Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 29/06/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Phosphate de fludarabine ..................................................................................................... 25 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion.

2 ml de solution contiennent 50 mg de phosphate de fludarabine.

Excipients à effet notoire : Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion.

Solution transparente, incolore ou légèrement jaune-brunâtre, ne contenant pratiquement aucune particule.

pH : 6.0 – 7.1.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression..

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes

La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m² de surface corporelle, administrée chaque jour pendant 5 jours consécutifs, tous les 28 jours, par voie intraveineuse (voir aussi rubrique 6.6).

La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) de solution reconstituée est aspirée dans une seringue. Pour l’injection en bolus intraveineux, cette dose est ensuite diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Autrement, si le produit est administré au moyen d’une perfusion, la dose requise prélevée dans une seringue peut être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et perfusée sur une période approximative de 30 minutes.

La durée du traitement dépend de l’efficacité de ce dernier et de la tolérance du patient à l’égard du médicament.

Chez les patients atteints de LLC, la fludarabine doit être administrée jusqu’à l’obtention de la meilleure réponse (rémission totale ou partielle, normalement 6 cycles de traitement), après quoi le traitement doit être interrompu.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

Il convient d’ajuster la posologie chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la posologie doit être réduite jusqu’à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité (voir rubrique 4.4).

Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (voir rubrique 4.3).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible en ce qui concerne l’utilisation de la fludarabine chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Chez ce groupe de patients, la fludarabine doit être utilisée avec prudence (voir aussi rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de la fludarabine chez l’enfant de moins de 18 ans n’ont pas été établies. L’utilisation de la fludarabine n’est donc pas recommandée chez les enfants.

Patients âgés

Les données sur l’utilisation de la fludarabine chez les personnes âgées (de plus de 75 ans) étant limitées, la prudence s’impose lors de l’administration de fludarabine chez ces patients (voir aussi rubrique 4.4).

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, il convient de mesurer la clairance de la créatinine (voir « patients atteints d’insuffisance rénale » et rubrique 4.4).

Mode d’administration

La fludarabine doit être administrée sous la surveillance d’un médecin spécialisé ayant l’expérience de l’utilisation des chimiothérapies cytotoxiques.

La fludarabine doit exclusivement être administrée par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration paraveineuse de fludarabine. Cependant une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Précautions à prendre avant manipulation du produit

Pour les instructions concernant la manipulation et la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/mn.

· Anémie hémolytique décompensée.

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Myélosuppression

Des cas de dépression médullaire sévère, notamment d’anémie, de thrombocytopénie et de neutropénie ont été rapportés chez des patients traités par la fludarabine. Lors d’une étude de phase I sur l’administration intraveineuse de fludarabine à des patients adultes ayant des tumeurs solides, le délai médian de survenue des taux minimaux était de 13 jours (intervalle : 3 – 25 jours) pour les granulocytes et de 16 jours (intervalle : 2 - 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients présentaient initialement une atteinte hématologique liée soit à la maladie, soit à un traitement myélosuppresseur antérieur.

Une myélosuppression cumulative peut être observée. Alors que la myélosuppression induite par la chimiothérapie est souvent réversible, l’administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance attentive des paramètres hématologiques.

Le phosphate de fludarabine est un agent anticancéreux puissant qui peut avoir des effets indésirables toxiques potentiellement significatifs. Les patients traités doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler les symptômes de toxicité hématologique et non hématologique.

Il est recommandé de contrôler régulièrement l’hémogramme périphérique afin de détecter l’apparition éventuelle d’une anémie, d’une neutropénie ou d’une thrombocytopénie.

Plusieurs cas d’hypoplasie ou d’aplasie médullaire atteignant les 3 lignées, entraînant une pancytopénie, parfois d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients adultes. La durée de la cytopénie cliniquement significative chez les cas rapportés variait d’environ 2 mois à environ 1 an. Ces épisodes sont survenus aussi bien chez les patients qui avaient reçu un traitement antérieur que chez les patients qui n’avaient jamais été traités auparavant.

Comme avec les autres cytotoxiques, la prudence s’impose avec le phosphate de fludarabine lorsqu’on envisage le prélèvement d’échantillons supplémentaires de cellules souches hématopoïétiques.

Affections auto-immunes

Indépendamment de la présence d’antécédents d’affections auto-immunes ou des résultats du test de Coombs, des phénomènes auto-immuns mettant en danger le pronostic vital et parfois d’issue fatale (voir rubrique 4.8) ont été signalés pendant ou après le traitement par la fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique ont récidivé après un nouvel essai de traitement par la fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent faire l’objet d’une surveillance attentive visant à déceler les signes éventuels d’une hémolyse.

En cas d’hémolyse, il est recommandé d’arrêter le traitement par la fludarabine. Les traitements les plus couramment utilisés en cas d’anémie hémolytique auto-immune sont la transfusion sanguine (de sang irradié, voir ci-dessous) et l’administration de préparations de corticostéroïdes.

Insuffisance hépatique

Le phosphate de fludarabine doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique en raison du risque de toxicité hépatique. Le phosphate de fludarabine ne doit être administré que si les bénéfices escomptés sont supérieurs au risque potentiel. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter toute toxicité excessive, et dans ce cas, la posologie devra être modifiée ou le traitement arrêté si cela est indiqué (voir rubrique 4.2).

Neurotoxicité

On ne connaît pas l’effet d’une administration chronique de fludarabine sur le système nerveux central. En revanche, les patients ont toléré la dose recommandée lors de certaines études pendant des temps de traitement relativement longs (jusqu’à 26 cycles de traitement).

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive visant à déceler les signes d’éventuels effets neurologiques.

Lors d’études de détermination de posologie, l’administration de doses élevées de fludarabine intraveineuse à des patients atteints de leucémie aiguë a été associée à des effets neurologiques sévères, dont une cécité, un coma et le décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après l’administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère touchant le système nerveux central est survenue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses environ quatre fois supérieures (96 mg/m2/jour pendant 5 - 7 jours) à la posologie recommandée. Chez les patients traités par des doses comprises dans l’intervalle de doses recommandé pour la LLC, les cas de neurotoxicité sévère étaient rares (coma, convulsions et agitation) ou peu fréquents (confusion) (voir rubrique 4.8).

L’expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.

