Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 29/10/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Phosphate de fludarabine....................................................................................................... 50 mg

1 ml de solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable ou perfusion.

Lyophilisat blanc à reconstituer.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients adultes ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en première ligne avec Fludara 50 mg doit uniquement être initié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stade Ill/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine par m² de surface corporelle par jour, administrée par voie intraveineuse, en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Le lyophilisat doit être dissous dans 2 ml d'eau pour préparations injectables. Chaque ml de la solution obtenue contient 25 mg de phosphate de fludarabine (voir la rubrique 6.6).

La dose nécessaire de solution reconstituée (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue.

· Pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose doit être ensuite diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

· Pour une perfusion, la dose requise prélevée dans une seringue doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et administrée sur une durée de 30 minutes environ.

La durée du traitement dépend de l’efficacité du traitement et de la tolérance au produit.

Chez les patients atteints de LLC, Fludara doit être administré jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (rémission complète ou partielle, en général 6 cycles), puis d’interrompre le traitement.

Patients atteints d’insuffisance rénale :

Un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose de Fludara doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité (voir la rubrique 4.4).

Le traitement par Fludara est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).

Patients atteints d’insuffisance hépatique :

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de Fludara chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Fludara doit être utilisé avec précaution dans ce groupe de patients.

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité de Fludara chez l'enfant de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L’utilisation de Fludara n’est donc pas recommandée chez l’enfant.

Personnes âgées :

Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans), l'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Chez les patients de plus de 65 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée (voir « Patients atteints d’insuffisance rénale » et la rubrique 4.4).

Mode d’administration

Fludara doit être administré sous la surveillance d’un médecin spécialisé ayant l’expérience de l’utilisation des chimiothérapies cytotoxiques.

Il est fortement recommandé d'administrer Fludara uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration paraveineuse de Fludara. Cependant une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Précautions à prendre avant manipulation du produit

Pour les instructions concernant la manipulation et la reconstitution du produit avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/mn.

· Anémie hémolytique décompensée.

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Myélosuppression :

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez des patients traités par Fludara. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les granulocytes et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.

Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la N.F.S. est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.

Plusieurs cas d'hypoplasie ou d'aplasie médullaire portant sur 3 lignées ayant entraîné une pancytopénie et parfois le décès ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2 mois et 1 an environ. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises avec le phosphate de fludarabine lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

Affections auto-immunes :

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir la rubrique 4 .8), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant et après le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de Fludara.

Les patients traités par Fludara doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d'hémolyse.

En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par Fludara est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié ; voir ci-dessous) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.

Neurotoxicité :

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de Fludara ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu’à 26 cures).

Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés avec Fludara IV, tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m²/jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée. Chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été rarement décrite (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale) (voir rubrique 4 .8).

L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.

L'administration de FLUDARA peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE), une leucoencéphalopathie toxique aigüe (ATL) ou un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).

Cela peut se produire :

· A la dose recommandée :

o Quand Fludara est administré en association ou après des traitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS

o Ou quand Fludara est administré chez des patients ayant d'autres facteurs de risques tels qu'une irradiation de la tête ou du corps entier, une greffe de cellule souches hématopoïétiques, une maladie du greffon contre l'hôte, une atteinte de la fonction rénale ou une encéphalopathie hépatique

· A des doses supérieures à la dose recommandée :

Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire et incontinence.

Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, menacer le pronostic vital ou être fatals.

Dès qu'une LE, ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par fludarabine doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examen d'imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par fludarabine doit être interrompu de manière définitive.

Syndrome de lyse tumorale :

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. Fludara pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication et une hospitalisation peut-être recommandée pour ces patients durant le premier cycle de traitement.

Réaction de greffon contre l'hôte (GVH) post-transfusionnelle :

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l’hôte (GVH) (réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre l’hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par Fludara. Il a été rapporté de façon très fréquente que l’évolution de ce phénomène avait été fatale. C’est pourquoi, pour minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l’hôte, les patients traités ou ayant été traités par Fludara et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec du sang irradié.

Cancer de la peau :

Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l’apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée chez certains patients pendant ou après le traitement par Fludara.

Mauvais état de santé :

Chez les patients présentant un mauvais état général, Fludara doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s’applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l’hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d’infection opportuniste.

Insuffisance rénale :

Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui démontre l’importance de l’excrétion rénale pour l’élimination du produit. Chez des patients présentant une fonction rénale réduite, on a observé une augmentation de l’exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A).

Il n’existe que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min).

L’administration de Fludara doit se faire avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique 4.2). Le traitement par Fludara est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).

Personnes âgées :

Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans), l’administration de Fludara doit se faire avec précaution chez ce type de patients (voir également la rubrique 4.2).

Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début du traitement, voir « insuffisance rénale » et rubrique 4.2.

