Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 19/05/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Phase 1:

Estradiol hémihydraté ......................................................................................................... 1,50 mg

Pour un dispositif transdermique de 15 cm² délivrant 50 microgrammes d'estradiol par 24 heures.

Phase 2:

Estradiol hémihydraté ......................................................................................................... 1,50 mg

Lévonorgestrel ................................................................................................................... 1,50 mg

Pour un dispositif transdermique de 15 cm² délivrant 50 microgrammes d'estradiol et 10 microgrammes de lévonorgestrel par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Dispositif transdermique.

Ce dispositif est constitué d'une matrice transdermique, de forme octogonale, transparente, souple, à bords arrondis, placée sur un support protecteur de taille supérieure et détachable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Pour utilisation par voie transdermique.

Appliquer FEMSEPTCOMBI une fois par semaine, c'est-à-dire renouveler le dispositif tous les 7 jours.

FEMSEPTCOMBI est un THS continu séquentiel, sans aucune période d'arrêt de traitement: dès que la patiente retire un dispositif, elle doit immédiatement appliquer le suivant.

Chaque cycle de traitement par FEMSEPTCOMBI consiste en l'application successive de deux dispositifs transdermiques contenant de l'estradiol (phase 1) puis de deux dispositifs transdermiques contenant de l'estradiol et du lévonorgestrel (phase 2).

Ainsi, le cycle de traitement se fera impérativement selon le schéma suivant:

· un dispositif de phase 1 une fois par semaine pendant les deux premières semaines,

· puis un dispositif de phase 2 une fois par semaine pendant les deux semaines suivantes.

Chez les femmes ne recevant aucun THS ou chez celles traitées précédemment par un THS combiné continu, le traitement par FEMSEPTCOMBI peut être débuté n'importe quel jour.

En revanche, les femmes sous THS séquentiel devront terminer le cycle de traitement en cours avant de commencer un traitement par FEMSEPTCOMBI.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

FEMSEPTCOMBI doit être appliqué sur une peau propre, sèche, saine (non irritée, ni écorchée), dépourvue de crème, lait ou produit huileux.

FEMSEPTCOMBI doit être appliqué à un endroit ne présentant pas de plis cutanés importants, par exemple les fesses ou les hanches et qui ne soit pas le siège de frottements vestimentaires (éviter le tour de taille et les vêtements serrés qui peuvent détacher le dispositif transdermique).

FEMSEPTCOMBI ne doit pas être appliqué sur les seins ou à proximité de ceux-ci. Il est recommandé de ne pas l'appliquer deux fois de suite au même endroit. Un intervalle libre d'au moins une semaine doit être respecté entre les applications sur un même site.

Après ouverture du sachet, détacher la moitié du feuillet de protection en prenant soin de ne pas poser les doigts sur la partie adhésive du dispositif transdermique. Appliquer immédiatement sur la peau. Détacher l'autre partie du feuillet de protection et exercer fermement une pression sur le patch avec la paume de la main au moins 30 secondes en insistant sur les bords. La pression et la chaleur de la main sont indispensables pour assurer une adhésivité optimale du dispositif.

Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant le dispositif transdermique.

Si un dispositif transdermique se décolle prématurément, avant le 7^ème jour (du fait d'une activité physique importante, d'une hypersudation, d'un frottement anormal de vêtements), il doit être retiré et remplacé par un nouveau dispositif de la même phase. Afin de faciliter une bonne observance du traitement, il est recommandé à la patiente de changer le patch le jour habituel et de reprendre le cycle de traitement initial. Cette recommandation s'applique aussi si la patiente oublie de changer le patch à la date prévue. L'oubli d'un patch peut augmenter la survenue de saignements intercurrents et de spottings.

Une fois appliqué, le dispositif transdermique ne doit pas être exposé au soleil.

Le retrait du dispositif transdermique doit se faire doucement afin de ne pas irriter la peau. Si une partie de l'adhésif reste sur la peau, il est possible de l'enlever en frottant doucement avec une crème ou une lotion huileuse.

Après utilisation, plier le patch FEMSEPTCOMBI en deux (surface adhésive contre surface adhésive) et le jeter.

4.3. Contre-indications  

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre);

· Hémorragies génitales non diagnostiquées;

· Hyperplasie endométriale non traitée;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);

· Anomalies thrombophiliques connues (déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4);

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde);

· Affection hépatique aiguë ou antécédent d'affection hépatique jusqu'à normalisation des tests hépatiques;

· Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

· Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptés à chaque patiente.

· Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d'imagerie appropriés (mammographie), doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par FEMSEPTCOMBI, en particulier:

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein;

· hypertension artérielle;

· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire;

· lithiase biliaire;

· migraines ou céphalées sévères;

· lupus érythémateux disséminé;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);

· épilepsie;

· asthme;

· otosclérose.

Arrêt immédiat du traitement:

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants:

· ictère ou altération de la fonction hépatique;

· augmentation significative de la pression artérielle;

· céphalée de type migraine inhabituelle;

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et carcinome

· Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et de carcinome endométrial est majoré lors de l'administration d'œstrogènes seuls pendant de longues périodes. La majoration rapportée du risque de cancer endométrial chez les utilisatrices d'œstrogènes seuls est 2 à 12 fois supérieure à celui des non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d'œstrogènes (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

· L'ajout cyclique d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou le traitement œstro-progestatif combiné en continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque excédentaire associé au THS à base d'œstrogènes seuls.

· Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

Les données globales montrent un risque majoré de cancer du sein chez les femmes prenant une combinaison estroprogestative ou chez celles prenant un THS par estrogènes seuls, ce risque dépendant de la durée de la prise du THS.

Traitement combiné œstrogènes‑progestatifs

L'essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative Study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d'environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par œstrogènes seuls

L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes seuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer ovarien

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

Des études, incluant l'étude WHI, suggèrent que l'utilisation longue durée de THS combinés peut conférer un risque similaire ou légèrement inférieur (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développement d'une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique 4.8).

Les patientes ayant un état thrombophilique connu ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Ils sont donc contre-indiqués chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque de TEV globalement reconnus incluent l'utilisation d'œstrogènes, l'âge avancé, la chirurgie majeure, l'immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m²), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED), et le cancer. Il n'existe pas de consensus concernant le rôle potentiel des varices dans la TEV.

Comme chez toutes les patientes postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, l'arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines auparavant est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).

Si un déficit thrombophilique est identifié qui se distingue de thromboses de membres de la famille, ou si le déficit est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S, ou en protéine C, ou combinaison de déficits), le THS est contre-indiqué.

Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique doivent être soumises à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque lié à l'utilisation du THS.

Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de symptôme thromboembolique potentiel (notamment œdème douloureux de la jambe, douleur subite dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Il n'existe pas de données d'études contrôlées randomisées démontrant une protection contre l'infarctus du myocarde des femmes avec ou sans coronaropathie existante ayant reçu un THS estroprogestatif ou à base d'œstrogènes seuls.

Le risque relatif de coronaropathie au cours de l'utilisation de THS par combinaison estroprogestative est légèrement majoré. Le risque absolu initial de maladie coronarienne dépendant fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires dus à l'utilisation combinée d'un estrogène et d'un progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec l'âge.

Accident vasculaire cérébral ischémique

Le traitement estroprogestatif combiné et le traitement estrogénique seul sont associés à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif n'évolue pas avec l'âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d'emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif.

De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

Le THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou estrogénique seul après 65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes et des progestatifs administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par FEMSEPTCOMBI impose l'arrêt immédiat du traitement.

En clinique, les données sur un nombre important de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable du lévonorgestrel sur le fœtus.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Fertilité

Sans objet

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

FEMSEPTCOMBI n'a pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10 %) avec FEMSEPTCOMBI au cours des essais cliniques ont été des réactions au niveau du site d'application. Ces effets disparaissent en général en deux à trois jours après le retrait du dispositif.

Les autres effets indésirables sont ceux habituellement observés avec les traitements par estrogènes et progestatifs.

Système

Effets indésirables fréquents > 1/100, < 1/10

Effets indésirables peu fréquents > 1/1000, < 1/100

Effets indésirables rares > 1/10.000, < 1/1000

Etat général

Céphalées

Mastodynie

Rétention hydrique/ œdème/ augmentation ou perte de poids, fatigue, vertiges, crampes des membres inférieurs, migraine

Gastro-intestinal

Nausées

Vomissements

Ballonnements

Crampes abdominales

Lithiase biliaire

Ictère cholestatique

Cardio-vasculaire

Hypertension artérielle

Reproducteur

Métrorragies

Spottings

Dysménorrhée

Hyperplasie de l'endomètre

Tumeurs bénignes du sein

Augmentation de la taille d'un fibrome utérin

Psychiatrique

Augmentation ou diminution de la libido

Dépression

Risque de cancer du sein

Une augmentation du risque de cancer du sein, pouvant aller jusqu'à un facteur 2, est observée chez les femmes prenant une association estro-progestative depuis plus de 5 ans.

L'augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estro-progestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique 4.4).

Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande méta-analyse des études épidémiologiques prospectives (MWS) sont présentées ci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Age au début du THS (ans)

Incidence pour 1000 femmes non-utilisatrices de THS sur une période de 5 ans (50-54 ans)*

Rapport de risque

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 5 ans

Estrogènes seuls

50

13,3

1,2

2,7

Association estroprogestative

50

13,3

1,6

8,0

*Issu des taux d'incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Remarque: l'incidence de base du cancer du sein diffère d'un pays à l'autre au sein de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera de manière proportionnelle.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Age au début du THS (ans)

Incidence pour 1 000 non-utilisatrices de THS sur une période de 10 ans (50-59 ans)*

Rapport de risque

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 10 ans

Estrogènes seuls

50

26,6

1,3

7,1

Association estroprogestative

50

26,6

1,8

20,8

*Issu des taux d'incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).

Remarque : l’incidence de base du cancer du sein différant d’un pays à l’autre au sein de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera de manière proportionnelle.