L’administration de fludarabine peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE), une leucoencéphalopathie toxique aigüe (ATL) ou un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).

Cela peut se produire :

· à la dose recommandée,

· quand la fludarabine est administrée en association ou après des traitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS,

· ou quand la fludarabine est administrée chez des patients ayant d’autres facteurs de risques tels qu’une irradiation de la tête ou du corps entier, une greffe de cellule souches hématopoïétiques, une maladie du greffon contre l’hôte, une atteinte de la fonction rénale ou une encéphalopathie hépatique,

· à des doses supérieures à la dose recommandée.

Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D’autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire et incontinence.

Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, menacer le pronostic vital ou être fatals.

Dès qu’une LE, ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par fludarabine doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examen d’imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par fludarabine doit être interrompu de manière définitive.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une charge tumorale importante. La fludarabine pouvant induire une réponse dès la première semaine du traitement, il convient de prendre des précautions chez les patients présentant un risque de développer cette complication et une hospitalisation peut être recommandée pour ces patients durant le premier cycle de traitement.

Maladie « du greffon contre l’hôte » post-transfusionnelle

La maladie « du greffon contre l’hôte » post-transfusionnelle (une réaction des lymphocytes immunocompétents contre l’hôte) a été observée après la transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. La fréquence des issues fatales liées à cette maladie est élevée. Par conséquent, afin de minimiser le risque de maladie « du greffon contre l’hôte » post-transfusionnelle, les patients nécessitant une transfusion sanguine et qui sont traités, ou ont été traités par la fludarabine, ne peuvent recevoir que du sang irradié.

Cancer de la peau

L’aggravation ou l’activation de lésions cancéreuses préexistantes de la peau, ainsi que l’apparition d’un nouveau cancer de la peau ont été rapportées chez certains patients pendant ou après le traitement par la fludarabine.

Altération de l’état de santé

Chez les patients dont l’état de santé est altéré, il convient d’administrer la fludarabine avec prudence et après avoir soigneusement évalué le rapport risques/bénéfices. Ceci s’applique en particulier aux patients présentant une altération sévère de la fonction médullaire (thrombocytopénie, anémie, et/ou granulocytopénie), une immunodéficience, ou aux patients qui ont des antécédents d’infection opportuniste.

Insuffisance rénale

La clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique, le 2-F-ara-A, est corrélée à la clairance de la créatinine, ce qui indique l’importance de la voie d’excrétion rénale pour l’élimination du composé. Les patients ayant une altération de la fonction rénale ont présenté une augmentation de l’exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A). Les données cliniques sont limitées pour les patients présentant une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 70 ml/min).

La fludarabine doit être administrée avec prudence aux patients insuffisants rénaux. Chez les patients présentant une atteinte modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite de jusqu’à 50 % et le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubrique 4.2). Le traitement par fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est < 30 ml/min (voir rubrique 4.3).

Patients âgés

Les données disponibles sur l’utilisation de la fludarabine chez les personnes âgées (de plus de 75 ans) étant limitées, la prudence s’impose en cas d’administration de fludarabine chez ces patients (voir aussi rubrique 4.2).

Il convient de mesurer la clairance de la créatinine avant d’instaurer le traitement chez les patients âgés de 65 ans ou plus, voir « Insuffisance rénale » et rubrique 4.2.

Grossesse

Ne pas utiliser la fludarabine pendant la grossesse sauf en cas d’absolue nécessité (p. ex., dans les situations potentiellement fatales, lorsqu’aucun traitement plus sûr n’est disponible pour obtenir le même bénéfice thérapeutique, lorsque le traitement ne peut être évité).

La fludarabine est susceptible de provoquer des effets délétères pour le fœtus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Les prescripteurs devront uniquement envisager son utilisation si les bénéfices éventuels justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par fludarabine.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées à propos du risque potentiel pour le fœtus.

Contraception

Les femmes en âge de procréer et les hommes fertiles doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Vaccination

L’administration de vaccins vivants doit être évitée pendant et après le traitement par fludarabine.

Options de reprise du traitement après le traitement initial par la fludarabine

Il faut éviter de passer d’un traitement initial par la fludarabine à un traitement par chlorambucil chez les non-répondeurs car la plupart des patients résistants à la fludarabine se sont également avérés résistants au chlorambucil.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Lors d’une étude clinique utilisant la fludarabine intraveineuse en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) réfractaire, une fréquence inacceptable de cas de toxicité pulmonaire mortelle a été observée. En conséquence, l’utilisation de fludarabine en association à la pentostatine n’est pas recommandée.

Le dipyridamole et les autres inhibiteurs de la capture de l’adénosine peuvent réduire l’efficacité thérapeutique de la fludarabine.

Les études cliniques et les expériences in vitro ont montré que pendant l’utilisation de la fludarabine en association avec la cytarabine, la concentration intracellulaire maximale de l’Ara-CTP (un métabolite actif de la cytarabine) et l’exposition intracellulaire à l’Ara-CTP augmentaient dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d’Ara-C et le taux d’élimination d’Ara-CTP n’étaient pas affectés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent être informées à propos du risque potentiel pour le fœtus.

Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Les données tirées d’études précliniques réalisées chez le rat ont démontré que la fludarabine et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire. Les résultats d’études de toxicité embryonnaire en administration intraveineuse réalisées chez le rat et le lapin ont indiqué un potentiel létal et tératogène pour l’embryon aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).

Les données sur l’utilisation de la fludarabine pendant le premier trimestre de la grossesse sont très limitées :

La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas d’absolue nécessité (p. ex., dans les situations potentiellement fatales, lorsqu’aucun traitement plus sûr n’est disponible pour obtenir le même bénéfice thérapeutique, lorsque le traitement ne peut être évité). La fludarabine est susceptible de provoquer des effets délétères pour le fœtus. Les prescripteurs devront uniquement envisager son utilisation si les bénéfices éventuels justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si ce médicament ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données tirées des études précliniques indiquent toutefois que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passent du sang maternel dans le lait maternel.