Grossesse :

Fludara ne doit pas être administré pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par ex., situations mettant en danger le pronostic vital, absence d’alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

Fludara peut être néfaste pour le fœtus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Les médecins ne pourront envisager l’utilisation de Fludara que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Les femmes doivent éviter toute grossesse durant leur traitement par Fludara.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Contraception :

Chez les femmes en âge de procréer ou chez l’homme fertile, des mesures contraceptives efficaces devront être prises pendant le traitement et au moins jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Vaccination :

Pendant et après le traitement par Fludara 50 mg, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.

Options de traitement après un traitement initial avec Fludara :

Les patients qui n’ont pas répondu initialement à un traitement par Fludara ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistant à Fludara a montré une résistance au chlorambucil.

Excipients :

Chaque flacon de Fludara 50 mg contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), ce qui signifie qu’il est pratiquement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Au cours des essais cliniques utilisant Fludara 50 mg (IV) en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques (LLC) réfractaires, on a observé une fréquence élevée inacceptable de toxicité pulmonaire mortelle. En conséquence, l’association de Fludara et de pentostatine n’est pas recommandée.

L'association au dipyridamole ou à d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine peut diminuer l'efficacité thérapeutique de Fludara.

Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que l’association de Fludara avec la cytarabine pouvait augmenter la concentration et l’exposition intra-cellulaires (pic) à l’Ara-CTP (métabolite actif de la cytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d’Ara-C et les taux d’élimination d’Ara-CTP n’ont pas été modifiés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données précliniques chez le rat ont démontré un passage de Fludara et/ou de ses métabolites dans le placenta.

Les résultats des études d’embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).

Les données sur l’utilisation de Fludara chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont très limitées.

Fludara ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par ex. situations mettant en danger le pronostic vital, absence d’alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

Fludara peut être néfaste pour le fœtus. Les médecins ne pourront envisager l’utilisation de Fludara que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

L’existence d’un passage de Fludara et de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue chez l’Homme.

Cependant les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.

A cause des possibles effets indésirables graves de Fludara chez l’enfant allaité, Fludara est contre-indiqué durant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et au moins jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Fludara peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines dans la mesure où il peut entraîner entre autres fatigue, asthénie, troubles visuels, confusion, agitation et crises convulsives.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

D’après l’expérience acquise avec Fludara, les événements indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombopénie et anémie), les infections incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et les diarrhées. Les autres événements indésirables fréquemment signalés sont notamment les frissons, les œdèmes, les malaises, les neuropathies périphériques, les troubles visuels, l’anorexie, les mucites, les stomatites et les éruptions cutanées. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par Fludara. Des décès résultant d’effets indésirables graves ont été rapportés.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables selon la classe de systèmes d’organes MedDRA. Leurs fréquences ont été établies à partir des données d’études cliniques, indépendamment d’une relation causale avec Fludara. Les événements indésirables rares ont principalement été identifiés après la mise sur le marché.

Classe de systèmes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

d’organes

³1/10

≥1/100, <1/10

≥1/1000, <1/100

³1/10000,

MedDRA

<1/1000

Infections et infestations

Infections/infections opportunistes (comme réactivation d’une infection virale latente, par exemple leuco-encéphalopathie multifocale progressive, virus de l’Herpès, virus d'Epstein-Barr), pneumonie

Affection lymphoproliférative (liée à l’EBV)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aigüe (principalement associés à un traitement préalable, concomitant ou subséquent par des agents alkylants, des inhibiteurs de la topoisomérase ou des radiations)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie, anémie, thrombocytopénie

Myélosuppression

Affections du système immunitaire

Affections auto-immunes (dont anémie hémolytique auto-immune, syndrome d’Evans, purpura thrombocytopénique, hémophilie acquise, pemphigus)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Syndrome de lyse tumorale (dont insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, excrétion de cristaux d’urate, hyperphosphatémie)

Affections du système nerveux

Neuropathies périphériques

Confusion

Coma, crises convulsives, agitation

Affections oculaires

Troubles visuels

Cécité, névrite optique, neuropathie optique

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque, arythmie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumopathie, dyspnée)

Affections gastro-intestinales

Vomissements, diarrhées, nausées

Stomatite

Hémorragies gastro-intestinales, taux anormal d’enzymes pancréatiques

Affections hépatobiliaires

Taux anormal d’enzymes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruptions cutanées

Cancer de la peau, nécrolyse épidermique toxique (de type Lyell), syndrome Stevens-Johnson

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fièvre, fatigue, faiblesse

Œdèmes, mucite, frissons, malaise

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrire un effet indésirable donné. Les synonymes et les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte.

Les termes MedDRA utilisés sont basés sur la version 12.0 de la classification MedDRA.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Affections du système nerveux :

· Hémorragie cérébrale.

· Leucoencéphalopathie (voir rubrique 4.4).

· Leucoencéphalopathie toxique aiguë (voir rubrique 4.4).

· Syndrome de leucoencéphalopathie réversible postérieure (RPLS) (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Hémorragie pulmonaire.

