Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 13/12/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Fluconazole........................................................................................................................... 10 mg

Pour 1 ml de suspension reconstituée.

Excipients à effet notoire : 0,58 g de saccharose, 2,96 mg de benzoate de sodium par ml de suspension reconstituée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour suspension buvable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

FLUCONAZOLE BIOGARAN est indiqué dans les infections fongiques suivantes (voir rubrique 5.1).

FLUCONAZOLE BIOGARAN est indiqué chez l'adulte dans le traitement de :

· La méningite à cryptocoques (voir rubrique 4.4).

· La coccidioïdomycose (voir rubrique 4.4).

· Les candidoses invasives.

· Les candidoses des muqueuses, y compris les candidoses oropharyngées œsophagiennes, la candidurie et les candidoses cutanéo-muqueuses chroniques.

· Les candidoses buccales atrophiques chroniques (douleurs résultant du port d’une prothèse dentaire) lorsque l’hygiène dentaire ou un traitement local sont insuffisants.

· Les candidoses vaginales, aiguës ou récidivantes ; lorsqu’un traitement local n’est pas possible.

· La balanite candidosique lorsqu’un traitement local n’est pas possible.

· Les dermatomycoses, y compris tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor et les infections dermiques à Candida lorsqu’un traitement systémique est indiqué.

· Tinea unguium (onychomycose) lorsque l’utilisation d’autres agents n’est pas possible.

FLUCONAZOLE BIOGARAN est indiqué chez l’adulte dans la prophylaxie de :

· Récidive de la méningite à cryptocoques chez les patients présentant un risque élevé de rechute.

· Récidive de la candidose oropharyngée ou œsophagienne chez les patients infectés par le VIH et qui présentent un risque élevé de rechute.

· Afin de réduire l'incidence des récidives de candidose vaginale (4 épisodes ou plus par an).

· Prophylaxie des infections à Candida chez les patients avec une neutropénie prolongée (comme les patients atteints de tumeurs hématologiques malignes traités par chimiothérapie ou les patients recevant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 5.1).

FLUCONAZOLE BIOGARAN est indiqué chez les nouveau-nés à terme, les nourrissons, les enfants et les adolescents, âgés de 0 à 17 ans :

FLUCONAZOLE BIOGARAN est utilisé pour le traitement des candidoses des muqueuses (oropharyngées, œsophagiennes), des candidoses invasives, des méningites à cryptocoques et pour la prophylaxie des infections à Candida chez les patients immunodéprimés. FLUCONAZOLE BIOGARAN peut être utilisé comme traitement d'entretien pour prévenir les récidives de la méningite à cryptocoques chez les enfants présentant un risque élevé de rechute (voir rubrique 4.4).

Le traitement peut être instauré avant de connaître les résultats des cultures et des autres examens biologiques ; cependant, une fois ces résultats disponibles, le traitement anti-infectieux doit être ajusté en conséquence.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antifongiques.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose devra être basée sur la nature et la sévérité de l'infection fongique. Le traitement des infections nécessitant des administrations répétées doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les analyses de laboratoire indiquent que l'infection fongique active a régressé. Une période inadéquate de traitement peut entraîner la récidive de l'infection active.

Adultes

Indications

Posologie

Durée du traitement

Cryptococcose

- Traitement des méningites à cryptocoques.

Dose de charge : 400 mg le premier jour

Dose suivante : 200 mg à 400 mg une fois par jour

Habituellement au moins 6 à 8 semaines.

Dans les infections menaçant le pronostic vital, la dose quotidienne peut être augmentée à 800 mg.

- Traitement d'entretien pour prévenir une rechute de méningite à cryptocoques chez les patients avec un risque élevé de récidive.

200 mg une fois par jour

Durée indéterminée à une dose quotidienne de 200 mg.

Coccidioïdomycose

200 mg à 400 mg une fois par jour

11 mois jusqu'à 24 mois ou plus, en fonction du patient. Une dose de 800 mg par jour peut être envisagée pour certaines infections et notamment en cas d'atteinte méningée.

Candidose invasive

Dose de charge : 800 mg le premier jour

Dose suivante : 400 mg une fois par jour

En règle générale, la durée recommandée du traitement de la candidémie est de 2 semaines après le premier résultat d'hémoculture négatif et après la résolution des signes et symptômes attribuables à la candidémie.

Traitement de la candidose des muqueuses

- Candidose oropharyngée

Dose de charge : 200 mg à 400 mg le premier jour

Dose suivante : 100 mg à 200 mg une fois par jour

7 à 21 jours (jusqu’à rémission de la candidose oropharyngée).

Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.

- Candidose œsophagienne

Dose de charge : 200 mg à 400 mg le premier jour

Dose suivante : 100 mg à 200 mg une fois par jour

14 à 30 jours (jusqu’à rémission de la candidose œsophagienne). Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.

- Candidurie

200 mg à 400 mg une fois par jour

7 à 21 jours. Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients sévèrement immunodéprimés.

- Candidose atrophique chronique

50 mg une fois par jour

14 jours.

- Candidose cutanéo-muqueuse chronique

50 mg à 100 mg une fois par jour

Jusqu'à 28 jours. Périodes plus longues en fonction de la sévérité de l'infection et de l'immunosuppression sous-jacente et de l'infection.

Prévention de rechute d'une candidose des muqueuses chez les patients infectés par le VIH présentant un haut risque de récidive

- Candidose oropharyngée

100 mg à 200 mg une fois par jour ou 200 mg 3 fois par semaine

Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique.

- Candidose œsophagienne

100 mg à 200 mg une fois par jour ou 200 mg 3 fois par semaine

Période indéterminée chez les patients avec une immunosuppression chronique.

Candidose génitale

- Candidose vaginale aiguë

- Balanite candidosique

150 mg

Dose unique.

- Traitement et prévention des candidoses vaginales récidivantes (4 épisodes par an ou plus).

150 mg tous les 3 jours à raison de 3 doses au total (J1, J4 et J7), suivis d'une dose d'entretien de 150 mg une fois par semaine

Dose d'entretien : 6 mois.

Dermatomycose

- tinea pedis,

- tinea corporis,

- tinea cruris,

- infections à Candida

150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour

2 à 4 semaines, tinea pedis peut nécessiter un traitement allant jusqu'à 6 semaines.

- tinea versicolor

300 mg à 400 mg une fois par semaine

1 à 3 semaines.

50 mg une fois par jour

2 à 4 semaines.

- tinea unguium (onychomycose)

150 mg une fois par semaine

Le traitement doit être poursuivi jusqu'au remplacement de l'ongle infecté (repousse d'un ongle non infecté). La repousse des ongles des doigts et des ongles des orteils nécessite normalement respectivement 3 à 6 mois et 6 à 12 mois. Les taux de croissance peuvent toutefois varier de manière importante entre individus et en fonction de l'âge. Après le succès de ce traitement de longue durée de ces infections chroniques, les ongles peuvent parfois rester déformés.

Prophylaxie des infections à Candida chez les patients atteints de neutropénie prolongée

200 mg à 400 mg une fois par jour

Le traitement doit débuter plusieurs jours avant le début de la neutropénie induite et se poursuivre 7 jours après la résolution de la neutropénie (taux de neutrophiles supérieur à 1000 cellules par mm³).

Populations particulières

Sujets âgés

La posologie doit être ajustée sur la base de la fonction rénale (voir « Insuffisance rénale »).

Insuffisance rénale

FLUCONAZOLE BIOGARAN est majoritairement excrété dans les urines sous forme inchangée. Lors du traitement à dose unique, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Chez les patients (y compris les enfants) présentant une altération de la fonction rénale qui recevront des doses répétées de fluconazole, une dose initiale de 50 mg à 400 mg doit être administrée, en fonction de la posologie normale recommandée dans l'indication concernée. Après cette dose de charge initiale, la dose quotidienne (selon l'indication) doit être ajustée selon le tableau suivant :

Clairance de la créatinine (ml/min)

Pourcentage de la dose recommandée

> 50

100 %

≤ 50 (pas d’hémodialyse)

50 %

Hémodialyse

100 % après chaque hémodialyse

Les patients en hémodialyse doivent recevoir 100% de la dose recommandée après chaque hémodialyse ; les jours de non-dialyse, les patients doivent recevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de la créatinine.

Insuffisance hépatique

Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées, le fluconazole doit donc être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Population pédiatrique

Une posologie maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée dans la population pédiatrique.

Comme dans les infections similaires chez l'adulte, la durée du traitement est basée sur la réponse clinique et mycologique.

FLUCONAZOLE BIOGARAN est administré une fois par jour.

Toutefois, la fréquence d’administration est différente chez le nouveau-né à terme (voir ci-dessous).

Chez les patients pédiatriques qui présentent une altération de la fonction rénale, voir la posologie à la rubrique « Insuffisance rénale ». La pharmacocinétique du fluconazole n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (pour les « nouveau-nés à terme » qui présentent souvent une immaturité rénale primaire, veuillez voir ci-dessous).

Nourrissons, jeunes enfants et enfants (âgés de 28 jours à 11 ans) :

Indication

Posologie

Recommandations

- Candidose des muqueuses

Dose initiale : 6 mg/kg

Dose suivante : 3 mg/kg une fois par jour

La dose initiale peut être utilisée le premier jour afin d'atteindre plus rapidement les taux à l'état d'équilibre

- Candidose invasive

- Méningite à cryptocoques

Dose : 6 à 12 mg/kg une fois par jour

En fonction de la sévérité de la maladie

- Traitement d'entretien pour prévenir les rechutes de la méningite à cryptocoques chez les enfants présentant un risque élevé de récidive

Dose : 6 mg/kg une fois par jour

En fonction de la sévérité de la maladie

- Prophylaxie des infections à Candida chez les patients immunodéprimés

Dose : 3 à 12 mg/kg une fois par jour

En fonction de l'importance et de la durée de la neutropénie induite (voir posologie chez l'adulte)

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans) :

Le prescripteur déterminera la posologie la plus appropriée (adultes ou enfants) en fonction du poids et du développement pubère de l'adolescent. Les données cliniques indiquent que les enfants ont une clairance du fluconazole plus élevée que celle observée chez les adultes. Une dose de 100, 200 et 400 mg chez l'adulte correspond à une dose de 3, 6 et 12 mg/kg chez l'enfant pour obtenir une exposition systémique comparable.

La sécurité et l'efficacité dans l’indication candidose génitale dans la population pédiatrique n'ont pas été établies. Les données de sécurité actuelles disponibles pour d’autres indications pédiatriques sont décrites à la rubrique 4.8. Si le traitement est impératif pour la candidose génitale chez les adolescents (12 à 17 ans), la posologie doit être la même que la posologie chez les adultes.

Nouveau-nés à terme (âgés de 0 à 27 jours) :

Les nouveau-nés éliminent lentement le fluconazole. On dispose de peu de données pharmacocinétiques à l'appui de cette posologie chez les nouveau-nés à terme (voir rubrique 5.2).

