution.

Boites de 5 ou 50 ampoules (verre) contenant 10 mL de solution.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MÓ, 8, 8A E 8B - FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

LABORATOIRES DELBERT

49 RUE ROUELLE

75015 PARIS

Fabricant  

HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), LDA

ESTRADA DO RIO DA MÓ N°8, 8A E 8B - FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

OU

HIKMA ITALIA SPA

VIALE CERTOSA 10

27100 PAVIA

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Le flumazénil doit être administré par voie intraveineuse par un anesthésiste ou un médecin expérimenté.

Le flumazénil doit être administré en injection ou en perfusion. (Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir le chapitre ci-dessous).

Le flumazénil peut être utilisé de façon concomitante avec d’autres mesures de réanimation. Ce médicament est exclusivement à usage unique. Il doit être examiné visuellement avant l’utilisation et doit être utilisé uniquement si la solution est transparente et quasiment exempte de particules visibles.

Si aucun effet significatif n’est observé sur la conscience et la respiration du patient après des administrations répétées de FLUMAZENIL HIKMA, il convient d’envisager l’éventualité d’une intoxication due à des agents autres que les benzodiazépines.

Utilisé en anesthésiologie à la fin d’une intervention chirurgicale, FLUMAZENIL HIKMA ne doit pas être administré tant que les effets de relaxants musculaires n’ont pas été totalement neutralisés.

Les enfants mis sous sédation par midazolam doivent être étroitement surveillés pendant au moins de 2 heures après l’administration de FLUMAZENIL HIKMA, une réapparition de la sédation ou des difficultés à respirer pouvant survenir. En cas d’utilisation d’autres benzodiazépines, le temps de surveillance doit être adapté en fonction de la durée attendue de leur effet.

Comment conserver FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion

Lorsque FLUMAZENIL HIKMA est utilisé en perfusion, il doit être préalablement dilué. Le flumazénil doit être dilué uniquement avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 % poids/volume) ou une solution de glucose à 50 mg/mL (5 % poids/volume). La compatibilité entre le flumazénil et d’autres solutions pour injection n’a pas été établie.

D’un point de vue microbiologique, FLUMAZENIL HIKMA, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. Si l’utilisation n’est pas immédiate, la conservation avant utilisation et les conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur. Le produit reconstitué conserve sa stabilité chimique et physique pendant 24 heures à 25°C.

FLUMAZENIL HIKMA ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés ci-dessus.

Posologies recommandées pour le traitement par FLUMAZENIL HIKMA 0,1 mg/mL, solution injectable / pour perfusion

Adultes

Anesthésiologie

La dose initiale recommandée est de 0,2 mg administrée par voie intraveineuse en 15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n’est pas obtenu dans les 60 secondes, une dose supplémentaire de 0,1 mg peut être injectée et renouvelée par intervalles de 60 secondes, jusqu’à la dose maximale de 1,0 mg. La dose totale habituelle est de 0,3 à 0,6 mg, mais elle peut varier en fonction des caractéristiques du patient et de la benzodiazépine utilisée.

Soins intensifs

La dose initiale recommandée est de 0,3 mg administrée par voie intraveineuse en 15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n’est pas obtenu dans les 60 secondes, une dose supplémentaire de 0,1 mg peut être injectée et renouvelée par intervalles de 60 secondes, jusqu’à la dose totale maximale de 2 mg.

Si la somnolence revient, une perfusion intraveineuse de 0,1 mg à 0,4 mg par heure peut être utile.

La vitesse de la perfusion doit être ajustée individuellement en fonction du degré de conscience désiré.

Si l’état de conscience du patient et sa fonction respiratoire ne présentent pas d’amélioration significative après administration de doses répétées, il faut présumer que l’intoxication n’est pas dû à des benzodiazépines.

La perfusion devra être arrêtée toutes les 6 heures afin de vérifier si la sédation réapparaît.

Pour éviter les symptômes de sevrage chez les patients traités sur une longue période par des doses élevées de benzodiazépines en unité de soins intensifs, la posologie de flumazénil doit être ajustée individuellement et l’injection doit être administrée lentement.

Personnes âgées

En l’absence de donnée sur l’utilisation du flumazénil chez les patients âgés, il faut considérer que cette population est généralement plus sensible aux effets des médicaments et doit donc être traitée avec la prudence requise.

Population pédiatrique

Enfants de plus d’un an

Pour la réversion de la sédation consciente induite par benzodiazépines chez des enfants de plus d’un an, la dose initiale recommandée est de 10 μg/kg (jusqu’à 200 μg) administrée par voie intraveineuse en 15 secondes. Si un degré de conscience satisfaisant n’est pas obtenu après 45 secondes, d’autres injections de 10 μg/kg (jusqu’à 200 μg par injection) peuvent être administrées et répétées à intervalles de 60 secondes, si nécessaire (jusqu’à un maximum de 4 administrations supplémentaires) jusqu’à une dose totale maximale de 50 μg/kg ou 1 mg en fonction de la dose la plus faible. La dose doit être ajustée en fonction de la réponse du patient. Aucune donnée n’est disponible concernant la sécurité et l’efficacité de l’administration répétée de flumazénil chez les enfants en cas de réapparition de la sédation.

Enfants de moins d’un an

Les données sur l’utilisation de flumazénil chez les enfants âgés de moins d’un an sont insuffisantes. Par conséquent le flumazénil ne doit être administré chez les enfants de moins d’un an seulement si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel.

Patients insuffisants rénaux ou hépatiques

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, l’élimination du flumazénil peut être retardée et par conséquent un ajustement prudent de la dose est recommandé. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients insuffisants rénaux.