FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml
Informations pratiques
- Prescription : liste I
- Format : solution à diluer injectable ou pour perfusion
- Date de commercialisation : 23/10/2007
- Statut de commercialisation : Autorisation active
- Code européen : Pas de code européen
- Pas de générique
- Laboratoires : TEVA SANTE
Les compositions de FLUDARABINE TEVA 25 mg/ml
| Format | Substance | Substance code | Dosage | SA/FT |
|---|---|---|---|---|
| Solution | PHOSPHATE DE FLUDARABINE | 45009 | 25 mg | SA |
* « SA » : principe actif | « FT » : fraction thérapeutique
Les différents formats (emballages) de vente de ce médicament :
1 flacon(s) en verre de 2 ml
- Code CIP7 : 3819999
- Code CIP3 : 3400938199994
- Prix : prix non disponible
- Date de commercialisation : 25/03/2008
- Remboursement : Pas de condition de remboursement
- Taux de remboursement : taux de remboursement non disponible
Caractéristiques :
ANSM - Mis à jour le : 04/06/2021
FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Phosphate de fludarabine ..................................................................................................... 25 mg
Pour 1 mL de solution à diluer.
Chaque flacon de 2 mL contient 50 mg de phosphate de fludarabine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion.
FLUDARABINE TEVA est une solution limpide, incolore ou légèrement jaune-brunâtre, pratiquement exempte de particules.
4.1. Indications thérapeutiques
Le traitement de première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m2 de surface corporelle, une fois par jour pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours, administrée par voie intraveineuse. La dose nécessaire (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue. Pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose est ensuite diluée dans 10 mL de chlorure de sodium à 0,9 %. Pour une perfusion intraveineuse d'environ 30 minutes, la dose requise peut être diluée dans 100 mL de chlorure de sodium à 0,9 % (voir également rubrique 6.6).
La durée du traitement dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au médicament.
Chez les patients atteints de LLC, la fludarabine doit être administrée jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (rémission complète ou partielle, en général 6 cycles), le traitement sera ensuite interrompu.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 mL/min, la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité (voir rubrique 4.4).
Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 mL/min (voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique
Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de la fludarabine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La fludarabine doit être utilisée avec prudence dans ce groupe de patients (voir également rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la fludarabine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L’utilisation de la fludarabine n’est donc pas recommandée chez les enfants.
Sujets âgés
Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans), l'administration de fludarabine doit être effectuée avec prudence chez ces patients (voir également rubrique 4.4).
Chez les patients âgés de plus de 65 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée (voir « Insuffisance rénale » et rubrique 4.4).
Mode d’administration
La fludarabine doit être administrée sous la surveillance d'un spécialiste expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques.
Il est fortement recommandé d'administrer la fludarabine uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration de la fludarabine paraveineuse. Cependant, une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 mL/min.
· Anémie hémolytique décompensée.
· Allaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombopénie et une neutropénie, chez les patients traités par la fludarabine. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai médian pour atteindre le nadir a été de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient présenté des perturbations hématologiques à l’inclusion soit en raison de leur maladie soit en raison d'un traitement myélosuppresseur antérieur.
Une myélosuppression cumulative peut être observée. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.
Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables toxiques potentiellement importants. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la numération de la formule sanguine est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombopénie.
Plusieurs cas d’hypoplasie ou d’aplasie médullaire trilinéaire ayant entraîné une pancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre environ 2 mois et environ 1 an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d’un traitement antérieur et chez les patients non traités.
Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.
Affections auto-immunes
Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.8), ont été rapportés pendant ou après le traitement par la fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de la fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d’hémolyse.
En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par la fludarabine est recommandée. Les transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessous) et les corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.
Neurotoxicité
Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de fludarabine ne sont pas connus. Cependant, des patients ont toléré la dose recommandée dans certaines études pendant des périodes de traitement relativement longues (jusqu'à 26 cures de traitement).
Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.
Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, la fludarabine par voie intraveineuse a été associée à des effets neurologiques sévères tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités avec des doses approximativement quatre fois plus élevées (96 mg/m2/jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée. Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité sévère sur le système nerveux central a été décrite, rarement (coma, convulsions et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale) (voir rubrique 4.8).
L’expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.
L'administration de fludarabine peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE), à une leucoencéphalopathie toxique aiguë (ATL) ou à un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Cela peut se produire :
· à la dose recommandée
o quand la fludarabine est administrée en association ou après des traitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS,
o ou quand la fludarabine est administrée chez des patients présentant d'autres facteurs de risques tels qu'une irradiation de la tête ou du corps entier, une greffe de cellules souches hématopoïétiques, une maladie du greffon contre l'hôte, une insuffisance rénale ou une encéphalopathie hépatique.
· à des doses supérieures à la dose recommandée
Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des céphalées, des nausées et vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire et incontinence.
Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, engager le pronostic vital ou être fatals.
Dès qu'une LE, une ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par la fludarabine doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examen d'imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par la fludarabine doit être interrompu de manière définitive.
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. La fludarabine pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions doivent être prises chez les patients présentant un risque de développer cette complication et une hospitalisation peut être recommandée pour ces patients durant la première cure de traitement.
Réaction post-transfusionnelle du greffon contre l’hôte
Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, afin de minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l’hôte, les patients traités ou ayant été traités par la fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.