Groupe d'âge

Posologie

Recommandations

Nouveau-né à terme (0 à 14 jours)

La même dose en mg/kg que pour les nourrissons, jeunes enfants et enfants doit être administrée toutes les 72 heures

Une posologie maximale de 12 mg/kg toutes les 72 heures ne doit pas être dépassée

Nouveau-né à terme (15 à 27 jours)

La même dose en mg/kg que pour les nourrissons, jeunes enfants et enfants doit être administrée toutes les 48 heures

Une posologie maximale de 12 mg/kg toutes les 48 heures ne doit pas être dépassée

Mode d'administration

Le fluconazole peut être administré soit par voie orale (gélules et poudre pour suspension buvable), soit par perfusion intraveineuse (solution pour perfusion), la voie d'administration dépendant de l'état clinique du patient. Lors du passage de la voie intraveineuse à la voie orale, ou vice versa, il n'est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne.

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique et le dosage les plus appropriés en fonction de l’âge, du poids et de la posologie. La forme gélule n’est pas adaptée à un usage chez les nourrissons et les jeunes enfants. Des formes liquides buvables de fluconazole sont disponibles et sont mieux adaptées à cette population.

FLUCONAZOLE BIOGARAN peut être pris avec ou sans nourriture.

Pour les instructions relatives à la reconstitution du produit avant administration, voir rubrique 6.6. La suspension reconstituée sera une suspension blanche à blanc cassé au goût d'orange

Chez les patients de la population pédiatrique, voir la table de conversion dans la rubrique 6.6 pour calculer la dose à administrer en ml/jour en fonction de la posologie en mg/kg/jour.

Chez les patients adultes, calculer la dose à administrer en ml/jour en fonction de la posologie en mg/jour recommandée et du dosage du produit.

Pour la fréquence d’administration en fonction de l’âge du patient, consulter les tableaux indiquant la posologie ci-dessus.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité au fluconazole, à d’autres dérivés azolés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La coadministration avec la terfénadine est contre-indiquée chez les patients traités par le fluconazole à doses répétées supérieures ou égales à 400 mg par jour sur la base des résultats d'une étude d'interaction à doses répétées. La coadministration avec d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT et métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4 tels que cisapride, astémizole, pimozide, quinidine et érythromycine est contre-indiquée chez les patients traités par le fluconazole (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Tinea capitis

Le fluconazole a été étudié pour le traitement de tinea capitis chez l’enfant. Il a montré ne pas être supérieur à la griséofulvine avec un taux de succès global inférieur à 20%. Par conséquent, FLUCONAZOLE BIOGARAN ne doit pas être utilisé pour traiter la teigne du cuir chevelu (tinea capitis).

Cryptococcose

Les preuves de l’efficacité du fluconazole dans le traitement de la cryptococcose sur d’autres sites (par exemple la cryptococcose respiratoire et cutanée) sont limitées, ce qui ne permet pas de recommandations posologiques.

Mycoses endémiques profondes

Les preuves de l’efficacité du fluconazole dans le traitement d’autres formes de mycoses endémiques comme la paracoccidioïdomycose, la sporotrichose et l'histoplasmose lymphocutanées sont limitées, ce qui ne permet pas de recommandations posologiques spécifiques.

Système rénal

FLUCONAZOLE BIOGARAN doit être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance surrénale

Le kétoconazole est connu pour provoquer une insuffisance surrénale qui peut également s’observer avec le fluconazole, même si les cas sont rares.

Insuffisance surrénale liée à un traitement concomitant par prednisone : voir rubrique 4.5 « Effet du fluconazole sur d’autres médicaments ».

Système hépatobiliaire

FLUCONAZOLE BIOGARAN doit être administré avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique.

Le fluconazole est associé à de rares cas de toxicité hépatique grave parfois mortelle, principalement chez des patients présentant des pathologies sous-jacentes graves. Dans les cas d’hépatotoxicité associée au fluconazole, aucune relation avec la dose totale quotidienne, la durée du traitement, le sexe ou l'âge des patients n’a été mise en évidence. L’hépatotoxicité associée au fluconazole est généralement réversible à l'arrêt du traitement.

Les patients qui présentent des anomalies des tests de la fonction hépatique pendant le traitement par fluconazole doivent être étroitement surveillés pour éviter la survenue d’une atteinte hépatique plus grave. Le patient doit être informé des symptômes suggérant des effets hépatiques graves (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, vomissements et ictère). Le traitement par le fluconazole doit être immédiatement interrompu et le patient doit consulter un médecin.

Système cardiovasculaire

Certains dérivés azolés, y compris le fluconazole, sont associés à l’allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme. Le fluconazole entraîne un allongement de l’intervalle QT par inhibition du courant du canal potassique à rectification (I_kr). L’allongement de l’intervalle QT entraîné par d’autres médicaments (tel que l’amiodarone) peut être amplifié par l’inhibition du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Depuis la commercialisation, de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes ont été observés chez des patients traités par fluconazole. Ces cas incluent des patients gravement malades avec des facteurs de risque confondants multiples, comme une cardiopathie structurelle, des anomalies électrolytiques et des associations médicamenteuses susceptibles d'y contribuer. Les patients souffrant d’hypokaliémie et d’insuffisance cardiaque avancée ont un risque plus élevé de développer des arythmies ventriculaires potentiellement mortelles et des torsades de pointes.

FLUCONAZOLE BIOGARAN doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions proarythmogènes potentielles.

La coadministration avec d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT et métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 3A4 est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Halofantrine

Il a été démontré que l'halofantrine allonge l'intervalle QTc à la dose thérapeutique recommandée et est un substrat du CYP3A4. L’utilisation concomitante du fluconazole et de l’halofantrine est donc déconseillée (voir rubrique 4.5).

Réactions dermatologiques

De rares cas de réactions cutanées exfoliatives, comme le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés pendant le traitement avec le fluconazole. Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) a été rapportée. Les patients atteints du SIDA sont plus à risque de développer des réactions cutanées sévères avec de nombreux médicaments. Si une éruption cutanée, que l'on considère imputable au fluconazole, apparaît chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le traitement devra être arrêté.

Si des patients avec des infections fongiques invasives ou systémiques développent une éruption cutanée, ils devront être étroitement surveillés et le fluconazole devra être interrompu si des lésions bulleuses ou si un érythème multiforme apparaissent.

Hypersensibilité

Dans de rares cas, une réaction anaphylactique a été rapportée (voir rubrique 4.3).

Cytochrome P450

Le fluconazole est un inhibiteur modéré des CYP2C9 et CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur puissant du CYP2C19. Les patients traités simultanément par FLUCONAZOLE BIOGARAN et par des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite, métabolisés par les CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, doivent être surveillés (voir rubrique 4.5).

Terfénadine

La coadministration de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour avec la terfénadine doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Candidose

Des études ont montré une prévalence croissante des infections par des espèces de Candida autres que C. albicans. Celles-ci sont souvent intrinsèquement résistantes (par exemple, C. krusei et C. auris) ou présentent une sensibilité réduite au fluconazole (C. glabrata). Ces infections peuvent nécessiter un traitement antifongique alternatif en cas d’échec du traitement. Il est donc conseillé aux prescripteurs de tenir compte de la prévalence de la résistance au fluconazole chez diverses espèces de Candida.

Excipients

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Les doses de 10 mL ou plus contiennent 5,8 g ou plus de saccharose. Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré. Ce médicament peut être nocif pour les dents s’il est utilisé pendant une durée de 2 semaines ou plus.

Ce médicament contient 118.4 mg de benzoate de sodium par flacon équivalent à 2,96 mg par mL de suspension reconstituée.

Le benzoate de sodium peut accroître le risque ictère (jaunissement de la peau et des yeux) chez les nouveau-nés (jusqu’à 4 semaines).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de suspension reconstituée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

Cisapride : des événements cardiaques ont été rapportés, notamment des torsades de pointes, chez des patients ayant reçu simultanément du fluconazole et du cisapride. Une étude contrôlée a démontré que l'administration concomitante de fluconazole 200 mg une fois par jour et de cisapride 20 mg quatre fois par jour entraînait une augmentation significative des taux plasmatiques de cisapride et un allongement de l'intervalle QTc. L'administration concomitante de fluconazole et de cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Terfénadine : en raison de l'apparition de dysrythmies cardiaques graves dues à un allongement de l'intervalle QTc chez les patients traités à la fois par des antifongiques azolés et de la terfénadine, des études d'interaction ont été conduites. Une étude a montré que l'administration de 200 mg de fluconazole par jour n'a pas conduit à un allongement de l'intervalle QTc. Une autre étude avec 400 mg et 800 mg de fluconazole par jour a montré qu'une dose quotidienne supérieure ou égale à 400 mg de fluconazole augmente de façon significative la concentration plasmatique de la terfénadine si les deux médicaments sont pris de manière concomitante. L'association de la terfénadine et du fluconazole à des doses supérieures ou égales à 400 mg est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Pour des doses de fluconazole inférieures à 400 mg par jour, le patient devra être étroitement surveillé.

Astémizole : l'administration concomitante de fluconazole et d’astémizole peut diminuer la clairance de l'astémizole. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'astémizole qui en résulte peut entraîner un allongement du QT et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et d'astémizole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pimozide : bien qu'elle n'ait pas été étudiée in vitro ou in vivo, l'administration concomitante de fluconazole et de pimozide peut entraîner une inhibition du métabolisme du pimozide. L'augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide peut entraîner un allongement du QT et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et de pimozide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Quinidine : bien qu'elle n'ait pas été étudiée in vitro ou in vivo, l'administration concomitante de fluconazole et de quinidine peut entraîner une inhibition du métabolisme de la quinidine. L'utilisation de quinidine a été associée à un allongement du QT et, dans de rares cas, à la survenue de torsades de pointes. La coadministration de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Erythromycine : l'utilisation concomitante de fluconazole et d'érythromycine peut potentiellement majorer le risque de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subite cardiaque. La coadministration de fluconazole et d’érythromycine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

Halofantrine : le fluconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques d'halofantrine en raison d'un effet inhibiteur sur le CYP3A4. L'utilisation concomitante de fluconazole et d'halofantrine peut potentiellement majorer le risque de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, de mort subite cardiaque. Cette coadministration doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Amiodarone : l’administration concomitante du fluconazole et de l’amiodarone peut entraîner un allongement du QT. Par conséquent, la prudence est recommandée si l’utilisation concomitante de ces 2 produits est nécessaire, notamment en cas de forte dose de fluconazole (800 mg).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi et nécessitant un ajustement de dose

Effet d'autres médicaments sur le fluconazole

Rifampicine : la prise concomitante de fluconazole et de rifampicine résulte en une baisse de l'ASC de 25 % et une réduction de 20 % de la demi-vie du fluconazole. Une augmentation de la posologie du fluconazole doit être envisagée en cas d'utilisation concomitante avec la rifampicine.