Affections du rein et des voies urinaires

· Cystite hémorragique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

De fortes doses de Fludara ont été associées à des leucoencéphalopathies, des leucoencéphalopathies toxiques aiguës ou des syndromes de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire, incontinence, une toxicité irréversible sur le système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma, et le décès. Les fortes doses ont également été associées à des thrombocytopénies et neutropénies sévères dues à la myélosuppression.

Il n'existe pas d'antidote connu. Le traitement des manifestations de surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en œuvre d'une thérapeutique symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et analogues des purines, code ATC : L01BB05.

Mécanisme d’action

Fludara contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré hydrosoluble analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-β-D-arabinofuranosyladénine (ara-A), qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2-F-ara-A qui est incorporé dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase, en triphosphate actif, le 2-F-ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN.

De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action de la 2-F-ara-ATP demeurent encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance de la cellule, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant.

De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenchait une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.

Efficacité clinique et tolérance

Une étude de phase III, comparant le phosphate de fludarabine au chlorambucil (40 mg/m² toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ont montré des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec le phosphate de fludarabine en première ligne par rapport au chlorambucil (61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %, respectivement), ainsi qu'une durée de réponse significativement plus prolongée (19 contre 12,2 mois) chez les patients sous phosphate de fludarabine, de même que le délai de progression (17 contre 13,2 mois). La survie médiane a été de 56,1 mois sous phosphate de fludarabine et de 55,1 mois sous chlorambucil, et une différence non significative a également été notée concernant l'état général des patients. La proportion des patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés était comparable dans les 2 groupes (89,7 % sous phosphate de fludarabine et 89,9 % sous chlorambucil). Alors que l'incidence des effets hématotoxiques n'était pas significativement différente entre les deux groupes, les patients sous phosphate de fludarabine ont été significativement plus nombreux à connaître des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) et les lymphocytes (p = 0,0240) que ceux sous chlorambucil. La proportion de patients ayant connu des nausées, des vomissements et des diarrhées a été significativement inférieure chez les patients sous phosphate de fludarabine (respectivement p < 0,0001, p < 0,0001 et p = 0,0489) que chez les patients sous chlorambucil. De même, les effets hépatotoxiques ont également été rapportés significativement (p = 0,0487) moins fréquemment sous phosphate de fludarabine que sous chlorambucil.

Les patients qui répondent initialement à Fludara ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par Fludara.

Dans un essai randomisé comparant Fludara au protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine et prednisone) chez 208 patients atteints de LLC (stade B ou C de Binet), les résultats obtenus dans le sous-groupe des 103 patients déjà traités auparavant ont été les suivants : le taux global de réponse et le taux de réponse complète ont été plus élevés avec Fludara qu'avec le protocole CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %); la durée de la réponse et la survie globale ont été similaires dans les deux groupes. Pendant la période de traitement stipulée (6 mois), il y a eu 9 décès dans le groupe Fludara contre 4 dans le groupe CAP.

Des analyses post hoc portant uniquement sur les données recueillies jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie de Fludara et du CAP en faveur du CAP dans le sous-groupe des patients au stade C de Binet déjà traités auparavant.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2-F-ara-A):

La pharmacocinétique de la fludarabine (2-F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, ainsi qu'après administration orale de phosphate de fludarabine (Fludara 50 mg, 2F-ara-AMP).

Aucune corrélation claire n'a été établie entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients cancéreux.

Toutefois, la survenue de neutropénies et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose-dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.

Distribution et Biotransformation

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A), qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'homme en nucléoside fludarabine 2F-ara-A.

Le 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, n'a été observé que dans des proportions mineures chez l'homme.

Après perfusion d'une dose unique pendant 30 min de 25 mg/m² de 2F-ara-AMP aux patients atteints de LLC, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5-3,7 µM à la fin de la perfusion. Après une cinquième dose, les taux de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs moyennes maximales de 4,4-4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après le pic maximal, les taux décroissent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 min, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-études de la pharmacocinétique du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Une grande variabilité inter-individuelle a été montrée. Après administration intraveineuse et orale de phosphate de fludarabine, les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution restent constants indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

Élimination

L'élimination du 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. 40 à 60 % de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des études d'équilibre des masses (« masse balance ») menées chez l'animal avec du ³H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines.

Populations particulières de patients:

Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des doses. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine:

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximums de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés après une durée médiane de 4 heures et ont été considérablement variables avec un pic de concentration médian d'environ 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition extracellulaire au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité systémique:

Dans les études de toxicité aiguë, des doses uniques de phosphate de fludarabine ont produit des symptômes d'intoxication sévère ou des décès à des doses de l'ordre de 2 fois la dose thérapeutique. Comme attendu pour un composé cytotoxique, la moëlle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables sévères ont été observés à des doses proches des doses thérapeutiques recommandées (3 à 4 fois) et incluaient une sévère neurotoxicité avec dans certains cas une évolution fatale (voir la rubrique 4.9).