Cancer de la peau
Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l’apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée pendant ou après un traitement par la fludarabine.
Etat de santé altéré
Chez les patients présentant un état de santé altéré, la fludarabine doit être administrée avec prudence et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients présentant une insuffisance médullaire sévère (thrombopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
Insuffisance rénale
Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui montre l’importance de l’excrétion rénale pour l’élimination du produit. Chez les patients présentant une fonction rénale réduite, on a observé une augmentation de l’exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A). Il n’existe que peu de données cliniques concernant les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 70 mL/min).
La fludarabine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 mL/min), la dose doit être réduite jusqu’à 50 % et le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubrique 4.2). Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fludarabine doit être utilisée avec prudence car elle est susceptible d'entraîner une toxicité hépatique. La fludarabine ne doit être administrée que si les bénéfices apportés sont supérieurs aux risques potentiels. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive et la posologie devra être modifiée ou le traitement interrompu en conséquence (voir également rubrique 4.2).
Personnes âgées
Les données cliniques concernant l’utilisation de la fludarabine étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans), l'administration de la fludarabine doit se faire avec prudence chez ces patients (voir également rubrique 4.2).
Pour les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début du traitement, voir « Insuffisance rénale » et rubrique 4.2.
Grossesse
La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf nécessité absolue (par exemple, situation engageant le pronostic vital, absence d’alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité). Elle peut être néfaste pour le fœtus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Les médecins ne pourront envisager l’utilisation de la fludarabine que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.
Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par la fludarabine.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Contraception
Chez les femmes en âge de procréer ou chez les hommes fertiles, des mesures contraceptives efficaces doivent être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).
Vaccination
Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec des vaccins vivants doit être évitée.
Options de retraitement après un traitement initial par la fludarabine
Les patients qui n’ont pas répondu initialement à un traitement par la fludarabine ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistants à la fludarabine ont montré une résistance au chlorambucil.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Au cours d'un essai clinique utilisant la fludarabine par voie intraveineuse en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) réfractaire, on a observé une fréquence élevée inacceptable de toxicité pulmonaire mortelle. En conséquence, l'association de fludarabine et de pentostatine n'est pas recommandée.
L’association du dipyridamole et d’autres inhibiteurs du captage de l’adénosine peut diminuer l’efficacité thérapeutique de la fludarabine.
Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que l’association de la fludarabine avec la cytarabine pouvait augmenter la concentration et l’exposition intracellulaire (pic) à l'Ara-CTP (métabolite actif de la cytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et le taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et au moins jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Les données précliniques sur le rat ont démontré un passage de la fludarabine et/ou de ses métabolites dans le placenta. Les résultats des études d’embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).
Les données sur l’utilisation de la fludarabine chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont très limitées.
La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf nécessité absolue (par exemple, situation engageant le pronostic vital, absence d’alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité). La fludarabine peut être néfaste pour le fœtus. Les médecins ne pourront envisager l’utilisation de la fludarabine que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.
On ne sait pas si ce médicament ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Cependant, les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient du sang au lait maternel.
En raison de possibles effets indésirables graves de la fludarabine chez les nourrissons allaités, la fludarabine est contre-indiquée chez les mères allaitantes (voir rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de tolérance
D’après l’expérience acquise avec l’utilisation de la fludarabine, les événements indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombopénie et anémie), les infections incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et la diarrhée. Les autres événements indésirables fréquemment rapportés sont notamment les frissons, l’œdème, le malaise, la neuropathie périphérique, les troubles visuels, l’anorexie, la mucite, la stomatite et le rash cutané. Des infections opportunistes graves sont survenues chez des patients traités par la fludarabine. Des décès résultant d’événements indésirables graves ont été rapportés.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables par classe de systèmes d’organes MedDRA (SOC MedDRA). les fréquences sont établies à partir de données d’essais cliniques indépendamment d’une relation causale avec la fludarabine. Les effets indésirables rares ont été principalement identifiés au cours de l'expérience post-commercialisation.
Classe de systèmes d’organes MedDRA
Très fréquent
³ 1/10
Fréquent
≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000, < 1/100
Rare
³ 1/10 000, < 1/1 000
Fréquence indéterminée
ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Infections et infestations
Infections/infections opportunistes (comme la réactivation d’une infection virale latente, par exemple leucoencéphalopathie progressive multifocale, virus de l’herpès, virus d’Epstein-Barr), pneumonie
Affection lymphoproliférative (liée à l’EBV)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë, (principalement associés à un traitement préalable, concomitant ou subséquent par des agents alkylants, des inhibiteurs de la topoisomérase ou des radiations)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie, anémie, thrombopénie
Myélosuppression
Affections du système immunitaire
Affections auto-immunes (dont anémie hémolytique auto-immune, syndrome d’Evans, purpura thrombocytopénique, hémophilie acquise, pemphigus)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie
Syndrome de lyse tumorale (dont insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, excrétion de cristaux d’urate, hyperphosphatémie)
Affections du système nerveux
Neuropathie périphérique
Confusion
Coma, convulsions, agitation
Hémorragie cérébrale, leucoencéphalopathie (voir rubrique 4.4), leucoencéphalopathie toxique aiguë (voir rubrique 4.4), syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) (voir rubrique 4.4)
Affections oculaires
Troubles visuels
Cécité, névrite optique, neuropathie optique
Affections cardiaques
Insuffisance cardiaque, arythmie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Toux
Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumopathie, dyspnée)
Hémorragie pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Vomissements, diarrhée, nausées
Stomatite
Hémorragie gastro-intestinale, taux anormal d’enzymes pancréatiques
Affections hépatobiliaires
Taux anormal d’enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash
Cancer de la peau, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson
Affections du rein et des voies urinaires
Cystite hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fièvre, fatigue, faiblesse
Œdème, mucite, frissons, malaise
Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrire un événement indésirable donné. Les synonymes et les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte. La représentation des termes relatifs aux événements indésirables est basée sur la version 12.0 de MedDRA.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
De fortes doses de fludarabine ont été associées à des leucoencéphalopathies, à des leucoencéphalopathies toxiques aiguës ou à des syndromes de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des céphalées, des nausées et vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure une névrite optique, une papillite, une confusion, une somnolence, une agitation, une paraparésie/quadriparésie, une spasticité musculaire, une incontinence, une toxicité irréversible sur le système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma et le décès. Les fortes doses ont également été associées à des thrombopénies sévères et à des neutropénies dues à une myélosuppression.
