Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 25/04/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Fénofibrate (nanoparticules)..........................................................................................................145 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé est indiqué en complément d’un régime alimentaire adapté et d’autres mesures non pharmacologiques (telles qu’exercice, perte de poids) dans les cas suivants :

· Traitement d’une hypertriglycéridémie sévère associée ou non à un faible taux de HDL-cholestérol.

· Hyperlipidémie mixte lorsqu’une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

· Hyperlipidémie mixte chez les patients à risque cardiovasculaire élevé, en association à une statine lorsque les taux de triglycérides et de cholestérol-HDL ne sont pas contrôlés de façon adéquate.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le régime alimentaire initié avant la mise en route du traitement doit être poursuivi. La réponse au traitement doit être surveillée par détermination des taux sériques de lipides (cholestérol total, LDL-C, triglycérides, HDL-C).

Si après plusieurs mois (par exemple 3 mois) de traitement les taux sériques de lipides n'ont pas suffisamment diminué, des mesures thérapeutiques complémentaires ou différentes doivent être envisagées.

Posologie

Chez l'adulte

La dose recommandée est d'un comprimé dosé à 145 mg de FENOFIBRATE MYLAN par jour.

Les patients recevant une gélule de 200 mg de FENOFIBRATE MYLAN micronisé ou un comprimé pelliculé de FENOFIBRATE MYLAN dosé à 160 mg peuvent changer pour un comprimé de FENOFIBRATE MYLAN 145 mg sans ajustement posologique.

Populations particulières

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La dose usuelle est recommandée, sauf en cas d’insuffisance rénale avec un débit de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73 m² (voir Patients ayant une insuffisance rénale).

Patients ayant une insuffisance rénale

Le fénofibrate ne doit pas être utilisé en cas d’insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé < 30 ml/min/1,73 m²).

Si le débit filtration glomérulaire estimé est compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m², la posologie de fénofibrate ne doit pas dépasser 100 mg de fénofibrate standard ou 67 mg de fénofibrate micronisé une fois par jour.

Si, pendant le suivi, le débit filtration glomérulaire estimé diminue de façon persistante pour être < 30 ml/min/1,73 m², le traitement par fénofibrate doit être arrêté.

Patients ayant une insuffisance hépatique

En raison du manque de données, l’utilisation de fénofibrate n’est pas recommandée chez le patient insuffisant hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du fénofibrate chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Par conséquent, l’utilisation du fénofibrate n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Mode d’administration

Les comprimés pelliculés peuvent être pris à n'importe quel moment de la journée, avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Le comprimé est à avaler entier avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications  

· Insuffisance hépatique (y compris la cirrhose biliaire et les anomalies persistantes et inexpliquées de la fonction hépatique).

· Affection connue de la vésicule biliaire.

· Insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé < 30 ml/min/1,73 m²).

· Pancréatite chronique ou aiguë à l'exception d'une pancréatite aiguë due à une hypertriglycéridémie sévère.

· En association avec la rosuvastatine à la dose de 40 mg (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Réaction connue de photoallergie ou de phototoxicité durant un traitement par les fibrates ou le kétoprofène.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Causes secondaires d’hyperlipidémie

Avant d’envisager un traitement par fénofibrate, les causes secondaires d’hypercholestérolémie, telles que le diabète de type 2 non équilibré, l’hypothyroïdie, le syndrome néphrotique, la dysprotéinémie, la cholestase hépatique, ou l’alcoolisme, doivent être traités de manière adéquate.

Une hypercholestérolémie secondaire à un traitement pharmacologique peut être rencontrée lors de la prise de diurétiques, de bêta-bloquants, d’œstrogènes, de progestatifs, de contraceptifs oraux œstroprogestatifs, d’agents immunosuppresseurs, ou d’inhibiteurs de protéase. Dans ces cas, il convient de s'assurer si l'hyperlipidémie est de nature primaire ou secondaire (augmentation possible des taux de lipides provoquée par l'administration de ces médicaments).

Fonction hépatique

Comme avec d'autres hypolipidémiants, une élévation des transaminases a été observée sous traitement par fénofibrate chez certains patients. Dans la majorité des cas, ces élévations ont été transitoires, mineures et asymptomatiques. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases tous les 3 mois durant les 12 premiers mois de traitement puis périodiquement.