Les études d'interaction ont montré que lorsque le fluconazole est administré par voie orale avec de la nourriture, de la cimétidine, des antiacides ou à la suite de l'irradiation corporelle totale pour greffe de moelle osseuse, aucune altération cliniquement significative de l'absorption du fluconazole n’a été observée.

Hydrochlorothiazide : dans une étude d’interaction pharmacocinétique, la coadministration de doses répétées d’hydrochlorothiazide à des volontaires sains recevant du fluconazole a augmenté de 40 % la concentration plasmatique du fluconazole. Un effet de cette ampleur ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie du fluconazole chez les sujets recevant simultanément des diurétiques.

Effet du fluconazole sur d'autres médicaments

Le fluconazole est un inhibiteur modéré des isoenzymes 2C9 et 3A4 du CYP450. Le fluconazole est également un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP2C19. Outre les interactions observées/documentées citées ci-dessous, il existe un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4 en cas d'administration concomitante avec le fluconazole. Par conséquent, ces associations doivent être administrées avec prudence et le patient doit être étroitement surveillé. L'effet inhibiteur du fluconazole sur les enzymes peut persister 4 à 5 jours après la fin du traitement par le fluconazole, en raison de la longue demi-vie (t½) du fluconazole (voir rubrique 4.3).

Alfentanil : durant un traitement concomitant de fluconazole (400 mg) et d’alfentanil en administration intraveineuse (20 μg/kg) chez des volontaires sains, l’ASC₁₀ de l’alfentanil est multipliée par 2, probablement par inhibition du CYP3A4. Un ajustement de la posologie de l'alfentanil peut être nécessaire.

Amitriptyline, nortriptyline : le fluconazole majore l'effet de l'amitriptyline et de la nortriptyline. La 5‑nortriptyline et/ou la S-amitriptyline peuvent être mesurées lors de l'instauration des traitements et après une semaine de traitement concomitant. Il pourra être nécessaire d'ajuster la posologie d'amitriptyline/nortriptyline.

Amphotéricine B : l'administration concomitante de fluconazole et d'amphotéricine B chez des souris infectées normales et immunodéprimées a montré les résultats suivants : un léger effet antifongique additif dans les infections systémiques à C. albicans, l'absence d'interaction dans les infections intracrâniennes à Cryptococcus neoformans et un antagonisme des deux médicaments dans les infections systémiques à Aspergillus fumigatus. La signification clinique des résultats obtenus dans ces études n'est pas connue.

Anticoagulants : depuis la commercialisation, comme avec d'autres antifongiques azolés, des événements hémorragiques (ecchymoses, épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna) associés à des diminutions du taux de prothrombine ont été rapportés chez des patients recevant de façon concomitante du fluconazole et de la warfarine. Durant un traitement concomitant par le fluconazole et la warfarine, le taux de prothrombine a été diminué jusqu'à 2 fois, ce qui est probablement dû à une inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Le taux de prothrombine doit être étroitement surveillé chez les patients recevant des anticoagulants de type coumarinique ou indanedione de façon concomitante au fluconazole. Un ajustement de la posologie de l’anticoagulant peut être nécessaire.

Benzodiazépines (à courte durée d'action), telles que midazolam, triazolam : après l'administration orale de midazolam, le fluconazole a entraîné des augmentations substantielles des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole et de 7,5 mg de midazolam par voie orale a augmenté l'ASC et la demi-vie du midazolam de respectivement 3,7 fois et 2,2 fois. La prise concomitante de 200 mg de fluconazole par jour et de 0,25 mg de triazolam par voie orale a augmenté l’ASC et la demi-vie du triazolam de respectivement 4,4 fois et 2,3 fois. Des effets renforcés et prolongés du triazolam ont été observés à l’association du traitement avec le fluconazole. Si le traitement concomitant par une benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par le fluconazole, il est nécessaire d’envisager une baisse de la dose de benzodiazépine et une surveillance étroite du patient.

Carbamazépine : le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et une augmentation de 30 % de la carbamazépine sérique a été observée. Il existe un risque de toxicité de la carbamazépine. Un ajustement de la posologie de la carbamazépine peut être nécessaire en fonction des mesures de sa concentration/de son effet.

Antagonistes des canaux calciques : certains inhibiteurs calciques (nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil et félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole peut potentiellement augmenter l'exposition systémique aux antagonistes des canaux calciques. Une surveillance fréquente des événements indésirables est recommandée.

Célécoxib : lors d’un traitement concomitant de fluconazole (200 mg par jour) et de célécoxib (200 mg), la C_max et l'ASC du célécoxib ont augmenté de respectivement 68 % et 134 %. Une réduction de 50 % de la posologie du célécoxib peut être nécessaire chez les patients recevant de façon concomitante du fluconazole.

Cyclophosphamide : le traitement associant le cyclophosphamide et le fluconazole entraîne une augmentation des taux sériques de bilirubine et de créatinine. Cette association peut être utilisée en tenant compte du risque d'augmentation de la bilirubinémie et de la créatininémie.

Fentanyl : un cas mortel d’intoxication au fentanyl due à une interaction possible entre le fentanyl et le fluconazole a été rapporté. Par ailleurs, il a été montré chez des volontaires sains, que le fluconazole retardait de manière significative l'élimination du fentanyl. L'augmentation des concentrations de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Les patients doivent être étroitement surveillés pour le risque potentiel de dépression respiratoire. Un ajustement posologique du fentanyl peut être nécessaire.

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté en cas de prise concomitante de fluconazole et d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, tels que l'atorvastatine et la simvastatine, ou par le CYP2C9, tels que la fluvastatine. Si un traitement concomitant est nécessaire, les symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse ainsi que les concentrations de créatine kinase doivent être surveillés. Le traitement par inhibiteurs de l'HMG‑CoA réductase doit être interrompu si les concentrations de créatine kinase augmentent significativement ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie/rhabdomyolyse.

Ibrutinib : les inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que le fluconazole augmentent les concentrations plasmatiques de l’ibrutinib et peuvent augmenter le risque de toxicité. Si l’association ne peut être évitée, réduire la dose d’ibrutinib à 280 mg une fois par jour (deux gélules) pendant la durée de l’utilisation de l’inhibiteur et assurer une surveillance clinique étroite.

Ivacaftor : la coadministration avec l’ivacaftor, un potentialisateur du régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), a augmenté de 3 fois l'exposition à l'ivacaftor et a augmenté de 1,9 fois l'exposition à l'hydroxyméthyl-ivacaftor (M1). Une réduction de la dose d'ivacaftor à 150 mg une fois par jour est recommandée chez les patients prenant de façon concomitante des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l'érythromycine.

Olaparib : les inhibiteurs modérés du CYP3A4 comme le fluconazole, augmentent les concentrations plasmatiques de l’olaparib ; l’utilisation concomitante n’est pas recommandée. Si l’association ne peut pas être évitée, limiter la dose d’olaparib à 200 mg, deux fois par jour.

Immunosuppresseurs (tels que ciclosporine, évérolimus, sirolimus et tacrolimus) :

Ciclosporine : le fluconazole augmente de manière significative la concentration et l'ASC de la ciclosporine. Un traitement concomitant de 200 mg par jour de fluconazole et de ciclosporine (2,7 mg / kg / jour) entraîne une augmentation de 1,8 fois l’ASC de la ciclosporine. Cette association peut être utilisée en diminuant la posologie de ciclosporine en fonction de la concentration en ciclosporine.

Evérolimus : bien que non étudié in vivo ou in vitro, le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de l'évérolimus par inhibition du CYP3A4.

Sirolimus : le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques de sirolimus, vraisemblablement par inhibition du métabolisme du sirolimus par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine P. Cette association peut être utilisée avec un ajustement de la posologie du sirolimus en fonction de son effet et de sa concentration.

Tacrolimus : le fluconazole peut augmenter jusqu'à 5 fois les concentrations sériques du tacrolimus administré par voie orale par inhibition du métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucune modification pharmacocinétique significative n'a été observée lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse.

L'augmentation des taux de tacrolimus a été associée à une néphrotoxicité. La posologie du tacrolimus administré par voie orale doit être diminuée en fonction de la concentration de tacrolimus.

Losartan : le fluconazole inhibe la conversion du losartan en son métabolite actif (E-31 74), responsable en grande partie de l'inhibition du récepteur de l'angiotensine II qui a lieu au cours d'un traitement par le losartan. Un contrôle continu de la tension artérielle chez les patients recevant cette association doit être effectué.

Méthadone : le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques de méthadone. Un ajustement de la posologie de méthadone peut être nécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : la C_max et l'ASC du flurbiprofène ont augmenté de 23 % et 81 % respectivement lors d’une coadministration avec le fluconazole versus une administration de flurbiprofène seul. De même, la C_max et l'ASC de l'isomère pharmacologiquement actif [S‑(+)‑ibuprofène] ont augmenté de respectivement 15 % et 82 % lors d’une coadministration de fluconazole et d’ibuprofène racémique (400 mg) versus une administration de l'ibuprofène racémique seul.

Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite, le fluconazole peut potentiellement augmenter l'exposition systémique aux autres AINS qui sont métabolisés par le CYP2C9 (ex. naproxène, lornoxicam, méloxicam, diclofénac). Une surveillance fréquente des événements indésirables et de la toxicité liés aux AINS est recommandée. Un ajustement de la posologie des AINS peut être nécessaire.

Phénytoïne : le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne. L’administration concomitante et répétée de 200 mg de fluconazole et de 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse a conduit à une augmentation de l’ASC₂₄ de la phénytoïne de 75 % et de la C_min de 128 %. En cas de coadministration, les concentrations sériques de phénytoïne doivent être surveillées afin d'éviter une toxicité de la phénytoïne.

Prednisone : un transplanté hépatique recevant de la prednisone a développé une maladie d'Addison suite à l'arrêt d'un traitement de 3 mois par fluconazole. L’arrêt du fluconazole a probablement entraîné une augmentation de l'activité du CYP3A4, ayant pour conséquence une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients recevant un traitement prolongé associant le fluconazole à la prednisone doivent être étroitement surveillés avec recherche des signes d'insuffisance surrénale à l’arrêt du fluconazole.

Rifabutine : le fluconazole augmente les concentrations sériques de rifabutine, entraînant une augmentation de l'ASC de la rifabutine pouvant atteindre 80 %. Des cas d'uvéites ont été observés chez des patients traités par cette association. Chez les patients recevant de façon concomitante du fluconazole et de la rifabutine, les symptômes de la toxicité de la rifabutine doivent faire l'objet d'une surveillance.

Saquinavir : le fluconazole augmente l'ASC et la C_max du saquinavir d'environ 50 % et de 55 % respectivement, suite à l’inhibition du métabolisme hépatique du saquinavir par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine P. L’interaction avec le saquinavir/ritonavir n'a pas été étudiée et pourrait être plus marquée. Un ajustement de la posologie du saquinavir peut être nécessaire.

Sulfamides hypoglycémiants : le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfamides hypoglycémiants oraux administrés de façon concomitante (ex., chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) chez des volontaires sains. Une surveillance étroite de la glycémie et une réduction appropriée de la posologie des sulfamides hypoglycémiants sont recommandées en cas de traitement concomitant.