En raison du risque d’effets indésirables graves de la fludarabine chez les enfants allaités, l’utilisation de la fludarabine est contre-indiquée chez les mères qui allaitent leur enfant (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La fludarabine peut altérer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car une fatigue, une faiblesse, des troubles visuels, une confusion, une agitation et des convulsions ont été observés.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Sur la base de l’expérience acquise avec l’utilisation de la fludarabine, les effets indésirables les plus fréquents incluent : myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), infection dont pneumonie, toux, fièvre, fatigue, faiblesse, nausées, vomissements et diarrhées. Les autres effets indésirables fréquemment rapportés sont notamment : frissons, œdème, malaise, neuropathie périphérique, troubles visuels, anorexie, mucosite, stomatite et éruption cutanée. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par la fludarabine. Des effets indésirables graves d’issue fatale ont été rapportés.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables par classe de systèmes d’organes selon la terminologie MedDRA. Les fréquences sont basées sur les données tirées des études cliniques, indépendamment du lien de causalité avec la fludarabine. Les effets indésirables rares ont été principalement identifiés lors de l’expérience post-commercialisation.

Classe de système d’organe

Très fréquent

≥ 1/10

Fréquent

≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent

≥1/1000 à <1/100

Rare

≥ 1/10 000 à< 1/1000

Fréquence indéterminée

Infections et infestations

Infections/Infections opportunistes (telles que réactivation virale latente, p. ex. leuco-encéphalopathie multifocale progressive, infection à virus Herpes zoster ou à virus Esptein-Barr), pneumonie

Trouble lymphoprolifératif (associé au virus EBV)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë (principalement associée à un traitement antérieur, concomitant ou ultérieur par des agents alkylants, par des inhibiteurs de la topoisomérase ou par radiothérapie)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie, anémie, thrombocytopénie

Myélosuppression

Affections du système immunitaire

Affection auto-immune (dont anémie hémolytique auto-immune, syndrome d’Evans, purpura thrombopénique, hémophilie acquise et pemphigoïde)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Syndrome de lyse tumorale (notamment insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, cristallémie de cristaux d’urate, hyper-phosphatémie)

Affections du système nerveux

Neuropathie périphérique

Confusion

Coma, convulsion, agitation

Hémorragie cérébrale, leuco-encéphalopathie (voir rubrique 4.4), leuco-encéphalopathie toxique aiguë (voir rubrique 4.4), syndrome de leuco-encéphalopathie réversible postérieure (RPLS) (voir rubrique 4.4).

Affections oculaires

Troubles visuels

Cécité, névrite optique, neuropathie optique

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque, arythmies

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumonie, dyspnée)

Hémorragie pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Vomissements, diarrhées, nausées

Stomatite

Hémorragie gastro-intestinale, anomalies des taux d’enzymes pancréatiques

Affections hépatobiliaires

Anomalies des taux d’enzymes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée

Cancer de la peau

Épidermolyse bulleuse toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fièvre, fatigue, faiblesse

Œdème, mucosite, frissons, malaise

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire un effet indésirable particulier. Les synonymes ou affections apparentées ne sont pas mentionnés mais il faut également en tenir compte. La terminologie des effets indésirables est basée sur la version 16.1 de la terminologie MedDRA. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les doses élevées de fludarabine ont été associées à des leucoencéphalopathies, des leucoencéphalopathies toxiques aiguës ou des syndromes de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D’autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire, incontinence, une toxicité irréversible du système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma, et le décès. Les doses élevées sont aussi associées à des thrombocytopénies et à des neutropénies sévères dues à une myélosuppression.

Il n’existe pas d’antidote connu pour le surdosage à la fludarabine. En cas de surdosage, la prise en charge du patient consiste à arrêter le traitement par la fludarabine et à instaurer un traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, analogues des purines, code ATC : L01B B05

Mécanisme d’action

FLUDARABINE ACCORD contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré hydrosoluble analogue de l’agent antiviral vidarabine, 9-ß-D-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l’adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A, qui est incorporé dans les cellules, puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite inhibe la ribonucléotide réductase, l’ADN polymérase α/δ et ε, l’ADN primase et l’ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l’ADN. En outre, il se produit une inhibition partielle de l’ARN polymérase II et donc une inhibition importante de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d’action du 2F-ara-ATP ne soient pas encore élucidés, il est établi que ses effets sur la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines contribuent tous à l’inhibition de la prolifération cellulaire, l’inhibition de la synthèse de l’ADN étant le facteur principal. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que l’exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l’ADN et une mort cellulaire caractéristique de l’apoptose.

Efficacité clinique et tolérance

Une étude de phase III comparant le traitement par la fludarabine au chlorambucil (40 mg/m² toutes les 4 semaines) a été menée chez respectivement 195 et 199 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ont été les suivants : des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec la fludarabine en première intention par rapport au chlorambucil (respectivement 61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %) ; une durée de réponse (19 contre 12,2 mois) et un délai jusqu’à progression (17 contre 13,2 mois) significativement plus longs pour les patients du groupe traité par fludarabine. La survie médiane des deux groupes de patients était de 56,1 mois pour la fludarabine et de 55,1 mois pour le chlorambucil. Une différence non significative a également été montrée en ce qui concerne l’indice fonctionnel. La proportion des patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés étaient comparables entre le groupe de traitement par fludarabine (89,7 %) et le groupe de traitement par chlorambucil (89,9 %). Alors que l’incidence globale des effets toxiques de type hématologique n’a pas été significativement différente entre les deux groupes de traitement, des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) et sur les lymphocytes (p = 0,0240) ont été rapportés chez un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par la fludarabine comparativement au chlorambucil. Les pourcentages de patients ayant souffert de nausées, de vomissements et de diarrhée étaient significativement plus faibles dans le groupe fludarabine (respectivement p<0,0001, p<0,0001 et p=0,0489) que dans le groupe chlorambucil. Des toxicités hépatiques ont aussi été mentionnées chez des pourcentages significativement moins élevés (p=0,0487) de patients dans le groupe fludarabine que dans le groupe chlorambucil.

Les patients qui répondent initialement à la fludarabine ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par la fludarabine.

Une étude randomisée comparant la fludarabine à l’association cyclophosphamide, adriamycine et prednisone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC de stade B ou C selon Binet a donné les résultats suivants dans le sous-groupe de patients antérieurement traités : le taux de réponse globale et le taux de réponse complète ont été plus élevés avec la fludarabine qu’avec l’association CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %) ; la durée de la réponse et la survie globale ont été similaires avec la fludarabine et l’association CAP. Au cours de la période de traitement de 6 mois, le nombre de décès a été de 9 dans le groupe traité par la fludarabine te de 4 dans le groupe traité par l’association CAP.