Etudes WHI aux Etats-Unis: risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Plage d'âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95 %

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)

Estrogène CEE uniquement

50-79

21

0,8 (0,7 - 1,0)

-4 (-6 - 0)*

Estrogène et progestatif CEE+MPA^‡

50-79

14

1,2 (1,0 - 1,5)

+4 (0 - 9)

*Etude WHI chez les femmes sans utérus n’ayant pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein.

^‡Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4).

Selon la durée d'utilisation d'estrogènes seuls et la dose d'estrogènes, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques était comprise entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par un estrogène seul pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dans l'étude Million Women Study, l'utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cancer ovarien

L'utilisation prolongée d'un estrogène seul et d'un traitement estroprogestatif combiné a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque de maladie thromboembolique veineuse

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développement d'une maladie thrombo-embolique veineuse, c'est-à-dire de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Etudes WHI: risque supplémentaire de maladie thrombo-embolique veineuse sur 5 ans d'utilisation

Plage d'âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95 %

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS

Estrogène oral seul*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

Association estroprogestative orale

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1-13)

*Etude chez les femmes sans utérus.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif combiné au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un traitement ostrogénique seul et d'un traitement estroprogestatif est associée à une augmentation pouvant aller jusqu'à un facteur 1,5 du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'accident hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépendant pas de l'âge ni de la durée d'utilisation, mais le risque de base étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge, voir rubrique 4.4.

Etudes WHI combinées: risque supplémentaire d'AVC ischémique* sur 5 ans d'utilisation

Plage d'âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95 %

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1 1,6)

3 (1-5)

*aucune distinction n'a été établie entre les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques.

D'autres effets indésirables ont été rapportés en association avec le traitement par œstrogènes/progestatifs:

· Affections biliaires;

· troubles cutanées et sous-cutanées: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire;

· Probable démence au-delà de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Compte tenu des modalités d'administration, un surdosage important est peu probable.

Les effets d'un surdosage sont généralement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une anxiété, une irritabilité, des nausées et des vomissements.

En cas de surdosage, seul le retrait du dispositif transdermique est nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

PROGESTATIFS ET ESTROGENES, POUR ADMINISTRATION SEQUENTIELLE

(Système génito-urinaire et hormones sexuelles)

Code ATC: G03FB09.

Voie transdermique.

Estradiol: le principe actif, 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Lévonorgestrel: Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Sous FEMSEPTCOMBI, le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines d'administration.

82,7 % des femmes présentant des saignements après 1 an de traitement ont rapporté des hémorragies de privation régulières, apparaissant de manière assez constante 1 à 2 jours avant la fin du cycle et d'une durée moyenne de 4 à 5 jours. 17,3 % des femmes présentaient des saignements intercurrents et/ou spottings. Au cours des 13 cycles de traitement, 19,4 % des femmes ont présenté une aménorrhée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L'administration par voie transdermique permet d'éviter l'effet de premier passage hépatique observé avec la voie orale. L'estradiol atteint la circulation sanguine, sous forme inchangée et en quantité physiologique. Les concentrations thérapeutiques en estradiol sont comparables à celles observées en phase folliculaire.

Après application du système transdermique contenant de l'estradiol seul (phase 1), les concentrations thérapeutiques d'estradiol sont atteintes dans les 4 heures; ces concentrations se maintiennent pendant toute la durée d'application du dispositif transdermique (7 jours). L'administration simultanée de lévonorgestrel et d'estradiol (phase 2) ne modifie pas la cinétique de l'estradiol.

Les concentrations plasmatiques maximales d'estradiol (C_max) sont comprises entre 58 et 71 pg/ml; la concentration plasmatique moyenne (C_moy) est comprise entre 29 et 33 pg/ml et la concentration plasmatique minimale (C_min) est d'environ 21 pg/ml, au cours des deux phases de traitement. Après retrait du dispositif transdermique, les concentrations d'estradiol reviennent à leur valeur initiale en 12 à 24 heures.

Après application du dispositif transdermique contenant de l'estradiol et du lévonorgestrel à la dose de 10 µg/jour (phase 2), la concentration plasmatique maximale de lévonorgestrel (C_max) est comprise entre 156 et 189 pg/ml et est atteinte en 63 à 91 heures (T_max). La concentration plasmatique moyenne du lévonorgestrel (C_moy) au cours d'une période de 7 jours est comprise entre 121 et 156 pg/ml et la concentration plasmatique minimale (C_min) est de 118 pg/ml. La demi-vie du lévonorgestrel après application transdermique est d'environ 28 heures (minimum: 16 heures, maximum: 42 heures).

Après passage transcutané, le lévonorgestrel se lie aux protéines plasmatiques, c'est-à-dire à l'albumine (50 %) et à la SHBG (47,5 %). Le lévonorgestrel a une plus grande affinité pour la SHBG que les autres progestatifs habituellement utilisés.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études animales avec l'estradiol et le levonorgestrel ont montré les effets estrogéniques et gestagéniques attendus.

Il n'existe pas de données précliniques ayant une importance pour le prescripteur autres que celles déjà mentionnés dans les autres rubriques du RCP (voir notamment rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Film protecteur: Film de polyéthylène téréphtalate (PET) transparent.

Matrice adhésive: Billes de copolymère styrène-isoprène-styrène, esters glycériniques d'acides résiniques totalement hydrogénés.