Théophylline : dans une étude d'interaction contrôlée versus placebo, l'administration de fluconazole à 200 mg pendant 14 jours a entraîné une baisse de 18 % de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients recevant de fortes doses de théophylline, ou présentant par ailleurs un risque accru de toxicité à la théophylline, doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole. Le traitement doit être modifié en cas de survenue de signes de toxicité.

Tofacitinib : l’exposition au tofacitinib est accrue lorsque le tofacitinib est administré en association avec des médicaments entraînant à la fois une inhibition modérée du CYP3A4 et une puissante inhibition du CYP2C19 (par ex. le fluconazole). Par conséquent, il est recommandé de réduire la dose de tofacitinib à 5 mg une fois par jour en cas d’association avec ces médicaments.

Tolvaptan : l’exposition au tolvaptan est considérablement augmentée (200 % pour l’ASC ; 80 % pour la C_max) lorsque le tolvaptan, un substrat du CYP3A4, est co-administré avec le fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, avec un risque d’augmentation significative des effets indésirables, notamment la diurèse, la déshydratation et l’insuffisance rénale aiguë. En cas d’utilisation concomitante, la dose de tolvaptan doit être réduite conformément aux informations relatives à la prescription du tolvaptan et le patient doit être fréquemment surveillé pour détecter tout effet indésirable associé au tolvaptan.

Vinca-alcaloïdes : bien qu'aucune étude n'ait été conduite, le fluconazole peut augmenter les taux plasmatiques des vinca-alcaloïdes (ex. vincristine et vinblastine) et entraîner une neurotoxicité, qui est peut être due à un effet inhibiteur sur le CYP3A4.

Vitamine A : d'après une observation chez un patient recevant de façon concomitante de l'acide all‑trans-rétinoïque (forme acide de la vitamine A) et du fluconazole, des effets indésirables neurologiques sont apparus sous forme d'une pseudotumeur cérébrale, qui a disparu à l'arrêt du traitement par le fluconazole. Cette association peut être utilisée mais un risque de survenue d’effets indésirables neurologiques doit être pris en compte.

Voriconazole : (Inhibiteurs de CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4) : L'administration concomitante de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures le 1^er jour, puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 2,5 jours) et de fluconazole par voie orale (400 mg le 1^er jour, puis 200 mg toutes les 24 h pendant 4 jours) à 8 sujets mâles sains a conduit à une augmentation de la C_max et ASC_T du voriconazole en moyenne de respectivement 57 % (90 % CI : 20 %, 107 %) et 79 % (90 % CI : 40 %, 128 %). La réduction de la dose et/ou de la fréquence de voriconazole et de fluconazole qui aurait éliminé cet effet n’a pas été établie. Une surveillance des événements indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé de manière séquentielle après le fluconazole.

Zidovudine : le fluconazole augmente la C_max et l'ASC de la zidovudine de 84 % et 74 % respectivement en raison d'une diminution d'environ 45 % de la clairance de la zidovudine orale. La demi-vie de la zidovudine a de même été prolongée d'environ 128 % après administration concomitante de fluconazole. Les patients recevant cette association doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'effets indésirables liés à la zidovudine. Une réduction de la posologie de zidovudine peut être nécessaire.

Azithromycine : une étude croisée randomisée, ouverte, en cross-over à trois séquences, conduite chez 18 sujets sains, a évalué l'effet d'une dose orale unique de 1200 mg d'azithromycine sur la pharmacocinétique d'une dose orale unique de 800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l'azithromycine. Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée entre le fluconazole et l'azithromycine.

Contraceptifs oraux : deux études pharmacocinétiques ont été menées avec des contraceptifs oraux combinés et des doses répétées de fluconazole. Aucun effet particulier sur les taux hormonaux n'a été constaté avec l'administration de 50 mg de fluconazole. Cependant la prise journalière de 200 mg de fluconazole a entraîné une hausse de l'ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 40 % et 24 % respectivement. Par conséquent, il est peu probable que des doses multiples de fluconazole à ces posologies aient une influence sur l’efficacité des contraceptifs oraux combinés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Une étude d’observation a suggéré un risque accru d’avortement spontané chez les femmes traitées par fluconazole au cours du premier trimestre.

Les données sur quelques milliers de femmes enceintes traitées avec une dose cumulée ≤ 150 mg de fluconazole, administrée au cours du premier trimestre, n’ont montré aucune augmentation du risque global de malformations chez le fœtus. Au cours d’une vaste étude de cohorte observationnelle, l’exposition au fluconazole par voie orale au cours du premier trimestre a été associée à une légère augmentation du risque de malformations musculo-squelettiques, correspondant à environ 1 cas supplémentaire pour 1000 femmes traitées avec des doses cumulées ≤ 450 mg par rapport aux femmes traitées avec des azolés topiques et à environ 4 cas supplémentaires pour 1000 femmes traitées avec des doses cumulées supérieures à 450 mg. Le risque relatif ajusté était de 1,29 (IC à 95 % 1,05 à 1,58) pour 150 mg de fluconazole par voie orale et de 1,98 (IC à 95 % 1,23 à 3,17) pour les doses supérieures à 450 mg de fluconazole.

Des cas d’anomalies congénitales multiples (bradycéphalies, dysplasies auriculaires, fontanelles antérieures géantes, fémurs arqués, synostoses radio-humérales) ont été signalés chez des nourrissons dont les mères avaient été traitées par fortes doses de fluconazole (400-800 mg par jour) pendant 3 mois ou plus, dans le traitement des coccidioïdomycoses. La relation entre l’administration de fluconazole et ces effets n’est pas prouvée.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le fluconazole administré à des doses standard et les traitements à court terme ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse sauf nécessité absolue.

L’administration de fluconazole à fortes doses et/ou en traitement prolongé doit être réservée, au cours de la grossesse, aux cas mettant potentiellement en jeu le pronostic vital.

Allaitement

Le fluconazole est excrété dans le lait à des concentrations similaires à celles du plasma (voir rubrique 5.2). L’allaitement peut être maintenu après une dose unique de 150 mg de fluconazole.

L’allaitement est déconseillé après administration répétée ou de fortes doses de fluconazole. Les bienfaits de l’allaitement sur le développement et la santé devront être mesurés en fonction du besoin clinique de FLUCONAZOLE BIOGARAN pour la mère et des possibles effets indésirables pour l’enfant allaité, effets indésirables imputables à FLUCONAZOLE BIOGARAN ou à l’état sous‑jacent de la mère.

Fertilité

Le fluconazole n’affecte pas la fertilité chez les rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent être prévenus du risque de survenue de crises d’épilepsie ou de vertiges (voir rubrique 4.8) pendant le traitement par FLUCONAZOLE BIOGARAN et il doit leur être recommandé de ne pas conduire ou d’utiliser des machines si ces symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) a été rapportée en association avec un traitement par fluconazole (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1/100 à < 1/10) sont les céphalées, douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine et éruption cutanée.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant le traitement par fluconazole avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie

Affections du système immunitaire

Anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie

Affections psychiatriques

Somnolence,

insomnie

Affections du système nerveux

Céphalées

Crises d’épilepsie,

paresthésie, étourdissements,

altération du goût

Tremblements

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Vertiges

Affections cardiaques

Torsades de pointe (voir rubrique 4.4),

allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.4)

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales, vomissements, diarrhée,

nausées

Constipation, dyspepsie,

flatulences,

bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Augmentation de l’alanine aminotransférase (voir rubrique 4.4), augmentation de l’aspartate aminotransférase (voir rubrique 4.4),

augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (voir rubrique 4.4)

Cholestase (voir rubrique 4.4),

ictère (voir rubrique 4.4),

augmentation de la bilirubine (voir rubrique 4.4)

Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4), nécrose hépatocellulaire (voir rubrique 4.4), hépatite (voir rubrique 4.4),

lésion hépatocellulaire (voir rubrique 4.4)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée (voir rubrique 4.4)

Eruption médicamenteuse* (voir rubrique 4.4),

urticaire (voir rubrique 4.4),

prurit,

hypersudation

Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) (voir rubrique 4.4),

syndrome de Stevens-Johnson (voir rubrique 4.4),

pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4),

dermatite exfoliative, angio-œdème,

œdème de la face,

alopécie

Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue,

malaise,

asthénie,

fièvre

* y compris éruption fixe d’origine médicamenteuse

Population pédiatrique

La nature et l'incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques observés pendant les essais cliniques pédiatriques, excluant l’indication dans la candidose génitale, sont comparables à celles observées chez l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des cas de surdosage avec le fluconazole ont été rapportés. Des cas d’hallucinations et de comportement paranoïaque ont été rapportés de façon concomitante.

En cas de surdosage, une prise en charge (avec traitement symptomatique et lavage gastrique si nécessaire) peut être adéquate.

Le fluconazole est largement éliminé dans les urines ; une diurèse forcée augmenterait probablement le taux d’élimination. Une séance de trois heures d'hémodialyse diminue les taux plasmatiques d’environ 50 %.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivé triazolé, code ATC : J02AC01.

Mécanisme d’action

Le fluconazole est un agent antifongique triazolé.

Son mode d’action principal est l’inhibition de la déméthylation en 14-alpha du lanostérol médiée par le cytochrome P 450, une étape essentielle dans la biosynthèse de l'ergostérol fongique. L’accumulation de stérols méthylés en 14-alpha est corrélée avec la perte subséquente d’ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et pourrait être responsable de l’activité antifongique du fluconazole. Il a été montré que le fluconazole est plus sélectif vis-à-vis des enzymes à cytochrome P 450 fongiques que de divers systèmes enzymatiques à cytochrome P 450 chez les mammifères.

Le fluconazole, administré à la posologie de 50 mg par jour pendant 28 jours, n'a montré aucun effet sur les concentrations plasmatiques de testostérone chez les hommes ou les concentrations de stéroïdes chez les femmes en âge de procréer. Le fluconazole à la posologie de 200 mg à 400 mg par jour n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les taux de stéroïdes endogènes ni sur la réponse induite par l'ACTH chez des volontaires sains de sexe masculin. Les études d'interaction avec l'antipyrine montrent que des doses uniques ou répétées de fluconazole 50 mg n'influencent pas le métabolisme de l'antipyrine.

Sensibilité in vitro

In vitro, le fluconazole montre une activité antifongique vis-à-vis des espèces les plus fréquentes de Candida (dont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata présente une sensibilité réduite au fluconazole tandis que C. krusei et C. auris sont résistants au fluconazole. Les CMI et la concentration critique épidémiologique (ECOFF) du fluconazole pour C. guilliermondii sont plus élevées que pour C. albicans.

Le fluconazole exerce également une activité in vitro vis-à-vis de Cryptococcus neoformans et de Cryptococcus gattii ainsi que vis-à-vis des moisissures endémiques Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum et Paracoccidioides brasiliensis.