Une attention particulière sera consacrée aux patients développant une augmentation des taux de transaminases et le traitement devra être interrompu en cas d'augmentation des taux de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de l'alanine-aminotransférase (ALAT) au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale.

Lorsque des symptômes indicatifs d’une hépatite apparaissent (par exemple ictère, prurit), et que ce diagnostic a été confirmé par des tests de laboratoire, le traitement par le fénofibrate doit être arrêté.

Pancréas

Une pancréatite a été rapportée chez des patients recevant du fénofibrate (voir rubriques 4.3 et 4.8). Ceci pourrait être lié à un manque d'efficacité chez les patients ayant une hypertriglycéridémie sévère, ou à un effet direct du médicament, ou encore à un phénomène secondaire à la formation de lithiases ou de boues biliaires obstruant le canal cholédoque.

Muscle

Une toxicité musculaire, incluant de très rares cas de rhabdomyolyse, avec ou sans atteinte rénale a été rapportée lors de l'administration de fibrates ou d'autres hypolipidémiants. L'incidence de ces troubles augmente en cas d'hypoalbuminémie et d'insuffisance rénale pré-existante.

Les patients à risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, y compris ceux âgés de plus de 70 ans, ou présentant des antécédents personnels ou familiaux d'atteintes musculaires héréditaires, ou une altération de la fonction rénale, ou une hypothyroïdie ou ayant une consommation élevée d'alcool, s'exposent à un risque plus élevé de rhabdomyolyse. Pour ces patients, la balance bénéfice-risque d'un traitement par le fénofibrate doit être soigneusement évaluée.

La toxicité musculaire devrait être suspectée chez les patients présentant une myalgie diffuse, une myosite, des crampes et faiblesses musculaires et/ou des élévations importantes des CPK (> 5 fois la limite supérieure de la normale). Dans ces cas, le traitement par le fénofibrate devra être arrêté.

Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si le médicament est administré avec un autre fibrate ou un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, en particulier en cas de maladie musculaire préexistante. En conséquence, la co-prescription de fénofibrate avec un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ou un autre fibrate devrait être réservée aux patients avec une dyslipidémie combinée sévère et un risque cardio-vasculaire élevé sans antécédent de maladie musculaire, et réalisée sous surveillance étroite de signes de toxicité musculaire. L’association avec la rosuvastatine à la dose de 40 mg est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Fonction rénale

FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. La posologie doit être ajustée chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire estimé compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m² (voir rubrique 4.2).

Des augmentations réversibles des taux de créatinine sérique ont été rapportées chez des patients recevant du fénofibrate en monothérapie ou en association avec des statines. Les augmentations de la créatinine sérique étaient généralement stables dans le temps, sans preuve d’une augmentation continue des taux lors d’un traitement à long terme et tendaient à revenir à leur niveau initial après l’arrêt du traitement.

Au cours des études cliniques, 10% des patients ont eu une augmentation de la créatinine supérieure à 30 µmol/l par rapport à sa valeur initiale lors de l’administration concomitante de fénofibrate et de simvastatine versus 4,4% des patients recevant une statine en monothérapie. 0,3% des patients recevant l’association ont eu une augmentation cliniquement pertinente de la créatinine à des valeurs > 200 µmol/l.

Le traitement doit être interrompu quand le taux de créatinine est au-dessus de 50% de la limite supérieure de la normale. Il est recommandé de mesurer le taux de créatinine pendant les 3 premiers mois après l’initiation d’un traitement et de façon périodique par la suite (voir rubrique 4.2).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

+ Rosuvastatine à la dose de 40 mg

Risque d’addition d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse. Cette association est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et autres fibrates

Le risque d'une toxicité musculaire grave est augmenté si le fénofibrate est utilisé en association avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ou avec d'autres fibrates. Cette association doit être utilisée avec prudence, sous surveillance étroite de signes de toxicité musculaire (voir rubrique 4.4).

+ Ezétimibe

Risque de lithiase biliaire par augmentation de l’excrétion biliaire du cholestérol.