Les analyses post-hoc utilisant uniquement les données jusqu’à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de la survie de la fludarabine et de l’association CAP en faveur de celle-ci dans le sous-groupe des patients prétraités au stade C de Binet.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)

Les propriétés pharmacocinétiques de la fludarabine (2F-ara-A) ont été étudiées après administration intraveineuse en bolus rapide, en perfusion de courte durée, en perfusion continue et après administration par voie orale de phosphate de fludarabine (Fludarabine, 2F-ara-AMP).

Aucune corrélation claire n’a été mise en évidence entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l’efficacité du traitement chez les patients cancéreux.

Toutefois, la survenue d’une neutropénie et de modifications de l’hématocrite suggèrent que la cytotoxicité du phosphate de fludarabine entraîne une dépression de l’hématopoïèse qui est dose-dépendante.

Distribution et métabolisme

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A), qui est rapidement et quantitativement déphosphorylée chez l’homme en nucléoside fludarabine (2F-ara-A).

Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, qui représente le métabolite principal chez le chien, a été observé chez l’homme, mais seulement dans une faible mesure.

Après perfusion pendant 30 minutes d’une dose unique de 25 mg de 2F-ara-AMP par m² à des patients souffrant de LLC, des concentrations plasmatiques maximales de 2F-ara-A comprises entre 3,5 et 3,7 μM ont été atteintes à la fin de la perfusion. Les taux correspondants de 2F-ara-A après la 5ème dose ont révélé une accumulation modérée avec des valeurs maximales moyennes de 4,4 – 4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de 2F-ara-A ont augmenté d’un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A sur plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après atteinte de la concentration maximale, les concentrations ont diminué selon 3 phases d’élimination, avec une demi-vie initiale d’environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures, et une demi-vie terminale d’environ 20 heures.

Une comparaison inter-études des propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A a montré une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Les données ont montré une grande variabilité interindividuelle. Après administration intraveineuse et par voie orale du phosphate de fludarabine, les concentrations plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps ont augmenté de façon linéaire avec la dose, tandis que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont restés constants indépendamment de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

Élimination

L’élimination du 2F-ara-A se fait largement par excrétion rénale. Quarante à soixante pour cent de la dose intraveineuse administrée a été excrétée dans l’urine. Des études de bilan massique menées chez des animaux de laboratoire avec du ³H-2F-ara-AMP ont montré une récupération complète des substances radiomarquées dans l’urine.

Caractéristiques chez les patients

Les personnes souffrant d’insuffisance rénale ont présenté une diminution de la clairance corporelle totale, ce qui suggère la nécessité d’une réduction de la posologie chez cette population de patients. Des études in vitro menées avec des protéines plasmatiques humaines n’ont pas révélé de tendance prononcée de liaison du 2F-ara-A aux protéines.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate, puis en di- et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les concentrations maximales de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques de patients souffrant de LLC ont été observés après un délai médian de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian d’environ 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques ont toujours été considérablement plus élevés que les taux plasmatiques maximaux de 2F-ara-A, ce qui suggère une accumulation au niveau des sites cibles. L’incubation in vitro de lymphocytes leucémiques a montré une relation linéaire entre l’exposition au 2F-ara-A extracellulaire (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l’incubation) et l’enrichissement en 2F-ara-ATP. L’élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles s’est fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité systémique

Lors des études de toxicité aiguë, des doses uniques de phosphate de fludarabine ont induit des symptômes d’intoxication sévères ou ont entraîné la mort à des posologies d’environ deux fois supérieures à la dose thérapeutique. Comme on peut s’y attendre pour un composé cytotoxique, la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables sévères ont été observés plus près de la dose thérapeutique recommandée (facteur 3 à 4) et incluaient une neurotoxicité sévère, ayant dans certains cas une issue fatale (voir rubrique 4.9).

Les études de toxicité systémique après administration de doses répétées de phosphate de fludarabine ont donné lieu aux effets attendus sur les tissus à prolifération rapide au-dessus d’une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques a augmenté avec la dose et la durée d’administration, et les modifications observées ont été généralement jugées réversibles. En principe, l’expérience disponible dérivée de l’utilisation thérapeutique de la fludarabine suggère un profil toxicologique comparable chez l’homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels qu’une neurotoxicité aient été observés chez les patients (voir rubrique 4.8).

Embryotoxicité

Les résultats des études d’embryotoxicité après administration intraveineuse chez des rats et des lapins ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène du phosphate de fludarabine, se manifestant par des malformations osseuses, une diminution pondérale fœtale et des pertes d’embryon post-implantatoires. En raison de la marge de sécurité étroite entre les doses tératogènes chez l’animal et la dose thérapeutique chez l’homme, ainsi que par analogie avec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec le processus de différenciation, l’utilisation de la fludarabine comporte un risque significatif d’effets tératogènes chez l’homme (voir rubrique 4.6).

Potentiel génotoxique, tumorigénicité

Il a été montré que le phosphate de fludarabine provoquait des lésions au niveau de l’ADN lors d’un test d’échange de chromatides sœurs, qu’il induisait des aberrations chromosomiques lors d’un essai cytogénétique in vitro et qu’il augmentait le taux de micronoyaux dans le test du micronoyau de souris in vivo, mais qu’il produisait des résultats négatifs lors des essais de mutation génique et lors du test létal dominant chez des souris mâles. Le potentiel mutagène a donc été démontré dans des cellules somatiques, mais n’a pas pu être mis en évidence dans des cellules germinales.

L’activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l’ADN et les résultats des tests de mutagénicité permettent de suspecter un potentiel tumorigène. Aucune étude animale permettant d’élucider directement la question de la tumorigénicité n’a été réalisée, car l’augmentation du risque d’apparition de tumeurs secondaires dues au traitement par la fludarabine pourra exclusivement être vérifiée par les données épidémiologiques.

Tolérance locale

D’après les résultats des expériences réalisées chez l’animal après administration intraveineuse de phosphate de fludarabine, on ne doit s’attendre à aucune irritation remarquable localisée au point d’injection. Aucune irritation localisée n’a été observée, même en cas d’injections effectuées au mauvais endroit, après administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d’une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine /ml.