Il n'existe pas d'antidote connu du surdosage par la fludarabine. La prise en charge se limite à l'arrêt du traitement et à la mise en œuvre d’un traitement de soutien.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, analogues de la purine, code ATC : L01BB05.
Mécanisme d’action
FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide hydrosoluble fluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-β-D-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.
Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A qui est incorporé dans la cellule, puis subit une phosphorylation intracellulaire par la désoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a été démontré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.
Bien que certains aspects du mécanisme d'action du 2F-ara-ATP soient encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la prolifération cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant. De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.
Efficacité et sécurité clinique
Un essai de phase III comparant la fludarabine au chlorambucil (40 mg/m2 toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ont été les suivants : des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec la fludarabine en première ligne comparativement au chlorambucil (respectivement 61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %) ; une durée de réponse (19 contre 12,2 mois) et un délai avant progression (17 contre 13,2 mois) significativement plus longs pour les patients du groupe de la fludarabine. La survie médiane des deux groupes de patients a été de 56,1 mois pour la fludarabine et de 55,1 mois pour le chlorambucil. Une différence non significative a également été observée avec le statut de performance. La proportion des patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés a été comparable entre le bras fludarabine (89,7 %) et le bras chlorambucil (89,9 %). Alors que l'incidence globale des toxicités hématologiques n'a pas été significativement différente entre les deux groupes de traitement, des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) et les lymphocytes (p = 0,0240) ont été rapportés dans une proportion significativement plus importante de patients traités par la fludarabine par rapport au chlorambucil. La proportion de patients ayant souffert de nausées, de vomissements et de diarrhée a été significativement plus faible dans le bras fludarabine (respectivement p < 0,0001, p < 0,0001 et p = 0,0489) par rapport au bras chlorambucil. De même, des effets hépatotoxiques ont été rapportés dans une proportion significativement moindre dans le groupe fludarabine (p = 0,0487).
Les patients qui répondent initialement à la fludarabine ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par la fludarabine.
Un essai randomisé comparant la fludarabine à l'association cyclophosphamide, adriamycine (doxorubicine) et prednisolone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC stade B ou C de Binet a montré les résultats suivants dans un sous-groupe de 103 patients antérieurement traités : le taux de réponse globale et le taux de réponse complète ont été plus élevés avec la fludarabine comparativement à l'association CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %) ; la durée de la réponse et la survie globale ont été similaires avec la fludarabine et l'association CAP. Au cours de la période de traitement stipulée de 6 mois, le nombre de décès a été de 9 avec la fludarabine et de 4 avec l'association CAP.
Les analyses post-hoc utilisant uniquement les données jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie de la fludarabine et de l'association CAP en faveur de l'association CAP dans le sous-groupe des patients pré-traités stade C de Binet.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)
Les propriétés pharmacocinétiques de la fludarabine (2F-ara-A) ont été étudiées après administration intraveineuse par injection en bolus rapide et perfusion de courte durée ainsi qu’après perfusion continue de phosphate de fludarabine (fludarabine, 2F-ara-AMP).
Aucune corrélation claire n'a été établie entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients cancéreux.
Toutefois, la survenue de neutropénies et de modifications de l'hématocrite témoigne d'une cytotoxicité dose-dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.
Distribution et biotransformation
Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A), qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'Homme en nucléoside fludarabine (2F-ara-A).
Un autre métabolite, le 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, n'a été observé que dans des proportions mineures chez l'Homme.
Après perfusion d'une dose unique pendant 30 minutes de 25 mg/m2 de 2F-ara-AMP à des patients atteints de LLC, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5–3,7 µM à la fin de la perfusion.
Après une cinquième dose, les concentrations de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des taux maximum moyens de 4,4–4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques minimum de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après la Cmax, les concentrations diminuent en trois phases, avec une demi-vie initiale d’environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.
Une comparaison inter-études des propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A montre une clairance (CL) plasmatique totale moyenne de 79 ± 40 mL/min/m2 (2,2 ± 1,2 mL/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 L/m2 (2,4 ± 1,6 L/kg). Les données montrent une grande variabilité interindividuelle. Les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.