Support de protection: Film de polyéthylène téréphtalate (PET) transparent siliconé.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Chaque dispositif transdermique de phase 1 ou de phase 2 est conditionné dans un sachet individuel (Papier/PE/Aluminium/Copolymère d'éthylène).

Chaque boîte contient 4 ou 12 sachets regroupant 2 dispositifs de phase 1 et 2 dispositifs de phase 2, ou 6 dispositifs de phase 1 et 6 dispositifs de phase 2.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Se reporter à la rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

THERAMEX IRELAND LIMITED

3RD FLOOR, KILMORE HOUSE

PARK LANE, SPENCER DOCK

DUBLIN 1, D01YE64,

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 355 311 3 1: 4 sachet(s) papier polyéthylène aluminium copolymère d'éthylène de 1 dispositif(s).

· 34009 355 313 6 0: 12 sachet(s) papier polyéthylène aluminium copolymère d'éthylène de 1 dispositif(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 19/05/2021

Dénomination du médicament

FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

Estradiol hémihydraté

Lévonorgestrel

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique ?

3. Comment utiliser FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : PROGESTATIFS ET ESTROGENES, POUR ADMINISTRATION SEQUENTIELLE (Système génito-urinaire et hormones sexuelles) Code ATC: G03FB09.

FEMSEPTCOMBI est un traitement hormonal substitutif (THS). Il contient deux types d’hormones féminines, un estrogène (estradiol) et un progestatif (lévonorgestrel). FEMSEPTCOMBI est destiné aux femmes ménopausées.

FEMSEPTCOMBI est utilisé pour :

Soulagement des symptômes survenant après la ménopause

Au moment de la ménopause, la quantité d’estrogènes produits par le corps féminin chute, ce qui peut entraîner des symptômes tels qu’une sensation de chaleur au niveau du visage, du cou et du thorax (les « bouffées de chaleur »). FEMSEPTCOMBI atténue ces symptômes après la ménopause. FEMSEPTCOMBI ne vous sera prescrit que si vos symptômes perturbent notablement votre vie quotidienne.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée

Antécédents médicaux et examens réguliers

L’utilisation d’un THS présente des risques, qui doivent être pris en compte dans la décision d’initier ou de poursuivre le traitement.

L’expérience du traitement de femmes présentant une ménopause précoce (due à une insuffisance ovarienne prématurée ou à une chirurgie) est limitée. En cas de ménopause précoce, il se peut que le risque lié à l’utilisation d’un THS soit différent. Veuillez en parler avec votre médecin.

Avant de démarrer (ou de redémarrer) un THS, votre médecin vous interrogera sur vos antécédents médicaux personnels et ceux de votre famille. Il pourra décider d’effectuer un examen clinique, incluant un examen des seins et/ou un examen gynécologique complet, si nécessaire.

Durant le traitement par FEMSEPTCOMBI, un examen médical régulier est nécessaire (au moins une fois par an). Lors de cet examen, vous discuterez avec votre médecin des bénéfices et des risques de poursuivre l’utilisation de FEMSEPTCOMBI.

Vous devrez effectuer un dépistage régulier du cancer du sein par mammographie, comme recommandé par votre médecin.

N’utilisez jamais FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique :

Si vous vous trouvez dans l’une des situations suivantes. En cas de doute, vous devez discuter avec votre médecin avant d’utiliser FEMSEPTCOMBI.

N’utilisez jamais FEMSEPTCOMBI :

· Si vous avez ou si vous avez eu un cancer du sein, ou en cas de suspicion de cancer du sein.

· Si vous avez un cancer sensible aux estrogènes, par exemple un cancer de la muqueuse utérine (de l’endomètre), ou en cas de suspicion de cancer sensible aux estrogènes.

· Si vous présentez des saignements vaginaux dont l’origine n’a pas été établie.

· Si vous présentez un épaississement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie de l’endomètre) et que vous n’êtes pas traitée pour cette affection.

· Si vous avez ou si vous avez déjà eu une maladie liée à la présence d’un caillot sanguin dans une veine (thrombose veineuse), par exemple dans les jambes (thrombose veineuse profonde) ou les poumons (embolie pulmonaire).

· Si vous présentez un trouble de la coagulation sanguine (comme un déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine).

· Si vous présentez ou si vous avez présenté récemment une maladie causée par la présence de caillots sanguins dans les artères, comme une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral (AVC) ou une angine de poitrine.

· Si vous avez ou si vous avez déjà eu une maladie hépatique et que les résultats de vos tests fonctionnels hépatiques ne sont pas revenus à la normale.

· Si vous présentez un problème rare appelé « porphyrie », qui est transmis aux enfants par les parents (maladie héréditaire).

· Si vous êtes allergique (hypersensible) à l’estradiol et/ou au lévonorgestrel ou à l’un des autres composants contenus dans FEMSEPTCOMBI (mentionnés dans la rubrique 6).

Si l’une des affections indiquées ci-dessus apparaît pour la première fois pendant l’utilisation de FEMSEPTCOMBI, vous devez cesser de l’utiliser et consulter votre médecin immédiatement.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant d’utiliser FEMSEPTCOMBI.