Des études de toxicité systémique après administration réitérée du phosphate de fludarabine ont montré également les effets attendus sur les tissus de prolifération rapide au-dessus d'une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la durée d'exposition, ces modifications ont généralement été considérées comme réversibles.

En principe, l'expérience disponible à partir de l'utilisation en thérapeutique de Fludara montre un profil toxicologique comparable chez l'Homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels que la neurotoxicité aient été observés chez les patients (voir la rubrique 4.8).

Embryotoxicité:

Les résultats des études animales d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont montré un potentiel embryolétal et tératogène du phosphate de fludarabine, se manifestant par des malformations squelettiques, une perte de poids fœtal et post-implantatoire.

En raison de la marge thérapeutique étroite entre les doses tératogènes chez l'animal et la dose thérapeutique chez l'Homme, ainsi que par analogie avec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec les processus de différenciation, l'utilisation de Fludara en thérapeutique comporte un risque tératogène significatif chez l'Homme (voir la rubrique 4.6).

Potentiel génotoxique et tumorigène:

Il a été montré que le phosphate de fludarabine produisait des altérations de l'ADN au cours d'un test d'échange de chromatides sœurs et induisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogénétique in vitro. Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le test du micronucleus réalisé in vivo chez la souris. Cependant, le test de mutation génique et de dominant létal chez la souris mâle étaient négatifs. Ainsi le potentiel mutagène a été démontré sur les cellules somatiques mais pourrait ne pas être démontré sur les cellules germinales.

L'activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et les résultats des tests de mutagenèse permettent de suspecter un potentiel tumorigène. Aucune étude animale supplémentaire n'a été menée pour élucider cette question, car l'augmentation du risque d'apparition de tumeurs secondaires liées à l'usage de Fludara ne pourra être vérifiée que par les données épidémiologiques.

Tolérance locale:

Les résultats de l'expérimentation animale ne laissent présager aucune irritation locale au site d'injection après administration intraveineuse. Même après une injection accidentelle mal positionnée (hors de la veine), aucune irritation locale n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intra-musculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine /ml.

Etant donné que chez l'animal les lésions gastro-intestinales sont de même nature après administration intraveineuse et après administration intra-gastrique, on peut supposer que l’entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol, hydroxyde de sodium (qs pH 7,7).

6.2. Incompatibilités  

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

Flacon non ouvert

3 ans.

Solution diluée et reconstituée

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée été démontrée pendant 7 jours à 4°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation après reconstitution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C ou 8 heures à température ambiante.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour connaître les conditions de conservation du médicament reconstitué ou dilué, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 10 ml en verre incolore (type I) contenant 50 mg de phosphate de fludarabine.

Présentation : 5 flacons par boîte

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Reconstitution :

Pour l'administration parentérale, ajouter 2 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans des conditions aseptiques, le lyophilisat se dissout en moins de 15 secondes.

Chaque ml de la solution obtenue contient 25 mg de phosphate de fludarabine, 25 mg de mannitol et de l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 7,7.

Le pH du produit fini est compris entre 7,2 et 8,2.

Dilution :

La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée à l'aide d'une seringue.

Pour une injection en bolus, cette dose doit être diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Lorsque l'administration se fait par perfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et perfusée en 30 minutes environ.

Lors des études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml de solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Contrôle visuel avant utilisation :

La solution reconstituée est claire et incolore. Elle doit être contrôlée visuellement avant utilisation. Seules les solutions claires et incolores exemptes de particules peuvent être utilisées. Fludara ne doit pas être utilisé si le contenant a été endommagé.

Manipulation et destruction :

FLUDARA ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour des médicaments cytotoxiques.

Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution de FLUDARA. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas de bris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grande eau. L'inhalation du produit doit être évitée.

Ce médicament est à usage unique exclusivement. Toute fraction de produit non utilisé, déversement accidentel ou déchet doit être éliminé(é) conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

GENZYME EUROPE B.V.

PAASHEUVELWEG 25

1105 BP AMSTERDAM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 558 544 2 5: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire.]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire.]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 29/10/2021

Dénomination du médicament

FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion

Phosphate de fludarabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion ?

3. Comment utiliser FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et analogues des purines, code ATC : L01BB05.

Fludara contient la substance active phosphate de fludarabine qui empêche le développement de nouvelles cellules cancéreuses. Toutes les cellules du corps produisent en se divisant de nouvelles cellules leur ressemblant. Fludara est absorbé par les cellules cancéreuses et bloque leur division.

Lorsqu'un cancer des globules blancs (comme la leucémie lymphoïde chronique) survient, le corps produit de nombreux globules blancs (lymphocytes) anormaux et les ganglions lymphatiques se mettent à gonfler dans diverses parties du corps. Les globules blancs anormaux ne peuvent pas mener à bien leur rôle normal qui consiste à lutter contre la maladie. Si ces globules blancs anormaux sont trop nombreux, ils finissent par remplacer les cellules sanguines saines, ce qui peut provoquer des infections, une diminution du nombre de globules rouges (anémie), des ecchymoses, des saignements anormalement abondants ou même des défaillances d’organes.