La similarité de la nature des lésions observées au niveau du tractus gastro-intestinal après administration intraveineuse ou intragastrique lors des expériences effectuées chez l’animal étaye l’hypothèse que l’entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol, hydrogénophosphate disodique dihydraté, eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Dans l’emballage d’origine : 2 ans.

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée à 0,2 mg/ml et 6,0 mg/ml après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et dans une solution de 5 % de glucose pour préparations injectables pendant 7 jours à 2-8 °C et pendant 5 jours à 20 - 25 °C dans des poches non-PVC et des flacons en verre.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les temps et conditions de conservation pendant l’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8°C).

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons de 2 ml en verre de type I avec bouchon en caoutchouc fluorotec et capsule « flip-off » en aluminium.

Les flacons de 2 ml contiennent 50 mg de phosphate de fludarabine et se présentent dans des boîtes de 1, 5 et 10 flacon(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Dilution

La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) est aspirée dans une seringue.

Pour l’injection intraveineuse en bolus, cette dose est ensuite diluée dans 10 ml de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %). Autrement, pour la perfusion, la dose requise peut être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) et être perfusée pendant environ 30 minutes.

Lors des études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml d’une solution de 5 % de dextrose pour préparations injectables ou dans du chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %).

Contrôle visuel avant utilisation

La solution diluée est transparente, incolore ou légèrement jaune brunâtre. Elle doit être contrôlée visuellement avant utilisation.

Seules des solutions transparentes, incolores ou légèrement jaunes brunâtres doivent être utilisées. FLUDARABINE ACCORD ne doit pas être utilisé si le récipient est endommagé.

Manipulation et élimination

La fludarabine ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation appropriée doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.

Des précautions doivent être prises lors de la manipulation et la préparation de la solution de phosphate de fludarabine. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé pour éviter une exposition au produit si le flacon est brisé ou s’il se renverse accidentellement. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver abondamment les zones atteintes avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincer ces derniers abondamment à l’eau. L’inhalation du produit doit être évitée.

Ce médicament est à usage unique. Tout produit non utilisé, renversé ou tout déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 326 5 4 : Flacon (verre) de 2 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 493 0 2 : Flacon (verre) de 2 mL. Boîte de 10.

· 34009 550 493 1 9 : Flacon (verre) de 2 mL. Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 29/06/2020

Dénomination du médicament

FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

Phosphate de fludarabine

Le nom complet de votre médicament est FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion. Dans cette notice, le nom abrégé FLUDARABINE ACCORD est utilisé.

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion ?

3. Comment utiliser FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, analogues des purines, code ATC : L01B B05

FLUDARABINE ACCORD contient la substance active phosphate de fludarabine qui inhibe la croissance de nouvelles cellules cancéreuses. Toutes les cellules de l’organisme produisent de nouvelles cellules identiques à elles-mêmes en se divisant. FLUDARABINE ACCORD est absorbé par les cellules cancéreuses et les empêche de se diviser.

Dans les cancers des globules blancs (comme par exemple la leucémie lymphoïde chronique), l’organisme produit un grand nombre de globules blancs (lymphocytes) anormaux et des ganglions lymphatiques commencent à se développer à divers endroits du corps. Ces globules blancs anormaux ne peuvent pas remplir leurs fonctions normales de lutte contre les maladies et peuvent prendre la place des cellules sanguines saines, ce qui peut entraîner des infections, une diminution du nombre de globules rouges (anémie), la formation d’hématomes (bleus), des saignements excessifs (hémorragies) ou même des déficiences organiques.

FLUDARABINE ACCORD est utilisé dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) chez les patients ayant conservé une production suffisante de cellules sanguines saines.

Le premier traitement de la leucémie lymphoïde chronique avec ce médicament ne doit être instauré que chez les patients souffrant d’une maladie avancée et présentant des symptômes liés à la maladie ou des signes de progression de la maladie.

N’utilisez jamais FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés à la rubrique 6.

· si vous allaitez

· si vous avez des problèmes rénaux graves

· si vous avez un faible nombre de globules rouges, en raison d’un type particulier d’anémie (anémie hémolytique décompensée). Votre médecin vous indiquera si vous souffrez de cette affection

Si vous pensez que l’une de ces conditions s’applique à votre cas, parlez-en à votre médecin.

Avertissements et précautions

· Si votre moelle osseuse ne fonctionne pas bien ou si votre système immunitaire ne fonctionne pas bien ou est déprimé ou si vous avez déjà eu des infections graves.

Votre médecin pourra décider de ne pas vous donner ce médicament, ou de prendre des précautions particulières.

· Si vous vous sentez très malade, si vous remarquez des hématomes qui apparaissent sans raison apparente, ou des saignements inhabituels après une blessure, ou si vous semblez développer beaucoup d’infections.

· Si vos urines deviennent rouges ou brunes pendant votre traitement, ou si vous développez une éruption cutanée ou si vous remarquez la formation de cloques sur votre peau.

Il peut s’agir de signes que vous avez une diminution du nombre de globules rouges, pouvant être provoquée par la maladie elle-même ou par le traitement. Cela peut durer jusqu’à un an, que vous ayez déjà reçu un traitement par ce médicament ou non. Pendant le traitement par FLUDARABINE ACCORD, il est aussi possible que votre système immunitaire attaque diverses parties de votre corps ou vos globules rouges (cela s’appelle une « maladie auto-immune »). Ces affections peuvent être potentiellement fatales. Si cela se produit, votre médecin arrêtera votre traitement et vous pourrez recevoir d’autres traitements tels qu’une transfusion de sang irradié (voir ci-dessous) et des corticostéroïdes.

Pendant votre traitement avec ce médicament, des tests sanguins seront réalisés régulièrement et vous serez étroitement surveillé(e).

· Si vous remarquez des symptômes inhabituels du système nerveux tels que des troubles de la vision, maux de tête, confusion, convulsions.

On ne connaît pas les effets de FLUDARABINE ACCORD lorsqu’il est utilisé de façon prolongée. Cependant, des patients traités à la dose recommandée ayant reçu jusqu’à 26 cycles de traitement ont bien toléré celui-ci.