Vous devez informer votre médecin si vous avez déjà présenté l’un des problèmes suivants avant de démarrer le traitement, car ces problèmes sont susceptibles de réapparaître ou de s’aggraver pendant le traitement par FEMSEPTCOMBI. Le cas échéant, la fréquence des examens médicaux devra être augmentée :

· fibromes de l’utérus ;

· croissance de la muqueuse utérine en dehors de l’utérus (endométriose) ou antécédents de croissance anormale de la muqueuse utérine (hyperplasie de l’endomètre) ;

· risque accru de développement de caillots sanguins (voir « Présence de caillots sanguins dans une veine (thrombose veineuse) ») ;

· risque accru de développer un cancer sensible aux estrogènes (par exemple, en cas de mère, sœur ou grand-mère ayant eu un cancer du sein) ;

· hypertension artérielle ;

· affection hépatique, comme une tumeur hépatique bénigne ;

· diabète ;

· calculs biliaires ;

· migraine ou maux de tête sévères ;

· affection du système immunitaire touchant de nombreux organes du corps (lupus érythémateux disséminé) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· maladie touchant le tympan et générant une perte d’audition (otospongiose) ;

· taux très élevé de graisse dans le sang (triglycérides) ;

· rétention hydrique due à des problèmes cardiaques ou rénaux.

Arrêtez d'utiliser FEMSEPTCOMBI et consultez un médecin immédiatement :

Si vous constatez l’une des conditions suivantes lors de l’utilisation du THS :

· l'une des affections mentionnées dans la rubrique « N'utilisez pas FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique »

· un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (ictère. Ils peuvent être le signe d’une maladie hépatique ;

· une forte augmentation de la pression artérielle (symptômes possibles : maux de tête, fatigue, état vertigineux);

· des maux de tête de type migraineux survenant pour la première fois;

· si vous tombez enceinte ;

· si vous remarquez des signes indiquant la présence d’un caillot sanguin, par exemple :

o gonflement douloureux et rougeur des jambes ;

o douleur soudaine dans la poitrine ;

o difficultés à respirer.

Pour plus d’informations, se reporter à « Présence de caillots sanguins dans une veine (thrombose veineuse) ».

Remarque: FEMSEPTCOMBI n'est pas un contraceptif. Si moins de 12 mois se sont écoulés depuis vos dernières règles ou si vous avez moins de 50 ans, l’utilisation d’une contraception supplémentaire peut être nécessaire pour éviter une grossesse. Demandez conseil à votre médecin.

FEMSEPTCOMBI et cancer

Épaississement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie de l’endomètre) et cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre).

La prise d’un THS à base d’estrogènes seuls augmente le risque d’épaississement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie de l’endomètre) et de cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre).

Le progestatif présent dans FEMSEPTCOMBI vous protège contre ce risque supplémentaire.

Saignements irréguliers

En prenant FEMSEPTCOMBI, vous aurez des saignements une fois par mois (également appelés saignements de privation). Cependant, si vous avez des saignements inattendus ou des gouttes de sang (spottings) en dehors de vos saignements mensuels et qui :

· persistent au-delà des 6 premiers mois ;

· apparaissent après plus de 6 mois de traitement par FEMSEPTCOMBI ;

· persistent après que vous avez arrêté la prise de FEMSEPTCOMBI ;

vous devez consulter votre médecin dès que possible

Cancer du sein:

Les données montrent que la prise d'un THS estroprogestatif combiné ou à base d'estrogènes seuls augmente le risque de cancer du sein. L’augmentation du risque dépend de la durée de suivi du THS. Le risque supplémentaire est visible après environ 3 ans d’utilisation. Après avoir arrêté le THS, le risque supplémentaire diminuera dans le temps, mais pourra perdurer 10 ans ou plus si vous avez suivi un THS pendant plus de 5 ans.

Contactez votre médecin si vous remarquez des modifications de vos seins, telles qu'un capiton cutané, une modification de la peau du mamelon ou une grosseur que vous pouvez voir ou palper.

Votre médecin pourra vous conseiller d'effectuer un bilan, notamment une mammographie.

Comparaison:

Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, en moyenne 13 à 17 sur 1000 seront diagnostiquées avec un cancer du sein sur une période de 5 ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS à base d'estrogènes seuls pendant 5 ans, on dénombrera 16 à 17 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 0 à 3 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS à base d’estrogène et de progestatif pendant 5 ans, on dénombrera 21 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 4 à 8 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 à 59 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 27 femmes sur 1 000 après une période de dix ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS à base d'estrogènes seuls pendant 10 ans, on dénombrera 34 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 7 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS estroprogestatif pendant 10 ans, on dénombrera 48 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 21 cas supplémentaires).

Contrôlez régulièrement vos seins. Consultez votre médecin si vous remarquez une quelconque modification de vos seins, par exemple :

· capiton cutané ;

· modifications du mamelon ;

· nodules visibles ou sentis à la palpation.

Par ailleurs, il vous est conseillé de prendre part aux programmes de mammographie de dépistage qui pourront vous être proposés. Lors des mammographies de dépistage, il est important que vous indiquiez au personnel infirmier/professionnel de santé réalisant la radiographie que vous utilisez un THS car ce traitement peut augmenter la densité de vos seins, ce qui peut influer sur les résultats de la mammographie. Lorsque la densité du sein est accrue, la mammographie peut ne pas détecter toutes les grosseurs.