+ Anticoagulants oraux

Le fénofibrate potentialise l'effet des anticoagulants oraux et peut majorer le risque de saignements.

Il est recommandé de réduire d'un tiers la posologie des anticoagulants au début du traitement et si nécessaire de réajuster progressivement la dose en fonction de l'INR (International Normalised Ratio).

+ Ciclosporine

Des cas sévères mais réversibles d'atteinte de la fonction rénale ont été rapportés en cas d'administration concomitante de fénofibrate et de ciclosporine. Chez ces patients, la fonction rénale devra être attentivement surveillée et le traitement par fénofibrate arrêté en cas de perturbations importantes des paramètres biologiques.

+ Glitazones

Des cas de réduction paradoxale et réversible de HDL-cholestérol ont été rapportés en cas d’administration concomitante de fénofibrate et de glitazones. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les taux de HDL-cholestérol si ces deux médicaments sont associés, et d’arrêter un des deux traitements si le taux de HDL-cholestérol est trop bas.

+ Enzymes cytochrome P450

Des études in vitro sur les microsomes de foie humain montrent que le fénofibrate et l'acide fénofibrique ne sont pas des inhibiteurs des isoformes CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2 du cytochrome (CYP) P450 ; par contre, ce sont de faibles inhibiteurs du CYP2C19 et du CYP2A6 et des inhibiteurs faibles à modérés du CYP2C9, à des concentrations thérapeutiques.

Les patients auxquels sont co-administrés du fénofibrate et des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite métabolisés par le CYP2C19, CYP2A6, et surtout par le CYP2C9 doivent être soigneusement surveillés et, si nécessaire, il est recommandé d’adapter la posologie de ces médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du fénofibrate chez la femme enceinte. Les résultats des études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes.

Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses correspondant à celles de la toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme reste inconnu. De ce fait, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Allaitement

On ne sait pas si le fénofibrate et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut pas être exclu.

Par conséquent, le fénofibrate ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Des effets réversibles sur la fertilité ont été observés chez l’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique concernant la fertilité n’est disponible sur l’utilisation du fénofibrate.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant le traitement par fénofibrate sont des troubles digestifs, gastriques et intestinaux.

Les effets indésirables suivants ont été observés durant les études cliniques contrôlées contre placebo (n=2344) et les études post- commercialisation ^a selon les fréquences indiquées ci-après :

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Fréquent

≥1/100, <1/10

Peu fréquent

≥1/1 000, <1/100

Rare

≥1/10 000,

<1/1 000

Très rare

<1/10 000 y compris cas isolés

Fréquence indéterminée ^a

(ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Hémoglobine diminuée,

Leucocytes diminués

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Affections du système nerveux

Céphalées

Vertige

Affections vasculaires

Thrombo-embolie (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde) *

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumopathie interstitielle ^a

Affections gastro-intestinales

Signes et symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée et flatulences)

Pancréatites*

Affections hépatobiliaires

Transaminases augmentées

(voir rubrique 4.4)

Lithiase biliaire (voir rubrique 4.4)

Hépatites

Ictère, complications de la lithiase biliaire^a (cholécystite, cholangite, colique biliaire)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hypersensibilité cutanée (ex : rashs, prurit, urticaire)

Alopécie,

Réactions de photosensibilité

Réactions cutanées sévères^a (ex : érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique toxique)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Troubles musculaires (ex. myalgie, myosite, crampes et faiblesses musculaires)

Rhabdo-myolyse^a

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction sexuelle

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue^a

Investigations

Taux sanguins d’homocystéine augmentés**

Créatininémie augmentée

Urémie augmentée

*On a observé dans l'étude FIELD, étude randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez 9795 patients présentant un diabète de type 2, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite chez des patients recevant le fénofibrate par rapport à ceux recevant le placebo (0,8% versus 0,5%; p=0,031).Dans cette même étude, il a été rapporté une augmentation statistiquement significative de l'incidence d'embolies pulmonaires (0,7 % dans le groupe placebo contre 1,1% dans le groupe fénofibrate; p=0,022), ainsi qu’une augmentation statistiquement non significative des thromboses veineuses profondes (placebo: 1,0% (48/4900 patients) versus fénofibrate 1,4% (67/4895 patients); p=0,074).