Relation Pharmacocinétique/Pharmacodynamique

Dans les études chez l'animal, une corrélation a été observée entre les valeurs de la concentration minimale inhibitrice (CMI) et l'efficacité sur des mycoses expérimentales dues à Candida spp. Dans les études chez l'homme, une relation quasi linéaire 1/1 a été observée entre l'ASC et la dose de fluconazole. Il existe également une relation directe bien qu'imparfaite entre l'ASC ou la dose et une réponse clinique favorable dans la candidose buccale et, dans une moindre mesure, dans la candidémie. Ce type de succès clinique est moins probable pour des infections dues à des souches présentant une CMI plus élevée au fluconazole.

Mécanismes de résistance

Les espèces de Candida ont développé un certain nombre de mécanismes de résistance aux antifongiques azolés. Les souches qui ont développé un ou plusieurs de ces mécanismes de résistance présentent des CMI élevées au fluconazole, ce qui a une influence négative sur l'efficacité in vivo et chez l'homme.

Chez les espèces de Candida généralement sensibles, le mécanisme de résistance le plus souvent rencontré implique les enzymes cibles des dérivés azolés, qui sont responsables de la biosynthèse de l’ergostérol. La résistance peut être provoquée par une mutation, une production accrue d’une enzyme, des mécanismes d’efflux de médicaments ou le développement de voies compensatoires.

Des cas de surinfection par des espèces de Candida autres que C. albicans, présentant souvent une sensibilité intrinsèquement réduite (C. glabrata) ou une résistance au fluconazole (par exemple, C. krusei, C. auris) ont été rapportés. Ces infections peuvent nécessiter un traitement antifongique alternatif. Les mécanismes de résistance n’ont pas été complètement élucidés chez certaines espèces de Candida intrinsèquement résistantes (C. krusei) ou émergentes (C. auris).

Concentrations critiques (selon l’EUCAST)

Sur la base des analyses des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD), de la sensibilité in vitro et de la réponse clinique, l'EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing-Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) a établi des concentrations critiques de fluconazole pour les espèces de Candida (EUCAST Fluconazole rationale document (2020 version 3 ; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, tableaux des concentrations critiques pour l’interprétation des CMI, version 10.0, valable à partir du 04/02/2020). Ces concentrations critiques ont été réparties en concentrations critiques non liées à une espèce, qui ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et qui sont indépendantes des distributions des CMI pour des espèces spécifiques, et en concentrations critiques liées à une espèce pour les espèces les plus fréquemment associées aux infections humaines. Ces concentrations critiques sont présentées dans le tableau ci-dessous :

Antifongique

Concentrations critiques liées à une espèce (S</R>) en mg/l

Concentrations critiques non liées à une espèce^A

S</R> en mg/l

Candida

albicans

Candida

dubliniensis

Candida

glabrata

Candida

krusei

Candida

parapsilosis

Candida

tropicalis

Fluconazole

2/4

2/4

0,001*/16

--

2/4

2/4

2/4

S = sensible, R = résistant

^A = Les concentrations critiques non liées à une espèce ont été principalement déterminées sur la base des données PK/PD et elles sont indépendantes des distributions des CMI pour des espèces spécifiques. Elles sont destinées à être utilisées uniquement pour les organismes qui n'ont pas de concentration critique spécifique.

-- = Tests de sensibilité non recommandés car l'espèce n'est pas une bonne cible pour le traitement par ce médicament.

* = Toutes les souches de C. glabrata se classent dans la catégorie I. Les CMI contre C. glabrata doivent être interprétées comme résistantes lorsqu’elles sont supérieures à 16 mg/l. La catégorie Sensible (≤ 0,001 mg/l) permet simplement d’éviter une classification erronée des souches « I » en souches « S ». I – Sensible à forte exposition : un micro-organisme est classé dans la catégorie Sensible à forte exposition s’il existe une forte probabilité de succès thérapeutique due au fait que l’exposition à l’agent est augmentée par l’ajustement du schéma posologique ou par sa concentration au site de l’infection.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les formes orales et intraveineuses du fluconazole sont équivalentes du point de vue pharmacocinétique.

Absorption

Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et les taux plasmatiques (et la biodisponibilité systémique) représentent plus de 90 % des taux atteints après l'administration intraveineuse. L’absorption orale n’est pas affectée par la prise alimentaire simultanée. Les concentrations plasmatiques maximales à jeun sont atteintes 30 minutes à 1 heure et demie après la prise.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. Quatre-vingt-dix pour cent des taux à l'état d'équilibre sont atteints 4-5 jours après l'administration de doses quotidiennes uniques répétées. L'administration d'une dose de charge (au jour 1) égale au double de la dose habituelle permet aux taux plasmatiques d'approcher de 90 % des taux à l'état d'équilibre au jour 2.

Distribution

Le volume de distribution apparent est proche du volume d’eau corporelle totale. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11-12 %).

Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés. Les taux de fluconazole dans la salive et dans l'expectoration sont comparables aux taux plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les taux de fluconazole dans le LCR représentent environ 80 % des taux plasmatiques correspondants.

Des concentrations élevées de fluconazole, supérieures aux concentrations sériques, sont atteintes dans la couche cornée, l'épiderme et le derme et les glandes sudoripares eccrines. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. A la dose de 50 mg une fois par jour, la concentration de fluconazole après 12 jours a été de 73 microgrammes/g et, 7 jours après l'arrêt du traitement, la concentration était encore de 5,8 microgrammes/g. A la dose de 150 mg une fois par semaine, la concentration de fluconazole dans la couche cornée au jour 7 était de 23,4 microgrammes/g et 7 jours après la seconde dose, elle était encore de 7,1 microgrammes/g.

La concentration de fluconazole dans les ongles après 4 mois de traitement par 150 mg une fois par semaine a été de 4,05 microgrammes/g dans les ongles sains et de 1,8 microgrammes/g dans les ongles malades ; et le fluconazole était toujours mesurable dans les ongles 6 mois après la fin du traitement.

Biotransformation

Le fluconazole n'est que faiblement métabolisé. Seulement 11 % d'une dose radioactive sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolites. Le fluconazole est un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 (voir rubrique 4.5). Le fluconazole est également un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP2C19.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole est d'environ 30 heures. La principale voie d’élimination est rénale, environ 80 % de la dose administrée étant éliminés dans l’urine sous forme inchangée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Aucun métabolite circulant n’a été mis en évidence.

La longue demi-vie d'élimination plasmatique permet l'administration de doses uniques pour le traitement de la candidose vaginale, de doses uniques quotidiennes et de doses uniques hebdomadaires dans les autres indications.

Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (avec un débit de filtration glomérulaire DFG < 20 ml/min), la demi-vie est passée de 30 à 98 heures. Une réduction de la dose est donc nécessaire. Le fluconazole est éliminé par hémodialyse et, dans une moindre mesure, par dialyse péritonéale. Après une séance d'hémodialyse de 3 heures, environ 50 % du fluconazole sont éliminés du sang.

Pharmacocinétique durant l’allaitement

Une étude pharmacocinétique chez dix femmes allaitantes, ayant arrêté partiellement ou totalement l’allaitement de leur nourrisson, a évalué les concentrations de fluconazole dans le plasma et dans le lait maternel, pendant 48 heures, après l’administration d’une dose unique de 150 mg de fluconazole. Le fluconazole a été détecté dans le lait maternel à une concentration moyenne d’environ 98 % de celle du plasma de la mère. La concentration maximale moyenne dans le lait était de 2,61 mg/L, 5,2 heures après administration. L’ingestion quotidienne moyenne, estimée, de fluconazole par le nourrisson lors de l’allaitement (consommation moyenne de lait supposée de 150 ml/kg/j) basée sur la concentration maximale moyenne dans le lait, est de 0,39 mg/kg/j, soit environ 40 % de la dose néonatale recommandée (nourrisson < 2 semaines) ou 13 % de la dose recommandée chez le nourrisson pour une candidose des muqueuses.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Les données pharmacocinétiques ont été évaluées chez 113 enfants ayant participé à 5 études ; 2 études à doses uniques, 2 études à doses répétées et 1 étude chez des prématurés. Les données d'une étude n'étaient pas interprétables en raison de modifications de la formulation au cours de l'étude. Des données supplémentaires étaient disponibles, provenant d'une étude en usage compassionnel.

Après l'administration de 2-8 mg/kg de fluconazole à des enfants âgés de 9 mois à 15 ans, une ASC d'environ 38 microgrammes.h/ml a été trouvée par unités de dose de 1 mg/kg. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du fluconazole a été comprise entre 15 et 18 heures et le volume de distribution a été d'environ 880 ml/kg après l'administration de doses répétées. Une demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole plus élevée, d'environ 24 heures, a été retrouvée après l'administration d'une dose unique.

Cela est comparable à la demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole après l'administration d'une dose unique de 3 mg/kg IV à des enfants âgés de 11 jours à 11 mois. Le volume de distribution dans ce groupe d'âge a été d'environ 950 ml/kg.

L'expérience du fluconazole chez le nouveau-né se limite à des études pharmacocinétiques chez des prématurés. L'âge moyen au moment de l'administration de la première dose était de 24 heures (extrêmes 9-36 heures) et le poids de naissance moyen était de 0,9 kg (extrêmes 0,75-1,10 kg) pour 12 prématurés d'âge gestationnel moyen d'environ 28 semaines. Sept patients ont terminé l'étude ; 5 perfusions intraveineuses de 6 mg/kg de fluconazole au maximum ont été administrées toutes les 72 heures. La demi-vie moyenne (heures) a été de 74 (extrêmes 44-185) au jour 1 et elle a diminué, avec le temps, à 53 (extrêmes 30-131) au jour 7 et à 47 (extrêmes 27-68) au jour 13. L'aire sous la courbe (microgrammes.h/ml) a été de 271 (extrêmes 173-385) au jour 1 et elle a augmenté à 490 (extrêmes 292‑734) au jour 7 et diminué à 360 (extrêmes 167-566) au jour 13. Le volume de distribution (ml/kg) a été de 1183 (extrêmes 1070-1470) au jour 1 et il a augmenté, avec le temps, à 1184 (extrêmes 510‑2130) au jour 7 et à 1328 (extrêmes 1040-1680) au jour 13.

Pharmacocinétique chez le sujet âgé

Une étude pharmacocinétique a été conduite chez 22 sujets, âgés de 65 ans et plus, traités par une dose orale unique de 50 mg de fluconazole. Dix de ces patients recevaient simultanément des diurétiques. La C_max a été de 1,54 microgrammes/ml et elle a été atteinte 1,3 heure après la prise. L'ASC moyenne a été de 76,4 ± 20,3 microgrammes.h/ml et la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été de 46,2 heures. Ces valeurs des paramètres pharmacocinétiques sont plus élevées que les valeurs correspondantes rapportées chez des volontaires sains jeunes de sexe masculin. La coadministration de diurétiques n'a modifié de manière significative ni l'ASC ni la C_max. De plus, les valeurs de la clairance de la créatinine (74 ml/min), du pourcentage de médicament retrouvé dans l'urine sous forme inchangée (0‑24 h, 22 %) et de la clairance rénale du fluconazole (0,124 ml/min/kg) ont généralement été plus faibles chez les sujets âgés que chez les volontaires plus jeunes. L'altération de l'élimination du fluconazole chez les sujets âgés semble donc être liée à la réduction de la fonction rénale caractéristique de ce groupe.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des effets n’ont été observés lors des études non cliniques qu’à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.