Quand le phosphate de fludarabine est administré à la dose recommandée, après ou en même temps que d’autres médicaments, les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Troubles neurologiques se manifestant par des maux de tête, une envie de vomir (nausée) et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels incluant une perte de vision, des changements de l’état mental (pensées anormales, confusion, conscience altérée) et occasionnellement des troubles neuromusculaires se manifestant par une faiblesse musculaire dans vos membres (incluant une paralysie partielle ou totale) (symptômes de leuco-encéphalopathie, leucoencéphalopathie toxique aiguë ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)).

Chez des patients ayant reçu des doses quatre fois supérieures à la dose recommandée, on a rapporté des cas de cécité, de coma et de décès. Certains de ces symptômes sont survenus de manière retardée, environ 60 jours après la fin du traitement.

Des cas de leucoencéphalopathie (LE), leucoencéphalopathie toxique aiguë (ATL) ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS), associés aux mêmes symptômes que ceux décris ci-dessus, ont également été rapportés chez les patients recevant du phosphate de fludarabine à des doses plus importantes que la dose recommandée.

Les LE, ATL et RPLS peuvent être irréversibles, ils peuvent mettre votre vie en danger ou être fatals.

Dès qu’une LE, une ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par FLUDARABINE ACCORD sera interrompu et des examens seront réalisés. Si le diagnostic de LE, ATL ou RPLS est confirmé, votre médecin arrêtera votre traitement par FLUDARABINE ACCORD de manière définitive.

· Si vous avez une douleur sur le côté, du sang dans votre urine ou si vous remarquez que vous produisez moins d’urine.

· Si votre maladie est très sévère, il est possible que votre corps ne puisse pas éliminer tous les déchets provenant des cellules détruites par ce médicament. C’est ce qu’on appelle le syndrome de lyse tumorale, qui peut provoquer une insuffisance rénale et des problèmes cardiaques dès la première semaine du traitement. Votre médecin est conscient de ce risque et vous donnera éventuellement d’autres médicaments afin d’éviter son apparition.

· Si vous devez subir un prélèvement de cellules souches et que vous êtes traité(e) (ou avez été traité(e)) par FLUDARABINE ACCORD.

· Si vous avez besoin d’une transfusion sanguine et que vous êtes traité(e) (ou avez été traité(e)) par FLUDARABINE ACCORD.

Si vous avez besoin d’une transfusion sanguine, votre médecin doit veiller à ce que vous ne receviez que du sang qui a été traité par irradiation. Des complications sévères et même le décès peuvent survenir en cas de transfusion de sang non irradié.

· Si vous remarquez une modification quelconque de votre peau pendant que vous recevez ce médicament ou après l’arrêt du traitement.

· Si vous avez ou avez eu un cancer de la peau, celui-ci peut s’aggraver pendant le traitement par FLUDARABINE ACCORD ou après celui-ci. Il est possible que vous développiez un cancer de la peau pendant ou après le traitement par FLUDARABINE ACCORD.

Autres mises en garde à prendre en compte pendant le traitement par FLUDARABINE ACCORD :

· Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois suivant son arrêt. La possibilité que FLUDARABINE ACCORD puisse être nocif pour l’enfant à naître ne peut pas être écartée. Votre médecin doit évaluer soigneusement si les bénéfices de votre traitement contrebalancent les risques éventuels pour le fœtus et si vous êtes enceinte, il ne vous traitera avec FLUDARABINE ACCORD que si c’est absolument nécessaire.

· Si vous allaitez ou si vous envisagez de le faire, vous devez arrêter l’allaitement avant de débuter le traitement par FLUDARABINE ACCORD et vous ne devez pas débuter l’allaitement tant que vous êtes traitée par FLUDARABINE ACCORD.

· Si vous avez besoin d’une vaccination, parlez-en à votre médecin, car il faut éviter les vaccinations par un vaccin vivant pendant et après le traitement par FLUDARABINE ACCORD.

· Si vous avez des problèmes rénaux ou si vous avez plus de 65 ans, des examens sanguins et/ou biologiques doivent être effectués régulièrement afin de contrôler votre fonction rénale. Si vous avez des problèmes rénaux sévères, vous ne devez absolument pas recevoir ce médicament (voir aussi rubrique 2, « FLUDARABINE ACCORD ne doit jamais vous être administré » et rubrique 3 « Comment FLUDARABINE ACCORD vous sera-t-il administré »).

Enfants et adolescents :

La sécurité d’emploi et l’efficacité de FLUDARABINE ACCORD chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Il n’est donc pas recommandé d’utiliser FLUDARABINE ACCORD chez l’enfant.

Patients âgés et FLUDARABINE ACCORD :

Si vous êtes âgé(e) de plus de 65 ans, vous devrez subir des tests réguliers pour contrôler votre fonction rénale (reportez-vous également à la rubrique 3 «Comment prendre FLUDARABINE ACCORD»).

Si vous êtes âgé(e) de plus de 75 ans, vous ferez l’objet d’une surveillance très attentive.

Autres médicaments et FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin. Il est particulièrement important de signaler à votre médecin la prise des médicaments suivants :

· pentostatine (déoxycoformycine), un médicament aussi utilisé pour traiter la LLC-B. L’utilisation simultanée de ces deux médicaments peut provoquer des problèmes sévères au niveau des poumons.

· dipyridamole, un médicament utilisé pour prévenir une coagulation sanguine excessive, ou d’autres substances similaires. Ces médicaments peuvent diminuer l’efficacité de FLUDARABINE ACCORD.

· cytarabine (Ara-C), un médicament utilisé pour traiter la leucémie lymphoïde chronique. Si FLUDARABINE ACCORD est associé à la cytarabine, cela peut entraîner une augmentation des taux de la forme active de Fludarabine Accord dans les cellules leucémiques. Toutefois, il n’a pas été montré que les concentrations sanguines totales et l’élimination du médicament aient été modifiées.

FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion avec des aliments et des boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

FLUDARABINE ACCORD ne doit pas être administré aux femmes enceintes, car des études chez l’animal et une expérience très limitée chez l’homme ont mis en évidence un risque potentiel d’anomalies chez l’enfant à naître, ainsi que d’avortement spontané en début de grossesse ou d’accouchement prématuré.

· Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Votre médecin évaluera soigneusement si les bénéfices de votre traitement contrebalancent les risques éventuels pour le fœtus et, si vous êtes enceinte, il ne vous prescrira ce médicament que si cela est absolument nécessaire.

Allaitement

Vous ne devez pas commencer ou continuer à allaiter votre enfant pendant votre traitement par ce médicament, car celui-ci peut interférer avec la croissance et le développement de votre bébé.