Fludara est utilisé pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à lymphocytes B chez les patients disposant d'une production suffisante de cellules sanguines saines.

Fludara doit être utilisé comme premier traitement contre la leucémie lymphoïde chronique uniquement en cas de maladie à un stade avancé avec présence de symptômes liés à la maladie ou d'éléments indiquant une aggravation de la maladie.

N’utilisez jamais FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion :

· si vous êtes allergique au phosphate de fludarabine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous allaitez,

· si vous avez des problèmes rénaux graves,

· si le nombre de vos globules rouges est réduit en raison d'un certain type d'anémie (anémie hémolytique décompensée). Votre médecin vous aura prévenu si vous présentez cette affection.

Si vous pensez que l'un de ces cas s'applique à vous, avertissez votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion.

Adressez-vous à votre médecin :

· Si votre moelle osseuse ne fonctionne pas correctement ou si votre système immunitaire est déprimé ou fonctionne mal ou si vous avez des antécédents d’infections graves,

o votre médecin pourra décider de ne pas vous administrer ce médicament ou de prendre des mesures préventives.

· Si vous vous sentez vraiment mal, si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants à la suite de blessures ou s’il vous semble que vous contractez beaucoup d’infections.

· Si au cours du traitement vos urines sont de couleur rouge à brunâtre, ou si vous avez des éruptions cutanées ou des cloques sur la peau.

o Avertissez immédiatement votre médecin.

Ces symptômes peuvent indiquer une baisse du nombre des cellules sanguines qui peut être due à la maladie elle-même ou au traitement. Ils peuvent durer jusqu’à un an, que vous ayez bénéficié ou non d'un traitement par FLUDARA auparavant. Au cours du traitement par FLUDARA, il est également possible que votre système immunitaire s’attaque à diverses parties de votre corps ou à vos globules rouges (phénomène appelé « trouble auto-immun »). Le cas échéant, le pronostic vital peut être en jeu.

Si ceci vous arrivait, votre médecin interromprait le traitement et vous pourriez recevoir un autre traitement tel qu’une transfusion de sang irradié (voir plus bas) et des corticoïdes.

Vous serez soumis à des analyses de sang régulières pendant le traitement et vous serez sous étroite surveillance pendant toute la durée de votre traitement par FLUDARA.

· Si vous remarquez des symptômes inhabituels au niveau de votre système nerveux, comme des troubles visuels, maux de tête, confusion, convulsions.

Concernant l’administration prolongée de FLUDARA : les effets à long terme du médicament sur le système nerveux central ne sont pas connus. Cependant, des patients ayant subi jusqu’à 26 cures à la dose recommandée ont pu la tolérer.

Quand Fludara est administré à la dose recommandée, après ou en même temps que d’autres médicaments, les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Troubles neurologiques se manifestant par des maux de tête, une envie de vomir (nausée) et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels incluant une perte de vision, des changements de l’état mental (pensées anormales, confusion, conscience altérée) et occasionnellement des troubles neuromusculaires se manifestant par une faiblesse musculaire dans vos membres (incluant une paralysie irréversible partielle ou totale) (symptômes de leucoencéphalopathie, leucoencéphalopathie toxique aiguë ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)).

Des cas de cécité, de coma et des décès ont été rapportés suite à l’administration d’une dose quatre fois supérieure à la dose recommandée. Certains de ces symptômes sont apparus à distance, environ 60 jours ou plus après l’arrêt du traitement.

Des cas de leucoencéphalopathie (LE), leucoencéphalopathie toxique aiguë (ATL) ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS), associés aux mêmes symptômes que ceux décris ci-dessus, ont également été rapportés chez les patients recevant Fludara à des doses plus importantes que la dose recommandée.

Les LE, ATL et RPLS peuvent être irréversibles, ils peuvent mettre votre vie en danger ou être fatals.

Dès qu’une LE, une ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par Fludara sera interrompu et des examens seront réalisés. Si le diagnostic de LE, ATL ou RPLS est confirmé, votre médecin arrêtera votre traitement par Fludara de manière définitive.

· Si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos urines,

Lorsque la maladie est très sévère, il est possible que votre organisme ne parvienne pas à éliminer tous les déchets issus de la destruction des cellules par FLUDARA. Cette réaction est appelée syndrome de lyse tumorale : elle est susceptible d’entraîner une insuffisance rénale ainsi que des problèmes cardiaques et peut se produire dès la première semaine de traitement. Votre médecin a conscience de ce phénomène et pourra vous donner d’autres médicaments pour aider à le prévenir.