Cancérogenèse

Le fluconazole n'a pas montré de potentiel cancérogène chez des souris et des rats traités par voie orale pendant 24 mois à des doses de 2,5, 5 ou 10 mg/kg/jour (environ 2-7 fois la dose recommandée chez l'homme). Les rats mâles traités par 5 et 10 mg/kg/jour ont présenté une augmentation de l’incidence en adénomes hépatocellulaires.

Mutagenèse

Le fluconazole, avec ou sans activation métabolique, était négatif au test de mutagénicité effectué sur 4 souches de Salmonella typhimurium et sur le système lymphatique L5178Y de la souris.

Les études cytogénétiques in vivo (cellules de moelle osseuse de souris après l’administration orale de fluconazole) et in vitro (lymphocytes humains exposés au fluconazole à 1000 microgrammes/ml) n’ont montré aucune preuve de mutation chromosomique.

Toxicité sur la reproduction

Le fluconazole n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles traités par voie orale à des doses quotidiennes de 5, 10 ou 20 mg/kg ou à des doses parentérales de 5, 25 ou 75 mg/kg.

Aucun effet sur le fœtus n'a été observé à 5 ou 10 mg/kg ; des augmentations des anomalies anatomiques fœtales (côtes surnuméraires, dilatation du bassinet rénal) et des retards d'ossification ont été observés aux doses de 25 et 50 mg/kg et plus. Aux doses comprises entre 80 mg/kg et 320 mg/kg, il y a eu une augmentation de la mortalité embryonnaire chez les rats et des anomalies fœtales à type de côtes déformées, fente palatine et ossification crânio-faciale anormale.

Le début de la parturition a été légèrement retardé à 20 mg/kg par voie orale et une dystocie ainsi qu'un prolongement de la parturition ont été observés chez quelques mères à 20 mg/kg et 40 mg/kg par voie intraveineuse. Les troubles de la parturition se sont traduits par une légère augmentation du nombre de petits mort-nés et une diminution de la survie des nouveau-nés à ces doses. Ces effets sur la parturition sont cohérents avec la propriété, spécifique de l'espèce, de diminuer le taux d’œstrogènes en cas de fortes doses de fluconazole. Ces effets hormonaux n'ont pas été observés chez les femmes traitées par le fluconazole (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Saccharose, acide citrique monohydraté, citrate de sodium anhydre, benzoate de sodium, gomme xanthane, silice colloïdale anhydre, dioxyde de titane (E171), arôme naturel d'orange*.

*Composition de l'arôme naturel orange : huile essentielle d'orange, maltodextrine, gomme arabique.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 2 ans.

Après ouverture : la suspension reconstituée doit être utilisée dans les 14 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 60 ml en verre (Type III), avec un bouchon (polyéthylène) contenant une poudre blanche à blanc cassé pour suspension buvable, devenant une suspension blanche à blanc cassé au goût d’orange après reconstitution.

Un flacon de capacité totale de 60 ml contient 26,3 g de poudre pour suspension buvable. Après reconstitution, le volume de la suspension est de 35 ml.

Une seringue pour administration orale graduée de 5 ml avec un adaptateur à fixer sur le flacon est fournie avec ce dernier.

La seringue pour administration orale est graduée par paliers de 0,1 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Instructions pour la reconstitution

Après reconstitution, la suspension reconstituée sera une suspension blanche à blanc cassé au goût d’orange.

Poudre pour suspension buvable de 10 mg/ml dans un flacon de capacité totale de 60 ml : 35 ml de suspension après reconstitution

1. Tapoter le flacon pour libérer la poudre.

2. Ajouter une petite quantité d’eau plate et agiter énergiquement. Ajouter de l’eau jusqu’au niveau marqué (è) sur le flacon (cela équivaut à ajouter au total 23 ml d’eau).

3. Bien agiter pendant 1 à 2 minutes pour obtenir une suspension homogène.

4. Après reconstitution, le volume utilisable est de 35 ml.

5. Inscrire la date de péremption de la suspension reconstituée sur l’étiquette du flacon (la durée de conservation de la suspension reconstituée est de 14 jours).

Instructions pour l’utilisation

Agiter le flacon fermé contenant la suspension reconstituée avant chaque utilisation.

Instructions concernant l’usage de la seringue pour administration orale : bien agiter la suspension préparée.

1. Ouvrir le flacon ;

2. Insérer l’adaptateur dans le goulot du flacon puis fixer la seringue pour administration orale dans l’adaptateur (1,2 – voir Figure 1) ;

3. Tourner le flacon avec la seringue pour administration orale en position tête en bas et prélever la quantité de suspension prescrite par votre médecin (Figure 2). Les graduations de la seringue pour administration orale sont inscrites en ml.

Une posologie maximale de 400 mg (soit 40 ml) par jour ne doit pas être dépassée dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.2).

4. Retirer la seringue pour administration orale du flacon ;

5. Le médicament peut être administré directement dans la bouche à partir de la seringue pour administration orale. Le patient doit rester droit pendant l’administration. Pointer la seringue pour administration orale sur la face interne de la joue ; administrer lentement la suspension dans la bouche du patient (Figure 3).

6. Rincer la seringue pour administration orale ;

7. Fermer le flacon avec le bouchon ; l’adaptateur restera sur le goulot du flacon.

Conversion de la posologie de fluconazole exprimée en mg /kg/jour en une dose exprimée en ml/jour chez les patients de la population pédiatrique :

FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable :

Chez l’enfant, FLUCONAZOLE BIOGARAN doit être mesuré aussi précisément que possible en fonction de l’équation suivante :

FLUCONAZOLE BIOGARAN est administré une fois par jour.

Toutefois, la fréquence d’administration est différente chez le nouveau-né à terme (voir rubrique 4.2)

La seringue pour administration orale est graduée par paliers de 0,1 ml.

Par conséquent, pour les poids et les doses intermédiaires, la dose administrée en ml doit être calculée puis arrondie à la graduation correspondante inférieure ou supérieure la plus proche sur cette seringue :

Par exemple, un enfant qui pèse 11,5 kg à qui l’on a prescrit FLUCONAZOLE BIOGARAN 3 mg/kg/jour doit recevoir 34,5 mg/jour, l’équivalent de 3,45 ml de la suspension buvable 10 mg/ml. La dose peut être arrondie jusqu’à 3,5 ml, la graduation la plus proche sur la seringue pour administration orale pour délivrer la dose complète.

Une posologie maximale de 400 mg (soit 40 ml) par jour ne doit pas être dépassée dans la population pédiatrique (voir * dans tableau).

L’utilisation de FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable n’est pas recommandée à des doses > 15,0 ml (surlignées en gris dans le tableau ci-dessous). Pour des doses supérieures à 15,0 ml, il est recommandé d’utiliser la spécialité fluconazole à 40 mg/ml, poudre pour suspension buvable.

Tableau : Exemples de conversion de posologies

Posologie (dose correspondante en ml/jour)

Poids en kg

3 mg/kg/jour

6 mg/kg/jour

12 mg/kg/jour

3 kg

1,0 ml

1,8 ml

3,6 ml

5 kg

1,6 ml

3,0 ml

6,0 ml

7,5 kg

2,2 ml

4,6 ml

9,0 ml

10 kg

3,0 ml

6,0 ml

12,0 ml

12,5 kg

3,8 ml

7,6 ml

15,0 ml

15 kg

4,6 ml

9,0 ml

18,0 ml

20 kg

6,0 ml

12,0 ml

24,0 ml

25 kg

7,6 ml

15,0 ml

30,0 ml

30 kg

9,0 ml

18,0 ml

36,0 ml

35 kg

10,6 ml

21,0 ml

40,0 ml*

40 kg

12,0 ml

24,0 ml

40,0 ml*

45 kg

13,6 ml

27,0 ml

40,0 ml*

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Toute suspension restante doit être éliminée dans les 14 jours suivant la reconstitution.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 378 073 1 9 : flacon en verre (Type III) avec seringue pour administration orale graduée de 5 ml avec adaptateur pour flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 13/12/2021

Dénomination du médicament

FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable

Fluconazole

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable ?

3. Comment prendre FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivé triazolé - code ATC : J02AC01.

FLUCONAZOLE BIOGARAN fait partie d’un groupe de médicaments appelés « antifongiques ». La substance active est le fluconazole.

FLUCONAZOLE BIOGARAN est utilisé pour traiter les infections dues à des champignons et peut également être utilisé pour vous empêcher de développer une infection à Candida. La cause la plus fréquente des infections fongiques est une levure appelée Candida.

Adultes

Votre médecin pourra vous prescrire ce médicament pour traiter les infections fongiques suivantes :

· Méningite à cryptocoques - infection fongique du cerveau.

· Coccidioïdomycose - une maladie du système bronchopulmonaire.

· Infections à Candida, retrouvées dans le sang, infections des organes (ex. cœur, poumons) ou des voies urinaires.

· Mycose de la muqueuse - infection de la muqueuse buccale, de la gorge et de plaies dues à une prothèse dentaire.

· Mycose génitale - infection du vagin ou du pénis.

· Infections cutanées - ex. pied d'athlète, herpès circiné, eczéma marginé de Hebra, infection des ongles.

Vous pourriez aussi recevoir du FLUCONAZOLE BIOGARAN pour :

· Eviter la récidive d’une méningite à cryptocoques.

· Eviter la récidive d’une mycose de la muqueuse.

· Diminuer le risque de récidive de mycose vaginale.

· Eviter de développer une infection à Candida (si votre système immunitaire est affaibli et ne fonctionne pas correctement).

Enfants et adolescents (0 à 17 ans)

Votre médecin pourra vous prescrire ce médicament pour traiter les types suivants d'infections fongiques :

· Mycose de la muqueuse - infection de la muqueuse buccale, de la gorge.

· Infections à Candida, retrouvées dans le sang, infections des organes (p.ex. cœur, poumons) ou des voies urinaires.

· Méningite à cryptocoques- infection fongique du cerveau.

Vous pourriez aussi recevoir du FLUCONAZOLE BIOGARAN pour :

· Vous empêcher de développer une infection à Candida (si votre système immunitaire est affaibli et ne fonctionne pas correctement).

· Eviter la récidive d’une méningite à cryptocoques.