Elimination
L'élimination du 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à 60 % de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des études d'équilibre des masses (« masse balance ») chez l'animal avec du 3H-2F-ara-AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines.
Populations particulières de patients
Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, une réduction de la clairance corporelle totale a été démontrée, indiquant la nécessité d'une réduction posologique. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.
Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine
Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di-et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique.
Les taux maximum de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés après un délai médian de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian d’environ 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques ont toujours été considérablement plus élevés que les taux maximum de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cible. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A extracellulaire (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cible se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicité aiguë, des doses uniques de phosphate de fludarabine ont produit des symptômes d'intoxication sévère ou des décès à des doses de l'ordre de deux fois la dose thérapeutique. Comme attendu pour un composé cytotoxique, la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables sévères ont été observés à des doses proches des doses thérapeutiques recommandées (3 à 4 fois) et incluaient une neurotoxicité sévère avec, dans certains cas, une évolution fatale (voir rubrique 4.9).
Des études de toxicité systémique après administration réitérée du phosphate de fludarabine ont montré également les effets attendus sur les tissus de prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la durée d'exposition ; ces modifications ont généralement été considérées comme réversibles. En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisation de la fludarabine en thérapeutique montre un profil toxicologique comparable chez l'Homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels qu’une neurotoxicité aient été observés chez les patients (voir rubrique 4.8).
Embryotoxicité
Les résultats des études animales d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont montré un potentiel embryolétal et tératogène du phosphate de fludarabine se manifestant par des malformations squelettiques, une perte de poids fœtal et post-implantatoire. En raison de la marge thérapeutique étroite entre les doses tératogènes chez l'animal et la dose thérapeutique chez l'Homme, ainsi que par analogie avec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec le processus de différenciation, l'utilisation de la fludarabine en thérapeutique est associée à un risque pertinent d’effets tératogènes chez l'Homme (voir rubrique 4.6).
Potentiel génotoxique, tumorigénicité
Il a été démontré que le phosphate de fludarabine produisait des altérations de l'ADN au cours d'un test d'échange de chromatides sœurs et induisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogénétique in vitro. Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le test du micronucleus réalisé in vivo chez la souris. Cependant, les tests de mutation génique et de dominant létal chez la souris mâle étaient négatifs. Ainsi le potentiel mutagène a été démontré sur les cellules somatiques mais pourrait ne pas être démontré sur les cellules germinales.
L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et les résultats des tests de mutagenèse permettent de suspecter un potentiel tumorigène. Aucune étude animale supplémentaire n'a été menée pour élucider la question de la tumorigénicité, car l'augmentation du risque d'apparition de tumeurs secondaires liées à l'usage de fludarabine ne pourra être vérifiée que par les données épidémiologiques.
Tolérance locale
Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucune irritation locale au site d'injection après administration intraveineuse de phosphate de fludarabine. Même après une injection accidentelle mal positionnée, aucune irritation locale pertinente n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intra-musculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine /mL.
Etant donné que, chez l'animal, les lésions gastro-intestinales sont de même nature après administration intraveineuse et après administration intra-gastrique, on peut supposer que l’entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.
Flacon avant ouverture
36 mois.
Après dilution
La stabilité physico-chimique après dilution de la solution préparée pour l’injection ou la perfusion a été démontrée de la façon suivante :
Conservation dans
Solution
Concentration
Stabilité pendant
Poche non PVC
Chlorure de sodium à 0,9 %
0,3–6 mg/mL
5 jours au réfrigérateur (2 °C–8 °C) ou à température/lumière ambiante
Glucose à 5 %
0,3–6 mg/mL
5 jours au réfrigérateur (2 °C–8 °C) ou à température/lumière ambiante
Flacon en verre
Chlorure de sodium à 0,9 %
0,3–6 mg/mL
5 jours au réfrigérateur (2 °C–8 °C) ou à température/lumière ambiante
Glucose à 5 %
0,3 mg/mL
5 jours au réfrigérateur (2 °C–8 °C) ou à température/lumière ambiante
6 mg/mL
5 jours au réfrigérateur (2 °C–8 °C) ou 3 jours à température/lumière ambiante
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre de type I avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle, un opercule en aluminium et un bouchon-pression en polypropylène contenant 2 mL de solution.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Dilution
La dose nécessaire (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) est prélevée dans une seringue.
Pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose est ensuite diluée dans 10 mL de chlorure de sodium à 0,9 %. Alternativement, dans le cas d'une perfusion, la dose nécessaire peut être diluée dans 100 mL de chlorure de sodium à 0,9 % et perfusée pendant environ 30 minutes.
Dans les études cliniques, la fludarabine a été diluée dans 100 mL ou 125 mL de solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.
Inspection avant utilisation
Seules les solutions limpides et incolores, exemptes de particules, doivent être utilisées. Le produit ne doit pas être utilisé si le récipient est endommagé.
Manipulation et élimination
La fludarabine ne doit pas être manipulée par des femmes enceintes parmi les membres du personnel.
Les procédures de manipulation appropriée doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.
Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de la solution de fludarabine. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé pour éviter une exposition au produit si le flacon est brisé ou se renverse accidentellement. Si la solution entre en contact avec la peau ou les muqueuses, la zone doit être soigneusement lavée à l’eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment à l'eau. L’exposition par inhalation doit être évitée.