Cancer ovarien:

Le cancer de l'ovaire est rare (beaucoup plus rare que le cancer du sein).

L'utilisation d'un THS par oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien.

Le risque de cancer ovarien varie en fonction de l'âge. Par exemple, chez les femmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez 2 femmes sur 2 000 en moyenne sur une période de 5 ans. Chez les femmes ayant pris un THS pendant 5 ans, il y aura environ 3 cas sur 2000 utilisatrices (soit environ un cas supplémentaire).

Effets de FEMSEPTCOMBI sur le cœur et la circulation sanguine

Présence de caillots sanguins dans une veine (thrombose veineuse)

Le risque de développer des caillots sanguins dans les veines est environ 1,3 à 3 fois supérieur chez les utilisatrices de THS comparativement aux non-utilisatrices, en particulier au cours de la première année de traitement.

Les caillots sanguins peuvent constituer un problème grave, et si l’un d’entre eux migre vers les poumons, il peut causer une douleur thoracique, un essoufflement, un évanouissement ou même entraîner le décès.

Le risque de formation d’un caillot sanguin dans les veines augmente avec l’âge et est plus élevé dans les situations suivantes. Si vous vous trouvez dans l’une de ces situations, vous devez en informer votre médecin :

· vous ne pouvez pas marcher pendant une longue période en raison d’une chirurgie lourde, d’une blessure ou d’une maladie (voir également rubrique 3, si vous devez subir une intervention chirurgicale) ;

· vous présentez une importante surcharge pondérale (IMC > 30 kg/m²) ;

· vous avez un problème de coagulation sanguine nécessitant un traitement au long cours par un médicament visant à éviter les caillots sanguins ;

· l’un de vos parents au premier degré a déjà eu un caillot sanguin dans la jambe, le poumon ou un autre organe ;

· vous avez un lupus érythémateux disséminé ;

· vous avez un cancer.

Pour connaître les signes indiquant la présence d’un caillot sanguin, reportez-vous à « Arrêtez l’utilisation de FEMSEPTCOMBI et consultez un médecin immédiatement ».

Comparaison :

Chez les femmes d’une cinquantaine d’années ne prenant pas de THS, on peut s’attendre à ce que, sur une période de 5 ans, 4 à 7 sur 1 000, en moyenne, présentent un caillot sanguin dans une veine.

Chez les femmes d’une cinquantaine d’années ayant pris un THS à base d’estrogène et de progestatif pendant plus de 5 ans, le nombre de cas atteindra 9 à 12 pour 1 000 utilisatrices (c’est-à-dire 5 cas supplémentaires).

Maladie cardiaque (crise cardiaque)

Il n’existe aucune donnée montrant que le THS évite les crises cardiaques.

Les femmes âgées de plus de 60 ans qui utilisent un THS à base d’estrogène et de progestatif ont un risque légèrement plus élevé de développer une maladie cardiaque que les femmes ne prenant pas de THS.

Accident vasculaire cérébral (AVC)

Le risque d’AVC est environ 1,5 fois supérieur chez les utilisatrices de THS comparativement aux non-utilisatrices. Le nombre de cas supplémentaires d’AVC dus à l’utilisation de THS augmente avec l’âge.

Comparaison :

Chez les femmes d’une cinquantaine d’années ne prenant pas de THS, on peut s’attendre à ce que 8 sur 1 000 en moyenne présentent un AVC sur une période de 5 ans. Chez les femmes d’une cinquantaine d’années prenant un THS, le nombre de cas sera de 11 pour 1 000 utilisatrices, sur 5 ans (c’est-à-dire, 3 cas supplémentaires).

Autres conditions

Le THS ne prévient pas la perte de mémoire. Certaines données indiquent un risque supérieur de perte de mémoire chez les femmes commençant à utiliser un THS après l’âge de 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.

Autres médicaments et FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

Certains médicaments peuvent interférer avec l’effet de FEMSEPTCOMBI et entraîner des saignements irréguliers. Cela s’applique aux médicaments suivants :

· Médicaments pour l’épilepsie (comme le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine).

· Médicaments pour la tuberculose (comme la rifampicine et la rifabutine).

· Médicaments pour l’infection à VIH (comme la névirapine, l’éfavirenz, le ritonavir et le nelfinavir).

· Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Analyses biologiques

Si vous avez besoin d’effectuer une analyse de sang, informez votre médecin ou le personnel du laboratoire que vous utilisez FEMSEPTCOMBI, car ce médicament peut influer sur les résultats de certaines analyses.

FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

FEMSEPTCOMBI est destiné à être utilisé par des femmes ménopausées uniquement. Si vous tombez enceinte, cessez l’utilisation de FEMSEPTCOMBI et contactez votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucun effet secondaire spécifique n'est attendu.

FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique contient :

Sans objet.

Posologie

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.Votre médecin doit vous prescrire la dose la plus faible possible pour traiter vos symptômes, pendant la durée la plus courte possible. Si vous pensez que cette dose est trop forte ou trop faible, discutez-en avec votre médecin.