Fertilité

Si vous êtes une femme ou un homme en âge de procréer, vous devez utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins les 6 mois suivants.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Chez certaines personnes, ce médicament peut provoquer une fatigue, une faiblesse, des troubles visuels, une confusion, une agitation et des crises d’épilepsie. N’essayez pas de conduire ou d’utiliser des machines tant que vous n’avez pas la certitude de ne pas être affecté(e) par ces effets.

FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

FLUDARABINE ACCORD doit être administré sous la surveillance d’un médecin spécialiste ayant l’expérience de l’utilisation des traitements anticancéreux.

Pour des informations concernant la préparation de la solution diluée, voir rubrique 6, « Informations supplémentaires ».

En quelle quantité FLUDARABINE ACCORD est-il administré ?

La dose qui vous sera administrée va dépendre de votre surface corporelle. Celle-ci est mesurée en mètres carrés (m²), et sera calculée par votre médecin à partir de votre taille et de votre poids.

La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine par m² de surface corporelle.

Comment FLUDARABINE ACCORD est-il administré ?

FLUDARABINE ACCORD est administré au moyen d’une injection, ou le plus souvent, d’une perfusion.

Une perfusion signifie que le médicament est administré directement dans le sang au moyen d’un goutte-à-goutte dans une veine. Une perfusion prend environ 30 minutes.

Votre médecin prendra soin de ne pas injecter FLUDARABINE ACCORD à côté de la veine (injection paraveineuse). Si toutefois ceci se produisait, notez qu’aucune réaction indésirable locale grave n’a été signalée.

Pendant combien de temps FLUDARABINE ACCORD est-il administré ?

La dose vous sera administrée une fois par jour pendant 5 jours consécutifs.

Ce cycle de traitement de 5 jours sera répété tous les 28 jours jusqu’à ce que votre médecin décide que le meilleur effet a été obtenu (normalement après 6 cycles de traitement).

La durée du traitement dépend de son efficacité et de votre tolérance du médicament. Le nouveau cycle de traitement peut être retardé si les effets indésirables deviennent problématiques.

Des tests sanguins seront régulièrement effectués pendant votre traitement. Votre posologie particulière sera soigneusement ajustée en fonction de votre nombre de cellules sanguines et de votre réponse au traitement.

La posologie peut être diminuée si les effets indésirables deviennent problématiques.

Si vous avez des problèmes au niveau des reins ou si vous êtes âgé(e) de plus de 65 ans, des tests sanguins seront régulièrement effectués afin de contrôler votre fonction rénale. Si vos reins ne fonctionnent pas convenablement, ce médicament pourra vous être administré à une dose plus faible. Si votre fonction rénale est sévèrement diminuée, ce médicament ne doit absolument pas vous être administré (voir aussi rubrique 2).

En cas de renversement accidentel de la solution de FLUDARABINE ACCORD :

En cas de contact accidentel de la solution de Fludarabine Accord avec votre peau ou la muqueuse de votre nez ou de votre bouche, lavez la zone affectée abondamment avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincez-les abondamment à l’eau du robinet. Évitez d’inhaler le médicament.

Si FLUDARABINE ACCORD a été administré en trop grande quantité :

S’il est possible que vous ayez reçu une dose trop importante du médicament, votre médecin arrêtera le traitement et traitera les symptômes. Les doses élevées peuvent provoquer une diminution sévère du nombre de cellules sanguines.

Pour FLUDARABINE ACCORD administré par voie intraveineuse, il a été rapporté que des fortes doses peuvent entraîner une cécité retardée, un coma et même le décès.

Si FLUDARABINE ACCORD a été oubliée :

Votre médecin établira le calendrier d’administration du médicament. Si vous pensez qu’une dose a peut-être été oubliée, prévenez votre médecin dès que possible.

Si vous arrêtez d’utiliser FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion :

Votre médecin et vous pourrez décider d’arrêter votre traitement par ce médicament si les effets indésirables deviennent trop sévères.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

En cas de doute à propos de ce que sont les effets indésirables ci-dessous, demandez à votre médecin de vous les expliquer.

Certains effets indésirables peuvent mettre la vie en danger.

· Si vous avez des difficultés à respirer, si vous présentez une toux, ou si vous avez des douleurs dans la poitrine accompagnées ou non de fièvre. Il peut s’agir de signes d’une infection des poumons.

· Si vous remarquez tout hématome (bleu) inhabituel, plus de saignement que d’habitude après une blessure ou si vous semblez contracter beaucoup d’infections. Ces effets peuvent être dus à la diminution du nombre de cellules sanguines. Cela peut aussi entraîner une augmentation du risque d’infections (graves), provoquées par des organismes qui ne causent généralement pas de maladies chez les personnes en bonne santé (infections opportunistes), y compris une réactivation tardive des virus, par exemple, le virus herpes zoster.

· Si vous avez une douleur dans le côté, si vous remarquez la présence de sang dans votre urine ou si vous produisez moins d’urine. Il peut s’agir de signes d’une affection portant le nom de syndrome de lyse tumorale (voir rubrique 2, « Avertissements et précautions »).

· Si vous remarquez une réaction de la peau et/ou des membranes muqueuses caractérisée par une rougeur, une inflammation, la formation de cloques et une destruction tissulaire. Il peut s’agir de signes d’une réaction allergique sévère (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson).

· Si vous avez des palpitations (si vous prenez subitement conscience de vos battements cardiaques) ou une douleur dans la poitrine. Il peut s’agir de signes de problèmes cardiaques.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un quelconque de ces effets.

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous en fonction de leur fréquence. Les effets indésirables rares (moins d’1 patient sur 1000) ont été principalement identifiés lors de l’expérience recueillie depuis la commercialisation.

· Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d’1 personne sur 10) :

o infections (certaines graves)

o infections dues à une dépression du système immunitaire (infections opportunistes).

o infection des poumons (pneumonie) avec symptômes potentiels tels que difficultés à respirer et/ ou toux accompagnée ou non de fièvre ;

o diminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombocytopénie) avec la possibilité d’hématomes et de saignements ;

o diminution du nombre de globules blancs (neutropénie) ;

o diminution du nombre de globules rouges (anémie) ;

o toux ;

o vomissements, diarrhée, nausées ;

o fièvre ;

o sensation de fatigue ;

o faiblesse.

· Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :

o autres cancers du sang (syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë). La plupart des patients atteints de ces affections ont, antérieurement, au même moment ou plus tard, été traités par d’autres médicaments anticancéreux (agents alkylants, inhibiteurs de la topoisomérase) ou par radiothérapie ;

o dépression de la moelle osseuse (myélosuppression) ;

o perte sévère de l’appétit (anorexie) induisant une perte de poids ;

o engourdissement ou faiblesse au niveau des membres (neuropathie périphérique) ;

o trouble de la vision ;

o inflammation de l’intérieur de la bouche (stomatite) ;

o éruption cutanée ;

o gonflement dû à une rétention excessive de liquide (œdème) ;

o inflammation de la membrane muqueuse de l’appareil digestif, de la bouche jusqu’à l’anus (mucosite) ;

o frissons ;

o sensation généralisée de malaise.

· Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100) :

o affection auto-immune (voir rubrique 2, « Avertissements et précautions ») ;

o syndrome de lyse tumorale (voir rubrique 2, « Avertissements et précautions ») ;

o confusion ;

o toxicité pulmonaire ; formation de cicatrices dans l’ensemble des poumons (fibrose pulmonaire), inflammation des poumons (pneumonie), essoufflement (dyspnée) ;

o saignements dans l’estomac ou l’intestin ;

o taux anormaux d’enzymes hépatiques ou pancréatiques ;

· Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 1000) :

o troubles du système lymphatique dus à une infection virale (trouble lymphoprolifératif associé au virus EBV) ;

o coma ;

o crises convulsives ;

o agitation ;

o cécité ;

o inflammation ou lésion du nerf optique (névrite optique ; neuropathie optique) ;

o insuffisance cardiaque ;

o battements cardiaques irréguliers (arythmie) ;

o cancer de la peau ;

o réaction de la peau et/ou des muqueuses caractérisée par une rougeur, une inflammation, la formation de cloques et une destruction tissulaire (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson).

· Effets indésirables de fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

o inflammation de la vessie, susceptible de provoquer une douleur pendant la miction et d’entraîner l’apparition de sang dans l’urine (cystite hémorragique) ;

o saignement dans le cerveau ;

o saignement dans les poumons ;

o troubles neurologiques se manifestant par des maux de tête, une envie de vomir (nausée) et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels incluant une perte de vision, des changements de l’état mental (pensées anormales, confusion, conscience altérée) et occasionnellement des troubles neuromusculaires se manifestant par une faiblesse musculaire dans vos membres (incluant une paralysie partielle ou totale) (symptômes de leucoencéphalopathie, leucoencéphalopathie toxique aiguë ou syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (RPLS).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

FLUDARABINE ACCORD ne doit pas être utilisé après la date de péremption qui est indiquée sur la boîte, et sur l’étiquette du flacon après {EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

· Conservation de FLUDARABINE ACCORD dans l’emballage d’origine

À conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8°C). Ne pas congeler.

· Conservation de FLUDARABINE ACCORD après dilution

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée à 0,2 mg/ml et 6,0 mg/ml après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et dans une solution de 5 % de glucose pour préparations injectables pendant 7 jours à 2-8 °C et pendant 5 jours à 20 – 25 °C dans des poches non-PVC et des flacons en verre.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les temps et conditions de conservation pendant l’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Pour des informations destinées aux médecins et professionnels de santé, voir rubrique 6, « Contenu de l’emballage et autres informations ».

Ne pas utiliser, si vous remarquez des signes visibles de dégradation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion   

· La substance active est :

Phosphate de fludarabine................................................................................................ 25 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion.

· Les autres composants sont :

Mannitol, hydrogénophosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

FLUDARABINE ACCORD se présente dans des flacons de 2 ml en verre.

FLUDARABINE ACCORD est une solution stérile transparente, incolore ou légèrement jaune-brunâtre contenue dans un flacon en verre transparent.

FLUDARABINE ACCORD est disponible en trois présentations, contenant 1 flacon, 5 flacons ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Fabricant  

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD

NORTH HARROW

MIDDLESEX HA1 4HF

ROYAUME-UNI

OU

ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP.Z O.O.

UL. LUTOMIERSKA 50

95-200 PABIANICE

POLOGNE

OU

ACCORD HEALTHCARE B.V.

WINTHONTLAAN 200

3526 KV UTRECHT

PAYS-BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Comme les autres médicaments potentiellement cytotoxiques, FLUDARABINE ACCORD doit être préparé par du personnel qualifié dans une zone prévue à cet effet. Il convient de prendre en compte les recommandations de manipulation et d’élimination utilisées pour les médicaments cytotoxiques.

À administrer exclusivement par voie intraveineuse.

Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.

Dilution

La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) est aspirée dans une seringue.

Pour l’injection intraveineuse en bolus, cette dose est ensuite diluée dans 10 ml de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %). Autrement, pour la perfusion, la dose requise peut être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) et être perfusée pendant environ 30 minutes.

Lors des études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml d’une solution de 5 % de dextrose pour préparations injectables ou dans du chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %).

Conservation

Dans l’emballage d’origine : 2 ans.

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée à 0,2 mg/ml et 6,0 mg/ml après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et dans une solution de 5 % de glucose pour préparations injectables pendant 7 jours à 2-8 °C et pendant 5 jours à 20 – 25 °C dans des poches non-PVC et des flacons en verre.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les temps et conditions de conservation pendant l’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Contrôle visuel avant utilisation

La solution diluée est transparente, incolore ou légèrement jaune brunâtre. Elle doit être contrôlée visuellement avant utilisation.

Seules des solutions transparentes, incolores ou légèrement jaunes brunâtres doivent être utilisées. FLUDARABINE ACCORD ne doit pas être utilisé si le récipient est endommagé.

Manipulation et élimination

FLUDARABINE ACCORD ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation appropriée doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.

Des précautions doivent être prises lors de la manipulation et la préparation de la solution de phosphate de fludarabine. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé pour éviter une exposition au produit si le flacon est brisé ou s’il se renverse accidentellement. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver abondamment les zones atteintes avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincer ces derniers abondamment à l’eau. L’inhalation du produit doit être évitée.

Ce médicament est à usage unique. Tout produit non utilisé, renversé ou tout déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.