Le médicament est à usage unique. Tout médicament non utilisé, déversement accidentel ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les agents cytotoxiques.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 381 999 9 4 : 2 mL en flacon (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Notice :
ANSM - Mis à jour le : 04/06/2021
FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion
Phosphate de fludarabine
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
1. Qu'est-ce que FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant que FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion ne vous soit administré ?
3. Comment utiliser FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, analogues de la purine - code ATC : L01BB05.
FLUDARABINE TEVA contient la substance active phosphate de fludarabine qui empêche le développement de nouvelles cellules cancéreuses. Toutes les cellules du corps produisent, en se divisant, de nouvelles cellules leur ressemblant. FLUDARABINE TEVA est absorbé par les cellules cancéreuses et bloque leur division.
Lorsqu'un cancer des globules blancs (comme la leucémie lymphoïde chronique) survient, le corps produit de nombreux globules blancs (lymphocytes) anormaux et les ganglions lymphatiques se mettent à gonfler dans diverses parties du corps. Les globules blancs anormaux ne peuvent pas mener à bien leur rôle normal qui consiste à lutter contre la maladie et ils peuvent finir par remplacer les cellules sanguines saines, ce qui peut provoquer des infections, une diminution du nombre de globules rouges (anémie), des ecchymoses, des saignements sévères ou même des défaillances d’organes.
FLUDARABINE TEVA est utilisé pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B. (LLC-B) chez les patients ayant conservé une production suffisante de cellules sanguines saines.
Le traitement en première ligne par FLUDARABINE TEVA doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT QUE FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion NE VOUS SOIT ADMINISTRE ?
· si vous êtes allergique au phosphate de fludarabine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,
· si vous allaitez,
· si vous avez des problèmes rénaux sévères,
· si le nombre de vos globules rouges est réduit en raison d'un certain type d'anémie (anémie hémolytique décompensée). Votre médecin vous indiquera si vous souffrez de cette affection.
Si vous pensez que l'un de ces cas s'applique à vous, avertissez votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser FLUDARABINE TEVA.
Faîtes particulièrement attention avec FLUDARABINE TEVA :
· Si votre moelle osseuse ne fonctionne pas correctement ou si votre système immunitaire est déprimé ou fonctionne mal ou si vous avez des antécédents d’infections graves.
o Votre médecin pourra décider de ne pas vous administrer ce médicament ou de prendre des mesures préventives.
· Si vous vous sentez très mal, si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants à la suite de blessures ou s’il vous semble que vous contractez beaucoup d’infections.
o Si l’un de ces effets vous arrive avant votre traitement, avertissez votre médecin.
· Si, au cours du traitement, vos urines sont de couleur rouge à brunâtre, ou si vous avez des éruptions cutanées ou des cloques sur la peau.
o Avertissez immédiatement votre médecin.
Ces signes peuvent indiquer une baisse du nombre de cellules sanguines qui peut être due à la maladie elle-même ou au traitement. Ils peuvent durer jusqu'à un an, que vous ayez bénéficié ou non d'un traitement par FLUDARABINE TEVA auparavant. Au cours du traitement par FLUDARABINE TEVA, il est également possible que votre système immunitaire s'attaque à diverses parties de votre corps ou à vos globules rouges (phénomène appelé « trouble auto-immun »).
Le cas échéant, le pronostic vital peut être engagé. Si ceci vous arrivait, votre médecin interromprait le traitement et vous pourriez recevoir un autre traitement tel qu'une transfusion de sang irradié (voir plus bas) et des corticoïdes.
Vous serez soumis à des analyses de sang régulières pendant le traitement et vous serez sous étroite surveillance pendant toute la durée de votre traitement par FLUDARABINE TEVA.
· Si vous remarquez des symptômes inhabituels au niveau de votre système nerveux, comme des troubles visuels, des maux de tête, une confusion, des convulsions.
o Avertissez votre médecin.
En cas d’administration prolongée de FLUDARABINE TEVA, ses effets sur le système nerveux central ne sont pas connus. Cependant, des patients ayant subi jusqu’à 26 cures de traitement à la dose recommandée ont pu la tolérer.
Quand la fludarabine est administrée à la dose recommandée, après ou en même temps que d’autres médicaments, les événements indésirables suivants ont été rapportés : troubles neurologiques se manifestant par des maux de tête, une envie de vomir (nausées) et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels incluant une perte de vision, des changements de l’état mental (pensées anormales, confusion, conscience altérée) et, occasionnellement, des troubles neuromusculaires se manifestant par une faiblesse musculaire dans vos membres (incluant une paralysie irréversible partielle ou totale) (symptômes de leucoencéphalopathie, leucoencéphalopathie toxique aiguë ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible [RPLS]).
Des cas de cécité, de coma et des décès ont été rapportés suite à l’administration d’une dose quatre fois supérieure à la dose recommandée. Certains de ces symptômes sont apparus à distance, environ 60 jours ou plus après l’arrêt du traitement. Des cas de leucoencéphalopathie (LE), leucoencéphalopathie toxique aiguë (ATL) ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont également été rapportés chez les patients recevant FLUDARABINE TEVA à des doses plus importantes que la dose recommandée. Les mêmes symptômes de LE, ATL ou RPLS que ceux décrits ci-dessus peuvent se produire.