**Dans l’étude FIELD, l’augmentation moyenne des taux sanguins d’homocystéine chez les patients traités par fénofibrate était de 6,5 µmol/l et était réversible à l’arrêt du traitement. L’augmentation du risque d’évènements thrombotiques veineux peut être liée à l’augmentation de l’homocystéine. La pertinence clinique de cette observation n’est pas claire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Seuls des cas isolés de surdosage en fénofibrate ont été signalés. Dans la majorité des cas, aucun symptôme n’a été rapporté.

Aucun antidote spécifique n'est connu. Si un surdosage est suspecté, un traitement symptomatique ainsi que des mesures thérapeutiques correctives devront être mis en place. Le fénofibrate n'est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : HYPOLIPIDEMIANT / HYPOCHOLESTEROLEMIANT ET HYPOTRIGLYCERIDEMIANT / FIBRATES, code ATC : C10AB05.

Mécanisme d’action

Le fénofibrate est un dérivé de l'acide fénofibrique dont les effets rapportés sur les paramètres lipidiques chez l'homme sont expliqués par l'activation du Peroxisome Proliferator Activated Receptor de type alpha (PPAR α).

Par l'activation du PPAR α, le fénofibrate augmente la lipolyse et l'élimination du plasma des particules athérogènes riches en triglycérides par activation de la lipoprotéine lipase et la réduction de la production d'apoprotéine CIII. L'activation du PPAR α conduit également à une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.

Effets pharmacodynamiques

Les effets susmentionnés du fénofibrate sur les lipoprotéines conduisent à une baisse des fractions de faible densité (VLDL et LDL) contenant l'apoprotéine B et une augmentation des fractions de haute densité (HDL) contenant les apoprotéines AI et AII.

De plus, par la modulation de la synthèse et du catabolisme des fractions VLDL, le fénofibrate augmente la clairance des LDL et réduit le taux des LDL petites et denses. Les taux de LDL petites et denses sont fréquemment augmentés chez des patients à risque de maladie coronaire (Atherogenic Lipid Profile).

Efficacité et sécurité clinique

Dans les études cliniques avec le fénofibrate, la baisse du cholestérol total est de 20 à 25 %, celle des triglycérides de 40 à 55 % et le taux de HDL cholestérol augmente de 10 à 30 %.

Chez les patients hypercholestérolémiques pour lesquels les taux de LDL cholestérol ont diminué de 20 à 35%, l'effet global sur le cholestérol entraîne une diminution du rapport cholestérol total sur HDL cholestérol, LDL cholestérol sur HDL cholestérol ou Apo B sur Apo AI, qui sont tous des marqueurs du risque athérogène.

Il a été démontré qu’un traitement par fibrates peut réduire les événements coronaires, cependant les fibrates n'ont pas montré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires.

L’étude sur les lipides intitulée Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes - Action pour contrôler le risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques (ACCORD) était une étude randomisée contre placebo menée chez 5518 patients diabétiques de type 2 et traités par fénofibrate en association avec la simvastatine. Il n’a pas été observé pour le critère principal combiné incluant les infarctus du myocarde non fatals, les accidents vasculaires cérébraux non fatals et les décès d’origine cardiaque, de différence significative entre l’association fénofibrate plus simvastatine par rapport à un traitement par simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,92, IC à 95 % 0,79-1,08, p = 0,32 ; réduction du risque absolu : 0,74 %). Dans le sous-groupe prédéfini de patients dyslipidémiques, définis comme ceux situés dans le tertile le plus faible pour le HDL-C (≤ 34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et le tertile le plus élevé pour les TG (≥ 204 mg/dl ou 2,3 mmol/l) au début de l’étude, l’association fénofibrate plus simvastatine a induit pour le critère principal combiné, une réduction relative de 31 % par rapport à la simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,69, IC à 95% 0,49- 0,97, p = 0,03 ; réduction du risque absolu : 4,95 %). Une autre analyse de sous-groupe prédéfini a identifié une interaction entre le traitement et le sexe statistiquement significative (p = 0,01), indiquant un bénéfice thérapeutique possible de l’association chez l’homme (p = 0,037) mais un risque potentiellement plus élevé d’évènements du critère principal chez les femmes traitées par l’association, par rapport à un traitement par la simvastatine seule (p= 0,069). Cela n’a pas été observé dans le sous-groupe de patients atteints de dyslipidémie mentionné précédemment, mais il n’a pas été mis non plus en évidence de preuves évidentes d’un bénéfice chez les femmes dyslipidémiques traitées par l’association fénofibrate plus simvastatine ; en outre, il n’a pas été possible d’exclure un effet délétère possible dans ce sous-groupe.