Ne prenez jamais FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable

· Si vous êtes allergique au fluconazole, aux autres médicaments que vous avez pris pour traiter des infections fongiques ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6. Les symptômes peuvent être de type démangeaisons, rougeur de la peau ou difficultés à respirer ;

· si vous prenez de l'astémizole, de la terfénadine (médicaments antihistaminiques utilisés pour traiter les allergies) ;

· si vous prenez du cisapride (utilisé pour les maux d’estomac) ;

· si vous prenez du pimozide (utilisé pour traiter des troubles mentaux) ;

· si vous prenez de la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque) ;

· si vous prenez de l’érythromycine (antibiotique pour traiter les infections).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre FLUCONAZOLE BIOGARAN.

· Si vous avez des problèmes de foie ou de rein ;

· si vous souffrez d'une maladie du cœur, y compris des troubles du rythme cardiaque ;

· si vous avez des taux anormaux de potassium, de calcium ou de magnésium dans le sang ;

· si vous développez des réactions cutanées graves (démangeaisons, rougeurs de la peau ou des difficultés à respirer) ;

· si vous développez des signes d’insuffisance surrénale, un trouble dans lequel les glandes surrénales produisent des quantités insuffisantes de certaines hormones stéroïdiennes comme le cortisol (fatigue chronique ou prolongée, faiblesse musculaire, perte d’appétit, perte de poids, douleurs abdominales) ;

· si vous avez déjà présenté une éruption cutanée sévère ou une peau qui pèle, des cloques et/ou des lésions buccales après la prise de FLUCONAZOLE BIOGARAN.

Des réactions cutanées graves, y compris une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), ont été rapportées en association avec le traitement par FLUCONAZOLE BIOGARAN. Arrêtez de prendre FLUCONAZOLE BIOGARAN et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des symptômes liés à ces réactions cutanées graves décrites à la rubrique 4.

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien si l’infection fongique ne s’améliore pas, car un traitement antifongique alternatif peut être nécessaire.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez de l’astémizole, de la terfénadine (un antihistaminique pour traiter les allergies) ou du cisapride (utilisé pour les maux d’estomac) ou du pimozide (utilisé pour traiter les troubles mentaux) ou de la quinidine (utilisée pour traiter les arythmies cardiaques) ou de l’érythromycine (un antibiotique pour traiter les infections) car ces produits ne doivent pas être pris avec FLUCONAZOLE BIOGARAN (voir la rubrique « Ne prenez jamais FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable »).

Certains médicaments peuvent interagir avec FLUCONAZOLE BIOGARAN. Veillez à prévenir votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants :

· rifampicine ou rifabutine (antibiotiques destinés à traiter les infections) ;

· alfentanil, fentanyl (utilisés comme anesthésiques) ;

· amitriptyline, nortriptyline (utilisés comme antidépresseurs) ;

· amphotéricine B, voriconazole (antifongiques) ;

· médicaments qui fluidifient le sang afin d'éviter la formation de caillots sanguins (warfarine ou médicaments similaires) ;

· benzodiazépines (midazolam, triazolam ou médicaments similaires) utilisées pour vous aider à dormir ou pour soulager une anxiété ;

· carbamazépine, phénytoïne (utilisées pour traiter les crises d’épilepsie) ;

· nifédipine, isradipine, amlodipine, vérapamil, félodipine et losartan (contre l'hypertension artérielle) ;

· olaparib (utilisé pour traiter le cancer ovarien) ;

· ciclosporine, évérolimus, sirolimus ou tacrolimus (pour prévenir le rejet du greffon) ;

· cyclophosphamide, vinca-alcaloïdes (vincristine, vinblastine ou médicaments similaires) utilisés pour traiter le cancer ;

· halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme) ;

· statines (atorvastatine, simvastatine et fluvastatine ou médicaments similaires) utilisées pour réduire l'hypercholestérolémie ;

· méthadone (utilisée contre les douleurs) ;

· célécoxib, flurbiprofène, naproxène, ibuprofène, lornoxicam, méloxicam, diclofénac (anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)) ;

· contraceptifs oraux ;

· prednisone (corticoïde) ;

· zidovudine, également connue sous le nom d'AZT, saquinavir (utilisé chez les patients infectés par le VIH) ;

· médicaments contre le diabète tels que le chlorpropamide, le glibenclamide, le glipizide ou le tolbutamide ;

· théophylline (utilisée pour contrôler l'asthme) ;

· tofacitinib (utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde) ;

· tolvaptan (utilisé pour traiter l’hyponatrémie (faible taux de sodium dans le sang) ou pour ralentir le déclin de la fonction rénale) ;

· vitamine A (complément nutritionnel) ;

· ivacaftor (utilisé pour traiter la mucoviscidose) ;

· amiodarone (utilisée pour traiter les battements cardiaques irréguliers ou arythmies) ;

· hydrochlorothiazide (un diurétique).

· ibrutinib (utilisé pour traiter le cancer du sang).

FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable avec des aliments et boissons

FLUCONAZOLE BIOGARAN peut être pris avec ou sans nourriture.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous ne devez pas prendre FLUCONAZOLE BIOGARAN si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez une grossesse, sauf si votre médecin vous a autorisée à le faire.

Le fluconazole pris au cours du premier trimestre de la grossesse peut augmenter le risque de fausse couche. Le fluconazole pris à faibles doses au cours du premier trimestre peut légèrement augmenter le risque qu’un bébé naisse avec des malformations congénitales affectant les os et/ou les muscles.

Vous pouvez continuer à allaiter après la prise d’une dose unique de FLUCONAZOLE BIOGARAN de 150 mg.

Vous ne devez pas allaiter si vous prenez une dose répétée de FLUCONAZOLE BIOGARAN.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges ou des crises d’épilepsie peuvent survenir.

FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable contient du saccharose (sucre), du benzoate de sodium et du sodium

Si votre médecin vous a informé(e) que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Les doses de 10 mL ou plus contiennent 5,8 g ou plus de saccharose. Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré. Ce médicament peut être nocif pour les dents s’il est utilisé pendant une durée de 2 semaines ou plus.

Ce médicament contient 118.4 mg de benzoate de sodium par flacon équivalent à 2,96 mg par mL de suspension reconstituée.

Le benzoate de sodium peut accroître le risque ictère (jaunissement de la peau et des yeux) chez les nouveau-nés (jusqu’à 4 semaines).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de suspension reconstituée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Il est préférable de prendre votre médicament chaque jour à la même heure.

La dose recommandée de ce médicament pour les différentes infections est présentée ci-dessous :

Adultes

Affection

Dose

Pour traiter une méningite à cryptocoques

400 mg le premier jour, puis 200 à 400 mg une fois par jour pendant 6 à 8 semaines ou plus si nécessaire. Les doses sont parfois augmentées jusqu'à 800 mg

Pour éviter la récidive d’une méningite à cryptocoques

200 mg une fois par jour jusqu'à ce que l'on vous dise d'arrêter

Pour traiter une coccidioïdomycose

200 à 400 mg une fois par jour pour une durée de 11 mois à 24 mois ou plus si nécessaire. Les doses sont parfois augmentées jusqu'à 800 mg

Pour traiter une infection fongique interne due à Candida

800 mg le premier jour, puis 400 mg une fois par jour jusqu'à ce que l'on vous dise d'arrêter

Pour traiter une infection de la muqueuse buccale, de la gorge et de plaies dues à une prothèse dentaire

200 mg à 400 mg le premier jour, puis 100 mg à 200 mg une fois par jour jusqu'à ce que l'on vous dise d'arrêter

Pour traiter une mycose de la muqueuse – la dose dépendant de la localisation de l'infection

50 à 400 mg une fois par jour pendant 7 à 30 jours jusqu'à ce que l'on vous dise d'arrêter

Pour éviter la récidive d'une infection de la muqueuse buccale et de la gorge

100 mg à 200 mg une fois par jour ou 200 mg 3 fois par semaine tant que vous présentez un risque de développer une infection

Pour traiter une mycose génitale

150 mg en dose unique

Pour diminuer le risque de récidive de mycose vaginale

150 mg tous les 3 jours à raison de 3 doses au total (Jour 1, Jour 4 et Jour 7), puis une fois par semaine pendant 6 mois tant que vous présentez un risque de développer une infection

Pour traiter une infection fongique de la peau et des ongles

Selon le site de l'infection, 50 mg une fois par jour, 150 mg une fois par semaine, 300 mg à 400 mg une fois par semaine pendant 1 à 4 semaines (jusqu'à 6 semaines pour le pied d'athlète ; pour le traitement des infections des ongles, traitement jusqu'au remplacement de l'ongle infecté)

Pour éviter de développer une infection à Candida (si votre système immunitaire est affaibli et ne fonctionne pas correctement)

200 à 400 mg une fois par jour tant que vous présentez un risque de développer une infection

Adolescents âgés de 12 à 17 ans

Respectez la posologie indiquée par votre médecin (soit la posologie de l'adulte soit la posologie de l'enfant).

Enfants jusqu'à 11 ans

La posologie maximale chez l'enfant est de 400 mg par jour.

La posologie sera basée sur le poids de l'enfant en kilogrammes.

Affection

Dose quotidienne

Mycose de la muqueuse et infections de la gorge dues à Candida – la dose et la durée dépendent de la sévérité de l'infection et de sa localisation

3 mg par kg de poids corporel une fois par jour (une dose de 6 mg par kg de poids corporel peut être utilisée le premier jour)

Méningite à cryptocoques ou infections fongiques internes dues à Candida

6 mg à 12 mg par kg de poids corporel une fois par jour

Pour éviter la récidive d’une méningite à cryptocoques

6 mg par kg de poids corporel une fois par jour

Pour empêcher les enfants de développer une infection à Candida (si leur système immunitaire ne fonctionne pas correctement)

3 mg à 12 mg par kg de poids corporel une fois par jour

Nouveau-nés à terme âgés de 0 à 4 semaines

Nouveau-nés à terme âgés de 3 à 4 semaines :

Même posologie que ci-dessus mais à une fréquence de tous les 2 jours seulement. La posologie maximale est de 12 mg par kg de poids corporel toutes les 48 heures.

Nouveau-nés à terme âgés de moins de 2 semaines :

Même posologie que ci-dessus mais à une fréquence de tous les 3 jours seulement. La posologie maximale est de 12 mg par kg de poids corporel toutes les 72 heures.

Patients âgés

La dose usuelle adulte devrait être administrée sauf si vous souffrez de problèmes rénaux.

Patients avec des problèmes rénaux

Votre médecin pourra modifier votre dose en fonction de l'état de votre fonction rénale.

Instructions pour préparer la suspension :

Il est recommandé que votre pharmacien prépare FLUCONAZOLE BIOGARAN avant de vous le donner. Cependant, si le pharmacien ne reconstitue pas ce produit, les instructions sont fournies à la fin de la notice dans la section « destinée aux professionnels de santé et aux patients (quand le pharmacien ne reconstitue pas le produit) ».

Instructions pour l’utilisation :

Agiter le flacon fermé contenant la suspension reconstituée avant chaque utilisation.

Instructions concernant l’usage de la seringue pour administration orale :

Bien agiter la suspension préparée.

1. Ouvrir le flacon.

2. Insérer l’adaptateur dans le goulot du flacon puis fixer la seringue pour administration orale dans l’adaptateur (voir Figure 1).