Les LE, ATL et RPLS peuvent être irréversibles, ils peuvent mettre votre vie en danger ou être fatals.
Si une LE, une ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par FLUDARABINE TEVA sera interrompu et des examens seront réalisés. Si le diagnostic de LE, ATL ou RPLS est confirmé, votre médecin arrêtera votre traitement par FLUDARABINE TEVA de manière définitive.
· Si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos urines.
o Avertissez immédiatement votre médecin.
Lorsque la maladie est très sévère, il est possible que votre organisme ne parvienne pas à éliminer tous les déchets issus de la destruction des cellules par FLUDARABINE TEVA. Cette réaction est appelée syndrome de lyse tumorale et elle est susceptible d’entraîner une insuffisance rénale ainsi que des problèmes cardiaques dès la première semaine de traitement. Votre médecin a conscience de ce phénomène et pourra vous donner d’autres médicaments pour aider à le prévenir.
· Si vous devez subir un prélèvement de cellules souches et que vous êtes sous traitement par FLUDARABINE TEVA (ou l’avez été).
o Avertissez votre médecin.
· Si vous devez subir une transfusion sanguine et que vous êtes sous traitement par FLUDARABINE TEVA (ou l’avez été).
o Avertissez votre médecin.
Si vous devez subir une transfusion sanguine, votre médecin veillera alors à ce que vous soit transfusé exclusivement du sang traité par irradiation. Les transfusions de sang non irradié peuvent provoquer des complications sévères voire la mort.
· Si vous remarquez la moindre modification au niveau de votre peau, que ce soit pendant ou après la prise de ce médicament.
o Avertissez votre médecin.
· Si vous avez ou avez eu un cancer de la peau, il se peut qu’il s’aggrave ou connaisse une nouvelle poussée pendant le traitement par FLUDARABINE TEVA ou après celui-ci. Il est possible que vous développiez un cancer de la peau pendant ou après votre traitement par FLUDARABINE TEVA.
Autres points à prendre en compte lors du traitement par FLUDARABINE TEVA :
· Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception durant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent. On ne peut pas exclure que FLUDARABINE TEVA ait des effets nocifs sur un enfant à naître. Votre médecin devra évaluer attentivement les bénéfices de votre traitement contre le risque possible pour l’enfant à naître et, si vous êtes enceinte, il ne décidera de vous traiter par FLUDARABINE TEVA que si cela est vraiment nécessaire.
· Si vous envisagez d’allaiter ou allaitez, vous ne devez pas débuter ou poursuivre l’allaitement pendant votre traitement par FLUDARABINE TEVA.
· Si vous devez vous faire vacciner, demandez conseil à votre médecin car il convient d’éviter tout vaccin vivant pendant et après le traitement par FLUDARABINE TEVA.
· Si vous avez des problèmes rénaux ou si vous êtes âgé(e) de plus de 65 ans, vous serez soumis(e) à des analyses de sang et/ou de laboratoire régulières afin de contrôler le fonctionnement de vos reins. Si vos problèmes rénaux sont sévères, ce médicament ne vous sera pas administré du tout (voir rubrique 2 « N’utilisez jamais FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion » et rubrique 3 « Comment utiliser FLUDARABINE TEVA, solution à diluer injectable ou pour perfusion ? »).
· Si vous avez des problèmes de foie, votre médecin devra vous administrer ce médicament avec prudence.
· Si vous êtes âgé(e) de plus de 75 ans, vous ferez l’objet d’une étroite surveillance.
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Il n’est donc pas recommandé d’utiliser FLUDARABINE TEVA chez les enfants.
Autres médicaments et FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez/utilisez, avez récemment pris/utilisé ou pourriez prendre/utiliser tout autre médicament.
Il est particulièrement important de signaler à votre médecin la prise des médicaments suivants :
· la pentostatine (déoxycoformycine), également utilisée dans le traitement de la LLC-B. La prise de ces deux substances peut entraîner des problèmes pulmonaires sévères.
· le dipyridamole ou autres substances assimilées, utilisés pour empêcher une coagulation excessive. Ils peuvent diminuer l'efficacité de FLUDARABINE TEVA.
· la cytarabine (Ara-C) utilisée dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques. L’association de FLUDARABINE TEVA avec la cytarabine peut augmenter la concentration du principe actif de la cytarabine dans les cellules leucémiques. Toutefois, aucune modification de la concentration globale de la cytarabine dans le sang ou de son élimination sanguine n’a, à ce jour, été observée.
FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion avec des aliments, boissons et de l’alcool
Sans objet.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Grossesse
FLUDARABINE TEVA ne doit pas être administré chez les patientes enceintes car les études chez l'animal et une expérience limitée chez l'Homme ont révélé de possibles risques de malformations chez l’enfant à naître ainsi que la possibilité de fausse-couche en début de grossesse ou d’accouchement prématuré.
Si vous êtes enceinte ou pensez l’être, informez-en immédiatement votre médecin.
Votre médecin évaluera soigneusement le bénéfice de votre traitement par rapport au risque possible pour l’enfant à naître, et si vous êtes enceinte, il ne vous prescrira FLUDARABINE TEVA qu’en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Vous ne devez pas débuter ou poursuivre l’allaitement pendant votre traitement par FLUDARABINE TEVA, car ce médicament peut interférer avec la croissance et le développement de votre bébé.