Les dépôts de cholestérol extra vasculaires (xanthomes tendineux et tubéreux) peuvent régresser de manière importante ou même totalement disparaître lors d'un traitement par le fénofibrate.

Les patients présentant des taux de fibrinogène élevés et traités par fénofibrate ont montré une baisse significative de ce paramètre comme ceux présentant des taux élevés de Lp(a). D'autres marqueurs de l'inflammation tels que la Protéine C-Réactive sont abaissés lors d'un traitement par fénofibrate.

L'effet uricosurique du fénofibrate entraînant une diminution moyenne de l'acide urique de l'ordre de 25 % devrait constituer un bénéfice supplémentaire chez les patients dyslipidémiques souffrant d'hyperuricémie.

Un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chez l'animal et dans une étude clinique qui a mis en évidence une diminution de l'agrégation plaquettaire provoquée par l'ADP, l'acide arachidonique et l'épinéphrine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, contient 145 mg de nanoparticules de fénofibrate.

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) sont obtenues 2 à 4 heures après l'administration orale. Chez un même individu, ces concentrations sont stables en traitement continu.

Contrairement aux précédentes formulations de fénofibrate, la concentration plasmatique maximale et l'exposition totale de la forme nanoparticulaire est indépendante de la prise de nourriture. Par conséquent, FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, peut être pris sans tenir compte des repas.

En effet, une étude comparant l'administration de la nouvelle formulation du comprimé de FENOFIBRATE MYLAN 145 mg à des volontaires sains (hommes et femmes), à jeun et après un repas à haute teneur lipidique, a démontré que l'exposition (AUC et C_max) à l'acide fénofibrique n'est pas influencée par la prise alimentaire.

Distribution

L’acide fénofibrique est fortement lié à l’albumine plasmatique (plus de 99%).

Biotransformation

Après administration orale, le fénofibrate est rapidement hydrolysé par les estérases en acide fénofibrique, le métabolite actif. Il est impossible de détecter du fénofibrate inchangé dans le sérum. Le fénofibrate n'est pas un substrat du CYP 3A4. Le métabolisme microsomal hépatique n'est pas impliqué.

Élimination

Le médicament est excrété essentiellement par voie urinaire. L'élimination du médicament est quasi complète en 6 jours. Le fénofibrate est principalement excrété sous forme d'acide fénofibrique et de son dérivé glucuroconjugué. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique apparente totale n'est pas modifiée.

Les études de cinétique après dose unique et doses répétées ont démontré l'absence d'accumulation du médicament.

L'acide fénofibrique n'est pas éliminé par l’hémodialyse.

La demi-vie d'élimination plasmatique de l'acide fénofibrique est de l’ordre de 20 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans une étude non clinique par voie orale de trois mois chez le rat avec l'acide fénofibrique, le métabolite actif du fénofibrate, il a été observé une toxicité pour les muscles squelettiques (en particulier ceux riches en fibres musculaires de type I – oxydatives à contraction lente) et une dégénérescence cardiaque, une anémie et une diminution du poids corporel. Aucune toxicité squelettique n'a été notée à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg (approximativement 17 fois l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'homme). Aucun signe de cardiomyotoxicité n'a été observé à une exposition d'environ 3 fois l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'homme. Des ulcères et des érosions dans le tractus gastro-intestinal réversibles se sont produits chez des chiens traités pendant 3 mois. Aucune lésion gastro-intestinale n'a été notée dans cette étude à une exposition d'environ 5 fois l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'homme.