· Si vous devez subir un prélèvement de cellules souches et que vous êtes sous traitement par FLUDARA (ou si vous l’avez été),

· Si vous devez subir une transfusion sanguine et que vous êtes sous traitement par FLUDARA (ou si vous l’avez été),

Si vous devez subir une transfusion sanguine, votre médecin veillera alors à ce que vous soit transfusé exclusivement du sang traité par irradiation. Les transfusions de sang non irradié peuvent provoquer des complications graves voire la mort.

· Si vous remarquez la moindre modification au niveau de votre peau, que ce soit pendant ou après la prise de ce médicament,

· Si vous avez un cancer de la peau (ou si vous en avez eu un), il se peut qu’il s’aggrave ou connaisse une nouvelle poussée pendant le traitement par FLUDARA ou après celui-ci. Il est possible que vous développiez un cancer de la peau pendant ou après votre traitement par FLUDARA 50 mg.

Les autres points à prendre en compte lors du traitement par FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion :

· Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins les 6 mois qui suivent. On ne peut exclure que ce médicament ait des effets nocifs sur un enfant à naître. Votre médecin évaluera soigneusement le bénéfice de votre traitement par rapport au risque pour l’enfant à naitre, et si vous êtes enceinte, il vous prescrira Fludara que si cela est clairement nécessaire.

· Si vous envisagez d’allaiter ou si vous allaitez, vous ne devez pas commencer ou continuer l’allaitement pendant votre traitement par FLUDARA.

· Si vous devez vous faire vacciner, demandez conseil à votre médecin car il convient d'éviter tout vaccin vivant pendant et après le traitement par FLUDARA.

· Si vous avez des problèmes rénaux ou si vous êtes âgé(e) de plus de 65 ans, vous serez soumis(e) à des analyses de sang et/ou de laboratoire régulières afin de contrôler le fonctionnement de vos reins. Si vos problèmes rénaux sont sévères, vous ne devez pas utiliser ce médicament (voir les rubriques 2 et 3).

Enfants et adolescents

L’innocuité et l’efficacité de FLUDARA 50 mg chez l’enfant de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Il n’est donc pas recommandé d’utiliser FLUDARA 50 mg chez l’enfant.

Patients âgés et Fludara :

Si vous avez plus de 65 ans, vous serez soumis(e) à des examens réguliers afin de contrôler votre fonction rénale (reportez-vous également à la rubrique 3 « Comment utiliser FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion »).

Si vous avez plus de 75 ans, vous ferez l’objet d’une étroite surveillance.

Autres médicaments et FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Il est particulièrement important de signaler à votre médecin la prise des médicaments suivants :

· la pentostatine (déoxycoformycine), également utilisée pour traiter la leucémie lymphoïde chronique à cellules B. L’association de ces deux substances peut entraîner de graves complications pulmonaires.

· le dipyridamole et autres substances assimilées, qui sont utilisés pour empêcher une coagulation excessive. Ils peuvent diminuer l’efficacité de FLUDARA 50 mg.

· la cytarabine (Ara-C) prescrite dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques.

L’association de FLUDARA 50 mg avec la cytarabine peut augmenter la concentration du principe actif de FLUDARA 50 mg dans les cellules leucémiques. Toutefois, aucune modification de la concentration globale dans le sang ou de son élimination sanguine n'a à ce jour été observée.

FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

FLUDARA ne doit pas être administré chez les patientes enceintes car les études chez l’animal et une expérience très limitée chez l’Homme ont montré de possibles risques de malformations chez l’enfant à naître ainsi que la possibilité de fausse-couche en début de grossesse ou d’accouchement prématuré.

Si vous êtes enceinte ou pensez l’être, informez-en immédiatement votre médecin.

Votre médecin évaluera soigneusement le bénéfice de votre traitement par rapport au risque possible pour l’enfant à naître, et si vous êtes enceinte, il ne vous prescrira FLUDARA que si cela est clairement nécessaire.

Allaitement

Vous ne devez pas commencer ou continuer d’allaiter durant votre traitement par FLUDARA, car ce médicament peut interférer avec la croissance et le développement de votre bébé.

Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.

Fertilité

Si vous êtes une femme ou un homme en âge de procréer, vous devez utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins les 6 mois suivants.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certaines personnes traitées par FLUDARA peuvent se sentir fatiguées ou affaiblies, présenter des troubles de la vue, devenir confuses ou agitées ou avoir des convulsions. Par conséquent, évitez de conduire ou d’utiliser des machines tant que vous n’êtes pas sûr de ne pas présenter ce type d’affection.

FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement sans sodium.

FLUDARA doit être administré sous la surveillance d'un médecin qualifié ayant de l'expérience dans le domaine des traitements anti-cancéreux.

En quelle quantité FLUDARA 50 mg est-il administré ?

La dose que vous recevrez dépendra de votre surface corporelle. Celle-ci est mesurée en mètres carrés (m²) et est définie par votre médecin à partir de votre taille et votre poids.

La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m² de surface corporelle.

Comment FLUDARA 50 mg est-il administré ?