Fertilité
Si vous êtes une femme ou un homme en âge de procréer, vous devez utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Certaines personnes traitées par FLUDARABINE TEVA peuvent se sentir fatiguées ou affaiblies, présenter des troubles de la vision, devenir confuses ou agitées ou avoir des convulsions. Par conséquent, évitez de conduire ou d’utiliser des machines tant que vous n’êtes pas sûr(e) de ne pas présenter ce type d’affection.
FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Pour consulter les instructions concernant la dilution, la manipulation et l’élimination, voir « Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé » à la fin de cette notice.
En quelle quantité FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion est-il administré
La dose que vous recevez dépend de votre surface corporelle. Celle-ci est mesurée en mètres carrés (m2) et est définie par le médecin à partir de votre taille et votre poids.
La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m2 de surface corporelle.
Comment FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion est-il administré
FLUDARABINE TEVA est administré par injection ou, plus souvent, par perfusion.
Une perfusion consiste à introduire un médicament directement dans la circulation sanguine par goutte-à-goutte dans une veine. Chaque perfusion dure environ 30 minutes.
Votre médecin prendra soin de ne pas administrer FLUDARABINE TEVA à côté de la veine (injection paraveineuse). Si toutefois ceci se produisait, notez qu'aucun événement indésirable local sévère n'a été signalé.
Pendant combien de temps FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion est-il administré
La dose sera administrée une fois par jour pendant 5 jours consécutifs.
Cette cure de traitement de 5 jours sera renouvelée tous les 28 jours jusqu'à ce que votre médecin juge que le meilleur effet possible a été atteint. En général, cet effet est atteint après 6 cycles, soit environ 6 mois.
La durée du traitement dépend de sa réussite et de la façon dont vous supportez FLUDARABINE TEVA. La posologie peut être diminuée ou la répétition de la cure peut être différée si les effets indésirables posent problème.
Vous serez soumis à des analyses de sang régulières pendant votre traitement. La dose qui vous sera administrée sera soigneusement ajustée en fonction de votre numération sanguine et de votre réponse au traitement.
Si vous avez des problèmes rénaux ou si vous avez plus de 65 ans, vous serez soumis(e) à des examens réguliers afin de contrôler votre fonction rénale. Si vos reins ne fonctionnent pas correctement, ce médicament vous sera peut-être administré à une dose plus faible. Si votre fonction rénale est sévèrement réduite, vous ne recevrez pas ce médicament du tout (voir rubrique 2).
En cas de renversement accidentel de la solution de FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion
Si la solution de FLUDARABINE TEVA entre en contact avec votre peau ou les muqueuses de votre nez ou de votre bouche, lavez la zone abondamment avec de l'eau et du savon. Si la solution entre en contact avec vos yeux, rincez-les abondamment avec de grandes quantités d'eau du robinet. Évitez toute exposition par inhalation.
Si FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion a été administré en trop grande quantité
S'il est possible que vous ayez reçu une dose excessive, votre médecin interrompra le traitement et traitera les symptômes.
L'utilisation de doses élevées peut également entraîner une grave diminution du nombre de cellules sanguines.
Pour la fludarabine administrée par voie intraveineuse, il a été signalé qu’un surdosage pouvait entraîner une cécité différée, un coma, voire le décès.
Si une dose de FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion a été oubliée
Votre médecin définira le calendrier d'administration du médicament. Si vous pensez qu’une dose a peut-être été oubliée, consultez votre médecin dès que possible.
Si vous arrêtez d’utiliser FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion
Vous et votre médecin pourrez décider d'interrompre le traitement par FLUDARABINE TEVA si les effets indésirables deviennent trop sévères.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Si vous n’êtes pas sûr(e) de savoir à quoi correspondent les effets indésirables ci-dessous, demandez à votre médecin de vous les expliquer.
Certains effets indésirables peuvent engager le pronostic vital. Avertissez immédiatement votre médecin :
· Si vous avez des difficultés à respirer, si vous toussez ou si vous avez des douleurs dans la poitrine avec ou sans fièvre. Ces signes peuvent indiquer une infection des poumons (effet indésirable très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10).
· Si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants à la suite de blessures ou s’il vous semble que vous contractez beaucoup d’infections. Ceci peut être dû à une chute de votre numération sanguine. Ceci peut également engendrer une augmentation du risque d’infections (graves) dues à des organismes qui, en temps normal, n’entraînent pas de maladie chez les personnes en bonne santé (infections opportunistes), y compris la réactivation de virus latents tels que le virus de l’herpès (effet indésirable très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10).
· Si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos urines. Ces signes peuvent indiquer un syndrome de lyse tumorale (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions ») (effet indésirable peu fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100).
· Si vous remarquez une réaction au niveau de la peau et/ou des muqueuses accompagnée de rougeurs, inflammation, formation de cloques ou érosion. Ces signes peuvent indiquer une réaction allergique sévère (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson) (effet indésirable rare : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000).
· Si vous avez des palpitations (si vous ressentez subitement un emballement du cœur) ou des douleurs dans la poitrine. Ces signes peuvent indiquer des problèmes cardiaques (effet indésirable rare : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000).