Les études de mutagénicité sur le fénofibrate se sont révélées négatives. Chez le rat et la souris, des tumeurs hépatiques ont été observées à des doses élevées qui ont été attribuées à une prolifération des péroxysomes. Ces manifestations sont spécifiques des petits rongeurs et n'ont pas été observées chez d'autres espèces animales. Ceci est sans conséquence pour l'utilisation thérapeutique chez l'homme.

Des études chez la souris, le rat et le lapin n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses aux environs de celles de la toxicité maternelle. Une prolongation de la période de gestation et des difficultés durant la mise bas ont été observées à des doses élevées.

Une hypospermie réversible, une vacuolisation testiculaire et une immaturité des ovaires ont été observés chez de jeunes chiens lors d’une étude de toxicité à doses répétées avec l’acide fénofibrique. Cependant, aucun effet sur la fertilité n’a été détecté dans les études sur la reproduction chez l’animal réalisées avec le fénofibrate.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose anhydre, hypromellose, laurilsulfate de sodium, croscarmellose sodique, siméticone, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100, 280 ou 300 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 392 686 7 5 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 392 687 3 6 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 392 689 6 5 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 392 690 4 7 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 392 691 0 8 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 392 692 7 6 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 392 693 3 7 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 574 725 8 0 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 574 726 4 1 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 574 727 0 2 : 280 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 574 728 7 0 : 300 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 25/04/2018

Dénomination du médicament

FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé

Fénofibrate

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé ?

3. Comment prendre FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : HYPOLIPIDEMIANT / HYPOCHOLESTEROLEMIANT ET HYPOTRIGLYCERIDEMIANT / FIBRATES - code ATC : C10AB05

FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé appartient à un groupe de médicaments, appelés fibrates. Ces médicaments sont utilisés pour diminuer les taux de graisses (lipides) dans le sang, comme par exemple les graisses appelées les triglycérides.

FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé est utilisé en complément d’un régime alimentaire pauvre en graisses et d’autres traitements non médicamenteux tels que l’exercice physique et la perte de poids afin de faire baisser les taux de graisses dans le sang.

FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé peut être utilisé lorsque d’autres médicaments [statines] sont inappropriés.

FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé peut être utilisé en association avec d’autres médicaments [statines] dans le cas où le niveau de graisses dans le sang n’est pas contrôlé avec l’utilisation d’une statine en monothérapie, afin de réduire la survenue de problèmes cardiaques chez les hommes à haut risque.

Ne prenez jamais FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé :

· si vous êtes allergique au fénofibrate ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous avez déjà eu des réactions allergiques ou des lésions cutanées lors d'une exposition au soleil ou à la lumière artificielle UV pendant un traitement médicamenteux (incluant les fibrates et un médicament anti-inflammatoire, appelé kétoprofène).

· si vous avez de graves problèmes de foie, des reins ou de la vésicule biliaire.

· si vous avez une pancréatite (inflammation du pancréas qui peut conduire à des douleurs abdominales) sauf si la pancréatite aigüe est due à un niveau élevé de certaines graisses dans le sang.

· en association avec la rosuvastatine à la dose de 40 mg.

Ne prenez pas FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé si l’un des cas mentionnés ci-dessus vous concerne. En cas de doute, parlez-en à votre médecin ou pharmacien avant de prendre FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé si :

· Vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux.

· Vous avez une inflammation du foie (hépatite) : les signes incluent une coloration jaune de la peau et du blanc des yeux (ictère), une élévation des enzymes du foie (révélée par des analyses de sang), des maux de ventre ou des démangeaisons.

· Vous avez une glande thyroïde peu ou inactive (hypothyroïdie).

Si l’un des cas mentionnés ci-dessus vous concerne, ou en cas de doute, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé.

Effets sur les muscles :

Arrêtez de prendre FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé et consultez immédiatement votre médecin en cas :

· de crampes musculaires non expliquées.

· de douleurs, de sensibilité ou de faiblesse musculaires.

· ce médicament peut provoquer des problèmes musculaires, qui peuvent être graves.

· ces réactions sont rares, mais incluent une inflammation et une dégradation musculaire. Ceci peut provoquer des problèmes rénaux graves et éventuellement entraîner la mort.