FEMSEPTCOMBI est appliqué une fois par semaine, c'est-à-dire renouvelé tous les 7 jours.

Il s'agit d'un traitement continu séquentiel, sans aucune période d'arrêt de traitement dès qu'un dispositif est retiré, un autre doit être appliqué immédiatement.

La boîte comprend 2 types de dispositifs transdermiques, à utiliser en fonction du moment de l'application:

· Dispositifs transdermiques phase 1 (1^ère et 2^ème semaines de votre cycle): ils ne contiennent qu'une substance active (Estradiol).

· Dispositifs transdermiques phase 2 (3^ème et 4^ème semaines de votre cycle): ils contiennent deux substances actives (Estradiol et Lévonorgestrel).

Si vous ne prenez pas de THS ou si vous passez d'un THS combiné continu, le traitement peut être initié n'importe quel jour à votre convenance.

Si vous passez d'un traitement hormonal substitutif séquentiel, le traitement doit être initié le jour suivant la fin du précédent schéma de THS.

Fréquence d'application

Appliquez un dispositif de phase 1 une fois par semaine pendant les 2 premières semaines, puis un dispositif de phase 2 une fois par semaine pendant les 2 semaines suivantes. Utilisez impérativement les dispositifs en respectant le bon ordre.

Des saignements évoquant les règles surviennent habituellement en fin d'utilisation des dispositifs de phase 2. Ces saignements sont peu abondants et durent en moyenne 4 à 5 jours. Si des saignements abondants ou irréguliers surviennent, consultez votre médecin.

Mode d'administration

Ce médicament doit être appliqué sur la peau.

Comment appliquer un patch FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique ?

Chaque sachet renferme un dispositif transdermique.

FEMSEPTCOMBI doit être appliqué immédiatement après avoir été retiré de son sachet.

1. Pour ouvrir, déchirez les deux bords du sachet, suivant la flèche.

2. Retirez le dispositif transdermique. Celui-ci se compose de deux parties: le dispositif transdermique proprement dit et le feuillet de protection.

3. Détachez la moitié du feuillet de protection à partir de l'encoche en « S » en évitant de toucher la face adhésive du dispositif avec les doigts car il risque ensuite de ne plus adhérer correctement et afin de ne pas altérer les principes actifs.

4. Appliquez immédiatement à l'aide de la paume de la main le dispositif transdermique sur une zone de peau propre et sèche, non irritée et non recouverte de crème ou de lotion, à un endroit ne présentant pas de plis importants et qui ne soit pas le siège de frottements vestimentaires (éviter le tour de taille et les vêtements trop serrés). Le dispositif transdermique peut être appliqué par exemple, sur les fesses, les cuisses ou l'abdomen.

5. Retirez l'autre partie du feuillet de protection en plastique et appuyez sur la partie correspondante du dispositif transdermique.

6. Maintenez la paume de la main au moins 30 secondes sur le dispositif transdermique en vous assurant qu'il adhère bien, notamment sur les bords. La pression et la chaleur de la main sont indispensables pour assurer une adhésivité optimale du dispositif.

Comment enlever FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique ?

Pour enlever FEMSEPTCOMBI il vous suffit de détacher un bord et de tirer doucement afin de ne pas irriter la peau. Si une partie de l'adhésif reste sur la peau, il est possible de l'enlever en frottant doucement avec une crème ou une lotion huileuse.

Après utilisation, le dispositif contient encore des substances actives, mais en quantité insuffisante pour être encore efficaces. Pliez le dispositif transdermique en deux (surface adhésive contre surface adhésive) avant de le jeter.

Précautions particulières

FEMSEPTCOMBI ne doit pas être appliqué sur les seins.

Il ne doit pas être appliqué deux fois de suite au même endroit (respectez un intervalle libre d'au moins une semaine entre deux applications sur le même site).

Durant le traitement:

Une fois appliqué sur la peau, le dispositif transdermique ne doit pas être exposé directement au soleil.

Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant le dispositif transdermique.

Si le dispositif transdermique se décolle avant la fin de sa période d'utilisation, c'est-à-dire avant le septième jour (par exemple en raison d'une activité physique importante, d'une transpiration abondante ou du frottement des vêtements), utilisez un nouveau dispositif (de la même phase) et retirez-le à la date initialement prévue.

Durée du traitement

Suivez la prescription de votre médecin.

Consultez d'abord votre médecin si vous souhaitez arrêter le traitement.

Si vous avez utilisé plus de FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures que vous n’auriez dû :

Un surdosage est peu probable mais ses conséquences peuvent être les suivantes :

· douleur au niveau des seins ;

· gonflement du ventre;

· flatulence, nausées, vomissements ;

· irritabilité, anxiété ;

· saignements vaginaux.

· Aucun traitement spécifique n’est nécessaire, ces signes disparaissent au retrait du dispositif.

Si vous oubliez d’utiliser FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique :

Si vous avez oublié de changer le dispositif au jour prévu, remplacez-le le plus vite possible et reprenez le schéma thérapeutique en cours en changeant le dispositif au jour initialement prévu.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oubliée de prendre.