Autres effets indésirables possibles :
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
· infections (dont certaines graves)
· diminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombopénie) avec la possibilité d'ecchymoses et de saignements
· diminution du nombre de globules blancs (neutropénie)
· diminution du nombre de globules rouges (anémie)
· toux
· vomissements, diarrhée, envie de vomir (nausées)
· fièvre
· fatigue
· faiblesse.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
· autres cancers du sang (syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë). La plupart des patients atteints de ces maladies avaient été traités (à un moment donné) par d'autres médicaments anticancéreux (agents alkylants, inhibiteurs de topoisomérase) ou par irradiation.
· dysfonctionnement de la moelle osseuse (myélosuppression)
· perte sévère de l'appétit entraînant une perte de poids (anorexie)
· engourdissement ou faiblesse des membres (neuropathie périphérique)
· troubles de la vision
· inflammation de l'intérieur de la bouche (stomatite)
· rash cutané
· gonflement dû à une rétention excessive des liquides (œdème)
· inflammation des muqueuses du système digestif, de la bouche à l'anus (mucite)
· frissons
· sensation générale de malaise.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
· troubles auto-immuns (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions »)
· confusion
· toxicité pulmonaire, cicatrisation des tissus interstitiels des poumons (fibrose pulmonaire), inflammation pulmonaire (pneumopathie), essoufflement (dyspnée)
· saignements au niveau de l'estomac ou des intestins
· taux anormaux d'enzymes hépatiques ou pancréatiques.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)
· troubles du système lymphatique dus à une infection virale (affection Iymphoproliférative liée à l'EBV)
· coma
· convulsions
· agitation
· cécité
· inflammation ou détérioration du nerf optique (névrite optique, neuropathie optique)
· insuffisance cardiaque
· irrégularité du rythme cardiaque (arythmie)
· cancer de la peau.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
· saignement dans le cerveau (hémorragie cérébrale)
· troubles neurologiques se manifestant par des maux de têtes, une envie de vomir (nausées) et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels incluant une perte de la vision, des changements de l’état mental (pensées anormales, confusion, conscience altérée) et occasionnellement des troubles neuromusculaires se manifestant par une faiblesse musculaire dans vos membres (incluant une paralysie irréversible partielle ou totale) (symptômes de leucoencéphalopathie, leucoencéphalopathie toxique aiguë ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible [RPLS])
· saignement dans les poumons (hémorragie pulmonaire)
· inflammation de la vessie, pouvant provoquer des douleurs au moment d’uriner, et pouvant entraîner la présence de sang dans les urines (cystite hémorragique).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
Ce que contient FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion
· La substance active est :
Phosphate de fludarabine....................................................................................................... 25 mg
Pour 1 mL de solution à diluer.
Chaque flacon de 2 mL contient 50 mg de phosphate de fludarabine.
· Les autres composants sont : mannitol (E421), hydroxyde de sodium (E524, pour ajustement du pH) et eau pour préparations injectables.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
TEVA SANTE
100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
SWENSWEG 5
PO BOX 552
2003 RN HAARLEM
PAYS-BAS
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :
Instructions concernant la dilution, la manipulation et l’élimination
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés ci-dessous.
Dilution
La dose nécessaire (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée dans une seringue.
Pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose est ensuite diluée dans 10 mL de chlorure de sodium à 0,9 %.
Alternativement, dans le cas d’une perfusion, la dose nécessaire peut être diluée dans 100 mL de chlorure de sodium à 0,9 % et perfusée pendant environ 30 minutes.
Dans les études cliniques, la fludarabine a été diluée dans 100 mL ou 125 mL de solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.
Inspection avant utilisation
Seules les solutions limpides et incolores, exemptes de particules, doivent être utilisées. Le produit ne doit pas être utilisé si le récipient est endommagé.
Conservation après dilution
La stabilité physico-chimique après dilution de la solution préparée pour l’injection ou la perfusion a été démontrée de la façon suivante :
Conservation dans
Solution
Concentration
Stabilité pendant
Poche non PVC
Chlorure de sodium à 0,9 %
0,3–6 mg/mL
5 jours au réfrigérateur (2 °C–8 °C) ou à température/lumière ambiante
Glucose à 5 %
0,3–6 mg/mL
5 jours au réfrigérateur (2 °C–8 °C) ou à température/lumière ambiante
Flacon en verre
Chlorure de sodium à 0,9 %
0,3–6 mg/mL
5 jours au réfrigérateur (2 °C–8 °C) ou à température/lumière ambiante
Glucose à 5 %
0,3 mg/mL
5 jours au réfrigérateur (2 °C–8 °C) ou à température/lumière ambiante
6 mg/mL
5 jours au réfrigérateur (2 °C–8 °C) ou 3 jours à température/lumière ambiante
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
Manipulation et élimination
La fludarabine ne doit pas être manipulée par des femmes enceintes parmi les membres du personnel.
Les procédures de manipulation appropriée doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.
Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de la solution de fludarabine. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé pour éviter une exposition au produit si le flacon est brisé ou se renverse accidentellement. . Si la solution entre en contact avec la peau ou les muqueuses, la zone doit être soigneusement lavée à l’eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment à l'eau. L’exposition par inhalation doit être évitée.
Le médicament est à usage unique. Tout médicament non utilisé, déversement accidentel ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les agents cytotoxiques.