FLUDARA est administré sous la forme d'une solution en injection ou, plus souvent, en perfusion.

Une perfusion consiste à introduire un médicament directement dans la circulation sanguine par goutte-à-goutte dans la veine. Chaque perfusion dure environ 30 minutes.

Votre médecin prendra soin de ne pas injecter FLUDARA à côté de la veine (injection paraveineuse). Si toutefois ceci se produisait, notez qu'aucune réaction indésirable locale grave n'a été signalée.

Pendant combien de temps FLUDARA 50 mg est-il administré ?

La dose sera administrée une fois par jour pendant 5 jours consécutifs.

Cette cure de 5 jours de traitement sera renouvelée tous les 28 jours jusqu'à ce votre médecin juge que le meilleur effet possible a été atteint (en général au bout de 6 cures).

La durée du traitement dépend de sa réussite et de la façon dont vous supportez FLUDARA, la répétition de la cure pouvant être différée si les effets secondaires posent problème.

Vous serez soumis à des analyses de sang régulières pendant le traitement. La dose qui vous sera administrée sera soigneusement ajustée en fonction de votre numération sanguine et de votre réponse au traitement.

La posologie pourra être réduite si les effets secondaires posent problème.

Si vous avez des problèmes rénaux ou si vous avez plus de 65 ans, vous serez soumis(e) à des examens réguliers afin de contrôler votre fonction rénale. Si vos reins ne fonctionnent pas correctement, ce médicament vous sera peut-être administré à une dose plus faible. Si vous souffrez d'une grave insuffisance rénale, vous ne pourrez pas recevoir ce médicament du tout (voir rubrique 2).

En cas de renversement accidentel de la solution de FLUDARA 50 mg

Si la solution entre en contact avec votre peau ou les muqueuses de votre nez et de votre bouche, la zone touchée doit être lavée abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, les rincer abondamment avec de grandes quantités d'eau du robinet. Évitez toute inhalation du produit.

Si FLUDARA 50 mg a été administré en trop grande quantité :

S'il est possible que vous ayez reçu une dose excessive, votre médecin interrompra le traitement et traitera les symptômes.

L'utilisation de doses élevées peut également entraîner une grave diminution du nombre de cellules sanguines. Le surdosage peut entraîner une cécité différée, un coma, voire le décès

Si une dose de FLUDARA 50 mg a été oubliée :

Votre médecin définira le calendrier d'administration du médicament. Si vous pensez qu'une dose a peut-être été oubliée, consultez votre médecin dès que possible.

Si vous arrêtez d'utiliser FLUDARA 50 mg :

Vous et votre médecin pourrez décider d'interrompre le traitement par FLUDARA si les effets secondaires deviennent trop graves.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous n’êtes pas sûr(e) de savoir à quoi correspondent les réactions indésirables ci-dessous, demandez à votre médecin de vous les expliquer.

Certains effets indésirables peuvent mettre en jeu le pronostic vital.

Avertissez immédiatement votre médecin :

· Si vous avez des difficultés à respirer, si vous toussez ou si vous avez des douleurs dans la poitrine avec ou sans fièvre. Ces symptômes peuvent révéler des problèmes pulmonaires.

· Si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants à la suite de blessures ou s’il vous semble que vous contractez beaucoup d’infections. Ceci peut être dû à une chute de votre numération sanguine. Ceci peut également engendrer une augmentation du risque d’infections (graves) dues à des organismes qui, en temps normal, n’entraînent pas de maladie chez les personnes en bonne santé (infections opportunistes), y compris la réactivation de virus latents tels que le virus de l’Herpès.

· Si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos urines. Ces symptômes peuvent être des manifestations d’un syndrome de lyse tumorale (reportez-vous à la rubrique 2).

· Si vous remarquez une réaction de la peau ou des muqueuses accompagnée de rougeurs, inflammation, formation de cloques et érosion. Ceci peut être le signe d’une réaction allergique sévère (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson).

· Si vous avez des palpitations (si vous ressentez subitement un emballement du cœur) ou des douleurs dans la poitrine. Ces symptômes peuvent révéler des problèmes cardiaques.

Ci-dessous sont énumérés les effets indésirables possibles en fonction de la fréquence de ces effets.

Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d’1 personne sur 10):

· Infections (dont certaines graves).

· Infections dues à une dépression du système immunitaire (telles que des infections opportunistes).

· Infections des poumons (pneumonie) avec des symptômes possibles tels que difficultés respiratoires et / ou toux avec ou sans fièvre.

· Diminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombocytopénie) avec la possibilité d’ecchymoses et de saignements.

· Diminution du nombre de globules blancs (neutropénie).

· Diminution du nombre de globules rouges (anémie).

· Toux.

· Vomissements, diarrhées, envie de vomir (nausées).

· Fièvre.

· Fatigue.

· Asthénie.

Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :

· Autres cancers du sang (syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aigüe). La plupart des patients présentant ces maladies ont été précédemment traités ou sont traités de façon concomitante ou ont été ultérieurement traités par d’autres anticancéreux (agents alkylants, inhibiteurs de la topoisomérase) ou par des radiations.

· Dysfonctionnement de la moelle osseuse (myélosuppression).

· Perte sévère de l’appétit entraînant une perte de poids (anorexie).

· Engourdissement ou faiblesse des membres (neuropathie périphérique).

· Troubles de la vision.

· Inflammation de l’intérieur de la bouche (stomatite).

· Eruptions cutanées.

· Gonflement dû à une rétention excessive des liquides (œdème).

· Inflammation des muqueuses du système digestif, de la bouche à l’anus (mucite).

· Frissons.

· Sensation générale de malaise.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu’1 personne sur 100) :

· Troubles auto-immuns (voir rubrique 2).

· Syndrome de lyse tumorale (voir rubrique 2).

· Confusion.

· Toxicité pulmonaire, cicatrisation des tissus interstitiels des poumons (fibrose pulmonaire), inflammation pulmonaire (pneumopathie), essoufflements (dyspnées).

· Saignements au niveau de l’estomac et des intestins.

· Taux anormaux d’enzymes hépatiques ou pancréatiques.

Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu’1 personne sur 1000):

· Troubles du système lymphatique dus à une infection virale (affection lymphoproliférative liée à l’EBV).

· Coma.

· Crises convulsives.

· Agitation.

· Cécité.

· Inflammation ou détérioration du nerf optique (névrite optique ; neuropathie optique).

· Insuffisance cardiaque.

· Irrégularité du rythme cardiaque (arythmie).

· Cancer de la peau.

· Réaction de la peau et/ou des muqueuses avec rougeur, inflammation, formation de cloques et érosion (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson).

Fréquence inconnue (ne peut pas être évaluée à partir des données disponibles):

· Hémorragie cérébrale.

· Troubles neurologiques se manifestant par des maux de têtes, une envie de vomir (nausée) et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels incluant une perte de vision, des changements de l’état mental (pensées anormales, confusion, conscience altérée) et occasionnellement des troubles neuromusculaires se manifestant par une faiblesse musculaire dans vos membres (incluant une paralysie irréversible partielle ou totale) (symptômes de leucoencéphalopathie, leucoencéphalopathie toxique aiguë ou syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).

· Hémorragie pulmonaire.

· Inflammation de la vessie pouvant provoquer une douleur au moment d’uriner et la présence de sang dans les urines (cystite hémorragique).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr .

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Flacons non ouverts

Pas de précautions particulières de conservation.

Solution diluée et reconstituée

La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement ou dans les 8 heures suivant la reconstitution en cas de conservation à température ambiante, ou dans les 24 heures en cas de conservation à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion  

· La substance active est :

Phosphate de fludarabine................................................................................................. 50 mg

Pour un flacon.

Un millilitre de solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine.

· Les autres composants sont :

Mannitol et hydroxyde de sodium.

Qu’est-ce que FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

FLUDARA est une poudre stérile pour solution injectable ou perfusion de couleur blanche fournie dans des flacons en verre de 10 ml. La poudre doit être reconstituée à l'aide d'eau pour préparation injectable, puis diluée.

La solution reconstituée est claire et incolore. FLUDARA est fourni par boîte de 5 flacons.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

GENZYME EUROPE B.V.

PAASHEUVELWEG 25

1105 BP AMSTERDAM

PAYS-BAS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Fabricant  

EUROAPI UK LIMITED

37 HOLLANDS ROAD

HAVERHILL, SUFFOLK

CB9 8PU

ROYAUME UNI

ou

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 AVENUE GUSTAVE EIFFEL

37100 TOURS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire.]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire.]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Reconstitution :

Pour l'administration parentérale, ajouter 2 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans des conditions aseptiques, le lyophilisat se dissout en moins de 15 secondes.

Chaque ml de la solution obtenue contient 25 mg de phosphate de fludarabine, 25 mg de mannitol et de l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 7,7.

Le pH du produit fini est compris entre 7,2 et 8,2.

Dilution :

La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée à l'aide d'une seringue.

Pour une injection en bolus, cette dose doit être diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Lorsque l'administration se fait par perfusion, la dose requise doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et perfusée en 30 minutes environ.

Lors des études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml de solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Mirage avant utilisation :

La solution reconstituée est claire et incolore. Elle doit être mirée avant utilisation. Seules les solutions claires et incolores exemptes de particules peuvent être utilisées. FLUDARA ne doit pas être utilisé si le contenant a été endommagé.

Manipulation et destruction :

FLUDARA ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour des médicaments cytotoxiques.

Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution de FLUDARA. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas de bris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à grande eau. L'inhalation du produit doit être évitée.

Ce médicament est à usage unique exclusivement. Toute fraction de produit non utilisé, déversement accidentel ou déchet doit être éliminé(é) conformément à la réglementation en vigueur.