Si vous n'avez pas de traitement plusieurs jours de suite, des saignements irréguliers peuvent apparaître.

En cas de doute, consultez votre médecin.

Si vous arrêtez d’utiliser FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique:

Les symptômes de ménopause liés au déficit en estrogènes peuvent réapparaître.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, informez le chirurgien que vous utilisez FEMSEPTCOMBI. Il se peut que vous deviez arrêter le traitement par FEMSEPTCOMBI environ 4 à 6 semaines avant l’intervention afin de réduire le risque de caillot sanguin (voir rubrique 2, « Présence de caillots sanguins dans une veine (thrombose veineuse) »). Demandez à votre médecin à quel moment vous pouvez recommencer à utiliser FEMSEPTCOMBI.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les pathologies suivantes ont été plus souvent rapportées chez des femmes utilisant un THS que chez des femmes n’en utilisant pas :

· cancer du sein ;

· croissance anormale ou cancer de la muqueuse utérine (hyperplasie ou cancer de l’endomètre) ;

· cancer de l’ovaire ;

· caillots sanguins dans les veines des jambes ou des poumons (thrombo-embolie veineuse) ;

· maladie cardiaque ;

· accident vasculaire cérébral (AVC) ;

· perte de mémoire probable si le THS est commencé après 65 ans.

Pour plus d’informations sur ces effets indésirables, se reporter à la rubrique 2.

Les effets indésirables potentiels les plus fréquents (apparaissant chez plus d'1 personne traitée sur 10) sont les suivants :

· Réactions cutanées (démangeaisons, irritation, rougeur) au site d'application. Ces signes ne sont pas graves et ils disparaissent généralement 2 ou 3 jours après le retrait du dispositif transdermique. S'ils persistent, placez le dispositif transdermique sur un autre site.

Les effets indésirables suivants sont fréquents (apparaissant chez 1 à 10 personnes sur 100) :

· Tension ou douleur dans les seins;

· Maux de tête;

· Nausées, vomissements;

· Saignements irréguliers, spottings;

· Augmentation ou diminution de la libido.

Les effets indésirables potentiels suivants sont moins fréquents (apparaissant chez 1 à 10 personnes sur 1 000) :

· Tumeur bénigne du sein;

· Règles douloureuses;

· Développement anormal de la paroi (muqueuse) de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre);

· Hypertension artérielle;

· Ballonnements ou douleurs abdominales;

· Fatigue;

· Prise ou perte de poids;

· Migraine;

· Vertiges;

· Crampes dans les jambes;

· Gonflement (rétention d'eau, œdème).

Les effets indésirables suivants sont possibles, mais rares (apparaissant chez 1 à 10 personnes sur 10 000) :

· Jaunissement de la peau et du blanc des yeux (jaunisse);

· Tumeur bénigne dans l'utérus (fibrome utérin);

· Calculs biliaires;

· Dépression.

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec d’autres THS :

· maladie de la vésicule biliaire ;

· diverses affections cutanées :

o décoloration de la peau, en particulier du visage et du cou (connue sous le nom de « masque de grossesse » ou chloasma) ;

o nodules rougeâtres douloureux (érythème noueux) ;

o éruption cutanée avec des éléments rouges en forme de cible ou des vésicules (érythème polymorphe) ;

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique  

· Les substances actives sont :

Phase 1 :

Estradiol hémihydraté ................................................................................................... 1,50 mg

Pour un dispositif transdermique de 15 cm² délivrant 50 microgrammes d'estradiol par 24 heures.

Phase 2 :

Estradiol hémihydraté ................................................................................................... 1,50 mg

Lévonorgestrel ............................................................................................................. 1,50 mg

Pour un dispositif transdermique de 15 cm² délivrant 50 microgrammes d'estradiol et 10 microgrammes de lévonorgestrel par 24 heures.

· Les autres composants sont :

Film protecteur: Film de polyéthylène téréphtalate (PET) transparent

Matrice adhésive: Billes de copolymère styrène-isoprène-styrène, esters glycériniques d'acides résiniques totalement hydrogénés.

Support de protection: Film de polyéthylène téréphtalate (PET) transparent siliconé.

Qu’est-ce que FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique et contenu de l’emballage extérieur  

FEMSEPTCOMBI 50 microgrammes/10 microgrammes/24 heures se présente sous forme d'un dispositif transdermique. Ce dispositif transdermique est constitué d'une matrice transdermique, de forme octogonale, transparente, souple, à bords arrondis, placée sur un support protecteur de taille supérieure et détachable.

Boîte de 4 ou 12 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

THERAMEX IRELAND LIMITED

3RD FLOOR, KILMORE HOUSE

PARK LANE, SPENCER DOCK

DUBLIN 1, D01YE64,

IRLANDE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

THERAMEX FRANCE

TOUR ATLANTIQUE

1 PLACE DE LA PYRAMIDE

92911 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Fabricant  

LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME AG

LOHMANNSTR.2

56626 ANDERNACH

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

[1] A préciser pour les demandes de modification et indiquer le code la modification selon les lignes directrices https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-2/c_2013_2008/c_2013_2008_pdf/c_2013_2804_fr.pdf