Votre médecin réalisera un test sanguin pour vérifier votre état musculaire avant et après initiation du traitement.

Le risque de problèmes musculaires est plus élevé chez certains patients. Prévenez votre médecin dans les cas suivants :

· vous avez plus de 70 ans.

· vous avez des problèmes rénaux.

· vous avez des problèmes thyroïdiens.

· vous ou un membre proche de votre famille a des problèmes musculaires qui sont familiaux.

· vous consommez de grandes quantités d’alcool.

· vous prenez des médicaments pour baisser votre taux de cholestérol appelés « statines » tels que simvastatine, atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine ou fluvastatine.

· vous avez déjà eu des problèmes musculaires lors d’un traitement par statines ou fibrates, tels que le fénofibrate, le bezafibrate ou le gemfibrozil.

Si l’un des cas mentionnés ci-dessus vous concerne, ou en cas de doute, parlez-en à votre médecin ou pharmacien avant de prendre FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Informez notamment votre médecin ou pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants :

· Autre médicament pour contrôler les taux de graisses dans le sang (tels que statines ou fibrates). La prise concomitante de statine ou d’un autre fibrate et de FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé augmente le risque de problèmes musculaires.

· Ezétimibe (agent modifiant les lipides).

· Anticoagulants oraux pour fluidifier votre sang (tels que la warfarine).

· Classe de médicaments pour traiter le diabète (tels que la rosiglitazone ou la pioglitazone).

· Ciclosporine (immunosuppresseur).

Si l’un des cas mentionnés ci-dessus vous concerne, ou en cas de doute, parlez-en à votre médecin ou pharmacien avant de prendre FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé.

FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

En l’absence de données sur l’effet de FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé pendant la grossesse, vous devez utiliser FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé uniquement si votre médecin l’estime nécessaire.

Vous ne devez pas utiliser FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé si vous allaitez, ou prévoyez d’allaiter votre enfant car on ne sait pas si le fénofibrate est excrété dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La prise de ce médicament n’affectera pas votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé contient du lactose.

FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé contient du lactose (un type de sucre). Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin décidera du dosage approprié de ce médicament, en fonction de votre situation, de votre traitement actuel et de votre niveau de risque personnel.

Prise de ce médicament :

Le comprimé peut être pris à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans nourriture.

· Avalez le comprimé avec un verre d’eau.

· Ne pas croquer ni mâcher le comprimé.

Rappelez-vous que malgré la prise de FENOFIBRATE MYLAN, il reste important :

· que vous mainteniez un régime pauvre en graisses,

· que vous pratiquiez une activité physique régulière.

Quelle quantité prendre :

La posologie recommandée est d’un comprimé par jour.

Si vous prenez habituellement une gélule de FENOFIBRATE MYLAN 200 mg micronisé ou un comprimé de FENOFIBRATE MYLAN 160 mg, vous pouvez changer pour un comprimé de FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé pelliculé. Vous aurez toujours la même quantité de médicament.

Chez les insuffisants rénaux

En cas d’insuffisance rénale, une diminution de la posologie est recommandée. Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

L’utilisation de FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Si vous avez pris plus de FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé que vous n’auriez dû :

Si vous avez pris plus de FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé que vous n’auriez dû, ou si quelqu’un a pris votre médicament, consultez immédiatement votre médecin ou contactez l’hôpital le plus proche.

Si vous oubliez de prendre FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé :

· Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre ;

· Continuez votre traitement le lendemain selon le schéma posologique initial prescrit par votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé :

N’arrêtez pas de prendre FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé, sauf sur demande de votre médecin, ou si vous vous sentez mal suite à la prise de ce médicament. En effet, les taux anormaux de graisses dans le sang nécessitent un traitement de longue durée.

Si votre médecin arrête votre traitement, ne conservez pas les comprimés non consommés, sauf si votre médecin vous l’a demandé.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez immédiatement FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé et consultez un médecin immédiatement si vous présentez l’un des effets indésirables graves suivants – vous nécessitez peut-être un traitement médical urgent :

Peu fréquents (observés chez moins de 1 patient sur 100) :

· crampes ou douleurs, sensibilité ou faiblesse musculaires : elles peuvent être le signe d’une inflammation ou dégradation musculaire, qui peuvent provoquer des problèmes rénaux et éventuellement entraîner la mort.