3. Retourner le flacon avec la seringue pour administration orale en position tête en bas et prélever la quantité de suspension prescrite par votre médecin (Figure 2). Les graduations de la seringue pour administration orale sont inscrites en ml.

Une posologie maximale de 400 mg (soit 40 ml) par jour ne doit pas être dépassée chez les enfants (voir rubrique 3 « Comment prendre FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable ? »).

4. Retirer la seringue pour administration orale du flacon.

5. Le médicament peut être administré directement dans la bouche à partir de la seringue pour administration orale. Le patient doit rester droit pendant l’administration. Pointer la seringue pour administration orale sur la face interne de la joue ; administrer lentement la suspension dans la bouche du patient (Figure 3).

6. Rincer la seringue pour administration orale.

7. Fermer le flacon avec le bouchon ; l’adaptateur restera sur le goulot du flacon.

Instructions pour le calcul de la dose à administrer en ml :

Votre pharmacien doit vous indiquer dans l’espace prévu à cet effet sur l’emballage du produit la dose que vous ou votre enfant devez prendre :

Pour les nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents, votre médecin ou votre pharmacien calculera la dose à administrer en ml/jour en fonction de la posologie recommandée en mg/kg/jour à l’aide de la table de conversion indiquée en rubrique 6.

Pour les adultes, votre médecin ou votre pharmacien calculera la dose à administrer en ml/jour en fonction de la posologie en mg/jour recommandée et du dosage du produit.

Si vous avez pris plus de FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous prenez trop de FLUCONAZOLE BIOGARAN, vous pourriez vous sentir mal. Contactez votre médecin ou le service des urgences de l'hôpital le plus proche. Les symptômes d'un éventuel surdosage peuvent être d'entendre, de voir, de ressentir ou de penser des choses qui ne sont pas réelles (hallucinations et comportement paranoïaque). Une prise en charge (avec un traitement symptomatique et un lavage d'estomac, si nécessaire) peut être nécessaire.

Si vous oubliez de prendre FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rappelez. S’il est presque l’heure de votre dose suivante, ne prenez pas la dose que vous avez oubliée.

Si vous arrêtez de prendre FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez de prendre FLUCONAZOLE BIOGARAN et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des symptômes suivants :

· éruption cutanée généralisée, température corporelle élevée et ganglions lymphatiques enflés (syndrome DRESS ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse).

Quelques personnes développent des réactions allergiques mais les réactions allergiques graves sont rares. Si vous présentez un effet indésirable, prévenez votre médecin ou pharmacien. Cela inclut même les effets indésirables qui ne sont pas listés dans cette notice. Si vous présentez les symptômes suivants, prévenez immédiatement votre médecin :

· sifflement respiratoire soudain, difficultés à respirer ou oppression dans la poitrine ;

· gonflement des paupières, du visage ou des lèvres ;

· rougeur de la peau avec démangeaisons sur tout le corps ou démangeaisons au niveau de taches rouges ;

· éruption cutanée ;

· réactions cutanées sévères, telles qu'une éruption entraînant la formation de bulles (pouvant toucher la bouche et la langue).

FLUCONAZOLE BIOGARAN peut affecter votre foie. Les signes de problèmes hépatiques comprennent :

· de la fatigue ;

· une perte d'appétit ;

· des vomissements ;

· un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse).

Si l'un de ces signes survient, arrêtez de prendre FLUCONAZOLE BIOGARAN et prévenez immédiatement votre médecin.

Autres effets indésirables :

Par ailleurs, si vous ressentez un des effets mentionnés comme graves ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez-en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Les effets indésirables fréquents qui touchent 1 à 10 utilisateurs sur 100 sont énumérés ci-dessous :

· maux de tête ;

· maux d'estomac, diarrhée, nausées, vomissements ;

· augmentations des tests sanguins liés au fonctionnement du foie ;

· éruption.

Les effets indésirables peu fréquents qui touchent 1 à 10 utilisateurs sur 1000 sont énumérés ci‑dessous :

· réduction du nombre de globules rouges pouvant entraîner une pâleur de la peau et provoquer une faiblesse ou un essoufflement ;

· diminution de l'appétit ;

· impossibilité de dormir, sensation de somnolence ;

· crise d’épilepsie, étourdissements, sensation de tourner, fourmillements, picotements ou engourdissement, modifications de la sensation du goût ;

· constipation, difficultés à digérer, gaz, sécheresse de la bouche ;

· douleurs musculaires ;

· atteinte du foie et jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse) ;

· papules, bulles (urticaire), démangeaisons, augmentation des sueurs ;

· fatigue, sensation générale de malaise, fièvre.

Les effets indésirables rares qui touchent 1 à 10 utilisateurs sur 10 000 sont énumérés ci-dessous :

· diminution du nombre de globules blancs (cellules sanguines qui contribuent à combattre les infections) et des plaquettes (cellules sanguines qui contribuent à arrêter les saignements) ;

· coloration rouge ou violette de la peau pouvant être due à un faible nombre de plaquettes ou à d'autres modifications des cellules sanguines ;

· modifications biochimiques sanguines (taux élevés de cholestérol, de graisses dans le sang) ;

· faible taux de potassium dans le sang ;

· tremblements ;

· anomalies à l'électrocardiogramme (ECG), modification de la fréquence ou du rythme cardiaque ;

· insuffisance hépatique ;

· réactions allergiques (parfois sévères), y compris éruption bulleuse généralisée et desquamation de la peau, réactions cutanées sévères, gonflement des lèvres ou du visage ;

· perte de cheveux.

Les effets indésirables de fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles) sont :

· réaction d’hypersensibilité avec éruption cutanée, fièvre, apparition de ganglions enflés, augmentation d’un type de globules blancs (éosinophilie) et inflammation des organes internes (foie, poumons, cœur, reins et côlon) (Réaction médicamenteuse ou éruption avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture : Pas de précautions particulières de conservation.

Après ouverture : La suspension reconstituée doit être utilisée dans les 14 jours.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable  

· La substance active est :

Fluconazole..................................................................................................................... 10 mg

Pour 1 ml de suspension reconstituée.

· Les autres composants sont :

Saccharose, acide citrique monohydraté, citrate de sodium anhydre, benzoate de sodium, gomme xanthane, silice colloïdale anhydre, dioxyde de titane, arôme naturel d'orange*.

*Composition de l'arôme naturel orange : huile essentielle d'orange, maltodextrine, gomme arabique.

Qu’est-ce que FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de poudre pour suspension buvable en flacon.

Pour le flacon de 60 ml produisant 35 ml de suspension après reconstitution

· Un flacon de capacité totale de 60 ml qui contient au total 26,3 g de poudre. Après la reconstitution, le volume de la suspension est de 35 ml. FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable est une poudre sèche blanche à blanc cassé. Après l’ajout d’eau à la poudre (comme indiqué dans la notice ci-dessous) une suspension blanche à blanc-cassé aromatisée à l’orange se forme.

· Dans chaque flacon, le mélange de poudre et d’eau produit 35 ml de suspension.

· Une seringue pour administration orale graduée de 5 ml avec un adaptateur à fixer sur le flacon est fournie pour mesurer la dose exacte.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

Fabricant  

LABORATOIRES LESVI

AVDA DE BARCELONA 69

08970 SANT JOAN DESPI, BARCELONA

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé ou aux patients (quand le pharmacien ne reconstitue pas ce produit) :

Instructions pour reconstituer la suspension :

La suspension reconstituée est une suspension blanche à blanc cassé à la saveur d’orange.

Pour un flacon de 60 ml : 35 ml de suspension après reconstitution :

1. Tapoter le flacon pour libérer la poudre.

2. Ajouter une petite quantité d’eau plate et agiter énergiquement. Ajouter de l’eau jusqu’au niveau marqué (è) sur le flacon (cela équivaut à ajouter au total 23 ml d’eau).

3. Bien agiter pendant 1 à 2 minutes pour obtenir une suspension homogène.

4. Après reconstitution, le volume utilisable est de 35 ml.

5. Inscrire la date de péremption de la suspension reconstituée sur l’étiquette du flacon (la durée de conservation de la suspension reconstituée est de 14 jours). Toute suspension non utilisée ne devra plus être utilisée après cette date et devra être retournée à votre pharmacien.

Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé pour le calcul de la dose à administrer en ml pour la population pédiatrique (à indiquer dans l’espace prévu à cet effet sur l’emballage du produit) :

Conversion de la posologie de fluconazole exprimée en mg/kg/jour en une dose exprimée en ml/jour chez les nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents :

FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable :

Chez l’enfant, FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable doit être mesuré aussi précisément que possible en fonction de l’équation suivante :

FLUCONAZOLE BIOGARAN est administré une fois par jour.

Toutefois, la fréquence d’administration est différente chez le nouveau-né à terme (voir la rubrique 3 ci-dessus).

La seringue pour administration orale est graduée par paliers de 0,1 ml.

Par conséquent, pour les poids et les doses intermédiaires, la dose administrée en ml doit être calculée puis arrondie à la graduation correspondante inférieure ou supérieure la plus proche sur cette seringue :

Par exemple, un enfant qui pèse 11,5 kg à qui l’on a prescrit FLUCONAZOLE BIOGARAN 3 mg/kg/jour doit recevoir 34,5 mg/jour, l’équivalent de 3,45 ml de la suspension buvable 10 mg/ml. La dose peut être arrondie jusqu’à 3,5 ml, la graduation la plus proche sur la seringue pour administration orale pour délivrer la dose complète.

Une posologie maximale de 400 mg (soit 40 ml) par jour ne doit pas être dépassée chez les enfants (voir * dans tableau).

L’utilisation de FLUCONAZOLE BIOGARAN 10 mg/ml, poudre pour suspension buvable n’est pas recommandée à des doses > 15,0 ml (surlignées en gris dans le tableau ci-dessous). Pour des doses supérieures à 15,0 ml, il est recommandé d’utiliser la spécialité fluconazole à 40 mg/ml, poudre pour suspension buvable.

Tableau : Exemples de conversion de posologies

Posologie (dose correspondante en ml/jour)

Poids en kg

3 mg/kg/jour

6 mg/kg/jour

12 mg/kg/jour

3 kg

1,0 ml

1,8 ml

3,6 ml

5 kg

1,6 ml

3,0 ml

6,0 ml

7,5 kg

2,2 ml

4,6 ml

9,0 ml

10 kg

3,0 ml

6,0 ml

12,0 ml

12,5 kg

3,8 ml

7,6 ml

15,0 ml

15 kg

4,6 ml

9,0 ml

18,0 ml

20 kg

6,0 ml

12,0 ml

24,0 ml

25 kg

7,6 ml

15,0 ml

30,0 ml

30 kg

9,0 ml

18,0 ml

36,0 ml

35 kg

10,6 ml

21,0 ml

40,0 ml*

40 kg

12,0 ml

24,0 ml

40,0 ml*

45 kg

13,6 ml

27,0 ml

40,0 ml*