· douleurs d’estomac : elles peuvent être le signe d’une inflammation du pancréas (pancréatite).

· douleurs dans la poitrine et essoufflement : ils peuvent être le signe d’un caillot sanguin dans les poumons (embolie pulmonaire).

· douleurs, rougeurs ou gonflement des jambes : ils peuvent être le signe d’un caillot sanguin dans une jambe (thrombose veineuse profonde).

Rares (observés chez moins de 1 patient sur 1000) :

· réactions allergiques : les signes peuvent inclure un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, qui peuvent provoquer des difficultés pour respirer.

· coloration jaune de la peau et du blanc des yeux (ictère), ou élévation des enzymes hépatiques : elles peuvent être le signe d’une inflammation du foie (hépatite).

Effets indésirables dont la fréquence n’est pas connue :

· éruption cutanée sévère avec rougissement, cloques et œdèmes de la peau, ressemblant à des brûlures sévères.

· maladie chronique des poumons.

Arrêtez de prendre FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé et consultez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets mentionnés ci-dessus.

Autres effets indésirables

Informez votre médecin ou pharmacien si vous présentez l’un des effets indésirables suivants :

Fréquents (observés chez moins de 1 patient sur 10) :

· diarrhée.

· douleurs d’estomac.

· flatulences.

· nausées.

· vomissements.

· taux sanguins élevés de diverses enzymes hépatiques, montrés par des analyses.

· augmentation de l’homocystéine (une quantité trop importante de cet acide aminé dans le sang a été associée à un risque plus élevé de maladie coronarienne, d’accident vasculaire cérébral bien qu’un lien de causalité n’ait pas été établi).

Peu fréquents (observés chez moins de 1 patient sur 100) :

· maux de tête.

· calculs biliaires.

· réduction de la libido.

· éruptions cutanées, démangeaisons ou plaques rouges sur la peau.

· augmentation de la créatinine (excrétée par les reins), montrée par des analyses.

Rares (observés chez moins de 1 patient sur 1000) :

· chute de cheveux.

· vertiges.

· augmentation de l’urée (excrétée par les reins), montrée par des analyses.

· sensibilité accrue au soleil, aux lampes à bronzer et bancs solaires.

· diminution de l’hémoglobine (pigment qui transporte l’oxygène dans le sang) et diminution des globules blancs, montrées par des analyses.

Effets indésirables dont la fréquence n’est pas connue :

· dégradation du tissu musculaire.

· complications des calculs biliaires.

· sensation d’épuisement.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous présentez l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessus.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé  

· La substance active est:

Fénofibrate.................................................................................................................... 145 mg

Pour un comprimé.

· Les autres composants sont:

Lactose anhydre, hypromellose, laurilsulfate de sodium, croscarmellose sodique, siméticone, stéarate de magnésium.

Qu’est-ce que FENOFIBRATE MYLAN 145 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé. Boîte de 10, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 100, 280 et 300 comprimés.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant  

ETHYPHARM

CHEMIN DE LA POUDRIERE

76120 GRAND QUEVILLY

ou

ETHYPHARM

ZONE INDUSTRIELLE DE SAINT ARNOULT

28170 CHATEAUNEUF EN THYMERAIS

ou

FAMAR L'AIGLE

ZONE INDUSTRIELLE N°1, ROUTE DE CRULAI

61300 L'AIGLE

ou

LAPHAL INDUSTRIES

248 AVENUE DE LA VICTOIRE

13106 ROUSSET

ou

ROTTENDORF PHARMA

ZI N°2 DE PROUVY-ROUVIGNIES

1 RUE DE NUNGESSER

59121 PROUVY

ou

KLOCKE VERPACKUNGS- SERVICE GMBH

WERK I, MAX BECKER STRASSE 6

76356 WEINGARTEN

ALLEMAGNE

ou

MYLAN S.A.S.

ZAC DES GAULNES

360 AVENUE HENRI SCHNEIDER

69330 MEYZIEU

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :   

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).